EA015073B1 - Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa - Google Patents
Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa Download PDFInfo
- Publication number
- EA015073B1 EA015073B1 EA200970021A EA200970021A EA015073B1 EA 015073 B1 EA015073 B1 EA 015073B1 EA 200970021 A EA200970021 A EA 200970021A EA 200970021 A EA200970021 A EA 200970021A EA 015073 B1 EA015073 B1 EA 015073B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treatment
- activity
- disease
- apb
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title abstract description 11
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 13
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 9
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 8
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 7
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 6
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- -1 CCP3466 Chemical compound 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 2
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 2
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- KOWJANGMTAZWDT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KOWJANGMTAZWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFAJPMQSFXDFR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-prop-2-ynylpropan-2-amine Chemical group C#CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101710116650 FAD-dependent monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000447437 Gerreidae Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710128228 O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000736029 Ruvettus pretiosus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940052740 other dopaminergic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область изобретенияField of Invention
Изобретение относится к применению комбинированного препарата 8ЬУ308, или его Ν-оксида, или фармакологически приемлемых солей этих соединенийThe invention relates to the use of the combined preparation 8LU308, or its β-oxide, or pharmacologically acceptable salts of these compounds
и Ь-ΌΟΡΑ для одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения нарушений, требующих восстановления дофаминергической функции, в частности болезни Паркинсона и синдрома усталых ног.and b-ΌΟΡΑ for the simultaneous, separate or sequential use for the treatment of disorders requiring the restoration of dopaminergic function, in particular Parkinson's disease and tired legs syndrome.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Постоянное дрожание рук и ног, движения тела, которые постепенно становятся более скованными, медленными и слабыми, и выражения лица, подобные маске, представляют собой симптомы, которые наблюдали в течение истории человечества. В 1817 г. Джеймс Паркинсон описал эту группу симптомов как дрожательный паралич, и вскоре после этого заболевание назвали именем врача, впервые описавшего его подробно. Патологическая причина болезни Паркинсона вовлекает разрушение нервных клеток в черном веществе, части мозга, вовлеченной в движение мышц. Потеря приблизительно 80% дофамина в полосатом теле при болезни Паркинсона приводит к главным симптомам акинезии, ригидности и брадикинезии (Ногпук1С\\тех. 1966). Пациенты имеют проблемы с началом движения и проявляют нестабильность поз и потерю координации.The constant trembling of the arms and legs, body movements that gradually become more constrained, slower and weaker, and facial expressions like a mask are symptoms that have been observed throughout human history. In 1817, James Parkinson described this group of symptoms as trembling paralysis, and shortly after this, the disease was named after the doctor who first described it in detail. The pathological cause of Parkinson's disease involves the destruction of nerve cells in the black matter, the part of the brain involved in muscle movement. The loss of approximately 80% of the striatum dopamine in Parkinson's disease leads to the main symptoms of akinesia, rigidity and bradykinesia (Nogpuk1C \\ tech. 1966). Patients have problems starting movement and exhibit instability in postures and loss of coordination.
Современная фармакотерапия болезни Паркинсона основана на восстановлении дофаминергической функции (В1апй1ш, 2000; Ь1ейо, 2000). Дофамин не пересекает гематоэнцефалический барьер и, таким образом, его нельзя использовать для лечения болезни Паркинсона, вместо него используют его ближайший предшественник, Ь-ΌΟΡΆ (левовращающий энантиомер 3,4-дигидроксифенилаланина, обозначаемый также как леводопа), поскольку он проникает в мозг, где он декарбоксилируется до дофамина. Однако леводопа декарбоксилируется также в периферических тканях. Таким образом, только небольшая часть введенного леводопа переносится к мозгу. Карбидопа ингибирует декарбоксилирование периферического леводопа, но сам по себе не может пересекать гематоэнцефалический барьер и не влияет на метаболизм леводопа в мозге. Считают, что сочетание карбидопа и леводопа является наиболее эффективным лечением для симптомов болезни Паркинсона. Тем не менее, определенные ограничения становятся очевидными в течение от одного до пяти лет после начала терапии. С прогрессированием заболевания благоприятный эффект от каждой дозы становится короче (эффект изнашивания), и у некоторых пациентов присутствуют непредсказуемые колебания между подвижностью и неподвижностью эффект включения-выключения). Периоды включения обычно связаны с высокими концентрациями леводопа в плазме и часто включают в себя аномальные непроизвольные движения, т.е. дискинезии. Периоды «выключения» коррелируют с низким уровнем леводопа в плазме и брадикинетическими приступами (1апкоу1е, 1993; Ва8ео1, 2000). Это вынуждает клиницистов откладывать начало лечения Ь-ΌΟΡΆ посредством предварительного лечения дофаминергическими агонистами.Modern pharmacotherapy of Parkinson's disease is based on the restoration of dopaminergic function (Blanche, 2000; Leyo, 2000). Dopamine does not cross the blood-brain barrier and, therefore, cannot be used to treat Parkinson's disease, instead its closest precursor, L-ΌΟΡΆ (the levorotatory enantiomer of 3,4-dihydroxyphenylalanine, also referred to as levodopa), is used because it penetrates the brain, where it is decarboxylated to dopamine. However, levodopa is also decarboxylated in peripheral tissues. Thus, only a small portion of the administered levodopa is transferred to the brain. Carbidopa inhibits the decarboxylation of peripheral levodopa, but alone cannot cross the blood-brain barrier and does not affect the metabolism of levodopa in the brain. The combination of carbidopa and levodopa is believed to be the most effective treatment for symptoms of Parkinson's disease. However, certain limitations become apparent within one to five years of starting therapy. With the progression of the disease, the beneficial effect of each dose becomes shorter (the wear effect), and in some patients there are unpredictable fluctuations between mobility and immobility on-off effect). On-periods are usually associated with high plasma concentrations of levodopa and often include abnormal involuntary movements, i.e. dyskinesia. Periods of “shutdown” correlate with low levels of levodopa in plasma and bradykinetic seizures (1apkou1e, 1993; Ba8e1, 2000). This forces clinicians to delay the start of L-B treatment through prior treatment with dopaminergic agonists.
Однако применение полных агонистов дофаминовых рецепторов, таких как апоморфин, бромкриптин, лизурид, перголид, прамипексол или ропинирол, также обладает своими ограничениями. Они вызывают дискинезии, индуцируют симптомы, подобные психотическим, включая галлюцинации, ортостатическую гипотензию, сонливость и другие побочные эффекты (Ьохапо, 1998; Веппей, 1999). Предположили, что это можно преодолеть с использованием частичных агонистов дофаминовых рецепторов Ό2/3 (т.е. соединений, которые не до максимума стимулируют рецепторы дофамина Ό2/3) (1епиег 2002). Такие соединения гипотетически будут способны стимулировать дофаминовые рецепторы Ό2/3, когда дофаминергический тонус является низким, в то же время являясь способными препятствовать избыточной стимуляции рецептора дофамина Ό2, когда дофаминергический тонус является высоким, таким образом приводя к стабилизации дофаминергической передачи в мозге (1еппег, 2002).However, the use of complete dopamine receptor agonists, such as apomorphine, bromocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole or ropinirole, also has its limitations. They cause dyskinesias, induce symptoms similar to psychotic, including hallucinations, orthostatic hypotension, drowsiness, and other side effects (Lohapo, 1998; Weppei, 1999). It has been suggested that this can be overcome by using partial agonists of dopamine receptors Ό 2/3 (i.e. compounds that do not maximize stimulate dopamine receptors Ό 2/3 ) (1epieg 2002). Such compounds will hypothetically be able to stimulate dopamine receptors Ό 2/3 when dopaminergic tone is low, while being able to inhibit excessive stimulation of dopamine receptor Ό 2 when dopaminergic tone is high, thus leading to stabilization of dopaminergic transmission in the brain (1epeg , 2002).
Агонисты рецептора 5-ΗΤιΑ могут снижать индукцию дискинезии, поскольку агонист рецептора 5ΗΤ1Α тандоспирон уменьшал дискинезию у пациентов с болезнью Паркинсона после лечения Ь-ΌΟΡΑ (Капиап, 2002) и индуцированные галоперидолом экстрапирамидальные побочные эффекты у приматов (Сйпйойегаеп, 1998). Совсем недавно предположили, что саризотан, агонист рецептора 5-ΗΤ!Α и лиганд дофаминового рецептора могут облегчать дискинетические симптомы (Ο1аηо^, 2004; Вага-Лтепе/, 2005; В1ЬЫаш, 2001). Присутствие агониста рецептора 5-ΗΤιΑ может являться благоприятным для терапевтических эффектов частичного агониста рецептора Ό2/3 (^ойи8ΐоη, 2003).5-ΗΤι Α receptor agonists can reduce the induction of dyskinesia, since the 5ΗΤ 1Α receptor agonist tandospiron reduced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease after treatment with L-ΌΟΡΑ (Kapiap, 2002) and halopyridol-induced extrapyramidal side effects in primates (Sypjoyegeep, 1998). More recently, it has been suggested that sarisotan, a 5-ΗΤ ! Рецеп receptor agonist and dopamine receptor ligand, may alleviate dyskinetic symptoms (Ο1аηо ^, 2004; Вага-Лтее /, 2005; В1ЬЫаш, 2001). The presence of a 5-ΗΤι Α receptor agonist may be beneficial for the therapeutic effects of a partial Ό 2/3 receptor agonist (^ oi8ΐoη, 2003).
Недавно были представлены различные комбинированные препараты, содержащие Ь-ΌΟΡΑ и один или несколько других ингибиторов ферментов. Хорошо известными являются сочетания ЬΌΟΡΑ/карбидопа (например, 8тете1®), Ό-ΌΟΡΑ/бензеразид (например, Майорат®) и ЬRecently, various combination preparations containing L-B and one or more other enzyme inhibitors have been presented. Well-known are the combinations of LΌΟΡΑ / carbidopa (for example, 8tete1®), Ό-ΌΟΡΑ / benserazide (for example, Miorat®) and b
- 1 015073- 1 015073
ΌΘΡΆ/карбидоиа/энтакаион (например, 81а1еуо® (1051, 2005)). Совсем недавно ингибиторы катехоламинО-метилтрансферазы (СОМТ), такие как толкапон и энтакапон, предложены в качестве дополнительной терапии для ЮОРА. Эти соединения увеличивают время полужизни в плазме ЮОРА без значительного увеличения Стах. Таким образом, они снижают продолжительность изнашивания, однако, проявляют тенденцию увеличивать интенсивность побочных эффектов максимальной дозы, включая дискинезии при максимальной дозе. Толкапон, по-видимому, индуцирует значительную токсичность для печени у небольшого процента пациентов. Другим способом, целью которого является замедление метаболизма дофамина, является применение ингибиторов моноаминоксидазы-В (МАО-В) в сочетании с Ь-ЭОРА. Однако введение ингибиторов МАО связано с рядом истощающих побочных эффектов, которые ограничивают их применение. Эти эффекты включают в себя, например, тошноту, головокружение, предобморочное состояние, обморок, боли в области живота, спутанность, галлюцинации, сухость во рту, образные сновидения, дискинезии и головную боль. Характерным для комбинированных препаратов является то, что они существуют во многих различных сочетаниях доз, поскольку в течение курса заболевания обычно необходимы более высокие дозы ЮОРА. чтобы поддерживать симптомы под контролем. Комбинированные препараты в форме таблеток, содержащие фиксированные количества лекарственных средств, являются простыми в использовании, однако, в то же время предоставляют также ограниченную гибкость. Иллюстрацией того факта, что фиксированные сочетания не являются универсально применимыми, является, например, использование избирательного ингибитора МАО-В селегилина для лечения болезни Паркинсона. На ранней стадии заболевания селегилин можно вводить в качестве монотерапии: соединение будет замедлять метаболизм эндогенного дофамина в достаточной степени, чтобы поддерживать симптомы в переносимых пределах. На более поздних стадиях заболевания использование ЬЭОРА может стать необходимым. Когда эффективность ЮОРА начинает изнашиваться, обычно первым решением этой проблемы является использование ингибитора декарбоксилазы, подобного карбидопа (см. выше), и когда это также становится недостаточным, совместная терапия с селегилином будет возмещать эффективность Ь-ВОРА, уменьшая разрушение дофамина, полученного из ЮОРА. Таким образом, на практике ЮОРА и селегилин вводят в отдельных препаратах, которые можно вводить одновременно или последовательно.ΌΘΡΆ / carbidoya / entakaion (e.g. 81a1еуо® (1051, 2005)). More recently, catecholamine O-methyltransferase (COMT) inhibitors, such as tolcapone and entacapone, have been proposed as adjunctive therapy for JuPA. These compounds increase the half-life in the plasma of jura without a significant increase in max . Thus, they reduce the duration of wear, however, tend to increase the intensity of side effects of the maximum dose, including dyskinesia at the maximum dose. Tolcapon appears to induce significant liver toxicity in a small percentage of patients. Another method, the purpose of which is to slow down the metabolism of dopamine, is to use monoamine oxidase-B inhibitors (MAO-B) in combination with L-EORA. However, the introduction of MAO inhibitors is associated with a number of debilitating side effects that limit their use. These effects include, for example, nausea, dizziness, fainting, fainting, abdominal pain, confusion, hallucinations, dry mouth, imaginative dreams, dyskinesias, and headache. A characteristic feature of combination drugs is that they exist in many different dose combinations, since higher doses of JuPA are usually needed during the course of the disease. to keep symptoms under control. Combined tablets in the form of tablets containing fixed amounts of drugs are easy to use, but at the same time they also offer limited flexibility. An illustration of the fact that fixed combinations are not universally applicable is, for example, the use of a selective MAO-B inhibitor of selegiline for the treatment of Parkinson's disease. At an early stage of the disease, selegiline can be administered as monotherapy: the compound will slow down the metabolism of endogenous dopamine sufficiently to maintain symptoms within tolerable limits. In the later stages of the disease, the use of LEORA may become necessary. When the effectiveness of JuPA begins to wear out, usually the first solution to this problem is to use a decarboxylase inhibitor like carbidopa (see above), and when this also becomes insufficient, co-therapy with selegiline will compensate for the effectiveness of L-POA, reducing the destruction of dopamine derived from JuPA. Thus, in practice, Jura and selegiline are administered in separate preparations that can be administered simultaneously or sequentially.
Жертвы, серьезно пораженные синдромом усталых ног (КЬ8; известный также как синдром Экбона), практически неспособны оставаться сидящими или даже спокойно стоять. Действия, которые требуют поддержания двигательного спокойствия и ограниченной когнитивной стимуляции, такие как транспортировка (в автомобиле, самолете, поезде и т.д.) или посещение более длинных встреч, лекций, кинофильмов или других представлений, становятся трудными, если не невозможными. Измученные этими ощущениями, которые становятся более тяжелыми ночью, пациенты с КЕ8 находят сон практически невозможным, что добавляет снижение качества их жизни. Побуждение к движению, которое увеличивается во время периодов отдыха, может полностью рассеиваться движением, таким как ходьба. Однако как только движение прекращается, симптомы возвращаются с увеличивающейся интенсивностью. Если пациент с КЕ8 вынужден лежать спокойно, симптомы будут продолжать развиваться, подобно напряженной пружине, и со временем ноги начинают непроизвольно двигаться, немедленно облегчая симптомы. Ритмические или полуритмические движения ног наблюдают, если пациент старается оставаться лежащим (РоИтаеНег 1993). Эти движения обозначают как дискинезии при пробуждении (Э\УА) (Непίη§, 1986) или более часто как периодические движения конечностей при пробуждении (РЬМ\У). Клинически, о КЕ8 свидетельствуют при соблюдении четырех диагностических критериев: (1) ощущение побуждения к движению конечностей (обычно ног); (2) двигательное возбуждение для уменьшения ощущений; (3) во время отдыха симптомы возвращаются или ухудшаются; и (4) заметные циркадные изменения в проявлении или тяжести симптомов КЕ8; то есть симптомы ухудшаются вечером и ночью (А11еп, 2001).Victims seriously affected by tired leg syndrome (K8; also known as Ekbon syndrome) are practically unable to remain seated or even stand still. Activities that require maintaining motor calm and limited cognitive stimulation, such as transportation (in a car, plane, train, etc.) or attending longer meetings, lectures, movies, or other presentations, become difficult, if not impossible. Exhausted by these sensations, which become more severe at night, patients with KE8 find it almost impossible to sleep, which adds to the decline in their quality of life. Motivation for movement, which increases during periods of rest, can be completely dissipated by movement, such as walking. However, as soon as the movement stops, the symptoms return with increasing intensity. If a patient with KE8 is forced to lie still, the symptoms will continue to develop, like a tense spring, and over time, the legs begin to move involuntarily, immediately alleviating the symptoms. Rhythmic or semi-rhythmic movements of the legs are observed if the patient tries to remain lying (RoItaeNeg 1993). These movements are referred to as dyskinesias upon awakening (E \ UA) (Nepίη§, 1986) or more often as periodic movements of the limbs upon awakening (PM \ Y). Clinically, KE8 is indicated when four diagnostic criteria are followed: (1) a feeling of motivation to move the limbs (usually the legs); (2) motor excitement to reduce sensations; (3) during rest, symptoms return or worsen; and (4) noticeable circadian changes in the manifestation or severity of symptoms of KE8; that is, symptoms worsen in the evening and at night (A11ep, 2001).
Современные способы лечения КЕ8 разнообразны и страдают нежелательными побочными эффектами. Способы терапии включают в себя введение агонистов дофамина, других дофаминергических средств, бензодиазепинов, опиатов и средств против судорог. В случаях, когда КЕ8 является результатом вторичного состояния, такого как беременность, терминальная стадия почечной недостаточности, лечение эритропоэтином или недостаток железа, удаление состояния, такого как роды или лечение общепринятым пополнением железа, может уменьшить или прекратить симптомы, по меньшей мере, в некоторых случаях (А11еп, 2001). Однако КЕ8, не являющийся результатом вторичных состояний (идиопатический КЕ8), представляет собой более сложную задачу для лечения. Дофаминергические средства, такие как леводопа, как правило, обеспечивают эффективное начальное лечение, но при продолжительном использовании устойчивость и нарастание симптомов возникает приблизительно у 80% пациентов с КЕ8 (А11еп, 1996); это осложнение также является общераспространенным для агонистов дофамина (Еаг1еу, 1996). Другие альтернативы, бензодиазепины, опиаты и средства против судорог, не являются настолько постоянно эффективными, как дофаминергические средства (СНе55оп, 1999; Нешпд, 1999). Несмотря на изменения в режимах их лечения, 15-20% пациентов находят, что все лекарственные средства являются неадекватными из-за неблагоприятных эффектов и ограниченного благоприятного эффекта лечения.Modern methods of treating KE8 are diverse and suffer from unwanted side effects. Methods of treatment include the administration of dopamine agonists, other dopaminergic agents, benzodiazepines, opiates and anti-seizure agents. In cases where KE8 is the result of a secondary condition such as pregnancy, end-stage renal failure, treatment with erythropoietin, or iron deficiency, removal of a condition such as childbirth or treatment with conventional iron replenishment can reduce or stop symptoms, at least in some cases (A11ep, 2001). However, KE8, which is not the result of secondary conditions (idiopathic KE8), is a more difficult task to treat. Dopaminergic agents, such as levodopa, as a rule, provide effective initial treatment, but with prolonged use, resistance and increase in symptoms occur in approximately 80% of patients with KE8 (A11ep, 1996); this complication is also common for dopamine agonists (Eaglieu, 1996). Other alternatives, benzodiazepines, opiates and anti-seizure drugs, are not as permanently effective as dopaminergic drugs (CHe55op, 1999; Nespd, 1999). Despite changes in their treatment regimens, 15–20% of patients find that all drugs are inadequate due to adverse effects and the limited beneficial effect of treatment.
- 2 015073- 2 015073
313/308 81.7308 Ν- ОКСИД313/308 81.7308 Ν- OXIDE
8ЬУ308, моногидрохлорид 7-[4-метил-1-пиперазинил]-2(3Н)-бензоксазолона, связывается с ϋ2подобными дофаминовыми рецепторами и рецепторами 5-НТ1А. Он является частичным агонистом дофаминовых рецепторов Ό2/3 и полным агонистом рецепторов серотонина 5-НТ1А. На клонированные дофаминовые рецепторы Би, человека 8ЬУ308 действовал как сильный, но частичный агонист рецептора Ό2 (рЕС50=8,0 и рА2=8,4) с эффективностью 50% для стимулированного форсколином накопления сАМР. На рекомбинантные дофаминовые рецепторы Ό3 человека 8ЬУ308 действовал как частичный агонист для индукции связывания [358]ОТРу8 (67% индукции дофамина), обладает более высокой степенью активности по сравнению с квинпиролом (рЕС50=9,2) и является антагонистом индукции дофамином связывания [358]ОТРу8 (рА2=9,0). 8ЬУ308 действовал как полный агонист рецептора 5-НТ1А на индуцированное форсколином накопление сАМР для клонированных рецепторов 5-НТ1А человека (рЕС50=6,3), подобно агонисту рецептора 5-НТ1А 8-ОН-ЭРАТ. В срезах полосатого тела крысы 8ЬУ308 зависимым от концентрации образом ослаблял стимулированное форсколином накопление сАМР, как ожидали для агониста дофаминового рецептора Ό2/3. 8ЬУ308 являлся антагонистом ингибирующего эффекта квинпирола на стимулированное К+ высвобождение [3Н]дофамина (рА2=8,5) из срезов полосатого тела крысы. В той же самой системе для частичного агониста Ό2 тергурида показали более высокую степень антагонизма в присутствии квинпирола (рА2=10,3), сходную с антагонистом Ό2 галоперидолом (рА2=9,3), но меньшую, чем для 8ЬУ308 (рА2=8,5). В заключение, 8ЬУ308 сочетает высокую активность частичного агонизма для дофаминовых рецепторов Ό2/3 (действует как стабилизатор дофамина) с полной эффективностью низкой активности агонизма рецептора серотонина 5-НТ1А (АО 00/29397; Рееи81га, 2001; 1ойи8ίοη, 2001а,ь; Неззейпк, 2001, 2003, МсСгеагу, 2001, 2006; Ао11, 2003). В АО 2007/023141 описано, что ίη νίνο Ν-оксид 8ЬУ308 быстро превращается в 8ЬУ308, таким образом функционируя как пролекарство.8L308, 7- [4-methyl-1-piperazinyl] -2 (3H) -benzoxazolone monohydrochloride, binds to ϋ 2 similar dopamine receptors and 5-HT 1A receptors. He is a partial agonist of dopamine receptors Ό 2/3 and a full agonist of serotonin receptors 5-HT 1A . At cloned dopamine receptors Bi, human 8U308 acted as a strong, but partial receptor agonist Ό 2 (pEC 50 = 8.0 and pA 2 = 8.4) with an efficiency of 50% for forskolin-stimulated cAMP accumulation. On human recombinant dopamine Ό 3 receptors, 8BY308 acted as a partial agonist for the induction of binding [ 35 8] OTPY8 (67% dopamine induction), has a higher degree of activity compared to quinpyrol (pEC50 = 9.2) and is an antagonist of dopamine binding induction [ 35 8] OTRp8 (pA2 = 9.0). 8LY308 acted as a complete 5-HT 1A receptor agonist on forskolin-induced cAMP accumulation for cloned human 5-HT 1A receptors (pEC 50 = 6.3), similar to a 5-HT 1A 8-OH-ERAT receptor agonist. In slices of the rat striatum 8LY308, the concentration-dependent stimulation of cAMP accumulation, weighed for dopamine receptor agonist как 2/3 , was attenuated in a concentration-dependent manner. 8LY308 was an antagonist of the inhibitory effect of quinpirol on K + stimulated release of [ 3 H] dopamine (pA 2 = 8.5) from rat striatum sections. In the same system, a partial agonist of Ό 2 terguride showed a higher degree of antagonism in the presence of quinpirol (pA 2 = 10.3), similar to the antagonist Ό 2 haloperidol (pA 2 = 9.3), but less than for 8LU308 ( pA 2 = 8.5). In conclusion, 8LY308 combines the high partial agonism activity for dopamine receptors Ό 2/3 (acts as a dopamine stabilizer) with the full efficiency of the low activity of 5-HT 1A serotonin receptor agonism (AO 00/29397; Reei81, 2001; 1oy881, 2001 a, b ; Nezeypk, 2001, 2003, MsSgeagu, 2001, 2006; Ao11, 2003). AO 2007/023141 describes that the ίη νίνο Ν-oxide 8LU308 quickly turns into 8LU308, thus functioning as a prodrug.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Целью настоящего изобретения являлось развитие лечения такого эффективного, как Ь-ООРА, но без его побочных эффектов. В частности, без характерного для него эффекта включения-выключения, вызывающего дискинезии во время периодов включения и брадикинетические приступы во время периодов выключения.The aim of the present invention was to develop a treatment as effective as L-ASPA, but without its side effects. In particular, without the on-off effect characteristic of it, causing dyskinesias during on-periods and bradykinetic seizures during off periods.
Неожиданно в исследованиях на игрунках после обработки МРТР, модели на животных с предсказательной ценностью для болезни Паркинсона, обнаружили, что комбинированное лечение с помощью Ь-ЭОРА и 8ЬУ308 снижает максимальную локомоторную активность, какую наблюдали после одного ЬООРА. так что гиперактивности не наблюдали. Продолжительность активности (время включения) после Ь-ЭОРА увеличивали совместным ведением 8ЬУ308.Surprisingly, studies in marmosets after MPTP treatment, animal models with predictive value for Parkinson's disease, found that combination treatment with L-EOPA and 8LY308 reduces the maximum locomotor activity that was observed after L-EOPA alone. so hyperactivity was not observed. The duration of activity (turn-on time) after L-EORA was increased by the joint management of 8LU308.
Объектом изобретения являются комбинированные препараты 8ЬУ308, или его Ν-оксида, или их фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и Ь-ЭОРА и, необязательно, ингибитора декарбоксилазы, и/или, необязательно, ингибитора СОМТ, и/или, необязательно, ингибитора МАО-В, для одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения нарушений, требующих восстановления дофаминергической функции, в частности болезни Паркинсона и синдрома усталых ног.The subject of the invention is the combined preparations of 8L308, or its β-oxide, or their pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates, and L-EORA and, optionally, a decarboxylase inhibitor, and / or, optionally, a COMT inhibitor, and / or, optionally, an inhibitor MAO-B, for simultaneous, separate or sequential use for the treatment of disorders requiring the restoration of dopaminergic function, in particular Parkinson's disease and tired legs syndrome.
Изобретение относится к применению 8ЬУ308 или его Ν-оксида, истинного пролекарства, в случаях, в которых Ь-ЭОРА индуцирует дискинезии или предположительно может индуцировать дискинезии. В таких случаях специфические фармакологические активности соединения, а именно частичный агонизм для рецепторов дофамина-Э2 и дофамина-Э3, так же как полный агонизм для рецепторов серотонина 5-НТ1А, приводят к блокаде дискинезий без снижения терапевтического эффекта Ь-ЭОРА.The invention relates to the use of 8L308 or its Ν-oxide, a true prodrug, in cases in which L-EORA induces dyskinesia or is suspected to induce dyskinesia. In such cases, the specific pharmacological activities of the compound, namely partial agonism for dopamine-E 2 and dopamine-E 3 receptors, as well as complete agonism for serotonin 5-HT 1A receptors, lead to block dyskinesias without reducing the therapeutic effect of L-EORA.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим:The present invention relates to pharmaceutical compositions containing:
(ί) 8ЬУ308, его Ν-оксид или их фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты и (ίί) Ь-ЭОРА в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к наборам, содержащим:(ί) 8LY308, its Ν-oxide or pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, and (ί) L-EOPA in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. An additional aspect of the present invention relates to kits containing:
(ί) емкость, содержащую 8ЬУ308, его Ν-оксид или их фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, (ίί) емкость, содержащую Ь-ООРА, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, и (ΐϊϊ) инструкции для последовательного, отдельного или одновременного введения 8ЬУ308 и ЬЭОРА нуждающемуся в этом пациенту.(ί) a container containing 8L308, its Ν-oxide or pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, optionally mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, (ίί) a container containing--ASPA, optionally mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, and (ΐϊϊ) instructions for sequential, separate or simultaneous administration of 8LU308 and LEPOR to a patient in need thereof.
- 3 015073- 3 015073
Согласно дополнительному аспекту изобретения предоставлен способ получения набора компонентов, который включает приведение компонента (ί), как определено выше, в контакт с соединением с компонентом (ίί), как определено выше, таким образом, приводя два компонента в состояние, пригодное для введения в сочетании друг с другом. Приведение двух компонентов в сочетание друг с другом включает то, что компоненты (ί) и (ίί) могут являться:According to an additional aspect of the invention, there is provided a method of preparing a kit of components that comprises bringing the component (ί) as defined above into contact with the compound with the component (ίί) as defined above, thereby bringing the two components into a state suitable for administration in combination together. Bringing two components in combination with each other includes the fact that components (ί) and (ίί) can be:
(ί) предоставленными в виде отдельных составов (т.е. независимо друг от друга), которые затем соединяют вместе для применения в сочетании друг с другом для комбинированной терапии; или (ίί) упакованными и предоставленными вместе как отдельные компоненты комбинированной упаковки для применения в сочетании друг с другом для комбинированной терапии.(ί) provided in separate formulations (i.e., independently of each other), which are then combined together for use in combination with each other for combination therapy; or (ίί) packaged and provided together as separate components of a combination package for use in combination with each other for combination therapy.
Другой аспект изобретения относится к способам лечения пациента, страдающего от состояния или чувствительного к состоянию, при котором является необходимым или желательным восстановление дофаминергической функции, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного общего количества:Another aspect of the invention relates to methods for treating a patient suffering from or sensitive to a condition in which restoration of dopaminergic function is necessary or desirable, where the method comprises administering to the patient a therapeutically effective total amount:
(ί) 8ЬУ308, его Ν-оксида или их фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; в сочетании с (ίί) Ь-ΌΟΡΑ, необязательно, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.(ί) 8L308, its Ν-oxide or its pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates, optionally in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; in combination with (ίί) b-ΌΟΡΑ, optionally in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.
Другой аспект изобретения относится к применению фармацевтических составов, содержащих:Another aspect of the invention relates to the use of pharmaceutical compositions containing:
(ί) 8ЬУ308, его Ν-оксид или их фармакологически приемлемые соли, гидраты и сольваты и (ίί) Ь-ΌΘΡΛ в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, при котором является необходимым или желательным восстановление дофаминергической функции.(ί) 8LY308, its Ν-oxide or pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, and (ίί)--ΌΘΡΛ mixed with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition in which it is necessary or desirable restoration of dopaminergic function.
ОпределенияDefinitions
Примерами ингибиторов декарбоксилазы являются карбидопа и бензеразид. Примерами ингибиторов катехоламин-О-метилтрансферазы (СОМТ) являются энтакапон, нитекапон и толкапон, и ингибиторы моноаминоксидазы-В (МАО-В) включают в себя депренил, (-)-депренил (селегилин), десметилдепренил, №пропаргил-1-(В)-аминоиндан (разагалин), фенелзин (нардил), транилципромин (парнат), ССР3466, фуразолидон, изокарбоксазид, паргилин, метиклотиазид и прокарбазин.Examples of decarboxylase inhibitors are carbidopa and benserazide. Examples of catecholamine-O-methyltransferase (COMT) inhibitors are entacapone, nitecapone and tolcapone, and monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitors include deprenyl, (-) - deprenyl (selegiline), desmethyldeprenyl, Propropyl-1- (B) propargyl-1- (B). ) -aminoindane (razagaline), phenelzine (nardyl), tranylcypromine (parnate), CCP3466, furazolidone, isocarboxazide, pargyline, methiclotiazide and procarbazine.
Для предоставления более точного описания некоторые из количественных выражений, приведенных здесь, не модифицируют термином приблизительно. Понятно, что используют ли термин приблизительно в прямой форме или нет, каждое количество, приведенное здесь, предназначено, чтобы относится к фактическому данному значению, и оно также предназначено, чтобы относится к приближению такого данного значения, которое будет разумно выведено на основании обычных познаний в данной области, включая приближения из-за экспериментальных условий и/или условий измерения для такого данного значения.To provide a more accurate description, some of the quantitative expressions given herein are not modified by the term approximately. It is clear that whether the term is used in approximately direct form or not, each quantity given here is intended to refer to the actual given value, and it is also intended to refer to the approximation of such a given value, which will be reasonably derived based on ordinary knowledge in this region, including approximations due to experimental conditions and / or measurement conditions for such a given value.
В описании и формуле изобретения слово содержать и варианты этого слова, такие как содержащий и содержит, не предназначены, чтобы исключать другие добавки, компоненты, целые числа или интервалы.In the description and claims, the word contain and variants of the word, such as containing and contains, are not intended to exclude other additives, components, integers or ranges.
Термин композиция, относится к продукту, содержащему конкретные ингредиенты в предопределенных количествах или пропорциях, так же как любой продукт, полученный, напрямую или опосредованно, в результате объединения конкретных ингредиентов в определенных количествах. По отношению к фармацевтическим композициям этот термин относится к продукту, содержащему один или несколько активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, так же как любой продукт, полученный, напрямую или опосредованно, в результате объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более из ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких из ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких из ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают, приводя активный ингредиент в равномерное и тесное взаимодействие с жидким носителем или с тонко измельченным твердым носителем, или и с тем, и с другим, и затем, если необходимо, придавая продукту форму желательного состава. Фармацевтическая композиция содержит достаточно рассматриваемого активного соединения для получения желаемого эффекта при прогрессировании или состоянии заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению относятся к любой композиции, полученной смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Под фармацевтически приемлемым понимают, что носитель, разбавитель или наполнитель должен являться совместимым с другими ингредиентами состава и не являться вредным для его реципиента.The term composition refers to a product containing specific ingredients in predetermined amounts or proportions, as well as any product obtained, directly or indirectly, by combining specific ingredients in certain quantities. In relation to pharmaceutical compositions, this term refers to a product containing one or more active ingredients and an optional carrier containing inert ingredients, as well as any product obtained, directly or indirectly, by combining, complexing or aggregating any two or more of the ingredients or dissociation of one or more of the ingredients, or other types of reactions or interactions of one or more of the ingredients. Typically, pharmaceutical compositions are prepared by bringing the active ingredient into uniform and close interaction with a liquid carrier or with a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, shaping the product to the desired composition. The pharmaceutical composition contains enough of the considered active compounds to obtain the desired effect in the progression or condition of the disease. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention relate to any composition obtained by admixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. By pharmaceutically acceptable is meant that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the composition and not be harmful to its recipient.
В контексте этой заявки термин комбинированный препарат относится как к сочетаниям, означающим 8ЬУ308 и другие лекарственные средства, физически объединенные в одном препарате, таком как таблетка или жидкость для инъекции, так и к набору компонентов, содержащему 8ЬУ308 и ЬΌΟΡΑ в отдельных лекарственных формах, вместе с инструкциями для применения, необязательно, с дополнительными средствами для облегчения соответствия с введением соединений-компонентов, наIn the context of this application, the term combined preparation refers to both combinations meaning 8L308 and other drugs physically combined in one drug, such as a tablet or liquid for injection, and a set of components containing 8L308 and L3 in separate dosage forms, together with instructions for use, optionally with additional means to facilitate compliance with the introduction of compound compounds, on
- 4 015073 пример ярлыком или рисунками. В случае истинных сочетаний, фармакотерапия по определению является одновременной. Содержимое набора компонентов можно вводить либо одновременно, либо в различные интервалы времени. Будет ли терапия одновременной или последовательной, зависит от характеристик других применяемых лекарственных средств, таких характеристик, как начало и продолжительность действия, уровни в плазме, клиренс и т.д., так же как от заболевания, его стадии и характеристик индивидуального пациента.- 4 015073 example label or drawings. In the case of true combinations, pharmacotherapy, by definition, is simultaneous. The contents of a set of components can be entered either simultaneously or at different time intervals. Whether the therapy will be simultaneous or sequential depends on the characteristics of other drugs used, such as the onset and duration of action, plasma levels, clearance, etc., as well as the disease, its stage and the characteristics of the individual patient.
Доза композиции, подлежащая введению, будет зависеть от показания, возраста, массы и пола пациента, и ее может определить терапевт. Доза предпочтительно будет в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг. Типичная ежесуточная доза активных ингредиентов меняется в широком диапазоне и будет зависеть от различных факторов, таких как значимое показание, способ введения, возраст, масса и пол пациента, и ее может определить терапевт. Как правило, пероральные и парентеральные дозы будут находиться в диапазоне от 0,1 до 1000 мг в сутки общего количества активных ингредиентов.The dose of the composition to be administered will depend on the indication, age, weight and gender of the patient, and can be determined by the therapist. The dose will preferably be in the range of 0.01 to 10 mg / kg. A typical daily dose of active ingredients varies over a wide range and will depend on various factors, such as the significant indication, route of administration, age, weight and gender of the patient, and can be determined by the therapist. As a rule, oral and parenteral doses will be in the range from 0.1 to 1000 mg per day of the total amount of active ingredients.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству лекарственного средства для лечения состояния, которое можно лечить введением композиции по изобретению. Это количество представляет собой количество, достаточное, чтобы для него показали поддающийся детекции терапевтический или благоприятный ответ в системе ткани, животного или человека. Эффект может включать в себя, например, лечение состояний, перечисленных здесь. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от размеров тела и состояния здоровья субъекта, природы и степени состояния, подлежащего лечению, рекомендаций лечащего терапевта (исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста) и лекарственного средства или сочетания лекарственных средств, выбранных для введения. Таким образом, не является целесообразным заранее указывать точное эффективное количество.The term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a medicament for treating a condition that can be treated by administering a composition of the invention. This amount is an amount sufficient to show a detectable therapeutic or favorable response in the tissue, animal or human system. The effect may include, for example, treatment of the conditions listed here. The exact effective amount for the subject will depend on the body size and health status of the subject, the nature and extent of the condition to be treated, the recommendations of the treating physician (researcher, veterinarian, attending physician or other clinician) and the drug or combination of drugs selected for administration. Thus, it is not advisable to indicate the exact effective amount in advance.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые в рамках высказанного медицинского суждения являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т. п. и являются соизмеримыми с целесообразным соотношением благоприятный эффект/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области. Их можно получить ίη 8Йи при окончательном выделении и очистке соединений по изобретению или отдельно посредством их реакции с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Фармацевтически приемлемые соли можно получить с использованием общепринятых способов, хорошо известных в данной области, например смешиванием соединения по настоящему изобретению с подходящей кислотой, например неорганической кислотой или органической кислотой.The term pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the framework of the stated medical judgment, are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, etc., and are commensurate with an appropriate benefit / risk ratio . Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. They can be obtained with ίη 8Yi during the final isolation and purification of the compounds of the invention or separately by their reaction with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Pharmaceutically acceptable salts can be prepared using conventional methods well known in the art, for example by mixing the compound of the present invention with a suitable acid, for example an inorganic acid or an organic acid.
Введение в сочетании с включает в себя то, что соответствующие составы, содержащие 8ЬУ308 и Ь-ООРЛ, вводят последовательно, отдельно и/или одновременно в курсе лечения соответствующего состояния, где состояние может являться острым или хроническим. Предпочтительно термин включает в себя то, что два состава вводят (необязательно, неоднократно) достаточно близко по времени для присутствия благоприятного эффекта для пациента, который является более сильным в течение курса лечения соответствующего состояния, чем если бы любой из двух составов вводили (необязательно, неоднократно) отдельно в отсутствие другого состава, в течение такого же курса лечения. Определение того, предоставляет ли сочетание больший благоприятный эффект по отношению к конкретному состоянию и в курсе его лечения, будет зависеть от состояния, подлежащего лечению или предупреждению, однако может быть проведено общепринятым образом специалистом в данной области. Таким образом, термин в сочетании с включает в себя то, что один или другой из двух составов можно вводить (необязательно, неоднократно) до, после введения и/или в то же самое время, что и введение другого компонента. При использовании в этом контексте термины введенный одновременно и введенный в то же самое время, что включают в себя то, что отдельные дозы 8ЬУ308 и Ь-ООРЛ вводят в течение 48 ч, например 24, 18, 12, 6, 3, 2, 1 ч или 30 мин друг от друга.The introduction in conjunction with includes that the corresponding formulations containing SbY308 and L-OORL are administered sequentially, separately and / or simultaneously in the course of treatment of the corresponding condition, where the condition may be acute or chronic. Preferably, the term includes that the two formulations are administered (optionally, repeatedly) sufficiently close in time to have a beneficial effect for the patient that is stronger during the course of treatment of the corresponding condition than if either of the two formulations were administered (optionally, repeatedly ) separately in the absence of another composition, during the same course of treatment. Determining whether the combination provides a greater beneficial effect in relation to a particular condition and in the course of its treatment will depend on the condition to be treated or prevented, however, it can be carried out in a generally accepted manner by a person skilled in the art. Thus, the term in conjunction with includes that one or the other of the two compositions can be administered (optionally, repeatedly) before, after administration and / or at the same time as the administration of the other component. When used in this context, the terms introduced at the same time and entered at the same time, which include the fact that separate doses of 8L308 and L-ORL are administered within 48 hours, for example 24, 18, 12, 6, 3, 2, 1 h or 30 minutes from each other.
Термин лечение относится к любому лечению состояния или заболевания млекопитающего, предпочтительно человека, и включает в себя: (1) ингибирование заболевания или состояния, т.е. прекращение его развития, (2) облегчение заболевания или состояния, т.е. вызывание регрессии состояния, или (3) остановку симптомов заболевания.The term treatment refers to any treatment for a condition or disease of a mammal, preferably a human, and includes: (1) inhibition of the disease or condition, i.e. cessation of its development, (2) relief of a disease or condition, i.e. causing regression of the condition, or (3) stopping the symptoms of the disease.
Термин медицинская терапия предназначен, чтобы включать в себя профилактические, диагностические и терапевтические режимы, выполняемые ίη νίνο или ех νίνο для людей или других млекопитающих.The term medical therapy is intended to include prophylactic, diagnostic, and therapeutic regimens performed by ίη νίνο or ex νίνο for humans or other mammals.
Термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которое является объектом лечения, исследования или эксперимента.The term subject refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, which is the subject of a treatment, research or experiment.
ПримерыExamples
Лечение нейротоксином МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) приводит к истощению дофамина в скорлупе-хвостатом ядре и поведению, подобному поведению при болезни Паркинсона у нечеловекообразных и человекообразных приматов (Ьапде, 1992; Ьапдйоп, 1984; Ьапд§1оп, 1986).Neurotoxin treatment with MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) leads to depletion of dopamine in the shell-caudate nucleus and behavior similar to that of Parkinson's disease in non-human and human primates (Lapde, 1992; Lapdyop , 1984; Lapd§1op, 1986).
- 5 015073- 5 015073
Пример 1. Взаимодействие между 8ЬУ308 и Ь-ΌΟΡΑ в терапевтически релевантных дозах.Example 1. The interaction between 8L308 and L-L in therapeutically relevant doses.
Животные. Для этого исследования использовали взрослых обыкновенных игрунок любого пола (СаШИпх )асс11ик; п=6, массой 320-450 г, в возрасте 2-3 лет). Животных содержали по отдельности или в парах в стандартных условиях при температуре 24±2°С и относительной влажности 50%, применяя 12часовой цикл свет-темнота, со свободным доступом к пище и воде. Всю экспериментальную работу проводили согласно Ашта1к (8аеп1Шс Ртосебитек Ас!) 1986, лицензия проекта пг ΡΡΌ 70/4986.Animals. For this study we used adult common marmosets of any gender (CaShiph) ass11ik; n = 6, weighing 320-450 g, aged 2-3 years). Animals were kept individually or in pairs under standard conditions at a temperature of 24 ± 2 ° C and a relative humidity of 50%, using a 12-hour light-dark cycle, with free access to food and water. All experimental work was carried out according to Ashta1k (8aep1Shs Rtosebitek As!) 1986, project license п 70/4986.
Введение МРТР. Гидрохлорид 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (Яекеатсй Вюсйетюа1 1п1етпабопа1, ИК) растворяли в 0,9% стерильном солевом растворе и вводили подкожной (кс) инъекцией (Реагсе, 1998). Для индукции полного повреждения МРТР (2,0 мг/кг, кс) вводили один раз в сутки в течение 5 последовательных суток. В течение МРТР-обработки и в течение последующих от шести до восьми недель животных кормили вручную желеобразным питанием для игрунок, пока они не восстанавливались достаточно, чтобы питаться самостоятельно, и их массы тела не стабилизировались. Перед использованием всех животных определили как отвечающих на введение Ь-ΌΟΡΑ. Тестирование начинали, только когда животные восстанавливались после острых эффектов обработки МРТР. В этом исследовании это составляло 70 суток после начала обработки МРТР.Introduction MPTP. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (Yaekeatsy Vusyetuya 1n1etpabopa1, IR) was dissolved in 0.9% sterile saline and injected subcutaneously (ks) by injection (Reagse 1998). To induce complete damage, MPTP (2.0 mg / kg, ks) was administered once a day for 5 consecutive days. During the MRTP treatment and for the next six to eight weeks, the animals were fed manually with jelly food for marmosets until they were restored enough to feed on their own and their body masses were not stabilized. Before use, all animals were identified as responding to L-B administration. Testing was started only when the animals recovered from the acute effects of the MPTP treatment. In this study, it was 70 days after the start of MPTP treatment.
Лекарственные средства. 8ЬУ308 растворяли в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили посредством перорального зонда. Дозы выражали как мг/кг свободного основания. Метиловый эфир ЬΌΟΡΑ (81дта, ИК) растворяли в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили посредством перорального зонда. Карбидопа (Мегск 8Нагр апб ЭоНте. ИК) суспендировали в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили непосредственно в рот животного. Домперидон (81дта, ИК) суспендировали в 10% сахарозе, выдавали в объеме 2 мл/кг и вводили непосредственно в рот животного. Дозы основаны на предыдущем исследовании с 8ЬУ308, в котором показали, что оптимального эффекта 8ЬУ308 на локомоторную активность и показатели неспособности достигали при 0,26 мг/кг, ро. Выбирали дозы ЬΌΟΡΑ, чтобы отражать умеренную и высокую дозу Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро соответственно).Medicines SIB308 was dissolved in 10% sucrose, dispensed in a volume of 2 ml / kg and administered by oral probe. Doses were expressed as mg / kg free base. LΌΟΡΑ methyl ester (81 dtA, IR) was dissolved in 10% sucrose, dispensed in a volume of 2 ml / kg and administered via an oral probe. Carbidopa (Megsk 8Hag apb EoNte. IR) was suspended in 10% sucrose, dispensed in a volume of 2 ml / kg and injected directly into the animal's mouth. Domperidone (81 dta, IR) was suspended in 10% sucrose, dispensed in a volume of 2 ml / kg and injected directly into the animal's mouth. Doses are based on a previous study with 8L308, in which it was shown that the optimal effect of 8L308 on locomotor activity and inability indices was achieved at 0.26 mg / kg, po. Doses of Lb were chosen to reflect the moderate and high dose of L-L (7.5 and 12.5 mg / kg, po, respectively).
Способ. На сутки эксперимента животных взвешивали, обрабатывали домперидоном (2 мг/кг, ро) непосредственно через рот и спустя 60 мин обрабатывали либо 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), либо носителем посредством перорального зонда. Спустя 30 мин вводили карбидопа (12,5 мг/кг, ро), и спустя 30 мин вводили Ь-ΌΟΡΑ (7,5 или 12,5 мг/кг, ро) или его носитель. Применяли модифицированный дизайн латинских квадратов с периодами вымывания одна неделя между обработками. Животных оценивали по локомоторной активности и неспособности, как описано ниже.The way. On the day of the experiment, the animals were weighed, treated with domperidone (2 mg / kg, po) directly through the mouth and after 60 minutes they were treated with either 830308 (0.26 mg / kg, po) or vehicle using an oral probe. After 30 minutes, carbidopa (12.5 mg / kg, po) was administered, and after 30 minutes, L-ΌΟΡΑ (7.5 or 12.5 mg / kg, po) or its vehicle was administered. A modified design of Latin squares was used with washout periods of one week between treatments. Animals were evaluated for locomotor activity and inability, as described below.
Оценка двигательной активности. Животных помещали по отдельности в клетки для исследования активности (50x60x70 см), снабженные прозрачными плексигласовыми дверьми, чтобы обеспечивать ясную видимость для наблюдения. Каждая клетка являлась оборудованной 8 горизонтально ориентированными инфракрасными излучающими фотоэлементами и соответствующими им детекторами, расположенными так, чтобы позволять максимальную оценку движения. Двигательную активность оценивали как число прерываний луча света, вызванных движением животных, накопленных в 10-минутных интервалах за время вплоть до 7 ч. Животным обеспечивали 60-минутный период акклиматизации в клетках для исследования активности, в течение которого оценивали исходную активность, перед введением лекарственного средства. Порог включения определяли как 3-кратную исходную активность у обработанных МРТР игрунок. Гиперактивность определяли как 3-кратную нормальную активность у не подвергавшихся воздействию игрунок. Время включения представляло собой период времени в минутах, когда активность превышала порог включения.Assessment of motor activity. The animals were individually housed in activity cages (50x60x70 cm) equipped with transparent Plexiglass doors to provide clear visibility for observation. Each cell was equipped with 8 horizontally oriented infrared emitting photocells and their corresponding detectors, located so as to allow maximum assessment of movement. Motor activity was estimated as the number of interruptions in the light beam caused by the movement of animals accumulated in 10-minute intervals for up to 7 hours. The animals were provided with a 60-minute period of acclimatization in the cells to study activity, during which the initial activity was evaluated before drug administration . The inclusion threshold was defined as 3-fold initial activity in processed MRTP marmosets. Hyperactivity was defined as 3-fold normal activity in unexposed marmosets. The turn-on time was the time period in minutes when the activity exceeded the turn-on threshold.
Оценка неспособности. Опытные наблюдатели, не осведомленные об обработке, контролировали животных через прозрачное с одной стороны зеркало и оценивали по степени двигательной дисфункции. Двигательную дисфункцию оценивали по шкале оценки неспособности; внимательность (нормальная = 0, сниженная = 1, сонливость = 2); проверка (присутствует = 0, снижена = 1, отсутствует = 2); положение (нормальное = 0, аномальное туловище +1, аномальный хвост +1, аномальные конечности +1, согнутое = 4); равновесие (нормальное = 0, нарушенное = 1, нестабильное = 2, спонтанные падения = 3); реакция на стимулы (нормальная = 0, сниженная = 1, замедленная = 2, отсутствует = 3); вокализация (нормальная = 0, сниженная = 1, отсутствует = 2); подвижность (нормальная = 0, брадикинезия или гиперкинез = 1, акинезия или тяжелый гиперкинез = 2). Эти значения суммировали с получением максимального балла 18.Disability assessment. Experienced observers who were not aware of the treatment controlled the animals through a mirror that was transparent on one side and evaluated by the degree of motor dysfunction. Motor dysfunction was assessed on a disability rating scale; attentiveness (normal = 0, reduced = 1, drowsiness = 2); check (present = 0, reduced = 1, absent = 2); position (normal = 0, abnormal trunk +1, abnormal tail +1, abnormal limbs +1, bent = 4); equilibrium (normal = 0, disturbed = 1, unstable = 2, spontaneous falls = 3); reaction to stimuli (normal = 0, reduced = 1, slow = 2, absent = 3); vocalization (normal = 0, reduced = 1, absent = 2); motility (normal = 0, bradykinesia or hyperkinesis = 1, akinesia or severe hyperkinesis = 2). These values were summarized with a maximum score of 18.
Анализ и статистика. Общий счет локомоторной активности и общие показатели неспособности анализировали по эффекту обработки с использованием теста Фридмана (8Ρ88, версия 10) с последующими апостериорными тестами Уилкоксона или Манна-Уитни для определения индивидуальных различий. Уровень значимости устанавливали на 5%.Analysis and statistics. The total locomotor activity score and overall failure rates were analyzed by the treatment effect using the Friedman test (8–88, version 10) followed by the Wilcoxon or Mann-Whitney posterior tests to determine individual differences. The significance level was set at 5%.
Пример 2. Эффекты 8ЬУ308 на индуцированную Ь-ΌΟΡΑ обратимость двигательной неспособности.Example 2. Effects of SIB308 on induced L-S reversibility of motor disability.
Спонтанная двигательная активность: 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) увеличивал локомоторную активность через 30 мин после введения (фиг. 1). Максимальную активность наблюдали через 180 мин после обработки и локомоторной активности, и она продолжалась в течение 7-часового периода наблюдений. Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) приводил к немедленному увеличению локомоторной активности с максиSpontaneous locomotor activity: 8L308 (0.26 mg / kg, po) increased locomotor activity 30 minutes after administration (Fig. 1). The maximum activity was observed 180 min after treatment and locomotor activity, and it continued for a 7-hour observation period. B-ΌΟΡΑ (7.5 and 12.5 mg / kg, po) led to an immediate increase in locomotor activity with max
- 6 015073 мумом через 60-90 мин после введения (фиг. 1 и 2). Продолжительность активности составляла 150-240 мин. Максимальная активность после Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) являлась более высокой, чем активность, наблюдаемая после одного 8БУ308 (0,26 мг/кг, ро). После предварительной обработки 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) максимум и продолжительность активности после Ь-ΌΘΡΛ (7,5 мг/кг, ро) являлись сходными с наблюдаемыми после одного 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) (фиг. 1). Комбинированная обработка ЬΌΘΡΆ (7,5 мг/кг, ро) плюс 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) снижала максимальную локомоторную активность после одного Ь-ΌΘΡΛ (7,5 мг/кг, ро) до уровня, сходного с уровнем, наблюдаемым после одного 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), так что не наблюдали гиперактивности (фиг. 1). 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) не смог снизить, однако не увеличивал, максимальную активность, наблюдаемую после Ь-ΌΘΡΛ (12,5 мг/кг, ро). Однако продолжительность активности (время включения) после Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) увеличивали посредством совместного введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), что отражает продолжительность активности 8ЬУ308 (фиг. 3). Общая локомоторная активность увеличивалась после всех обработок по сравнению с обработанной носителем группой (фиг. 4), хотя других отличий не наблюдали.- 6 015073 mum 60-90 min after administration (Fig. 1 and 2). The duration of activity was 150-240 minutes. The maximum activity after L-B (7.5 and 12.5 mg / kg, po) was higher than the activity observed after one 8BU308 (0.26 mg / kg, po). After pretreatment with 8LY308 (0.26 mg / kg, po), the maximum and duration of activity after L-ΛΛ (7.5 mg / kg, po) were similar to those observed after 8LY308 alone (0.26 mg / kg, po) ( Fig. 1). The combined treatment of L0 (7.5 mg / kg, po) plus 8L308 (0.26 mg / kg, po) reduced the maximum locomotor activity after one L-L (7.5 mg / kg, po) to a level similar to the level observed after one 8LY308 (0.26 mg / kg, po), so that hyperactivity was not observed (Fig. 1). SbY308 (0.26 mg / kg, po) was not able to decrease, but did not increase, the maximum activity observed after L-ΛΛ (12.5 mg / kg, po). However, the duration of activity (turn-on time) after L-B (7.5 and 12.5 mg / kg, po) was increased by co-administration of 8LU308 (0.26 mg / kg, po), which reflects the duration of activity of 8LU308 (Fig. 3 ) The total locomotor activity increased after all treatments compared with the vehicle-treated group (Fig. 4), although no other differences were observed.
Двигательная неспособность. Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5мг/кг, ро) приводила к немедленному обращению неспособности, которое достигало максимума через 90 мин после введения, с показателем 2,5 (фиг. 5 и 6). Продолжительность этого эффекта составляла 150 и 180 мин для Ь-ΌΟΡΑ при 7,5 и 12,5 мг/кг, ро соответственно. 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) снижал показатели неспособности немедленно после введения (фиг. 5). Максимальное улучшение для неспособности (показатель 3) поддерживалось от 1 до 7 ч после введения. После предварительной обработки 8БУ308 (0,26 мг/кг) с последующим Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро) продолжительность обращения неспособности являлась сходной с продолжительностью, наблюдаемой после одного 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) (медианная продолжительность активности 420 мин, 420 мин и 390 мин соответственно). Общие показатели неспособности являлись сниженными в течение 7 ч после введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро), введенного отдельно или в сочетании с Ь-ΌΟΡΑ (7,5 мг/кг или 12,5 ро) (фиг. 7). Добавление 8БУ308 (0,26 мг/кг, ро) к Ь-ΌΟΡΑ (7,5мг/кг, ро) вызывало увеличение общего показателя неспособности по сравнению с одним Ь-ΌΟΡΑ (7,5мг/кг, ро) (фиг. 7).Motor inability. B-ΌΟΡΑ (7.5 and 12.5 mg / kg, po) led to the immediate reversal of the inability, which reached a maximum 90 minutes after administration, with a score of 2.5 (Figs. 5 and 6). The duration of this effect was 150 and 180 min for L-ΌΟΡΑ at 7.5 and 12.5 mg / kg, po, respectively. 8LY308 (0.26 mg / kg, po) reduced inability immediately after administration (Fig. 5). The maximum improvement for disability (score 3) was maintained from 1 to 7 hours after administration. After pretreatment with 8BU308 (0.26 mg / kg) followed by L-ΌΟΡΑ (7.5 and 12.5 mg / kg, po), the incidence of failure was similar to that observed after one 8LU308 (0.26 mg / kg , ro) (median activity duration 420 min, 420 min and 390 min, respectively). General indicators of inability were reduced within 7 hours after the administration of 8L308 (0.26 mg / kg, po), administered alone or in combination with L-6 (7.5 mg / kg or 12.5 po) (Fig. 7) . Addition of 8BU308 (0.26 mg / kg, po) to b-ΌΟΡΑ (7.5 mg / kg, po) caused an increase in the total inability index compared to one b-ΌΟΡΑ (7.5 mg / kg, po) (Fig. 7 )
Заключение. Эти данные подтверждают, что как Ь-ΌΟΡΑ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро), так и 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) обращают индуцированную МРТР акинезию и неспособность. Как высокие, так и низкие дозы Ь-ΌΟΡΑ обладали короткой продолжительностью действия и вызывали периоды гиперактивности. Продолжительность активности 8ЬУ308 являлась значительно более длительной, чем продолжительность активности для Ь-ΌΟΡΑ, однако гиперактивности не наблюдали. При введении в сочетании предварительная обработка 8ЬУ308 предупреждала гиперактивность после Ь-ΌΟΡΑ. Не обнаружено таких взаимодействий между 8ЬУ308 и Ь-ΌΟΡΑ для показателей нарушения функций, поскольку эффект сочетания 8БУ308 и Ь-ΌΟΡΑ являлся сходным с эффектом одного 8ЬУ308.Conclusion These data confirm that both L-B (7.5 and 12.5 mg / kg, po) and SbY308 (0.26 mg / kg, po) reverse MPTP-induced akinesia and inability. Both high and low doses of L-B had a short duration of action and caused periods of hyperactivity. The duration of 8LY308 activity was significantly longer than the duration of activity for L-L, however, hyperactivity was not observed. When administered in combination, pretreatment with Sb308 prevented hyperactivity after b-S. No such interactions were found between 8L308 and L6 for indicators of impaired function, since the effect of combining 8B308 and L6 was similar to the effect of 8L3030 alone.
Пример 3. Фармацевтические препараты.Example 3. Pharmaceuticals.
Типы фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают в себя в качестве неограничивающих примеров таблетки, жевательные таблетки, капсулы (включая микрокапсулы), растворы, парентеральные растворы, мази (кремы и гели), суппозитории, суспензии и другие типы, описанные здесь или очевидные специалисту в данной области из описания и общих знаний в данной области. Композиции используют для перорального, внутривенного, подкожного, трахеального, бронхиального, интраназального, легочного, чрескожного, буккального, ректального, парентерального или других способов введения. Фармацевтический состав содержит по меньшей мере один препарат по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем. Общее количество активных ингредиентов целесообразно лежит в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 95% (мас./мас.) состава, целесообразно от 0,5 до 50% (мас./мас.) и предпочтительно от 1 до 25% (мас./мас.). Молярное соотношение между 8ЬУ308 (или его Ν-оксидом) и Ь-ΌΟΡΑ может лежать в диапазоне от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, целесообразно лежит в диапазоне от 300:1 до 1:300 и предпочтительно от 50:1 до 1:50.The types of pharmaceutical compositions that can be used include, but are not limited to, tablets, chewable tablets, capsules (including microcapsules), solutions, parenteral solutions, ointments (creams and gels), suppositories, suspensions, and other types described herein or apparent to those skilled in the art in this area from the description and general knowledge in the field. The compositions are used for oral, intravenous, subcutaneous, tracheal, bronchial, intranasal, pulmonary, transdermal, buccal, rectal, parenteral or other routes of administration. The pharmaceutical composition contains at least one preparation of the invention in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent and / or carrier. The total amount of active ingredients is suitably in the range from about 0.1% (w / w) to about 95% (w / w) of the composition, it is advisable from 0.5 to 50% (w / w) and preferably from 1 to 25% (w / w). The molar ratio between 8L308 (or its Ν-oxide) and b-ΌΟΡΑ can be in the range from about 1000: 1 to about 1: 1000, it is advisable in the range from 300: 1 to 1: 300, and preferably from 50: 1 to 1 :fifty.
Препараты по изобретению можно перевести в формы, подходящие для введения средствами обычных способов с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие или твердые, порошкообразные ингредиенты, такие как общепринятые в фармацевтике жидкие или твердые наполнители и расширители, растворители, эмульгаторы, смазывающие вещества, ароматизирующие вещества, окрашивающие вещества и/или буферные вещества. Часто применяемые вспомогательные вещества включают в себя карбонат магния, диоксид титана, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит и другие сахара или сахарные спирты, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, амилопектин, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как масло печени рыбы, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, например, такие как стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, такие как глицерин, так же как дезинтегрирующие вещества и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем смесь можно перерабатывать в гранулы или прессовать в таблетки.The preparations according to the invention can be converted into forms suitable for administration by conventional methods using excipients, such as liquid or solid, powdered ingredients, such as conventional liquid or solid excipients and diluents, solvents, emulsifiers, lubricants, flavoring agents, colorants and / or buffers. Commonly used adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol and other sugars or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as oil fish liver, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycol and solvents, such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, such as glycerin, as well as disintegrants and lubricants, such as ste magnesium arate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes. The mixture can then be processed into granules or compressed into tablets.
Активные ингредиенты можно по отдельности предварительно смешивать с другими неактивными ингредиентами, перед смешиванием для получения состава. Активные ингредиенты можно также смешивать друг с другом, перед смешиванием с неактивными ингредиентами для получения состава.The active ingredients can be separately pre-mixed with other inactive ingredients, before mixing to obtain a composition. The active ingredients can also be mixed with each other, before mixing with inactive ingredients to obtain a composition.
- 7 015073- 7 015073
Мягкие желатиновые капсулы можно получать как капсулы, содержащие смесь активных ингредиентов по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий носитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных ингредиентов. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активные ингредиенты вместе с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин. Единицы дозирования для ректального введения можно получать (1) в форме суппозиториев, содержащих активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (ίί) в форме желатиновой ректальной капсулы, содержащей активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (ίίί) в форме заранее подготовленной микроклизмы; или (ίν) в форме сухого состава для микроклизмы для разведения в подходящем растворителе непосредственно перед введением.Soft gelatin capsules can be prepared as capsules containing a mixture of the active ingredients of the invention, vegetable oil, fat, or other suitable carrier for soft gelatin capsules. Hard gelatine capsules may contain granules of the active ingredients. Hard gelatine capsules may also contain the active ingredients together with solid powdery ingredients such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin. Dosage units for rectal administration can be prepared (1) in the form of suppositories containing the active substance mixed with a neutral fat base; (ίί) in the form of a gelatin rectal capsule containing the active substance in admixture with a vegetable oil, paraffin oil or other suitable carrier for gelatin rectal capsules; (ίίί) in the form of pre-prepared microclysters; or (ίν) in the form of a dry microclyster formulation for reconstitution in a suitable solvent immediately prior to administration.
Жидкие препараты можно получать в форме сиропов, эликсиров, концентрированных капель или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих активные ингредиенты, где остаток состоит, например, из сахара или сахарных спиртов и смеси из этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие средства, ароматизирующие средства, консерванты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загустители. Жидкие препараты можно получать также в форме сухого порошка, разведенного в подходящем растворителе перед использованием. Растворы для парентерального введения можно получать в виде раствора состава по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты, консерванты и/или забуферивающие ингредиенты. Растворы для парентерального введения можно также получать в виде сухого препарата, разведенного подходящим растворителем перед использованием.Liquid preparations can be obtained in the form of syrups, elixirs, concentrated drops or suspensions, for example, solutions or suspensions containing the active ingredients, where the residue consists, for example, of sugar or sugar alcohols and a mixture of ethanol, water, glycerol, propylene glycol and polyethylene glycol. If desired, such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, preservatives, saccharin and carboxymethyl cellulose or other thickening agents. Liquid preparations can also be obtained in the form of a dry powder diluted in a suitable solvent before use. Solutions for parenteral administration can be prepared as a solution of the composition of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent. These solutions may also contain stabilizing ingredients, preservatives and / or buffering ingredients. Solutions for parenteral administration can also be obtained in the form of a dry preparation, diluted with a suitable solvent before use.
В соответствии с настоящим изобретением представлены также составы и наборы компонентов, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтической композиции по изобретению, для применения в медицинской терапии. К такому контейнеру(контейнерам) можно прикреплять различные письменные материалы, такие как инструкции для применения или предупреждение в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических продуктов, где предупреждение отражает одобрение органом изготовления, применения или продажи для введения людям или ветеринарного введения. Применение составов по настоящему изобретению в изготовлении лекарственных средств для применения для лечения состояния, при котором восстановление дофаминергической функции является необходимым или желательным, и способы медицинского лечения или способы, включающие в себя введение терапевтически эффективного общее количество по меньшей мере одного препарата по изобретению пациенту, страдающему от состояния или чувствительного к состоянию, при котором восстановление дофаминергической функции является необходимым или желательным.In accordance with the present invention also provides compositions and kits of components containing one or more containers filled with one or more ingredients of the pharmaceutical composition according to the invention, for use in medical therapy. Various written materials can be attached to such a container (s), such as instructions for use or a warning in the form prescribed by the government body regulating the manufacture, use or sale of pharmaceutical products, where the warning reflects the approval of the body of manufacture, use or sale for human or veterinary use introduction. The use of the compositions of the present invention in the manufacture of medicaments for use in treating a condition in which restoration of dopaminergic function is necessary or desirable, and methods of medical treatment or methods comprising administering a therapeutically effective total amount of at least one drug of the invention to a patient suffering from from a condition or sensitive to a condition in which restoration of dopaminergic function is necessary or desirable .
Перечень чертежейList of drawings
Фиг. 1. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг ро) на двигательную активность после обработки Ь-ООРА (7,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок с вызванными МРТР повреждениями (п=6). Точки представляют медианы общего счета локомоторной активности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч. Стрелка 1 - обработка 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ООРЛ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные квадраты - Ь-ООРЛ 7,5 мг/кг, ро, незакрашенный треугольник - 8ЬУ308 0,26 мг/кг, ро и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ООРЛ 7,5 мг/кг, ро.FIG. 1. The effect of 8L308 (0.26 mg / kg po) on locomotor activity after treatment with L-ASPA (7.5 mg / kg, po) in ordinary marmosets with damage caused by MPTR (n = 6). The dots represent the medians of the total locomotor activity count in 30-minute intervals for 7 hours. Arrow 1 - treatment 8L308, arrow 2 - processing L-OORL. Symbols: open squares - carrier group, open squares - L-OORL 7.5 mg / kg, po, open triangle - 8L308 0.26 mg / kg, po and filled circles - 8L308 followed by L-ORL 7.5 mg / kg, ro.
Фиг. 2. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг ро) на двигательную активность после обработки Ь-ООРЛ (12,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок с вызванными МРТР повреждениями (п=6). Точки представляют медианы общего счета двигательной активности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч. Стрелка 1 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ООРЛ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные (черные) квадраты - Ь-ООРЛ 12,5 мг/кг, ро, незакрашенные треугольники - 8ЬУ308 0,26 мг/кг, ро и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ООРА 12,5 мг/кг, ро. Штриховые линии: пунктирная линия - порог включения, сплошная линия - порог гиперактивности. Планки погрешностей исключены для ясности.FIG. 2. Effect of Sb308 (0.26 mg / kg po) on locomotor activity after treatment with L-OORL (12.5 mg / kg, po) in ordinary marmosets with damage caused by MPTR (n = 6). The dots represent the medians of the total motor activity score at 30-minute intervals for 7 hours. Arrow 1 8LY308, Arrow 2 — L-OORL treatment. Symbols: open squares - carrier group, open (black) squares - L-OORL 12.5 mg / kg, po, open triangles - 8L308 0.26 mg / kg, po and filled circles - 8L308 followed by L-ASPA 12, 5 mg / kg, ro. Dashed lines: dashed line - threshold for inclusion, solid line - threshold for hyperactivity. Error bars are excluded for clarity.
Фиг. 3. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на время двигательного включения после обработки ЬООРА (7,5 и 12,5 мг/кг, ро). Полосы представляют медианы общего счета в течение 6 ч после перорального введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро; п=6). Полосы представляют медианное время включения в часах. Присутствовало увеличение времени включения между обработками (р <0,001, тест Фридмана). # р<0,02, значимая разница по сравнению с одним Ь-ООРА (тест Уилкоксона).FIG. 3. The effect of Sb308 (0.26 mg / kg, po) on the time of motor activation after treatment with LOOPA (7.5 and 12.5 mg / kg, po). The bands represent the medians of the total score for 6 hours after oral administration of 8L308 (0.26 mg / kg, po; n = 6). The bars represent the median turn-on time in hours. There was an increase in turn-on time between treatments (p <0.001, Friedman test). # p <0.02, significant difference compared with one b-ASPA (Wilcoxon test).
Фиг. 4. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на суммарный счет двигательной активности после обработки Ь-ООРА (7,5 и 12,5 мг/кг, ро). Полосы представляют медианы общего счета в течение 6 ч после перорального введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро; п=6). Увеличение счета являлось значимым между обработками (р <0,001, Крускал-Уоллис). * р<0,002, значимая разница по сравнению с носителем (тест Манна-Уитни).FIG. 4. The effect of 8L308 (0.26 mg / kg, po) on the total count of motor activity after treatment with L-ASPA (7.5 and 12.5 mg / kg, po). The bands represent the medians of the total score for 6 hours after oral administration of 8L308 (0.26 mg / kg, po; n = 6). The increase in score was significant between treatments (p <0.001, Kruskal-Wallis). * p <0.002, significant difference compared with the carrier (Mann-Whitney test).
- 8 015073- 8 015073
Фиг. 5. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на обращение двигательной неспособности посредством ЬΌΟΡΛ (7,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок после МРТР (п=6). Отдельные точки представляют медианы общих показателей неспособности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч после обработки ЬΌΟΡΛ. Стрелка 1 - обработка 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ΌΟΡΛ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные квадраты - Ь-ΌΘΡΆ (7,5 мг/кг ро), незакрашенный треугольник 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ΌΘΡΆ (7,5 мг/кг, ро). Планки погрешностей исключены для ясности.FIG. 5. The effect of 8L308 (0.26 mg / kg, po) on the treatment of motor disability through L2L (7.5 mg / kg, po) in ordinary marmosets after MRTR (n = 6). The individual points represent the medians of the total failure rates at 30-minute intervals for 7 hours after treatment with LΌΟΡΛ. Arrow 1 - processing 8LU308, arrow 2 - processing L-ΌΟΡΛ. Symbols: open squares - carrier group, open squares - L-7 (7.5 mg / kg po), open triangle 8L308 (0.26 mg / kg, ro) and filled circles - 8L308 followed by L-7 (7, 5 mg / kg, po). Error bars are excluded for clarity.
Фиг. 6. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на обращение двигательной неспособности посредством ЬΌΟΡΆ (12,5 мг/кг, ро) у обыкновенных игрунок после МРТР (п=6). Отдельные точки представляют медианы общих показателей неспособности в 30-минутных интервалах в течение 7 ч после обработки ЬΌΟΡΆ. Стрелка 1 - обработка 8ЬУ308, стрелка 2 - обработка Ь-ΌΟΡΆ. Символы: незакрашенные квадраты - группа носителя, закрашенные квадраты - Ь-ΌΟΡΆ (12,5 мг/кг, ро), незакрашенные треугольники 8ЬУ308 (0,26 мг/кг ро) и закрашенные круги - 8ЬУ308 с последующим Ь-ΌΟΡΆ 12,5 мг/кг, ро. Планки погрешностей исключены для ясности.FIG. 6. The effect of Sb308 (0.26 mg / kg, po) on the treatment of motor inability by means of Sb (12.5 mg / kg, po) in ordinary marmosets after MRTR (n = 6). The individual points represent the medians of the total failure rates at 30-minute intervals for 7 hours after treatment with L2. Arrow 1 - processing 8LU308, arrow 2 - processing L-ΌΟΡΆ. Symbols: open squares - carrier group, open squares - L-12 (12.5 mg / kg po), open triangles 8L308 (0.26 mg / kg po) and filled circles - 8L308 followed by L-12.5 mg / kg, ro. Error bars are excluded for clarity.
Фиг. 7. Эффект 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро) на суммарную двигательную неспособность после обработки Ь-ΌΟΡΆ (7,5 и 12,5 мг/кг, ро). Полосы представляют медианы общего счета в течение 6 ч после перорального введения 8ЬУ308 (0,26 мг/кг, ро; п=6). Уменьшение неспособности являлось значимым между обработками (р <0,0005, Крускал-Уоллис). * р<0,001 - значимая разница по сравнению с носителем (тест Манна-Уитни). # р<0,002 по сравнению с Ь-ΌΟΡΆ (7,5 мг/кг, ро) (тест Манна-Уитни).FIG. 7. Effect of Sb308 (0.26 mg / kg, po) on total motor disability after treatment with L-S (7.5 and 12.5 mg / kg, po). The bands represent the medians of the total score for 6 hours after oral administration of 8L308 (0.26 mg / kg, po; n = 6). The reduction in disability was significant between treatments (p <0.0005, Kruskal Wallis). * p <0.001 - significant difference compared with the media (Mann-Whitney test). # p <0.002 compared with b-ΌΟΡΆ (7.5 mg / kg, po) (Mann-Whitney test).
СсылкиReferences
А11еп апб Еаг1еу, Аидтеп!абоп οί !йе гекйекк 1ед купбготе хгйй сагЫборз/1еуобора. 81еер 19:205-213, 1996.A11ep apb Eag1eu, Aidtep! Abop οί! Ye geekek 1ed kupbgote hgyy sagYborz / 1euobora. 81eer 19: 205-213, 1996.
А11еп апб Еаг1еу, Кекбекк 1ед купбготе: а ге\зе\\· οί сйшса1 апб ра!йорйукю1одк ГеаШгек. ί. С1т. №игорйукю1. 18: 128-147, 2001.A11ep apb Eag1eu, Kekbekk 1 ed kupbgote: and ge \ z \\ · οί sysssa1 apb pa! Yoryukyuodk GeaShgek. ί. C1t. No. goryukyu1. 18: 128-147, 2001.
Взгз-бтепех XV. е! а1., 2005. ЕГГес1к оГ кего!ошп 5-НТ1А адошк! т абуапсеб Ρα^ω^^ б1кеаке. Моуетеп! Обогбегк 20: 932-936.Vzgz-btepeh XV. e! A1., 2005. EGGes1k oGo! Oshp 5-NT 1A adoshk! t abuapseb Ρα ^ ω ^^ b1keake. Mowetep! Obgbegk 20: 932-936.
Веппей апб Ρ^е^сеу, Ρ^ат^реxο1е - а пе\у боратте адошк! Гог !йе !геа!теп! оГ ΡαΑ^^^ б1кеаке. Ь Ыеиго1. 8οΐ. 163:25-31, 1999.Weppei apb Ρ ^ e ^ ceu, Ρ ^ at ^ pexο1e - and ne \ u boratte adoshk! Gog! Ye! Gea! Tep! OG ΡαΑ ^^^ b1keake. B Leigo 1. 8οΐ. 163: 25-31, 1999.
В1ЬЫаш е! а1., 2001. 8его!ошп 5-НТ,Л адошк! ипргомек то!ог сотрбсабопк ш гобеп! апб рпта!е рагкткошап тобе1к. №иго1оду 57:1829-1834.B1yash e! a1., 2001 8ego! USS 5-HT, A adoshk! iprgomek that! og sotrbsabopk sh gobep! apb rpta! e ragktkoshap tobe1k. No. 1 57: 1829-1834.
В1апб1ш е! а1., 'Еипсбопа1 сйзпдек оГ !йе Ьака1 дапдйа сисшбу ίπ Ρа^к^πкοπ'к б1кеаке'. йгод. №игоЬю1. 62, 63-88, 2000.B1apb1sh e! A1., 'Eipsbopa1 syzpdek oG! ye baka1 dapdya sisshbu ίπ Ρa ^ k ^ πkοπ'k b1keake'. yg. # 1. 62, 63-88, 2000.
Сйеккоп е! а1., (1999). Ρ^асбсе рагате!егк Гог !йе !геа!теп! оГ гек!1екк 1ед купбготе апб репобк бтЬ тоуетеп! бЬогбег. Ап Атепсап Асабету оГ 81еер Мебкше Керой. 8!апбагбк оГ Ρ^асбсе Соттй1ее оГ !йе Атепсап Асабету оГ 81еер Мебюше. 81еер 22: 961-968.Syekkop e! A1., (1999). Ρ ^ asbse ragate! Eck gog! Ye! Gea! Tep! OG geek! 1ekk 1ed kupbgote apb repobk bt touepep! bogbeg. Up Atepsap Asabetu OG 81eer Mebkshe Keroi. 8! Upbagk oG Ρ ^ asbot Sotty1e oG! E Atepsap Asabetu oG 81eer Mebushu. 81eer 22: 961-968.
С’йпк!оГГегкеп апб Мейхег, 1998. Кеуегка1 оГ йа1орепбо1-тбисеб ех!гаругат1ба1 к1бе еГГес1к ш сеЬик топкеук Ьу 8-йубгоху-2-(б1-п-ргору1атто)!е!габп апб йк епапботегк. №игоркусйорйагтасо1оду 18:399402).S'ypk! OGGegkep apb Meiheg, 1998. Kuegka1 oG ya1oreppbo1-tbiseb ex! No. gorkusyoryagtasodu 18: 399402).
Еаг1еу апб А11еп. (1996). йегдойбе апб сагЬ1бора/1еуобора беа!теп! оГ 1йе гекбекк 1ед купбготе апб реообк 1ед тометеШк ш к1еер т а сопкесийуе кеоек оГ рабеп!к. 81еер 19:801-810.Eag1eu apb A11ep. (1996). Yehdebebe apb sagbore / 1eobobra bea! tep! OG 1st Geckbek 1ed kupbgote apb reobk 1ed tometeShk sh k1eer t and sokesiyue keeek OG rabep! k. 81eer 19: 801-810.
Ееепк!га, е! а1., 8ЬУ308, Огидк оГ !йе Еи!иге. 26(2), 128-132, 2001.Eeepk! Ha, e! A1., 8Y308, Ogidk oG! eee! ig. 26 (2), 128-132, 2001.
Нешпд е! а1., (1986). Оуккшебак хгйПе а\таке апб репобк тоуетеп!к ш к1еер т гекйекк 1ед купбготе: !геа!теп! тейй орю1бк. Меиго1оду 36:1363-6.Nespd e! A1., (1986). Oakkshebak hGyPe a \ tak apb repobk tootep! To sh k1eer t gekyekk 1ed kupbgote:! Gea! Tep! tey oryu1bk. Meigodod 36: 1363-6.
Нешпд е! а1., (1999). Тйе !геа!теп! оГ гек!1екк 1ед купбготе апб реообк йтЬ тоуетеп! бкогбег. Ап Атегкап Асабету оГ 81еер Мебкше Ке\к\\·. 81еер 22: 970-999.Nespd e! A1., (1999). Thie! Gea! Tep! OG geek! 1ekk 1ed kupbgote apb reobk bt tootep! bokkeg run. Up Ategkap Asabetu OG 81eer Mebkshe Ke \ k \\ ·. 81eer 22: 970-999.
Неккейпк е! а1., 8ЬУ308, а то1еси1е сотЫшпд ро!еп! рагйа1 боратте-О2 гесер!ог адошкт тейй кего!ошп 5-НТ1А гесер!ог адошкт: 1п уйго апб ш у1уо пеигосйеткбу 8ос. №игокск АЬк!г., 27(1), раде 531, 2001.Neckcap e! A1., 8LU308, and that is, sotericon ro! ragya1 boratte-O 2 geser! og adoscht tey kego! oshp 5-NT1 A geser! og adoskt: 1p uygo apb sh u1uo peigosyetkbu 8os. No. Igoksk Alk! G., 27 (1), parliament 531, 2001.
Неккейпк е! а1., ΌΌ 127090, 8ЬУ308 апб 8ЬУ318: сйагас!епха!юп оГ а сйетка11у ге1а!еб с1акк оГ рагба1 боратте адошк!к тейй уагушд бедгеек оГ 5-НТ1А адошкт, Еиг. ί. №иго1. 10: 81, 2151, 2003.Neckcap e! A1., ΌΌ 127090, 8LU308 apb 8LU318: syagas! epha! uh oG and syetka11u ge1a! eb s1akk oG rugba1 borato adoshk! to teyu ougushd bedgeek oG 5-NT 1A admin, Eig. ί. No. 1. 10: 81, 2151, 2003.
Ногпукк\\кх Ο. (1966). Ооратше (3-йубгоху1угатте) апб Ьгат Гипсбоп. 61130113^1 Кеук^к, 18, 925964).Nogpukk \\ kh Ο. (1966). Ooratshe (3rd yubgohu1ugatt) apb bgat Gipsbop. 61130113 ^ 1 Keuk ^ k, 18, 925964).
.Тапкоук, I, Ыа!ига1 соигке апб бтйабопк оГ 1еуобора !йегару. №иго1оду 43: 814-817,1993..Tapkook, I, Ya! Igga1 soigke apb btyabopk og 1eobora! No. 1 43: 814-817.1993.
кппег Ρ. ййагтасокду оГ боратте адошк!к т !йе !геа!теп! оГ Ρа^к^πкοπ'к бкеаке. №иго1оду 26: 81-8, 2002.kppeg Ρ. yyagtasokdu og boratte adoshk! to t! ye! gea! tep! OG Ρa ^ k ^ πkοπ'k bkeake. No.Igod. 26: 81-8, 2002.
1ойпк!оп, Ь.С., е! а1., Тйе поуе1 боратше-б2 гесер!ог рагйа1 адошк!, 8ЬУ-308, геуегкек то!ог бкаЬййу 1п МΡТΡ-1ек^οπеб соттоп тагтоке!к (Са1й!йпх _)ассйик), Вг. Ь Ρйз^тзсο1.. 133, И-70, 2001а.1oypk! Op, b.s., e! A1., Thye pooe1 boratshe-b2 geser! og ragya1 adoshk !, 8ЬУ-308, geuegkek that! og bkayyu 1p МΡТΡ-1ек ^ οπеб аuttop tagtok! k (Sa1y! ypkh _) assyik), Ρ Ρйз ^ тзсο1 .. 133, I-70, 2001 a .
1ойпк!оп, Ь.С., е! а1., 8ЬУ-308: АпбрагИпкошап еГГес!к ш !йе МΡТΡ-ί^еа!еб соттоп тагтоке!к (Са11ййг1х _)ассйик), 8ос. №игоксг АЬк!г., 27(1), раде 531, 2001Ь.1oypk! Op, b.s., e! A1., 8LU-308: ApbragIpkoshap eGGes! to sh! ye MΡTΡ-ί ^ ea! eb sotop tagtoke! k (Sa11yyg1kh _) assyik), 8oc. No. igoxg ABK! G., 27 (1), Rad. 531, 2001 b .
1ойпк!оп, Ь.С., е! а1., Аккошабоп Ье!^ееп йигшкк Асбуйу апб !йе Апбрагкшкошап ЕГГес!к оГ а Ыоуе1 Оораийпе Ό2 Адошк! кепек т !йе 1-те!йу1-4-рйепу1-1,2,3,6-!егайубгоруббте Тгеа!еб Ρ^^та!е Мобе1 оГ йагкшкоп'к Океаке. Еиг. Ь Ыеиго1. 10: 81, 2158, 2003.1oypk! Op, b.s., e! a1., Akkoshabop bie! ^ eup yigshkk Asbuyu apb! ye Apbragkskoshap EGGes! to oG a Youe1 Ooraiype Ό 2 Adoshk! kepek t! ye 1-te! yu1-4-riepu1-1,2,3,6-! ehayubgrububte Tgea! eb Ρ ^^ ta e Mobe1 oG yagkshkop'k Okeake. Eig. B Leigo 1. 10: 81, 2158, 2003.
- 9 015073 бок!. У.Н. е! а1.. ЕГПеаеу апб !о1егаЬбйу оГ 8!а1еуо® ίη райеп!к \νίΐ1ι Рагкткоп'к бЬеаке ехрепепстд теаппд-оГГ. Лк1ие11е Ыеиго1од1е. 32. 8ирр1. 6. 8318-8325. 2005.- 9 015073 side !. U.N. e! a1 .. EGeaeu apb! o1egaByu oG 8! a1euo® ίη rajep! k \ νίΐ1ι Ragktkop'k bieake ehrepepstd teappd-oGG. Lk1ie11e еeigo1od1e. 32.8irr 1. 6.8318-8325. 2005.
Каппап е! а1.. Тапбокрпопе С11га(е. а ке1еск1уе 5-НТ1А адошк!. аНетк-Иек Ь-ООРА шбисеб буккшеыа ίη раЕепкк \νί11ι Рагкткоп'к б1кеаке. Ыо То 8Ыпке1 54:133-137. 2002.Kappap e! a1 .. Tapbokpope S11ga (e. a ke1esk1e 5-NT 1A adoshk !. Netk-Iek b-OOPA shbiseb buksheeya ίη paEepkk \ νί11ι Ragktkop'k b1keake. Yo To 8Spke1 54: 133.
Ьапде К.У.. е! а1. (1992). Тегдипбе кйши1а!ек 1осотоког асЕубу а! 2 топ!кк Ьик по! 10 топ!кк айег МРТР-!геа!теп! оГ соттоп тагтоке!к. Еиг 1 оГ Ркагтасо1оду. 212. 247-52.Lapde K.U .. e! a1. (1992). Tegdipbe kishi1a! Ek 1osotokog asEubu a! 2 top! Kk bik on! 10 top! Kk ayeg MPTR-! Gea! Tep! OG sottop tagtok! to. Eig 1 oG Rkagtasoodu. 212. 247-52.
Ьапдк!оп апб 1г\ут (1986). МРТР: Сиггеп! сопсер!к апб сопкгоуегк1ек. С1ш Ыеигоркагтасо1 9. 485-507.Lapdk! Op apb 1g \ ut (1986). MRTR: Siggep! sopser! to apb sopkgouegk1ek. С1ш Ейигоркагтасо1 9. 485-507.
Ьапдк!оп е! а1.. (1984). МРТР-тбисеб рагкткошкт т китапк апб поп-китап рпта!ек-Сйшса1 апб ехрептепка1 акрескк. Аска Ыеиго1 8сапб 70. 49-54).Bapdk! Op e! A1 .. (1984). MRTR-TBISEB RAGKTOSHKT T KITAPK APB POP KITAP RPTA! Ek-Sysha1 APB EXTREPTEPKA1 Akreskk. Asuka Leigo1 8sapb 70.49-54).
Ь1еб6. А.. Ооратте адошк!к: Не !геа!теп! Гог Рагкткоп'к б1кеаке т !11е XXI сеп!игу? Рагкткошкт Кеки О1когб 7. 51-58. 2000.B1eb6. A .. Ooratte adoshk! To: Not! Gea! Tep! Gog Ragktkop'k b1keake t! 11e XXI sep! Igu? Ragktkoshkt Keki O1kogb 7. 51-58. 2000.
Ьохапо е! а1.. Ые\у беуе1ортеп1к ш ипбегк!апбтд !ке ейо1оду оГ Рагкткоп'к б1кеаке апб т Ик 1геа1теп1. Сигг Орт №игоЬю1 8: 783-90. 1998.Fuck you! a1 .. btw bieu1ortep1k u ipbegk! apbtd! Sigg Orth Noiguyu 1 8: 783-90. 1998.
МсСгеагу е! а1.. 8ЬУ308: а Ыоуе1 Апйрагкткошап Адеп! \νίΐ1ι Апйбергеккап! апб Апхю1уЕс ЕГйсасу. 8ос №игокс1 АЬк!г 27:220.2. 2001.MsSgeagu e! A1 .. 8YU308: and Yoye1 Apyragktkoshap Adep! \ νίΐ1ι Apyberbekkap! Apb AphyuyuES Yegisasu. 8os No.igox1 ABk! G 27: 220.2. 2001.
МсСгеагу е! а1.. Тке т уйго скагаскепхаЕоп оГ 8ЬУ308: а поуе1 боратте ϋ2/Ο3 рагйа1 адошк! апб 5НТ!А Ги11 адошк! Гог 1ке !геа1теп! оГ Рагкткоп'к б1кеаке. Моу Э1к. 21:813. Р93). 2006.MsSgeagu e! a1 .. Tke t ugo skagaskephaeop og 8b308: a poue1 boratte ϋ 2 / Ο 3 ragya1 hell! apb 5nt! And gi11 adoshk! Gog 1ke! Ge1ep! OG Ragktkop'k b1keake. Mou E1k. 21: 813. P93). 2006.
О1апо\у е! а1.. 2004. МиШсеп!ег. ореп 1аЬе1. !иа1 оГ капхокап т Рагкткоп б1кеаке райеп!к \νίΐ1ι 1еуобора1пб1себ букктеккж (!ке 8РЬЕЫО1О 8!ибу). С1ш №игорйагтасо1 27: 58-62.O1apo \ y e! A1 .. 2004. MiShsep! eg. Orep 1aBe1. ! ia1 og kapkhokap t Ragktkop b1keake raye!! С1ш No.igoryagtaso1 27: 58-62.
Реагсе. е! а1.. Эе Ыоуо Абт1шк!гайоп оГ Коршпо1е апб Вготоспрйпе 1пбисек Ьекк Оукк1пек1а !кап ЬООРА 1п !ке МРТР-!геа!еб Соттоп Магтоке!. Моу ОЬ. Маг. 13(2). 234-41. 1998.Reags. e! a1 .. Ee Youo Abt1shk! guyop og Korshpo1e apb Vgotosprype 1pbisek Lekk Oukk1pek1a! cap LOORA 1p! ke MPTR-! gea! e Sottop Magtoke !. Mou O. Mage 13 (2). 234-41. 1998.
Ро11таскег апб 8ски1х. Репобю 1ед тоуетеп!к (РЬМ): !йе1г ге1айопкЫр !о к1еер к!адек. 81еер 16: 572577. 1993.Ro11taskeg apb 8sky1kh. I am reposing the first one! (Pb):! E1g ge1ayopkir! O k1eer k! Adek. 81ec 16: 572577.1993.
Каксо1 е! а1.. А йуе-уеаг к!ибу оГ Не шшбепсе оГ букктекк·! ш райеп!к \νίΐ1ι еаг1у Рагкткоп'к б1кеаке \уко \уеге !геа!еб νίΐΐι гор1шго1е ог1еуобора. N Епд1 I Меб 342:1484-1491. 2000.Kakso1 e! a1 .. And yee-yeag k! ibu oG Not shshbepsse OG bukktekk ·! w rajep! k \ νίΐ1ι eag1u Ragktkop'k b1keake \ uk \ ueee! N Epp1 I Meb 342: 1484-1491. 2000.
Уо1Г. У.А.. 8ЬУ308 8ОЬУАУ. Сиггеп! Ор1шоп т 1пуекйдайопа1 Огидк. 4(7). 878-882. 2003. УО 00/29397. УО 2007/023141.Uo1G. W.A .. 8YU308 8OUAU. Siggep! Orshop t 1pukeydayopa1 Ogidk. 4 (7). 878-882. 2003. UO 00/29397. UO 2007/023141.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81405106P | 2006-06-16 | 2006-06-16 | |
| EP06115583 | 2006-06-16 | ||
| PCT/EP2007/055955 WO2007144421A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970021A1 EA200970021A1 (en) | 2009-06-30 |
| EA015073B1 true EA015073B1 (en) | 2011-04-29 |
Family
ID=38434785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970021A EA015073B1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2035002A1 (en) |
| JP (1) | JP2009539941A (en) |
| KR (1) | KR20090031908A (en) |
| AU (1) | AU2007259255A1 (en) |
| CA (1) | CA2654719A1 (en) |
| EA (1) | EA015073B1 (en) |
| IL (1) | IL195532A0 (en) |
| MY (1) | MY148457A (en) |
| NO (1) | NO20090164L (en) |
| WO (1) | WO2007144421A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0027020D0 (en) | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050234389A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Bouwstra Johanna A | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| WO2006032202A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof |
| WO2007023141A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives |
-
2007
- 2007-06-15 EP EP07730193A patent/EP2035002A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-15 AU AU2007259255A patent/AU2007259255A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 CA CA002654719A patent/CA2654719A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 MY MYPI20085078A patent/MY148457A/en unknown
- 2007-06-15 JP JP2009514809A patent/JP2009539941A/en active Pending
- 2007-06-15 WO PCT/EP2007/055955 patent/WO2007144421A1/en active Search and Examination
- 2007-06-15 KR KR1020097001024A patent/KR20090031908A/en not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 EA EA200970021A patent/EA015073B1/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-26 IL IL195532A patent/IL195532A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-12 NO NO20090164A patent/NO20090164L/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050234389A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Bouwstra Johanna A | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| WO2006032202A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof |
| WO2007023141A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 2001, HESSELINK M. ET AL.: "SLV308, a molecule combining potent partial dopamine D2 receptor agonism with serotonin 5-HT1A receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry" XP002412435 Database accession no. PREV200100499786 abstract & SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, vol. 27, no. 1, 2001, page 531, 31ST ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE; SAN DIEGO, CALIFORNIA, USA; NOVEMBER 10-15, 2001 ISSN: 0190-5295 * |
| DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 2001, JOHNSTON L.C. ET AL.: "SLV308: Antiparkinsonian effects in the MPTP-treated common marmoset (Callithrix jacchus)" XP002412436 Database accession no. PREV200100499785 abstract & SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, vol. 27, no. 1, 2001, page 531, 31ST ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE; SAN DIEGO, CALIFORNIA, USA; NOVEMBER 10-15, 2001 ISSN: 0190-5295 * |
| DATABASE WPI Week 200626 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 2006-253555 XP002412438 & WO-A1-2006032202 * |
| JOHNSTON L.C. ET AL.: "THE NOVEL DOPAMINE D2 RECEPTOR PARTIAL AGONIST, SLV-308, REVERSES MOTOR DISABILITY IN MPTP-LESIONED COMMON MARMOSETS (CALLITHRIXJACCHUS)" BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, BASINGSTOKE, HANTS, GB, vol. 133, no. SUPPL, May 2001 (2001-05), pages U-70, AN134P, XP001061442 ISSN: 0007-1188 the whole document * |
| JOST W.H. ET AL.: "Efficacy and tolerability of Stalevo (R) 1n patients with Parkinson's disease experiencing wearing-off" AKTUELLE NEUROLOGIE, THIEME, STUTTGART, DE, vol. 32, no. Suppl 6, November 2005 (2005-11), pages S318-S325, XP009074453 ISSN: 0302-4350 abstract * |
| MCCREARY A.C. ET AL.: "SLV308: A NOVEL ANTIPARKINSONIAN AGENT WITH ANTIDEPRESSANT AND ANXIOLYTIC EFFICACY" ABSTRACTS OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, WASHINGTON, DC, US, vol. 27, no. 1, 2001, page 531, XP001197381 ISSN: 0190-5295 the whole document * |
| OLBRICH R. ET AL.: "ANTIPARKINSONIAN ANTIDEPRESSANT ANXIOLYTIC DOPAMINE D2 PARTIAL AGONIST 5-HT 1A AGONIST 7-(4-METHYL-l-PIPERAZINYL)BENZOXAZOL-2(3H)-ONE MONOHYDROCHIORIDE AN EVALUATION OF THE PARTIAL DOPAMINE AGONIST TERGURIDE REGARDING POSITIVE SYMPTOMS REDUCTION IN SCH" DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 26, no. 2, 2001, pages 128-132, XP001061489 ISSN: 0377-8282 page 128, right-hand column - page 129, left-hand column * |
| WOLF W.A.: "SLV-308 SOLVAY" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, PHARMAPRESS, US, vol. 4, no. 7, 1 July 2003 (2003-07-01), pages 878-882, XP008033520 ISSN: 1472-4472 page 879 - page 880 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2654719A1 (en) | 2007-12-21 |
| MY148457A (en) | 2013-04-30 |
| WO2007144421A1 (en) | 2007-12-21 |
| JP2009539941A (en) | 2009-11-19 |
| KR20090031908A (en) | 2009-03-30 |
| AU2007259255A1 (en) | 2007-12-21 |
| NO20090164L (en) | 2009-01-14 |
| EP2035002A1 (en) | 2009-03-18 |
| IL195532A0 (en) | 2009-09-01 |
| EA200970021A1 (en) | 2009-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baldessarini et al. | Antipsychotic agents | |
| Oh et al. | Quetiapine attenuates levodopa-induced motor complications in rodent and primate parkinsonian models | |
| ES2765200T3 (en) | Treatment of side effects of motor and movement disorders associated with Parkinson's disease treatments | |
| PT1691811E (en) | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression | |
| EP0123469B1 (en) | Use of fluoxetine for the manufacture of an anti-anxiety agent | |
| ES2673956T3 (en) | Dosage regimen, medication dispensing container and their use for the treatment of major depressive disorder | |
| Dragašević-Mišković et al. | Chemical management of levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease patients | |
| EA014576B1 (en) | Combination preparations comprising biferpronox and l-dopa | |
| EP3556366A1 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
| EA015073B1 (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa | |
| US20100160295A1 (en) | Treatment of restless leg syndrome and sleep disorders | |
| US7915262B2 (en) | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist | |
| Snyder | Bioidentical thyroid replacement therapy in practice: Delivering a physiologic T4: T3 ratio for improved patient outcomes with the Listecki-Snyder protocol | |
| US8106056B2 (en) | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist | |
| Westmead | Drugs for Parkinson’s disease | |
| UA112652C2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PREMONTAL EJACULATION AND METHOD FOR TREATMENT OF PRE-TEMPORARY EJACULATION | |
| JP6878021B2 (en) | Pharmaceutical composition containing triptan and ascorbic acid | |
| EA011926B1 (en) | Oral antidepressant formulation comprising acetylsalicylic acid to accelerate onset of action | |
| JP2002542198A (en) | Use of rubidium and especially rubidium chloride as an anti-manic and mood swing stabilizer | |
| MX2008016225A (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa. | |
| MX2008016226A (en) | Combination preparations comprising bifeprunox and l-dopa. | |
| Tuite et al. | University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA | |
| EA028400B1 (en) | Method of preventing and treating obesity and overweight and related disorders | |
| Tuite et al. | Tolcapone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |