EA015073B1 - Комбинированные препараты, содержащие slv308 и l-dopa - Google Patents
Комбинированные препараты, содержащие slv308 и l-dopa Download PDFInfo
- Publication number
- EA015073B1 EA015073B1 EA200970021A EA200970021A EA015073B1 EA 015073 B1 EA015073 B1 EA 015073B1 EA 200970021 A EA200970021 A EA 200970021A EA 200970021 A EA200970021 A EA 200970021A EA 015073 B1 EA015073 B1 EA 015073B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treatment
- activity
- disease
- apb
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title abstract description 11
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 13
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 9
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 8
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 7
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 6
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- -1 CCP3466 Chemical compound 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 2
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 2
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- KOWJANGMTAZWDT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KOWJANGMTAZWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFAJPMQSFXDFR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-prop-2-ynylpropan-2-amine Chemical group C#CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101710116650 FAD-dependent monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000447437 Gerreidae Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710128228 O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000736029 Ruvettus pretiosus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940052740 other dopaminergic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению комбинированного препарата SLV308, или его N-оксида, или фармакологически приемлемых солей этих соединений (I), (II) и L-DOPA для одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения нарушений, требующих восстановления дофаминергической функции, в частности болезни Паркинсона и синдрома усталых ног.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к применению комбинированного препарата 8ЬУ308, или его Ν-оксида, или фармакологически приемлемых солей этих соединений
и Ь-ΌΟΡΑ для одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения нарушений, требующих восстановления дофаминергической функции, в частности болезни Паркинсона и синдрома усталых ног.
Предпосылки изобретения
Постоянное дрожание рук и ног, движения тела, которые постепенно становятся более скованными, медленными и слабыми, и выражения лица, подобные маске, представляют собой симптомы, которые наблюдали в течение истории человечества. В 1817 г. Джеймс Паркинсон описал эту группу симптомов как дрожательный паралич, и вскоре после этого заболевание назвали именем врача, впервые описавшего его подробно. Патологическая причина болезни Паркинсона вовлекает разрушение нервных клеток в черном веществе, части мозга, вовлеченной в движение мышц. Потеря приблизительно 80% дофамина в полосатом теле при болезни Паркинсона приводит к главным симптомам акинезии, ригидности и брадикинезии (Ногпук1С\\тех. 1966). Пациенты имеют проблемы с началом движения и проявляют нестабильность поз и потерю координации.
Современная фармакотерапия болезни Паркинсона основана на восстановлении дофаминергической функции (В1апй1ш, 2000; Ь1ейо, 2000). Дофамин не пересекает гематоэнцефалический барьер и, таким образом, его нельзя использовать для лечения болезни Паркинсона, вместо него используют его ближайший предшественник, Ь-ΌΟΡΆ (левовращающий энантиомер 3,4-дигидроксифенилаланина, обозначаемый также как леводопа), поскольку он проникает в мозг, где он декарбоксилируется до дофамина. Однако леводопа декарбоксилируется также в периферических тканях. Таким образом, только небольшая часть введенного леводопа переносится к мозгу. Карбидопа ингибирует декарбоксилирование периферического леводопа, но сам по себе не может пересекать гематоэнцефалический барьер и не влияет на метаболизм леводопа в мозге. Считают, что сочетание карбидопа и леводопа является наиболее эффективным лечением для симптомов болезни Паркинсона. Тем не менее, определенные ограничения становятся очевидными в течение от одного до пяти лет после начала терапии. С прогрессированием заболевания благоприятный эффект от каждой дозы становится короче (эффект изнашивания), и у некоторых пациентов присутствуют непредсказуемые колебания между подвижностью и неподвижностью эффект включения-выключения). Периоды включения обычно связаны с высокими концентрациями леводопа в плазме и часто включают в себя аномальные непроизвольные движения, т.е. дискинезии. Периоды «выключения» коррелируют с низким уровнем леводопа в плазме и брадикинетическими приступами (1апкоу1е, 1993; Ва8ео1, 2000). Это вынуждает клиницистов откладывать начало лечения Ь-ΌΟΡΆ посредством предварительного лечения дофаминергическими агонистами.
Однако применение полных агонистов дофаминовых рецепторов, таких как апоморфин, бромкриптин, лизурид, перголид, прамипексол или ропинирол, также обладает своими ограничениями. Они вызывают дискинезии, индуцируют симптомы, подобные психотическим, включая галлюцинации, ортостатическую гипотензию, сонливость и другие побочные эффекты (Ьохапо, 1998; Веппей, 1999). Предположили, что это можно преодолеть с использованием частичных агонистов дофаминовых рецепторов Ό2/3 (т.е. соединений, которые не до максимума стимулируют рецепторы дофамина Ό2/3) (1епиег 2002). Такие соединения гипотетически будут способны стимулировать дофаминовые рецепторы Ό2/3, когда дофаминергический тонус является низким, в то же время являясь способными препятствовать избыточной стимуляции рецептора дофамина Ό2, когда дофаминергический тонус является высоким, таким образом приводя к стабилизации дофаминергической передачи в мозге (1еппег, 2002).
Агонисты рецептора 5-ΗΤιΑ могут снижать индукцию дискинезии, поскольку агонист рецептора 5ΗΤ1Α тандоспирон уменьшал дискинезию у пациентов с болезнью Паркинсона после лечения Ь-ΌΟΡΑ (Капиап, 2002) и индуцированные галоперидолом экстрапирамидальные побочные эффекты у приматов (Сйпйойегаеп, 1998). Совсем недавно предположили, что саризотан, агонист рецептора 5-ΗΤ!Α и лиганд дофаминового рецептора могут облегчать дискинетические симптомы (Ο1аηо^, 2004; Вага-Лтепе/, 2005; В1ЬЫаш, 2001). Присутствие агониста рецептора 5-ΗΤιΑ может являться благоприятным для терапевтических эффектов частичного агониста рецептора Ό2/3 (^ойи8ΐоη, 2003).
Недавно были представлены различные комбинированные препараты, содержащие Ь-ΌΟΡΑ и один или несколько других ингибиторов ферментов. Хорошо известными являются сочетания ЬΌΟΡΑ/карбидопа (например, 8тете1®), Ό-ΌΟΡΑ/бензеразид (например, Майорат®) и Ь
- 1 015073
ΌΘΡΆ/карбидоиа/энтакаион (например, 81а1еуо® (1051, 2005)). Совсем недавно ингибиторы катехоламинО-метилтрансферазы (СОМТ), такие как толкапон и энтакапон, предложены в качестве дополнительной терапии для ЮОРА. Эти соединения увеличивают время полужизни в плазме ЮОРА без значительного увеличения Стах. Таким образом, они снижают продолжительность изнашивания, однако, проявляют тенденцию увеличивать интенсивность побочных эффектов максимальной дозы, включая дискинезии при максимальной дозе. Толкапон, по-видимому, индуцирует значительную токсичность для печени у небольшого процента пациентов. Другим способом, целью которого является замедление метаболизма дофамина, является применение ингибиторов моноаминоксидазы-В (МАО-В) в сочетании с Ь-ЭОРА. Однако введение ингибиторов МАО связано с рядом истощающих побочных эффектов, которые ограничивают их применение. Эти эффекты включают в себя, например, тошноту, головокружение, предобморочное состояние, обморок, боли в области живота, спутанность, галлюцинации, сухость во рту, образные сновидения, дискинезии и головную боль. Характерным для комбинированных препаратов является то, что они существуют во многих различных сочетаниях доз, поскольку в течение курса заболевания обычно необходимы более высокие дозы ЮОРА. чтобы поддерживать симптомы под контролем. Комбинированные препараты в форме таблеток, содержащие фиксированные количества лекарственных средств, являются простыми в использовании, однако, в то же время предоставляют также ограниченную гибкость. Иллюстрацией того факта, что фиксированные сочетания не являются универсально применимыми, является, например, использование избирательного ингибитора МАО-В селегилина для лечения болезни Паркинсона. На ранней стадии заболевания селегилин можно вводить в качестве монотерапии: соединение будет замедлять метаболизм эндогенного дофамина в достаточной степени, чтобы поддерживать симптомы в переносимых пределах. На более поздних стадиях заболевания использование ЬЭОРА может стать необходимым. Когда эффективность ЮОРА начинает изнашиваться, обычно первым решением этой проблемы является использование ингибитора декарбоксилазы, подобного карбидопа (см. выше), и когда это также становится недостаточным, совместная терапия с селегилином будет возмещать эффективность Ь-ВОРА, уменьшая разрушение дофамина, полученного из ЮОРА. Таким образом, на практике ЮОРА и селегилин вводят в отдельных препаратах, которые можно вводить одновременно или последовательно.
Жертвы, серьезно пораженные синдромом усталых ног (КЬ8; известный также как синдром Экбона), практически неспособны оставаться сидящими или даже спокойно стоять. Действия, которые требуют поддержания двигательного спокойствия и ограниченной когнитивной стимуляции, такие как транспортировка (в автомобиле, самолете, поезде и т.д.) или посещение более длинных встреч, лекций, кинофильмов или других представлений, становятся трудными, если не невозможными. Измученные этими ощущениями, которые становятся более тяжелыми ночью, пациенты с КЕ8 находят сон практически невозможным, что добавляет снижение качества их жизни. Побуждение к движению, которое увеличивается во время периодов отдыха, может полностью рассеиваться движением, таким как ходьба. Однако как только движение прекращается, симптомы возвращаются с увеличивающейся интенсивностью. Если пациент с КЕ8 вынужден лежать спокойно, симптомы будут продолжать развиваться, подобно напряженной пружине, и со временем ноги начинают непроизвольно двигаться, немедленно облегчая симптомы. Ритмические или полуритмические движения ног наблюдают, если пациент старается оставаться лежащим (РоИтаеНег 1993). Эти движения обозначают как дискинезии при пробуждении (Э\УА) (Непίη§, 1986) или более часто как периодические движения конечностей при пробуждении (РЬМ\У). Клинически, о КЕ8 свидетельствуют при соблюдении четырех диагностических критериев: (1) ощущение побуждения к движению конечностей (обычно ног); (2) двигательное возбуждение для уменьшения ощущений; (3) во время отдыха симптомы возвращаются или ухудшаются; и (4) заметные циркадные изменения в проявлении или тяжести симптомов КЕ8; то есть симптомы ухудшаются вечером и ночью (А11еп, 2001).
Современные способы лечения КЕ8 разнообразны и страдают нежелательными побочными эффектами. Способы терапии включают в себя введение агонистов дофамина, других дофаминергических средств, бензодиазепинов, опиатов и средств против судорог. В случаях, когда КЕ8 является результатом вторичного состояния, такого как беременность, терминальная стадия почечной недостаточности, лечение эритропоэтином или недостаток железа, удаление состояния, такого как роды или лечение общепринятым пополнением железа, может уменьшить или прекратить симптомы, по меньшей мере, в некоторых случаях (А11еп, 2001). Однако КЕ8, не являющийся результатом вторичных состояний (идиопатический КЕ8), представляет собой более сложную задачу для лечения. Дофаминергические средства, такие как леводопа, как правило, обеспечивают эффективное начальное лечение, но при продолжительном использовании устойчивость и нарастание симптомов возникает приблизительно у 80% пациентов с КЕ8 (А11еп, 1996); это осложнение также является общераспространенным для агонистов дофамина (Еаг1еу, 1996). Другие альтернативы, бензодиазепины, опиаты и средства против судорог, не являются настолько постоянно эффективными, как дофаминергические средства (СНе55оп, 1999; Нешпд, 1999). Несмотря на изменения в режимах их лечения, 15-20% пациентов находят, что все лекарственные средства являются неадекватными из-за неблагоприятных эффектов и ограниченного благоприятного эффекта лечения.
- 2 015073
313/308 81.7308 Ν- ОКСИД
8ЬУ308, моногидрохлорид 7-[4-метил-1-пиперазинил]-2(3Н)-бензоксазолона, связывается с ϋ2подобными дофаминовыми рецепторами и рецепторами 5-НТ1А. Он является частичным агонистом дофаминовых рецепторов Ό2/3 и полным агонистом рецепторов серотонина 5-НТ1А. На клонированные дофаминовые рецепторы Би, человека 8ЬУ308 действовал как сильный, но частичный агонист рецептора Ό2 (рЕС50=8,0 и рА2=8,4) с эффективностью 50% для стимулированного форсколином накопления сАМР. На рекомбинантные дофаминовые рецепторы Ό3 человека 8ЬУ308 действовал как частичный агонист для индукции связывания [358]ОТРу8 (67% индукции дофамина), обладает более высокой степенью активности по сравнению с квинпиролом (рЕС50=9,2) и является антагонистом индукции дофамином связывания [358]ОТРу8 (рА2=9,0). 8ЬУ308 действовал как полный агонист рецептора 5-НТ1А на индуцированное форсколином накопление сАМР для клонированных рецепторов 5-НТ1А человека (рЕС50=6,3), подобно агонисту рецептора 5-НТ1А 8-ОН-ЭРАТ. В срезах полосатого тела крысы 8ЬУ308 зависимым от концентрации образом ослаблял стимулированное форсколином накопление сАМР, как ожидали для агониста дофаминового рецептора Ό2/3. 8ЬУ308 являлся антагонистом ингибирующего эффекта квинпирола на стимулированное К+ высвобождение [3Н]дофамина (рА2=8,5) из срезов полосатого тела крысы. В той же самой системе для частичного агониста Ό2 тергурида показали более высокую степень антагонизма в присутствии квинпирола (рА2=10,3), сходную с антагонистом Ό2 галоперидолом (рА2=9,3), но меньшую, чем для 8ЬУ308 (рА2=8,5). В заключение, 8ЬУ308 сочетает высокую активность частичного агонизма для дофаминовых рецепторов Ό2/3 (действует как стабилизатор дофамина) с полной эффективностью низкой активности агонизма рецептора серотонина 5-НТ1А (АО 00/29397; Рееи81га, 2001; 1ойи8ίοη, 2001а,ь; Неззейпк, 2001, 2003, МсСгеагу, 2001, 2006; Ао11, 2003). В АО 2007/023141 описано, что ίη νίνο Ν-оксид 8ЬУ308 быстро превращается в 8ЬУ308, таким образом функционируя как пролекарство.
Подробное описание изобретения
Целью настоящего изобретения являлось развитие лечения такого эффективного, как Ь-ООРА, но без его побочных эффектов. В частности, без характерного для него эффекта включения-выключения, вызывающего дискинезии во время периодов включения и брадикинетические приступы во время периодов выключения.
Неожиданно в исследованиях на игрунках после обработки МРТР, модели на животных с предсказательной ценностью для болезни Паркинсона, обнаружили, что комбинированное лечение с помощью Ь-ЭОРА и 8ЬУ308 снижает максимальную локомоторную активность, какую наблюдали после одного ЬООРА. так что гиперактивности не наблюдали. Продолжительность активности (время включения) после Ь-ЭОРА увеличивали совместным ведением 8ЬУ308.
Объектом изобретения являются комбинированные препараты 8ЬУ308, или его Ν-оксида, или их фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и Ь-ЭОРА и, необязательно, ингибитора декарбоксилазы, и/или, необязательно, ингибитора СОМТ, и/или, необязательно, ингибитора МАО-В, для одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения нарушений, требующих восстановления дофаминергической функции, в частности болезни Паркинсона и синдрома усталых ног.
Изобретение относится к применению 8ЬУ308 или его Ν-оксида, истинного пролекарства, в случаях, в которых Ь-ЭОРА индуцирует дискинезии или предположительно может индуцировать дискинезии. В таких случаях специфические фармакологические активности соединения, а именно частичный агонизм для рецепторов дофамина-Э2 и дофамина-Э3, так же как полный агонизм для рецепторов серотонина 5-НТ1А, приводят к блокаде дискинезий без снижения терапевтического эффекта Ь-ЭОРА.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим:
(ί) 8ЬУ308, его Ν-оксид или их фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты и (ίί) Ь-ЭОРА в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к наборам, содержащим:
(ί) емкость, содержащую 8ЬУ308, его Ν-оксид или их фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, (ίί) емкость, содержащую Ь-ООРА, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, и (ΐϊϊ) инструкции для последовательного, отдельного или одновременного введения 8ЬУ308 и ЬЭОРА нуждающемуся в этом пациенту.
- 3 015073
Согласно дополнительному аспекту изобретения предоставлен способ получения набора компонентов, который включает приведение компонента (ί), как определено выше, в контакт с соединением с компонентом (ίί), как определено выше, таким образом, приводя два компонента в состояние, пригодное для введения в сочетании друг с другом. Приведение двух компонентов в сочетание друг с другом включает то, что компоненты (ί) и (ίί) могут являться:
(ί) предоставленными в виде отдельных составов (т.е. независимо друг от друга), которые затем соединяют вместе для применения в сочетании друг с другом для комбинированной терапии; или (ίί) упакованными и предоставленными вместе как отдельные компоненты комбинированной упаковки для применения в сочетании друг с другом для комбинированной терапии.
Другой аспект изобретения относится к способам лечения пациента, страдающего от состояния или чувствительного к состоянию, при котором является необходимым или желательным восстановление дофаминергической функции, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного общего количества:
(ί) 8ЬУ308, его Ν-оксида или их фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; в сочетании с (ίί) Ь-ΌΟΡΑ, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Другой аспект изобретения относится к применению фармацевтических составов, содержащих:
(ί) 8ЬУ308, его Ν-оксид или их фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты и (ίί) Ь-ΌΘΡΛ в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, при котором является необходимым или желательным восстановление дофаминергической функции.
Определения
Примерами ингибиторов декарбоксилазы являются карбидопа и бензеразид. Примерами ингибиторов катехоламин-О-метилтрансферазы (СОМТ) являются энтакапон, нитекапон и толкапон, и ингибиторы моноаминоксидазы-В (МАО-В) включают в себя депренил, (-)-депренил (селегилин), десметилдепренил, №пропаргил-1-(В)-аминоиндан (разагалин), фенелзин (нардил), транилципромин (парнат), ССР3466, фуразолидон, изокарбоксазид, паргилин, метиклотиазид и прокарбазин.
Для предоставления более точного описания некоторые из количественных выражений, приведенных здесь, не модифицируют термином приблизительно. Понятно, что используют ли термин приблизительно в прямой форме или нет, каждое количество, приведенное здесь, предназначено, чтобы относится к фактическому данному значению, и оно также предназначено, чтобы относится к приближению такого данного значения, которое будет разумно выведено на основании обычных познаний в данной области, включая приближения из-за экспериментальных условий и/или условий измерения для такого данного значения.
В описании и формуле изобретения слово содержать и варианты этого слова, такие как содержащий и содержит, не предназначены, чтобы исключать другие добавки, компоненты, целые числа или интервалы.
Термин композиция, относится к продукту, содержащему конкретные ингредиенты в предопределенных количествах или пропорциях, так же как любой продукт, полученный, напрямую или опосредованно, в результате объединения конкретных ингредиентов в определенных количествах. По отношению к фармацевтическим композициям этот термин относится к продукту, содержащему один или несколько активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, так же как любой продукт, полученный, напрямую или опосредованно, в результате объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более из ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких из ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких из ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают, приводя активный ингредиент в равномерное и тесное взаимодействие с жидким носителем или с тонко измельченным твердым носителем, или и с тем, и с другим, и затем, если необходимо, придавая продукту форму желательного состава. Фармацевтическая композиция содержит достаточно рассматриваемого активного соединения для получения желаемого эффекта при прогрессировании или состоянии заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению относятся к любой композиции, полученной смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Под фармацевтически приемлемым понимают, что носитель, разбавитель или наполнитель должен являться совместимым с другими ингредиентами состава и не являться вредным для его реципиента.
В контексте этой заявки термин комбинированный препарат относится как к сочетаниям, означающим 8ЬУ308 и другие лекарственные средства, физически объединенные в одном препарате, таком как таблетка или жидкость для инъекции, так и к набору компонентов, содержащему 8ЬУ308 и ЬΌΟΡΑ в отдельных лекарственных формах, вместе с инструкциями для применения, необязательно, с дополнительными средствами для облегчения соответствия с введением соединений-компонентов, на
- 4 015073 пример ярлыком или рисунками. В случае истинных сочетаний, фармакотерапия по определению является одновременной. Содержимое набора компонентов можно вводить либо одновременно, либо в различные интервалы времени. Будет ли терапия одновременной или последовательной, зависит от характеристик других применяемых лекарственных средств, таких характеристик, как начало и продолжительность действия, уровни в плазме, клиренс и т.д., так же как от заболевания, его стадии и характеристик индивидуального пациента.
Доза композиции, подлежащая введению, будет зависеть от показания, возраста, массы и пола пациента, и ее может определить терапевт. Доза предпочтительно будет в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг. Типичная ежесуточная доза активных ингредиентов меняется в широком диапазоне и будет зависеть от различных факторов, таких как значимое показание, способ введения, возраст, масса и пол пациента, и ее может определить терапевт. Как правило, пероральные и парентеральные дозы будут находиться в диапазоне от 0,1 до 1000 мг в сутки общего количества активных ингредиентов.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству лекарственного средства для лечения состояния, которое можно лечить введением композиции по изобретению. Это количество представляет собой количество, достаточное, чтобы для него показали поддающийся детекции терапевтический или благоприятный ответ в системе ткани, животного или человека. Эффект может включать в себя, например, лечение состояний, перечисленных здесь. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от размеров тела и состояния здоровья субъекта, природы и степени состояния, подлежащего лечению, рекомендаций лечащего терапевта (исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста) и лекарственного средства или сочетания лекарственных средств, выбранных для введения. Таким образом, не является целесообразным заранее указывать точное эффективное количество.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые в рамках высказанного медицинского суждения являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т. п. и являются соизмеримыми с целесообразным соотношением благоприятный эффект/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области. Их можно получить ίη 8Йи при окончательном выделении и очистке соединений по изобретению или отдельно посредством их реакции с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Фармацевтически приемлемые соли можно получить с использованием общепринятых способов, хорошо известных в данной области, например смешиванием соединения по настоящему изобретению с подходящей кислотой, например неорганической кислотой или органической кислотой.
Введение в сочетании с включает в себя то, что соответствующие составы, содержащие 8ЬУ308 и Ь-ООРЛ, вводят последовательно, отдельно и/или одновременно в курсе лечения соответствующего состояния, где состояние может являться острым или хроническим. Предпочтительно термин включает в себя то, что два состава вводят (необязательно, неоднократно) достаточно близко по времени для присутствия благоприятного эффекта для пациента, который является более сильным в течение курса лечения соответствующего состояния, чем если бы любой из двух составов вводили (необязательно, неоднократно) отдельно в отсутствие другого состава, в течение такого же курса лечения. Определение того, предоставляет ли сочетание больший благоприятный эффект по отношению к конкретному состоянию и в курсе его лечения, будет зависеть от состояния, подлежащего лечению или предупреждению, однако может быть проведено общепринятым образом специалистом в данной области. Таким образом, термин в сочетании с включает в себя то, что один или другой из двух составов можно вводить (необязательно, неоднократно) до, после введения и/или в то же самое время, что и введение другого компонента. При использовании в этом контексте термины введенный одновременно и введенный в то же самое время, что включают в себя то, что отдельные дозы 8ЬУ308 и Ь-ООРЛ вводят в течение 48 ч, например 24, 18, 12, 6, 3, 2, 1 ч или 30 мин друг от друга.
Термин лечение относится к любому лечению состояния или заболевания млекопитающего, предпочтительно человека, и включает в себя: (1) ингибирование заболевания или состояния, т.е. прекращение его развития, (2) облегчение заболевания или состояния, т.е. вызывание регрессии состояния, или (3) остановку симптомов заболевания.
Термин медицинская терапия предназначен, чтобы включать в себя профилактические, диагностические и терапевтические режимы, выполняемые ίη νίνο или ех νίνο для людей или других млекопитающих.
Термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которое является объектом лечения, исследования или эксперимента.
Примеры
Лечение нейротоксином МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) приводит к истощению дофамина в скорлупе-хвостатом ядре и поведению, подобному поведению при болезни Паркинсона у нечеловекообразных и человекообразных приматов (Ьапде, 1992; Ьапдйоп, 1984; Ьапд§1оп, 1986).
- 5 015073
Пример 1. Взаимодействие между 8ЬУ308 и Ь-ΌΟΡΑ в терапевтически релевантных дозах.
Животные. Для этого исследования использовали взрослых обыкновенных игрунок любого пола (СаШИпх )асс11ик; п=6, массой 320-450 г, в возрасте 2-3 лет). Животных содержали по отдельности или в парах в стандартных условиях при температуре 24±2°С и относительной влажности 50%, применяя 12часовой цикл свет-темнота, со свободным доступом к пище и воде. Всю экспериментальную работу проводили согласно Ашта1к (8аеп1Шс Ртосебитек Ас!) 1986, лицензия проекта пг ΡΡΌ 70/4986.
Введение МРТР. Гидрохлорид 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (Яекеатсй Вюсйетюа1 1п1етпабопа1, ИК) растворяли в 0,9% стерильном солевом растворе и вводили подкожной (кс) инъекцией (Реагсе, 1998). Для индукции полного повреждения МРТР (2,0 мг/кг, кс) вводили один раз в сутки в течение 5 последовательных суток. В течение МРТР-обработки и в течение последующих от шести до восьми недель животных кормили вручную желеобразным питанием для игрунок, пока они не восстанавливались достаточно, чтобы питаться самостоятельно, и их массы тела не стабилизировались. Перед использованием всех животных определили как отвечающих на введение Ь-ΌΟΡΑ. Тестирование начинали, только когда животные восстанавливались после острых эффектов обработки МРТР. В этом исследовании это составляло 70 суток после начала обработки МРТР.
Лекарственные средства. 8ЬУ308 растворяли в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили посредством перорального зонда. Дозы выражали как мг/кг свободного основания. Метиловый эфир ЬΌΟΡΑ (81дта, ИК) растворяли в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили посредством перорального зонда. Карбидопа (Мегск 8Нагр апб ЭоНте. ИК) суспендировали в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили непосредственно в рот животного. Домперидон (81дта, ИК) суспендировали в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили непосредственно в рот животного. Дозы основаны на предыдущем исследовании с 8ЬУ308, в котором показали, что оптимального эффекта 8ЬУ308 на локомоторную активность и показатели неспособности достигали при 0,26 мг/кг, ро. Выбирали дозы ЬΌΟΡΑ, чтобы отражать умеренную и высокую дозу Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро соответственно).
Способ. На сутки эксперимента животных взвешивали, обрабатывали домперидоном (2 мг/кг, ро) непосредственно через рот и спустя 60 мин обрабатывали либо 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), либо носителем посредством перорального зонда. Спустя 30 мин вводили карбидопа (12,5 мг/кг, ро), и спустя 30 мин вводили Ь-ΌΟΡΑ (7,5 или 12,5 мг/кг, ро) или его носитель. Применяли модифицированный дизайн латинских квадратов с периодами вымывания одна неделя между обработками. Животных оценивали по локомоторной активности и неспособности, как описано ниже.
Оценка двигательной активности. Животных помещали по отдельности в клетки для исследования активности (50x60x70 см), снабженные прозрачными плексигласовыми дверьми, чтобы обеспечивать ясную видимость для наблюдения. Каждая клетка являлась оборудованной 8 горизонтально ориентированными инфракрасными излучающими фотоэлементами и соответствующими им детекторами, расположенными так, чтобы позволять максимальную оценку движения. Двигательную активность оценивали как число прерываний луча света, вызванных движением животных, накопленных в 10-минутных интервалах за время вплоть до 7 ч. Животным обеспечивали 60-минутный период акклиматизации в клетках для исследования активности, в течение которого оценивали исходную активность, перед введением лекарственного средства. Порог включения определяли как 3-кратную исходную активность у обработанных МРТР игрунок. Гиперактивность определяли как 3-кратную нормальную активность у не подвергавшихся воздействию игрунок. Время включения представляло собой период времени в минутах, когда активность превышала порог включения.
Оценка неспособности. Опытные наблюдатели, не осведомленные об обработке, контролировали животных через прозрачное с одной стороны зеркало и оценивали по степени двигательной дисфункции. Двигательную дисфункцию оценивали по шкале оценки неспособности; внимательность (нормальная = 0, сниженная = 1, сонливость = 2); проверка (присутствует = 0, снижена = 1, отсутствует = 2); положение (нормальное = 0, аномальное туловище +1, аномальный хвост +1, аномальные конечности +1, согнутое = 4); равновесие (нормальное = 0, нарушенное = 1, нестабильное = 2, спонтанные падения = 3); реакция на стимулы (нормальная = 0, сниженная = 1, замедленная = 2, отсутствует = 3); вокализация (нормальная = 0, сниженная = 1, отсутствует = 2); подвижность (нормальная = 0, брадикинезия или гиперкинез = 1, акинезия или тяжелый гиперкинез = 2). Эти значения суммировали с получением максимального балла 18.
Анализ и статистика. Общий счет локомоторной активности и общие показатели неспособности анализировали по эффекту обработки с использованием теста Фридмана (8Ρ88, версия 10) с последующими апостериорными тестами Уилкоксона или Манна-Уитни для определения индивидуальных различий. Уровень значимости устанавливали на 5%.
Пример 2. Эффекты 8ЬУ308 на индуцированную Ь-ΌΟΡΑ обратимость двигательной неспособности.
Спонтанная двигательная активность: 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) увеличивал локомоторную активность через 30 мин после введения (фиг. 1). Максимальную активность наблюдали через 180 мин после обработки и локомоторной активности, и она продолжалась в течение 7-часового периода наблюдений. Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) приводил к немедленному увеличению локомоторной активности с макси
- 6 015073 мумом через 60-90 мин после введения (фиг. 1 и 2). Продолжительность активности составляла 150-240 мин. Максимальная активность после Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) являлась более высокой, чем активность, наблюдаемая после одного 8БУ308 (0,26 мг/кг, ро). После предварительной обработки 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) максимум и продолжительность активности после Ь-ΌΘΡΛ (7,5 мг/кг, ро) являлись сходными с наблюдаемыми после одного 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) (фиг. 1). Комбинированная обработка ЬΌΘΡΆ (7,5 мг/кг, ро) плюс 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) снижала максимальную локомоторную активность после одного Ь-ΌΘΡΛ (7,5 мг/кг, ро) до уровня, сходного с уровнем, наблюдаемым после одного 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), так что не наблюдали гиперактивности (фиг. 1). 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) не смог снизить, однако не увеличивал, максимальную активность, наблюдаемую после Ь-ΌΘΡΛ (12,5 мг/кг, ро). Однако продолжительность активности (время включения) после Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) увеличивали посредством совместного введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), что отражает продолжительность активности 8ЬУ308 (фиг. 3). Общая локомоторная активность увеличивалась после всех обработок по сравнению с обработанной носителем группой (фиг. 4), хотя других отличий не наблюдали.
Двигательная неспособность. Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5мг/кг, ро) приводила к немедленному обращению неспособности, которое достигало максимума через 90 мин после введения, с показателем 2,5 (фиг. 5 и 6). Продолжительность этого эффекта составляла 150 и 180 мин для Ь-ΌΟΡΑ при 7,5 и 12,5 мг/кг, ро соответственно. 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) снижал показатели неспособности немедленно после введения (фиг. 5). Максимальное улучшение для неспособности (показатель 3) поддерживалось от 1 до 7 ч после введения. После предварительной обработки 8БУ308 (0,26 мг/кг) с последующим Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) продолжительность обращения неспособности являлась сходной с продолжительностью, наблюдаемой после одного 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) (медианная продолжительность активности 420 мин, 420 мин и 390 мин соответственно). Общие показатели неспособности являлись сниженными в течение 7 ч после введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), введенного отдельно или в сочетании с Ь-ΌΟΡΑ (7,5 мг/кг или 12,5 ро) (фиг. 7). Добавление 8БУ308 (0,26 мг/кг, ро) к Ь-ΌΟΡΑ (7,5мг/кг, ро) вызывало увеличение общего показателя неспособности по сравнению с одним Ь-ΌΟΡΑ (7,5мг/кг, ро) (фиг. 7).
Заключение. Эти данные подтверждают, что как Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро), так и 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) обращают индуцированную МРТР акинезию и неспособность. Как высокие, так и низкие дозы Ь-ΌΟΡΑ обладали короткой продолжительностью действия и вызывали периоды гиперактивности. Продолжительность активности 8ЬУ308 являлась значительно более длительной, чем продолжительность активности для Ь-ΌΟΡΑ, однако гиперактивности не наблюдали. При введении в сочетании предварительная обработка 8ЬУ308 предупреждала гиперактивность после Ь-ΌΟΡΑ. Не обнаружено таких взаимодействий между 8ЬУ308 и Ь-ΌΟΡΑ для показателей нарушения функций, поскольку эффект сочетания 8БУ308 и Ь-ΌΟΡΑ являлся сходным с эффектом одного 8ЬУ308.
Пример 3. Фармацевтические препараты.
Типы фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают в себя в качестве неограничивающих примеров таблетки, жевательные таблетки, капсулы (включая микрокапсулы), растворы, парентеральные растворы, мази (кремы и гели), суппозитории, суспензии и другие типы, описанные здесь или очевидные специалисту в данной области из описания и общих знаний в данной области. Композиции используют для перорального, внутривенного, подкожного, трахеального, бронхиального, интраназального, легочного, чрескожного, буккального, ректального, парентерального или других способов введения. Фармацевтический состав содержит по меньшей мере один препарат по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем. Общее количество активных ингредиентов целесообразно лежит в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 95% (мас./мас.) состава, целесообразно от 0,5 до 50% (мас./мас.) и предпочтительно от 1 до 25% (мас./мас.). Молярное соотношение между 8ЬУ308 (или его Ν-оксидом) и Ь-ΌΟΡΑ может лежать в диапазоне от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, целесообразно лежит в диапазоне от 300:1 до 1:300 и предпочтительно от 50:1 до 1:50.
Препараты по изобретению можно перевести в формы, подходящие для введения средствами обычных способов с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие или твердые, порошкообразные ингредиенты, такие как общепринятые в фармацевтике жидкие или твердые наполнители и расширители, растворители, эмульгаторы, смазывающие вещества, ароматизирующие вещества, окрашивающие вещества и/или буферные вещества. Часто применяемые вспомогательные вещества включают в себя карбонат магния, диоксид титана, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит и другие сахара или сахарные спирты, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, амилопектин, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как масло печени рыбы, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, например, такие как стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, такие как глицерин, так же как дезинтегрирующие вещества и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем смесь можно перерабатывать в гранулы или прессовать в таблетки.
Активные ингредиенты можно по отдельности предварительно смешивать с другими неактивными ингредиентами, перед смешиванием для получения состава. Активные ингредиенты можно также смешивать друг с другом, перед смешиванием с неактивными ингредиентами для получения состава.
- 7 015073
Мягкие желатиновые капсулы можно получать как капсулы, содержащие смесь активных ингредиентов по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий носитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных ингредиентов. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активные ингредиенты вместе с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин. Единицы дозирования для ректального введения можно получать (1) в форме суппозиториев, содержащих активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (ίί) в форме желатиновой ректальной капсулы, содержащей активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (ίίί) в форме заранее подготовленной микроклизмы; или (ίν) в форме сухого состава для микроклизмы для разведения в подходящем растворителе непосредственно перед введением.
Жидкие препараты можно получать в форме сиропов, эликсиров, концентрированных капель или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих активные ингредиенты, где остаток состоит, например, из сахара или сахарных спиртов и смеси из этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие средства, ароматизирующие средства, консерванты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загустители. Жидкие препараты можно получать также в форме сухого порошка, разведенного в подходящем растворителе перед использованием. Растворы для парентерального введения можно получать в виде раствора состава по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты, консерванты и/или забуферивающие ингредиенты. Растворы для парентерального введения можно также получать в виде сухого препарата, разведенного подходящим растворителем перед использованием.
В соответствии с настоящим изобретением представлены также составы и наборы компонентов, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтической композиции по изобретению, для применения в медицинской терапии. К такому контейнеру(контейнерам) можно прикреплять различные письменные материалы, такие как инструкции для применения или предупреждение в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических продуктов, где предупреждение отражает одобрение органом изготовления, применения или продажи для введения людям или ветеринарного введения. Применение составов по настоящему изобретению в изготовлении лекарственных средств для применения для лечения состояния, при котором восстановление дофаминергической функции является необходимым или желательным, и способы медицинского лечения или способы, включающие в себя введение терапевтически эффективного общее количество по меньшей мере одного препарата по изобретению пациенту, страдающему от состояния или чувствительного к состоянию, при котором восстановление дофаминергической функции является необходимым или желательным.
Перечень чертежей
Фиг. 1. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг ро) на двигательную активность после обработки Ь-ООРА (7,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок с вызванными МРТР повреждениями (п=6). Точки представляют медианы общего счета локомоторной активности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч. Стрелка 1 - обработка 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ООРЛ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные квадраты - Ь-ООРЛ 7,5 мг/кг, ро, незакрашенный треугольник - 8ЬУ308 0,26 мг/кг, ро и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ООРЛ 7,5 мг/кг, ро.
Фиг. 2. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг ро) на двигательную активность после обработки Ь-ООРЛ (12,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок с вызванными МРТР повреждениями (п=6). Точки представляют медианы общего счета двигательной активности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч. Стрелка 1 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ООРЛ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные (черные) квадраты - Ь-ООРЛ 12,5 мг/кг, ро, незакрашенные треугольники - 8ЬУ308 0,26 мг/кг, ро и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ООРА 12,5 мг/кг, ро. Штриховые линии: пунктирная линия - порог включения, сплошная линия - порог гиперактивности. Планки погрешностей исключены для ясности.
Фиг. 3. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на время двигательного включения после обработки ЬООРА (7,5 и 12,5 мг/кг, ро). Полосы представляют медианы общего счета в течение 6 ч после перорального введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро; п=6). Полосы представляют медианное время включения в часах. Присутствовало увеличение времени включения между обработками (р <0,001, тест Фридмана). # р<0,02, значимая разница по сравнению с одним Ь-ООРА (тест Уилкоксона).
Фиг. 4. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на суммарный счет двигательной активности после обработки Ь-ООРА (7,5 и 12,5 мг/кг, ро). Полосы представляют медианы общего счета в течение 6 ч после перорального введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро; п=6). Увеличение счета являлось значимым между обработками (р <0,001, Крускал-Уоллис). * р<0,002, значимая разница по сравнению с носителем (тест Манна-Уитни).
- 8 015073
Фиг. 5. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на обращение двигательной неспособности посредством ЬΌΟΡΛ (7,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок после МРТР (п=6). Отдельные точки представляют медианы общих показателей неспособности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч после обработки ЬΌΟΡΛ. Стрелка 1 - обработка 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ΌΟΡΛ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные квадраты - Ь-ΌΘΡΆ (7,5 мг/кг ро), незакрашенный треугольник 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ΌΘΡΆ (7,5 мг/кг, ро). Планки погрешностей исключены для ясности.
Фиг. 6. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на обращение двигательной неспособности посредством ЬΌΟΡΆ (12,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок после МРТР (п=6). Отдельные точки представляют медианы общих показателей неспособности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч после обработки ЬΌΟΡΆ. Стрелка 1 - обработка 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ΌΟΡΆ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные квадраты - Ь-ΌΟΡΆ (12,5 мг/кг, ро), незакрашенные треугольники 8ЬУ308 (0,26 мг/кг ро) и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ΌΟΡΆ 12,5 мг/кг, ро. Планки погрешностей исключены для ясности.
Фиг. 7. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на суммарную двигательную неспособность после обработки Ь-ΌΟΡΆ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро). Полосы представляют медианы общего счета в течение 6 ч после перорального введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро; п=6). Уменьшение неспособности являлось значимым между обработками (р <0,0005, Крускал-Уоллис). * р<0,001 - значимая разница по сравнению с носителем (тест Манна-Уитни). # р<0,002 по сравнению с Ь-ΌΟΡΆ (7,5 мг/кг, ро) (тест Манна-Уитни).
Ссылки
А11еп апб Еаг1еу, Аидтеп!абоп οί !йе гекйекк 1ед купбготе хгйй сагЫборз/1еуобора. 81еер 19:205-213, 1996.
А11еп апб Еаг1еу, Кекбекк 1ед купбготе: а ге\зе\\· οί сйшса1 апб ра!йорйукю1одк ГеаШгек. ί. С1т. №игорйукю1. 18: 128-147, 2001.
Взгз-бтепех XV. е! а1., 2005. ЕГГес1к оГ кего!ошп 5-НТ1А адошк! т абуапсеб Ρα^ω^^ б1кеаке. Моуетеп! Обогбегк 20: 932-936.
Веппей апб Ρ^е^сеу, Ρ^ат^реxο1е - а пе\у боратте адошк! Гог !йе !геа!теп! оГ ΡαΑ^^^ б1кеаке. Ь Ыеиго1. 8οΐ. 163:25-31, 1999.
В1ЬЫаш е! а1., 2001. 8его!ошп 5-НТ,Л адошк! ипргомек то!ог сотрбсабопк ш гобеп! апб рпта!е рагкткошап тобе1к. №иго1оду 57:1829-1834.
В1апб1ш е! а1., 'Еипсбопа1 сйзпдек оГ !йе Ьака1 дапдйа сисшбу ίπ Ρа^к^πкοπ'к б1кеаке'. йгод. №игоЬю1. 62, 63-88, 2000.
Сйеккоп е! а1., (1999). Ρ^асбсе рагате!егк Гог !йе !геа!теп! оГ гек!1екк 1ед купбготе апб репобк бтЬ тоуетеп! бЬогбег. Ап Атепсап Асабету оГ 81еер Мебкше Керой. 8!апбагбк оГ Ρ^асбсе Соттй1ее оГ !йе Атепсап Асабету оГ 81еер Мебюше. 81еер 22: 961-968.
С’йпк!оГГегкеп апб Мейхег, 1998. Кеуегка1 оГ йа1орепбо1-тбисеб ех!гаругат1ба1 к1бе еГГес1к ш сеЬик топкеук Ьу 8-йубгоху-2-(б1-п-ргору1атто)!е!габп апб йк епапботегк. №игоркусйорйагтасо1оду 18:399402).
Еаг1еу апб А11еп. (1996). йегдойбе апб сагЬ1бора/1еуобора беа!теп! оГ 1йе гекбекк 1ед купбготе апб реообк 1ед тометеШк ш к1еер т а сопкесийуе кеоек оГ рабеп!к. 81еер 19:801-810.
Ееепк!га, е! а1., 8ЬУ308, Огидк оГ !йе Еи!иге. 26(2), 128-132, 2001.
Нешпд е! а1., (1986). Оуккшебак хгйПе а\таке апб репобк тоуетеп!к ш к1еер т гекйекк 1ед купбготе: !геа!теп! тейй орю1бк. Меиго1оду 36:1363-6.
Нешпд е! а1., (1999). Тйе !геа!теп! оГ гек!1екк 1ед купбготе апб реообк йтЬ тоуетеп! бкогбег. Ап Атегкап Асабету оГ 81еер Мебкше Ке\к\\·. 81еер 22: 970-999.
Неккейпк е! а1., 8ЬУ308, а то1еси1е сотЫшпд ро!еп! рагйа1 боратте-О2 гесер!ог адошкт тейй кего!ошп 5-НТ1А гесер!ог адошкт: 1п уйго апб ш у1уо пеигосйеткбу 8ос. №игокск АЬк!г., 27(1), раде 531, 2001.
Неккейпк е! а1., ΌΌ 127090, 8ЬУ308 апб 8ЬУ318: сйагас!епха!юп оГ а сйетка11у ге1а!еб с1акк оГ рагба1 боратте адошк!к тейй уагушд бедгеек оГ 5-НТ1А адошкт, Еиг. ί. №иго1. 10: 81, 2151, 2003.
Ногпукк\\кх Ο. (1966). Ооратше (3-йубгоху1угатте) апб Ьгат Гипсбоп. 61130113^1 Кеук^к, 18, 925964).
.Тапкоук, I, Ыа!ига1 соигке апб бтйабопк оГ 1еуобора !йегару. №иго1оду 43: 814-817,1993.
кппег Ρ. ййагтасокду оГ боратте адошк!к т !йе !геа!теп! оГ Ρа^к^πкοπ'к бкеаке. №иго1оду 26: 81-8, 2002.
1ойпк!оп, Ь.С., е! а1., Тйе поуе1 боратше-б2 гесер!ог рагйа1 адошк!, 8ЬУ-308, геуегкек то!ог бкаЬййу 1п МΡТΡ-1ек^οπеб соттоп тагтоке!к (Са1й!йпх _)ассйик), Вг. Ь Ρйз^тзсο1.. 133, И-70, 2001а.
1ойпк!оп, Ь.С., е! а1., 8ЬУ-308: АпбрагИпкошап еГГес!к ш !йе МΡТΡ-ί^еа!еб соттоп тагтоке!к (Са11ййг1х _)ассйик), 8ос. №игоксг АЬк!г., 27(1), раде 531, 2001Ь.
1ойпк!оп, Ь.С., е! а1., Аккошабоп Ье!^ееп йигшкк Асбуйу апб !йе Апбрагкшкошап ЕГГес!к оГ а Ыоуе1 Оораийпе Ό2 Адошк! кепек т !йе 1-те!йу1-4-рйепу1-1,2,3,6-!егайубгоруббте Тгеа!еб Ρ^^та!е Мобе1 оГ йагкшкоп'к Океаке. Еиг. Ь Ыеиго1. 10: 81, 2158, 2003.
- 9 015073 бок!. У.Н. е! а1.. ЕГПеаеу апб !о1егаЬбйу оГ 8!а1еуо® ίη райеп!к \νίΐ1ι Рагкткоп'к бЬеаке ехрепепстд теаппд-оГГ. Лк1ие11е Ыеиго1од1е. 32. 8ирр1. 6. 8318-8325. 2005.
Каппап е! а1.. Тапбокрпопе С11га(е. а ке1еск1уе 5-НТ1А адошк!. аНетк-Иек Ь-ООРА шбисеб буккшеыа ίη раЕепкк \νί11ι Рагкткоп'к б1кеаке. Ыо То 8Ыпке1 54:133-137. 2002.
Ьапде К.У.. е! а1. (1992). Тегдипбе кйши1а!ек 1осотоког асЕубу а! 2 топ!кк Ьик по! 10 топ!кк айег МРТР-!геа!теп! оГ соттоп тагтоке!к. Еиг 1 оГ Ркагтасо1оду. 212. 247-52.
Ьапдк!оп апб 1г\ут (1986). МРТР: Сиггеп! сопсер!к апб сопкгоуегк1ек. С1ш Ыеигоркагтасо1 9. 485-507.
Ьапдк!оп е! а1.. (1984). МРТР-тбисеб рагкткошкт т китапк апб поп-китап рпта!ек-Сйшса1 апб ехрептепка1 акрескк. Аска Ыеиго1 8сапб 70. 49-54).
Ь1еб6. А.. Ооратте адошк!к: Не !геа!теп! Гог Рагкткоп'к б1кеаке т !11е XXI сеп!игу? Рагкткошкт Кеки О1когб 7. 51-58. 2000.
Ьохапо е! а1.. Ые\у беуе1ортеп1к ш ипбегк!апбтд !ке ейо1оду оГ Рагкткоп'к б1кеаке апб т Ик 1геа1теп1. Сигг Орт №игоЬю1 8: 783-90. 1998.
МсСгеагу е! а1.. 8ЬУ308: а Ыоуе1 Апйрагкткошап Адеп! \νίΐ1ι Апйбергеккап! апб Апхю1уЕс ЕГйсасу. 8ос №игокс1 АЬк!г 27:220.2. 2001.
МсСгеагу е! а1.. Тке т уйго скагаскепхаЕоп оГ 8ЬУ308: а поуе1 боратте ϋ2/Ο3 рагйа1 адошк! апб 5НТ!А Ги11 адошк! Гог 1ке !геа1теп! оГ Рагкткоп'к б1кеаке. Моу Э1к. 21:813. Р93). 2006.
О1апо\у е! а1.. 2004. МиШсеп!ег. ореп 1аЬе1. !иа1 оГ капхокап т Рагкткоп б1кеаке райеп!к \νίΐ1ι 1еуобора1пб1себ букктеккж (!ке 8РЬЕЫО1О 8!ибу). С1ш №игорйагтасо1 27: 58-62.
Реагсе. е! а1.. Эе Ыоуо Абт1шк!гайоп оГ Коршпо1е апб Вготоспрйпе 1пбисек Ьекк Оукк1пек1а !кап ЬООРА 1п !ке МРТР-!геа!еб Соттоп Магтоке!. Моу ОЬ. Маг. 13(2). 234-41. 1998.
Ро11таскег апб 8ски1х. Репобю 1ед тоуетеп!к (РЬМ): !йе1г ге1айопкЫр !о к1еер к!адек. 81еер 16: 572577. 1993.
Каксо1 е! а1.. А йуе-уеаг к!ибу оГ Не шшбепсе оГ букктекк·! ш райеп!к \νίΐ1ι еаг1у Рагкткоп'к б1кеаке \уко \уеге !геа!еб νίΐΐι гор1шго1е ог1еуобора. N Епд1 I Меб 342:1484-1491. 2000.
Уо1Г. У.А.. 8ЬУ308 8ОЬУАУ. Сиггеп! Ор1шоп т 1пуекйдайопа1 Огидк. 4(7). 878-882. 2003. УО 00/29397. УО 2007/023141.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинированный препарат. содержащий (1) Ν-оксид 8ЬУ308 или его фармакологически приемлемые соли и (ίί) Ь-ООРА или его фармакологически приемлемые соли. для одновременного применения для терапии нарушений. требующих восстановления дофаминергической функции.
- 2. Комбинированный препарат. содержащий (ί) 8ЬУ308 или его Ν-оксид или фармакологически приемлемые соли этих соединений и (ίί) Ь-ООРА или его фармакологически приемлемые соли.дополнительно содержащий ингибитор декарбоксилазы. для одновременного применения для терапии нарушений. требующих восстановления дофаминергической функции.
- 3. Препарат по п.1 или 2. дополнительно содержащий ингибитор СОМТ.
- 4. Препарат по любому из пп.1. 2 или 3. дополнительно содержащий ингибитор МАО-В.
- 5. Применение препарата по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений. требующих восстановления дофаминергической функции.
- 6. Применение по п.5. где указанное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
- 7. Применение по п.5. где указанное нарушение представляет собой синдром усталых ног.
- 8. Фармацевтическая композиция. содержащая в дополнение к фармацевтически приемлемому но- 10 015073 сителю и/или по меньшей мере одному фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу фармакологически активное количество препарата, как заявлено по любому из пп.1-4, в качестве активных ингредиентов.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81405106P | 2006-06-16 | 2006-06-16 | |
| EP06115583 | 2006-06-16 | ||
| PCT/EP2007/055955 WO2007144421A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970021A1 EA200970021A1 (ru) | 2009-06-30 |
| EA015073B1 true EA015073B1 (ru) | 2011-04-29 |
Family
ID=38434785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970021A EA015073B1 (ru) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Комбинированные препараты, содержащие slv308 и l-dopa |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2035002A1 (ru) |
| JP (1) | JP2009539941A (ru) |
| KR (1) | KR20090031908A (ru) |
| AU (1) | AU2007259255A1 (ru) |
| CA (1) | CA2654719A1 (ru) |
| EA (1) | EA015073B1 (ru) |
| IL (1) | IL195532A0 (ru) |
| MY (1) | MY148457A (ru) |
| NO (1) | NO20090164L (ru) |
| WO (1) | WO2007144421A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0027020D0 (en) | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050234389A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Bouwstra Johanna A | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| WO2006032202A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof |
| WO2007023141A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives |
-
2007
- 2007-06-15 EA EA200970021A patent/EA015073B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 AU AU2007259255A patent/AU2007259255A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 WO PCT/EP2007/055955 patent/WO2007144421A1/en active Search and Examination
- 2007-06-15 CA CA002654719A patent/CA2654719A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 JP JP2009514809A patent/JP2009539941A/ja active Pending
- 2007-06-15 MY MYPI20085078A patent/MY148457A/en unknown
- 2007-06-15 EP EP07730193A patent/EP2035002A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-15 KR KR1020097001024A patent/KR20090031908A/ko not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-26 IL IL195532A patent/IL195532A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-12 NO NO20090164A patent/NO20090164L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050234389A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Bouwstra Johanna A | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| WO2006032202A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof |
| WO2007023141A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 2001, HESSELINK M. ET AL.: "SLV308, a molecule combining potent partial dopamine D2 receptor agonism with serotonin 5-HT1A receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry" XP002412435 Database accession no. PREV200100499786 abstract & SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, vol. 27, no. 1, 2001, page 531, 31ST ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE; SAN DIEGO, CALIFORNIA, USA; NOVEMBER 10-15, 2001 ISSN: 0190-5295 * |
| DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 2001, JOHNSTON L.C. ET AL.: "SLV308: Antiparkinsonian effects in the MPTP-treated common marmoset (Callithrix jacchus)" XP002412436 Database accession no. PREV200100499785 abstract & SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, vol. 27, no. 1, 2001, page 531, 31ST ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE; SAN DIEGO, CALIFORNIA, USA; NOVEMBER 10-15, 2001 ISSN: 0190-5295 * |
| DATABASE WPI Week 200626 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 2006-253555 XP002412438 & WO-A1-2006032202 * |
| JOHNSTON L.C. ET AL.: "THE NOVEL DOPAMINE D2 RECEPTOR PARTIAL AGONIST, SLV-308, REVERSES MOTOR DISABILITY IN MPTP-LESIONED COMMON MARMOSETS (CALLITHRIXJACCHUS)" BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, BASINGSTOKE, HANTS, GB, vol. 133, no. SUPPL, May 2001 (2001-05), pages U-70, AN134P, XP001061442 ISSN: 0007-1188 the whole document * |
| JOST W.H. ET AL.: "Efficacy and tolerability of Stalevo (R) 1n patients with Parkinson's disease experiencing wearing-off" AKTUELLE NEUROLOGIE, THIEME, STUTTGART, DE, vol. 32, no. Suppl 6, November 2005 (2005-11), pages S318-S325, XP009074453 ISSN: 0302-4350 abstract * |
| MCCREARY A.C. ET AL.: "SLV308: A NOVEL ANTIPARKINSONIAN AGENT WITH ANTIDEPRESSANT AND ANXIOLYTIC EFFICACY" ABSTRACTS OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, WASHINGTON, DC, US, vol. 27, no. 1, 2001, page 531, XP001197381 ISSN: 0190-5295 the whole document * |
| OLBRICH R. ET AL.: "ANTIPARKINSONIAN ANTIDEPRESSANT ANXIOLYTIC DOPAMINE D2 PARTIAL AGONIST 5-HT 1A AGONIST 7-(4-METHYL-l-PIPERAZINYL)BENZOXAZOL-2(3H)-ONE MONOHYDROCHIORIDE AN EVALUATION OF THE PARTIAL DOPAMINE AGONIST TERGURIDE REGARDING POSITIVE SYMPTOMS REDUCTION IN SCH" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 26, no. 2, 2001, pages 128-132, XP001061489 ISSN: 0377-8282 page 128, right-hand column - page 129, left-hand column * |
| WOLF W.A.: "SLV-308 SOLVAY" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, PHARMAPRESS, US, vol. 4, no. 7, 1 July 2003 (2003-07-01), pages 878-882, XP008033520 ISSN: 1472-4472 page 879 - page 880 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY148457A (en) | 2013-04-30 |
| EA200970021A1 (ru) | 2009-06-30 |
| CA2654719A1 (en) | 2007-12-21 |
| IL195532A0 (en) | 2009-09-01 |
| AU2007259255A1 (en) | 2007-12-21 |
| NO20090164L (no) | 2009-01-14 |
| EP2035002A1 (en) | 2009-03-18 |
| WO2007144421A1 (en) | 2007-12-21 |
| KR20090031908A (ko) | 2009-03-30 |
| JP2009539941A (ja) | 2009-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hoehn-Saric et al. | Effects of clonidine on anxiety disorders | |
| Baldessarini et al. | Antipsychotic agents | |
| PT1691811E (pt) | Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão | |
| ES2765200T3 (es) | Tratamiento de efectos secundarios de trastornos motores y de movimiento asociados a tratamientos de la enfermedad de Parkinson | |
| ES2673956T3 (es) | Régimen de dosificación, envase de dispensación de la medicación y usos de los mismos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor | |
| JP7071287B2 (ja) | 繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療するためのカルバメート化合物の使用 | |
| Dragašević-Mišković et al. | Chemical management of levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease patients | |
| EP0123469A1 (en) | Use of fluoxetine for the manufacture of an anti-anxiety agent | |
| Wålinder et al. | 5‐HT reuptake inhibitors plus tryptophan in endogenous depression | |
| EA014576B1 (ru) | Комбинированные препараты, содержащие бифепрунокс и l-допу | |
| EP3556366A1 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
| EA015073B1 (ru) | Комбинированные препараты, содержащие slv308 и l-dopa | |
| JP2012508186A (ja) | むずむず脚症候群および睡眠障害の治療 | |
| US7915262B2 (en) | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist | |
| Snyder | Bioidentical thyroid replacement therapy in practice: Delivering a physiologic T4: T3 ratio for improved patient outcomes with the Listecki-Snyder protocol | |
| US8106056B2 (en) | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist | |
| UA112652C2 (uk) | Фармацевтична композиція для лікування передчасної еякуляції і спосіб лікування передчасної еякуляції | |
| JP6878021B2 (ja) | トリプタンとアスコルビン酸を含有する医薬組成物 | |
| EA011926B1 (ru) | Пероральный антидепрессивный состав, включающий ацетилсалициловую кислоту для ускорения начала действия | |
| JP2002542198A (ja) | 抗躁薬および気分変動の安定薬としてのルビジウムおよび特に塩化ルビジウムの使用 | |
| MX2008016225A (es) | Preparaciones de combinacion que comprenden slv308 y l-dopa. | |
| MX2008016226A (es) | Preparaciones de combinacion que comprenden bifeprunox y l-dopa. | |
| Tuite et al. | University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA | |
| EA028400B1 (ru) | Способ профилактики и лечения ожирения и избыточного веса и связанных с ними нарушений | |
| Tuite et al. | Tolcapone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |