RU2354374C2

RU2354374C2 - Применение соединения для лечения нарушений сна

Info

Publication number: RU2354374C2
Application number: RU2005137165/15A
Authority: RU
Inventors: РАДЖ Паланисвами САНДЕР (CH); РАДЖ Паланисвами САНДЕР; Адриан ШЕПАРД (GB); Адриан ШЕПАРД; Хью ДЖОУНС (GB); Хью ДЖОУНС
Original assignee: РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЭЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2009-05-10
Also published as: GB0312419D0; CN1842334A; WO2005123074A9; CA2524805A1; EP1660082A1; AU2004319510A1; WO2005123074A1; AU2004319510A8; ZA200509669B; US20070123571A1; RU2005137165A

Abstract

Предложено применение трипролидина в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, выбранным из активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, антидепрессанта, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем, для лечения различных нарушений сна и соответствующие способы лечения. Показано, что трипролидин позволяет индивидууму добиться ощущения свежести при пробуждении после сна, и указанный эффект наблюдается при действии трипролидина как вспомогательного снотворного средства, облегчающего стадию 1 сна и в то же время делающего сон более крепким. 9 н. и 37 з.п. ф-лы, 25 табл.

Description

Изобретение относится к новому применению известного соединения, в частности к применению указанного соединения в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом для лечения нарушений сна, которыми страдает субъект, какой бы ни была причина указанных нарушений.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или профилактики состояния, похожего на опьянение, сонливости или вялости при пробуждении ото сна, к применению трипролидина в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом для пробуждения в бодром состоянии и к применению трипролидина в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом как для содействия сну, так и для пробуждения в бодром состоянии после сна.

Несмотря на то, что о применении различных фармацевтических снотворных композиций для обеспечения сна известно многое, имеется мало публикаций о возможности содействия сну, которая делает возможным пробуждения в бодром состоянии, в отличие от простого переживания «похмельных» эффектов различной степени, таких как состояние, похожее на опьянение, сонливость, вялость и т.п.

Многие люди испытывают, время от времени или постоянно, затруднения в достижении достаточного количества сна. Указанная проблема может быть результатом внешних факторов, таких как факторы, вызывающие стресс или беспокойство, избыточного или неправильного применения стимуляторов (таких как кофеин) или депрессантов (например, алкоголя) или временного изменения образа жизни человека, например, вызванного посменной работой или путешествием на большое расстояние через различные часовые пояса. Трудности со сном могут возникать вследствие хронической боли, например боли, вызванной невралгией седалищного нерва, и т.п. Какой бы ни была причина, подобное состояние можно в целом расценивать как нарушение сна и называть «бессонницей». Оно может проявляться как трудности с засыпанием и/или бодрствование во время желаемого периода сна, приводящие к сокращению продолжительности сна и/или нарушению нормальной структуры сна.

Результатом указанных трудностей обычно является чувство усталости во время периода бодрствования, которое само по себе может вызывать стресс и обострение проблемы.

Существуют различные продукты для помощи потребителю в преодолении проблем такого типа, который описан выше. Указанные продукты, обычно называемые «снотворными», могут, однако, иметь неблагоприятные побочные эффекты. Например, в то время как продукты могут эффективными для засыпания, их действие может быть непродолжительным, что приводит к преждевременному пробуждению. В других случаях потребитель может достигать желательной продолжительности сна, но может пробуждаться с ощущением, похожим на опьянение («похмельный» эффект). Указанные продукты также могут вызывать зависимость. Также может развиваться толерантность к лекарству, что приводит к снижению его эффективности.

В других случаях человек может не страдать от нарушений сна как таковых, но просто может желать достижения особенно хорошего ночного сна. Иными словами, применение указанных продуктов может быть вопросом выбора, а не клинической необходимости.

Помимо указанной, хорошо подтвержденной документально проблемы, многие люди также испытывают трудности при пробуждении, такие как состояние, похожее на опьянение, сонливость или вялость; трудности достижения состояния полной бодрости и отсутствие ощущения свежести. Указанные явления не обязательно связаны с продолжительностью сна в часах или всегда являются результатом действия принятых перед желательным временем отхода ко сну веществ, таких как алкоголь, дозированные средства и т.п. Кроме того, субъекты, сталкивающиеся с ощущением усталости в период бодрствования, и другие субъекты, имеющие трудности с бессонницей, прибегают к вспомогательным снотворным средствам в попытке продлить или улучшить время сна. Тем не менее, хорошо подтвержденным документально является тот факт, что отрицательным побочным эффектом вспомогательных снотворных средств также может быть ощущение, подобное опьянению, при пробуждении.

Трипролидин, (E)-2-[1-(4-метилфенил-3-(1-пирролидинил)-1-пропенил]пиридин, представляет собой первое поколение антигистаминных дозированных средств и продается в отдельности или в комбинации с псевдоэфедрином (противозастойным агентом) для лечения аллергического ринита. Известно, что трипролидин обладает седатирующим действием и, как было показано, оказывает побочное действие на когнитивную функцию потребителей. Указанные эффекты являются нежелательными побочными эффектами для антигистаминного дозированного средства и могут быть причиной ограниченного применения трипролидина в клинической практике. Разработанное позднее второе поколение антигистаминных дозированных средств менее склонно к указанным побочным эффектам, а в наиболее поздних исследованиях трипролидин использовался в качестве положительного контроля, с которым сравнивали более современные антигистаминные соединения. Указанные исследования обычно проводили с использованием здоровых добровольцев и дозирования препаратов в дневное время, а не с использованием субъектов, страдающих какой-либо формой нарушения сна, и они касались влияния дозированного средства на деятельность в дневное время.

Известно, что одно исследование касалось влияния трипролидина (среди прочих антигистаминных агентов) непосредственно на сон (Nicolson et al., Neuropharmacology (1985) 24, 3, 245-250). В указанном исследовании однократные дозы трипролидина (10 мг или 20 мг, с замедленным высвобождением) давали добровольцам ко времени отхода ко сну. Было установлено, что трипролидин не изменял значимым образом «время ожидания наступления сна» (т.е., время, требующееся для того, чтобы заснуть) по сравнению с плацебо. Было установлено также, что по сравнению с плацебо трипролидин на оказывал влияния на пробуждения во время сна или общее время сна.

В настоящее время установлено, что, в противоположность тому, что можно было ожидать в свете предыдущих исследований, трипролидин можно использовать для индуцирования, пролонгирования или укрепления сна, и что его применение сопровождается важными преимуществами по сравнению с другими соединениями, известными для данной цели, которые было невозможно предсказать.

Было установлено также, что трипролидин неожиданно повышает уровень чувства свежести, которое испытывают после пробуждения, если его принимают перед засыпанием. Преимуществом является то, что указанный эффект наблюдается, в то время как трипролидин действует также как вспомогательное снотворное средство, облегчающее начало стадии I сна, и в то же время делает сон более крепким.

Повышение уровня чувства свежести, которое испытывают после пробуждения, после приема трипролидина перед отходом ко сну, не предвиделось, и в настоящее время не существует описания указанного эффекта, с которым бы сталкивались ранее.

При многих медицинских состояниях недостаток сна наблюдается как побочный эффект или прямой симптом медицинского состояния. Часто пациенту в указанном состоянии назначают вспомогательные снотворные средства, а также лечат конкретное медицинское состояние.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения описано применение трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента, помогающего добиться ощущения свежести (бодрости) при пробуждении после сна.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения описано применение трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления композиции, позволяющей индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести.

Согласно третьей особенности настоящего изобретения описано применение трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним активным дополнительным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления дозированного средства, позволяющего индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения описано применение трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления вспомогательного снотворного средства, которое также позволяет индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения описано применение трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента вспомогательного снотворного средства, которое также позволяет индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения, описано применение трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления дозированного средства для лечения или профилактики нарушения сна, которое также позволяет индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести.

Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения описан способ лечения или профилактики состояния, похожего на опьянение, сонливости или вялости при пробуждении ото сна у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое в этом нуждается, нетоксичной эффективной дозы трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, перед желательным временем отхода ко сну.

Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения описан способ, позволяющий индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести, включающий введение индивидууму, который в этом нуждается, перед желательным временем отхода ко сну нетоксичной эффективной дозы трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом.

Согласно девятому аспекту настоящего изобретения описан способ, способствующий наступлению сна у индивидуума и также позволяющий индивидууму впоследствии пробуждаться после сна с ощущением свежести, включающий введение индивидууму, который в этом нуждается, перед желательным временем отхода ко сну нетоксичной эффективной дозы трипролидина, или его соли, или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом.

Согласно десятому аспекту настоящего изобретения описано вспомогательное средство для пробуждения после сна с ощущением свежести, включающее трипролидин, или его соль, или гидрат, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым для него носителем и инструкциями по его введению во время или перед желательным временем отхода ко сну.

Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция для лечения или профилактики состояния, похожего на опьянение, сонливости или вялости при пробуждении, содержащая трипролидин, или его соль, или гидрат, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым для него носителем и инструкциями по его введению во время или перед желательным временем отхода ко сну.

Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция, позволяющая индивидууму пробуждаться после сна с ощущением большей свежести, содержащая трипролидин, или его соль, или гидрат, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым для него носителем и инструкциями по его введению во время или перед желательным временем отхода ко сну.

Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения описан способ лечения сна у субъекта, страдающего нарушением сна, включающий введение указанному субъекту эффективной дозы трипролидина в качестве активного ингредиента, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом.

Согласно четырнадцатому аспекту настоящего изобретения описано применение трипролидина, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления композиции для лечения нарушений сна.

Согласно пятнадцатому аспекту настоящего изобретения описан способ индуцирования, пролонгирования и/или укрепления сна, включающий введение эффективной дозы трипролидина, в качестве активного ингредиента, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, субъекту, желающему добиться наступления сна.

В соответствующем аспекте изобретения описано применение трипролидина в качестве активного ингредиента, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, для изготовления композиции для индуцирования, пролонгирования и/или укрепления сна.

Изобретение относится к набору, включающему первую фармацевтически активную дозированную форму, содержащую трипролидин в качестве активного агента, вторую фармацевтически активную дозированную форму и инструкции по введению указанных первой и второй дозированных форм.

Указанные первая и вторая дозированные формы могут быть помещены в различных отделениях фармацевтической упаковки.

Указанные дозированные формы могут быть объединены в комбинированную дозированную форму для одновременного введения.

Предпочтительно указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент предназначен для использования для лечения состояния, включающего нарушения сна в качестве симптома или потенциального симптома.

Предпочтительно указанный дополнительный активный фармацевтический агент может включать, без ограничения перечисленными, антациды, анальгетики, противовоспалительные агенты, антибиотики, слабительные, агенты, понижающие аппетит, противовирусные агенты, противоастматические агенты, антидиуретики, агенты, устраняющие метеоризм, агенты для лечения мигрени, спазмолитики, дополнительные седативные агенты, агенты против гиперактивности, транквилизаторы, антигистаминные агенты, противоотечные агенты, бета-блокаторы, антидепрессанты, гормоны и их комбинации. Более предпочтительно дополнительный активный фармацевтический агент представляет собой активный агент для лечения боли, аллергических состояний, мигрени, кашля, простуды, гриппа, вирусных инфекций, инфекций горла, стресса.

Предпочтительно указанный дополнительный активный фармацевтический агент независимо предназначен для применения для лечения боли, аллергических реакций, мигреней, кашля, в качестве анестетика, противовирусных агентов, дезинфектантов, для лечения тревожности, в качестве противоотечного агента или для лечения проблем, связанных с женским здоровьем (таких как проблемы менопаузы и менструаций).

Предпочтительно указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент независимо выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простуд, гриппа, кашля, тревожности или проблем, связанных с женским здоровьем; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного агента или дезинфектанта.

Предпочтительно активный агент выбран из активных агентов, используемых для облегчения боли, лечения аллергий, тревожности, мигреней, простуд, гриппа, кашля и в качестве противоотечного агента или противовирусного агента.

Более предпочтительно активный агент выбран из агентов, используемых для лечения простуд, кашля, облегчения боли и лечения гриппа.

Предпочтительно указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент независимо выбран из группы, состоящей из ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена, аспирина, парацетамола, ацеклофенака, кодеина, напроксена, индометацина, диклофенака, Cox II, мелоксикама, оксида азота, кофеина, акривастина, цитиризина, лоратадина, фексофенадина, терфенадина, беклометазона, гидрокортизона, триптанов, алмотриптана, ризатриптана, наратриптана, суматриптана, золмитриптана, домперидона, ацетилцистеина, ментола, амброксола, карбоцистеина, декстрометорфана, гвайфенезина, ипекакуаны, фенилпропаноламина, лакрицы, алтея, вещества из морского лука, меда, глицерина, анисового семени, бензокаина, лидокаина, амантадина, ацикловира, фамцикловира, ганцикловира, римантадина, пенцикловира, трибавирина, валацикловира, ингибиторов нейраминидазы, занамира, озелтамира, хлорида бензалкония, хлорида цетилпиридиния, дихлорбензилового спирта (dcba), амилметакрезола (amc), хлорида деквалиния, гексилрезорцина, эвкалиптового масла, тимола, каламина, пропранолола, ромашки, хмеля, пассифлоры, валерианы, мелатонина, эвкалипта, фенилэфрина, псевдоэфедрина, клюквы и бифосфонатов или фармацевтически приемлемых солей любого из упомянутых агентов.

Более предпочтительный ряд активных агентов независимо выбран из группы, состоящей из ибупрофена, флурбипрофена, Cox II, такие как мелоксикам, триптанов, домперидона, амброксола, декстрометорфана, гвайфенезина, лидокаина, амантадина, гексилрезорцина, dcba, amc, пропранолола, псевдоэфедрина и бифосфонатов или фармацевтически приемлемых солей любого из упомянутых агентов.

Необязательно дополнительный активный фармацевтический агент можно комбинировать с трипролидином в единой дозированной форме или в фармацевтической упаковке, содержащей по меньшей мере две дозированных формы, одну - с трипролидином, а другую - с указанным дополнительным активным фармацевтическим агентом. Предпочтительно указанная упаковка включает инструкции по приему и/или смешиванию комбинации трипролидина с указанным дополнительным активным фармацевтическим агентом.

Предпочтительно доза указанного дополнительного фармацевтически активного агента представляет собой дозу, подходящую для избранного лечения. Предпочтительно единая дозированная форма указанного фармацевтически активного агента составляет 0,1-2000 мг, более предпочтительно 0,2-1000 мг, наиболее предпочтительно 0,5-1000 мг.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента для лечения боли составляет 1-2000 мг, более предпочтительно 5-1000 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента в форме триптанов составляет 0,1-200 мг, более предпочтительно 0,5-100 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента для лечения вирусных инфекций составляет 1-1000 мг, более предпочтительно 50-300 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента для лечения аллергии составляет 0,1-500 мг, более предпочтительно 0,5-200 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента для лечения кашля и простуд составляет 0,1-500 мг, более предпочтительно 1-200 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента для лечения проблем с верхними дыхательными путями составляет 0,1-100 мг, более предпочтительно 0,5-50 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Обычно дозированная форма для фармацевтического активного агента для лечения тревожности составляет 0,1-200 мг, более предпочтительно 1-100 мг, в зависимости от подходящего уровня дозы дополнительного активного фармацевтического агента.

Следует также понимать, что термин «индуцирование, пролонгирование и/или укрепление сна» может охватывать лечение нарушения сна, т.е. трудности в достижении удовлетворительного сна вследствие некоего внутреннего или внешнего фактора, например боли, стресса, злоупотребления стимуляторами или депрессантами или временного изменения образа жизни. Альтернативно, он может охватывать избирательные пожелания со стороны потребителя в отношении достижения особенно благоприятного периода сна. Указанное пожелание может возникать, например, в ожидании важных событий на следующий день, в связи с которыми человек может желать быть полностью бодрым и свежим. При любом событии термин «нарушение сна», используемый в настоящем документе, должен независимо включать любую одну или более из следующих целей:

- засыпание, особенно 1 стадия сна;

- поддержание сна;

- хороший сон;

- пробуждение с ощущением свежести;

- пробуждение с ощущением бодрости;

- сохранение бодрствования;

- сохранение ощущения бодрости;

- сохранение ощущения свежести;

- хорошая работоспособность на следующий день.

Настоящее изобретение относится также к применению трипролидина в качестве вспомогательного снотворного средства. По определению, вспомогательное снотворное средство относится к применению здоровым человеком, который предпочитает вспомогательное снотворное средство, например, в преддверии важного события. Термин «вспомогательное снотворное средство», используемый в настоящем документе, включает одно или более из следующих преимуществ:

- более быстрое начало 1 стадии сна;

- увеличение продолжительности периодов сна;

- уменьшение количества и продолжительности пробуждений;

- увеличение общей продолжительности сна;

- повышение вероятности хорошего сна;

- улучшение бессонницы, особенно хронической или легкой-умеренной бессонницы;

- уменьшение беспокойства во время сна;

- улучшение качества сна,

по определению с использованием любого стандарта, или субъективных, или объективных измерений, например шкала Karolinska, протокол регистрации сна Loughborough, анкета для оценки сна Leeds или актиметрия.

Способ помощи индивидууму в отношении сна обычно обозначает помощь в смысле обеспечения любого одного или более из упомянутых выше преимуществ.

Обычно процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед желательным временем отхода ко сну просыпаются с ощущением свежести, составляет 1-100%, более типично 5-70%, наиболее типично 10-35%. Особенно типичные пределы, как упомянуто выше, составляют 15-30% или, еще более типично, 20-30%. Обычно под терминами «просыпаться с ощущением свежести» или «просыпаются с ощущением свежести» подразумевается, что индивидуум чувствует себя по меньшей мере свежим (бодрым) после пробуждения, предпочтительно указанные термины определяются таким образом, что индивидуум чувствует себя очень свежим или свежим в соответствии с протоколом регистрации сна Loughborough.

Обычно процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед желательным временем отхода ко сну просыпаются с ощущением свежести, составляет более 2%, более типично более 8% и наиболее типично более 15%. Особенно типичный уровень, как упомянуто выше, составляет более 18% или, еще более типично, более 20%.

Под термином «спящий», используемым в настоящем документе, подразумевается индивидуум, находящийся в состоянии по меньшей мере стадии I сна. Под термином «время отхода ко сну», используемым в настоящем документе, подразумевается время, в которое индивидуум желает лечь спать.

Обычно процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед желательным временем отхода ко сну чувствуют себя бодрыми после сна, составляет 1-100%, более типично 5-60%, наиболее типично более 10-30%. Особенно типичный уровень, как упомянуто выше, составляет 15-30% или, еще более типично, 20-30%.

Обычно процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед желательным временем отхода ко сну чувствуют себя бодрыми после сна, составляет более 2%, более типично более 8% и наиболее типично более 12%. Особенно типичный уровень, как упомянуто выше, составляет более 16%.

Под термином «чувствовать себя бодрым», используемым в настоящем документе, подразумевается, что индивидуум чувствует себя по меньшей мере бодрым после пробуждения. Предпочтительно термин определяется следующим образом: индивидуум чувствует себя бодрым, очень бодрым или чрезвычайно бодрым в соответствии с 9-балльной шкалой Karolinska.

Обычно процент индивидуумов, которые после приема дозы трипролидина перед желательным временем отхода ко сну чувствуют себя сонными после пробуждения, составляет менее 25%, более типично менее 20%, наиболее типично менее 15%. Особенно типичный уровень, как упомянуто выше, составляет менее 14% или, еще более типично, средний уровень составляет менее 12%.

Под термином «чувствовать себя сонным», используемым в настоящем документе, подразумевается, что индивидуум чувствует себя сонным после пробуждения. Предпочтительно термин определяется следующим образом: индивидуум чувствует себя сонным или очень сонным в соответствии с пунктами 8 или 9 9-балльной шкалы Karolinska.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, среднее субъективное ощущение свежести после пробуждения, как, например, определено 5 пунктом шкалы, например, утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, возрастает по меньшей мере на 2%, более типично по меньшей мере на 4%, наиболее типично по меньшей мере на 5% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, среднее субъективное ощущение свежести после пробуждения, как, например, определено 5 пунктом шкалы, например, утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, возрастает на 1-20%, более типично на 1-15%, наиболее типично на 2-10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Степень свежести и качества сна можно определить с использованием утреннего протокола журнала регистрации сна Loughborough, в котором высшая степень свежести или качества сна представлена как 1, а низшая представлена как 5. Соответственно процент возрастания свежести или качества сна измеряется в данном контексте уменьшением величины средней свежести или качества сна.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответ в виде пробуждения очень свежим или свежим, как определено, например, утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, улучшается по меньшей мере на 20%, более предпочтительно по меньшей мере на 30%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 40% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно при применении настоящего изобретения ответ в виде пробуждения очень свежим или свежим, как определено, например, в соответствии с утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, улучшается на 5-100%, более типично на 10-80%, наиболее типично на 20-60%, особенно на 40-55% и более типично на 40-45% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответ в виде ощущения себя чрезвычайно бодрым, очень бодрым или бодрым, как определено, например, в соответствии с 9-балльной шкалой Karolinska, улучшается по меньшей мере на 2%, более предпочтительно по меньшей мере на 5%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно при применении настоящего изобретения ответ в виде ощущения себя чрезвычайно бодрым, очень бодрым или бодрым, как определено, например, в соответствии с 9-балльной шкалой Karolinska, улучшается на 1-40%, более типично на 2-30%, наиболее типично на 10-20% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный уровень составляет 10-30%.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответ в виде ощущения себя сонным и нуждающимся в некотором усилии для того, чтобы остаться в состоянии бодрствования, или очень сонным, как определено, например, в соответствии с пунктами 8 и 9 9-балльной шкалы Karolinska, улучшается (т.е. уменьшается) по меньшей мере на 2%, более предпочтительно по меньшей мере на 4%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно при применении настоящего изобретения ответ в виде ощущения себя сонным и нуждающимся в некотором усилии для того, чтобы остаться в состоянии бодрствования, или очень сонным, как определено, например, в соответствии с пунктами 8 и 9 9-балльной шкалы Karolinska, улучшается (т.е. уменьшается) на 1-100%, более типично на 2-75%, наиболее типично на 4-60% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения как определено в настоящем документе, количество пробуждений во время сна, как определено, например, ночным дневником протокола регистрации сна Loughborough, может уменьшаться на 2-40%, типично на 10-35%, наиболее типично на 15-30% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный уровень составляет 15-40%. Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, количество пробуждений во время сна может уменьшаться более чем на 5%, более предпочтительно более чем на 10%, наиболее предпочтительно более чем на 15% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, индекс беспокойства во время сна (SDI), как определено, например, актиметрией, может уменьшаться более чем на 5%, более предпочтительно более чем на 10%, наиболее предпочтительно более чем на 15% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, SDI может уменьшаться на 5-30%, более типично на 5-25%, наиболее типично на 10-20% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный уровень составляет 10-30%, более типично 10-25%.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, время до наступления сна (TTSO), как, например, определено актиметрией, может уменьшаться на 5-40%, более типично на 15-35%, наиболее типично на 20-30% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный уровень составляет 20-40%, более типично 20-35%.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, время до наступления сна (TTSO) по сравнению с эквивалентной дозой плацебо уменьшается по меньшей мере на 10%, более предпочтительно по меньшей мере на 15%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 20%.

Предпочтительно качество сна, определяемое как ощущение после пробуждения, также улучшается при применении настоящего изобретения; обычно качество сна улучшается на 2-30%, более типично на 5-30%, наиболее типично на 10-20% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо, и как определено, например, утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough. Обычно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, качество сна улучшается по меньшей мере на 2%, более предпочтительно по меньшей мере на 5%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 10%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, время засыпания, как определено, например, ночным дневником протокола регистрации сна Loughborough, уменьшается на 1-40%, более типично на 5-35%, наиболее типично на 10-30%. Особенно предпочтительный уровень составляет 10-40%, более типично 10-35%. Обычно при применении настоящего изобретения, как определено в настоящем документе, время засыпания, как упоминалось выше, уменьшается по меньшей мере на 2%, более типично по меньшей мере на 5%, наиболее типично по меньшей мере на 10% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответ в виде чрезвычайно хорошего или очень хорошего сна, как определено, например, в соответствии с утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, улучшается по меньшей мере на 20%, более предпочтительно по меньшей мере на 35%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 50% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно при применении настоящего изобретения ответ в виде чрезвычайно хорошего или очень хорошего сна, как определено, например, в соответствии с утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, установлен по меньшей мере для 20% индивидуумов, более предпочтительно по меньшей мере для 25%, наиболее предпочтительно по меньшей мере для 30%. Например, свыше 35% индивидуумов имели указанный ответ.

Обычно при применении настоящего изобретения ответ в виде чрезвычайно хорошего или очень хорошего сна, как определено, например, в соответствии с утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, улучшается на 10-200%, более типично на 20-150%, наиболее типично на 25-135% по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Обычно при применении настоящего изобретения ответ в виде чрезвычайно хорошего или очень хорошего сна, как определено, например, в соответствии с утренним протоколом журнала регистрации сна Loughborough, установлен для 25-100% индивидуумов, более типично для 30-80%, наиболее типично для 35-70%. Особенно предпочтительным является ответ по меньшей мере у 35-60% индивидуумов, более типично у 35-45%.

Следует понимать, что ссылки в настоящем документе на «трипролидин» включают соединение (E)-2-[1-(4-метилфенил-3-(1-пирролидинил)-1-пропенил]пиридин, а также его соли, которые являются приемлемыми для введения в организм человека. Особо можно упомянуть кислотно-аддитивные соли, включая соли гидробромид и гидрохлорид. Соль гидрохлорид, т.е. трипролидина гидрохлорид, является особенно предпочтительной для применения в соответствии с изобретением. Сольваты трипролидина, особенно гидраты, например моногидраты, и поскольку трипролидин может существовать в полиморфных формах, все указанные полиморфы находятся в пределах объема изобретения.

Термин «свежий», используемый в настоящем документе, означает, что индивидуум пробуждается свежим или бодрым после дозы трипролидина, принятой перед отходом ко сну. В данном контексте определение «свежести» индивидуума может осуществляться субъективным тестом. Примером субъективного теста является определение степени бодрости, например, по шкале Karolinska или ощущения свежести по определению, например, с использованием протокола регистрации сна Loughborough. Альтернативно, свежесть может быть основана на обратных взаимоотношениях свежести и относительных уровней сонливости по определению с использованием шкалы Karolinska.

Под термином «индивидуум», используемым в настоящем документе, подразумевается любое млекопитающее или человек.

Введение активного ингредиента по настоящему изобретению может быть благоприятным с той точки зрения, что существует свидетельство того, что потребители чувствуют себя более свежими после пробуждения, чего не происходит в случае других дозированных средств для лечения нарушений сна или, разумеется, при отсутствии любого лечения, и не испытывают состояния, похожего на опьянение, или «похмельного» эффекта после сна в течение необходимого количества часов. Это также удивительно, если принимать во внимание тот факт, что о подобных ощущениях сообщалось в связи с другими активными ингредиентами, которые обладают сравнимым с трипролидином механизмом действия. Кроме того, нет свидетельств о том, что повторное применение активного ингредиента в течение нескольких дней приводит к какой-либо утрате эффекта.

Введение активного ингредиента по настоящему изобретению также может быть благоприятным в том, что он может уменьшать время, требующееся потребителю для того, чтобы заснуть, что удивительно с точки зрения ранее проводившихся испытаний на добровольцах. Кроме того, общий период сна может увеличиваться, а частота и продолжительность пробуждений в ночное время, переживаемых потребителем, может уменьшаться.

Активные ингредиенты предпочтительно изготавливают в виде композиции таким образом, чтобы обеспечить не замедленное, практически немедленное высвобождение активного ингредиента, т.е. композиция предпочтительно не содержит ингредиентов, предназначенных или эффективных в отношении пролонгирования или замедленного высвобождения активного ингредиента.

Введение активного ингредиента по настоящему изобретению может осуществляться различными путями. Однако чаще всего активный ингредиент будет вводиться перорально. Альтернативным способом введения может являться введение на слизистые оболочки носовых ходов. Дополнительными способами введения являются чрескожный (например, с использованием чрескожных пластырей или повязок), ректальный (например, в виде суппозиториев), глазной, сублингвальный, буккальный и пульмонарный.

Для перорального введения активный ингредиент можно помещать в различные дозированные формы. Чаще всего активный ингредиент будут изготавливать и вводить в виде таблетки или т.п. Однако возможны также композиции в виде капсул, лепешек, напитков или в виде сиропа (раствора или суспензии), а также возможны другие дозированные формы, такие как потребляемая пленка, например буккальная пластина или оральные аэрозоли.

Для назального введения активный ингредиент можно изготавливать в виде раствора, эмульсии или суспензии и вводить посредством аэрозоля с использованием подходящего устройства для доставки. Альтернативно, для пульмонарного введения активный ингредиент можно вводить в виде порошка как из устройства под давлением для доставки аэрозоля, так и из так называемого ингалятора сухого порошка.

Для композиции в предпочтительной в настоящее время форме, т.е. в виде таблетки, активный ингредиент обычно будут комбинировать с различными наполнителями способом, известным per se. В частности, таблетка обычно будет включать один или более разбавителей или наполнителей. Разбавитель также может служить разрыхлителем, или композиция может включать отдельный разрыхлитель. Также можно включать смазывающий агент для облегчения высвобождения сформованных таблеток из пресс-формы таблетировочной машины.

Таким образом, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, описана таблетка для облегчения индивидууму пробуждения после сна с ощущением свежести; указанная таблетка включает трипролидин, или его соль, или гидрат в комбинации по меньшей мере еще с одним активным фармацевтическим агентом в качестве активного ингредиента, в смеси с одним или более разбавителей и/или разрыхлителем; указанная таблетка включает более 0,01 мг и менее 4,9 мг трипролидина.

Как отмечалось выше, композиция может содержать один разбавитель или наполнитель или более одного. Предпочтительными являются композиции, которые содержат смеси двух или более разбавителей, один из которых может также служить разрыхлителем.

Предпочтительные материалы для разбавителя или наполнителей включают полисахариды и их производные и сахариды.

Полисахариды, которые можно использовать, включают крахмал, например кукурузный крахмал, целлюлозу, например порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, нерастворимые в воде модифицированные крахмалы, например натрий-карбоксиметилкрахмал, нерастворимые в воде производные целлюлозы, например натрий-кроскармеллозу (сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу), сшитый поливинилпирролидон и альгиновую кислоту.

Другой предпочтительной формой разбавителя является сахарид. Подходящие сахариды включают, например, сахарозу, лактозу, декстрозу, сорбит, маннит, ксилит и мальтодекстрин. Лактоза и сахароза являются предпочтительными сахаридами. Лактоза является особенно предпочтительной. Сахаридные разбавители могут также быть выгодными в том, что касается модификации вкуса композиции.

Особенно предпочтительными разбавителями являются двухкальциевый фосфат, микрокристаллическая целлюлоза, например продукты, продаваемые как Avicel PH-101 и Avicel PH-102 (Avicel является товарным знаком) компанией FMC Corporation of Philadelphia, Pa., США, и лактоза.

Другим предпочтительным разрыхлителем является натрий-кроскармеллоза, например продукт, продаваемый как Ac-Di-Sol (Ac-Di-Sol является товарным знаком) компанией FMC Corporation. Указанный продукт при включении в композицию служит разрыхлителем.

Разрыхлитель обладает свойством вызывать дезинтеграцию композиции таблетки при условиях, которые имеются в желудочно-кишечном тракте. Кроме натрий-кроскармеллозы, примеры разрыхлителей включают один или более из пшеничного крахмала, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, гликолята натрий-крахмала, малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, сшитого поливинилпирролидона и силиката магния-алюминия. Предпочтительными являются такие разрыхлители, которые набухают под действием воды, вызывая, таким образом, выталкивание ингредиентов из таблетки в водную дезинтеграционную среду. Предпочтительным разрыхлителем является натрий-кроскармеллоза. Разрыхлитель присутствует в количестве, эффективном для дезинтеграции, например, до 25% от массы композиции, более предпочтительно 1-25% мас./мас., еще более предпочтительно 3-20% мас./мас. и наиболее предпочтительно 5-15% от массы композиции.

Особенно предпочтительные композиции, в частности композиции для таблеток, включают смесь целлюлозного разбавителя, сахаридного разбавителя и разрыхлителя. Предпочтительным целлюлозным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительным сахаридом является лактоза и предпочтительным разрыхлителем является натрий-кроскармеллоза.

Предпочтительная композиция, в частности композиция для таблеток, содержит целлюлозный разбавитель, сахаридный разбавитель и разрыхлитель в соотношении 0,01-10 массовых частей целлюлозного разбавителя, 0,01-10 массовых частей сахаридного разбавителя на 1 массовую часть разрыхлителя. Более предпочтительно композиция содержит 2-5 массовых частей целлюлозного разбавителя на массовую часть разрыхлителя и от 4 до 7 массовых частей сахаридного разбавителя на массовую часть разрыхлителя.

Разбавители и/или разрыхлитель предпочтительно включают в композиции в тонкоизмельченной (порошкообразной) форме.

Разбавители и разрыхлитель предпочтительно вместе составляют более 80% от массы композиции для таблеток, более предпочтительно более 90% мас./мас. и наиболее предпочтительно более 94% мас./мас.

Смазывающим агентом может быть, например, стеариновая кислота, стеарат металла, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 4000 или более или очищенный тальк. Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат металла, особенно стеарат магния, который может присутствовать в композиции в относительно малых количествах, обычно менее 1% или 0,5% мас.

Было установлено, что особенно выгодно изготавливать композицию с покрытием, предпочтительно сахарным покрытием или пленочным покрытием, более предпочтительно с пленочным покрытием, включающим гидрофильный полимер, особенно производное целлюлозы, такое как метилированное производное целлюлозы, например гидроксиэтилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксипропилметилцеллюлоза.

Покрытие может также включать неорганический наполнитель, наиболее предпочтительно тальк, для усиления физических свойств покрытия и предотвращения растрескивания и т.п., а также пигмент, например дисперсию пигмента диоксида титана.

Было установлено, что, помимо улучшения внешнего вида таблетки и действия в качестве барьера для доступа влаги, пленочное покрытие также является эффективным для маскировки вкуса активного ингредиента.

Введение активного ингредиента в соответствии с настоящим изобретением можно осуществлять посредством потребляемой пленки. Пленки могут быть съедобными, и после дезинтеграции трипролидин и другой активный агент могут всасываться через щеку или пищеварительный тракт. Предпочтительно трипролидин и другой активный агент изготавливают для всасывания через пищеварительный тракт. Подходящие композиции описаны в WO 00/18365, содержание которой в том, что относится к композициям потребляемой пленки, которые могут включать трипролидина гидрохлорид, или к способам изготовления указанных композиций, включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Для композиции потребляемой пленки в предпочтительной в настоящее время форме активный ингредиент обычно будут комбинировать с различными наполнителями способом, известным per se.

Подходящие наполнители для потребляемых пленок описаны в WO 00/18365, включенной в настоящий документ в качестве ссылки.

Таким образом, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения описана потребляемая пленка для обеспечения возможности индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести; указанная пленка включает трипролидин в качестве активного ингредиента в комбинации по меньшей мере еще с одним активным фармацевтическим агентом, в смеси с одним или более подходящих наполнителей; указанная пленка включает более 0,01 мг и менее 4,9 мг трипролидина. Пленка предпочтительно практически не содержит ментола, тимола, метилсалицилата и эвкалиптола.

Потребляемую пленку изготавливают таким образом, чтобы она приклеивалась и растворялась во рту потребителя, и она включает по меньшей мере один водорастворимый полимер. Предпочтительно указанный водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из пеллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, альгината натрия, полиэтиленгликоля, трагакантовой камеди, гуаровой камеди, аравийской камеди, полиакриловой кислоты, метилметакрилатного сополимера, карбоксивинилового полимера, амилозы, высокоамилозного крахмала, гидроксипропилированного высокоамилозного крахмала, декстрина, пектина, хитина, хитозана, левана, эльзинана, коллагена, желатина, зеина, глютена, изолята соевого белка, изолята белка молочной сыворотки, казеина и их смесей.

Предпочтительно можно использовать другие наполнители для пленок, и их можно выбрать из воды, антимикробных агентов, дополнительных пленкообразующих агентов, пластификаторов, корригентов, агентов, осаждающих серу, агентов, стимулирующих слюноотделение, буферных агентов, охлаждающих агентов, поверхностно-активных агентов, стабилизирующих агентов, эмульгирующих агентов, загустителей, связующих агентов, красителей, подсластителей, ароматизирующих агентов и т.п.

Агенты, стимулирующие слюноотделение, также можно добавлять в качестве наполнителей для пленок. Агенты, стимулирующие слюноотделение, включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая и винная кислоты. Предпочтительными пищевыми кислотами являются лимонная, яблочная и аскорбиновая кислоты. Количество агентов, стимулирующих слюноотделение, в пленке составляет приблизительно от 0,01 до 12% мас., предпочтительно приблизительно от 1% мас. до 10% мас., еще более предпочтительно приблизительно от 2,5% мас. до 6% мас.

Буферные агенты включают соли указанных выше кислот, такие как соли щелочных металлов и указанных выше пищевых кислот. Особенно предпочтительным буферным агентом является цитрат натрия. Количество буферного агента может быть таким, которое соответствует количеству, подходящему для дополнения агента, стимулирующего слюноотделение, указанного выше, но обычно составляет 0,01-12% мас.

Предпочтительные пластификаторы для пленок включают триацетин в количествах приблизительно от 0 до 20% мас., предпочтительно приблизительно от 0 до 2% мас. Другие подходящие пластификаторы включают моноацетин и диацетин.

Предпочтительные охлаждающие агенты для пленок включают монометилсукцинат в количествах приблизительно от 0,001 до 2,0% мас., предпочтительно приблизительно от 0,2 до 0,4% мас. Охлаждающий агент, содержащий монометилсукцинат, продается компанией Mane, Inc. Другие подходящие охлаждающие агенты включают WS3, WS23, Ultracool II и т.п.

Предпочтительные поверхностно-активные агенты для пленок включают моно- и диглицериды жирных кислот и эфиры полиоксиэтилена и сорбита, такие как Atmos 300 и Polysorbate 80. Поверхностно-активный агент можно добавлять в количествах приблизительно от 0,5 до 15% мас., предпочтительно приблизительно от 1 до 5% мас. от массы пленки. Другие подходящие поверхностно-активные агенты включают кислоту pluronic, лаурилсульфат натрия и т.п.

Предпочтительные стабилизирующие агенты для пленок включают ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева и караген в количествах приблизительно от 0 до 10% мас., предпочтительно приблизительно от 0,1 до 2% мас. от массы пленки. Другие подходящие стабилизирующие агенты включают гуаровую камедь и т.п.

Предпочтительные эмульгирующие агенты для пленок включают триэтаноламинстеарат, четвертично-аммониевые соединения, аравийскую камедь, желатин, лецитин, бентонит, veegum и т.п. в количествах приблизительно от 0 до 3% мас., предпочтительно приблизительно от 0,01 до 0,7% мас. от массы пленки.

Предпочтительные загустители для пленок включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и т.п. в количествах приблизительно от 0 до 20% мас., предпочтительно приблизительно от 0,01 до 5% мас.

Предпочтительные связующие агенты для пленок включают крахмал в количествах приблизительно от 0 до 10% мас., предпочтительно приблизительно от 0,01 до 2% мас. от массы пленки.

Подходящие подсластители для пленок, которые можно включать в состав, представляют собой агенты, хорошо известные специалистам, и также корригенты и красители, которые можно включать в состав, представляют собой агенты, хорошо известные специалистам. Подходящее определение подсластителей, корригентов и красителей можно найти в заявке WO 00/18365, страница 12, строка 17 - страница 16, строка 19, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки.

Композицию для таблеток можно изготавливать с использованием процесса, включающего сухое смешивание или влажное, или сухое гранулирование. Однако предпочтительно использовать способ изготовления, который включает прямое прессование в таблетку, без промежуточной стадии, например, влажного или сухого гранулирования.

Композицию можно изготовить сухим смешиванием активного ингредиента с остальными ингредиентами, например смазывающим агентом и разбавителями и разрыхлителем, например, в машине для смешивания порошкообразных веществ. Особенно предпочтительно, чтобы активные ингредиенты были диспергированы нарастающим разбавлением при перемешивании в пропорции, например, около половины наполнителей, таким образом, чтобы достигать равномерного распределения активного ингредиента в наполнителях, а затем добавлять оставшееся количество наполнителей при дальнейшем перемешивании и смешивании. Затем смесь можно прессовать с использованием таблетировочной машины, а затем на полученные таким способом таблетки можно наносить покрытие, предпочтительно сахарное покрытие или пленочное покрытие, распылением на таблетки раствора или суспензии образующих покрытие ингредиентов, с переворачиванием таблеток.

Указанный способ изготовления таблеток прямым прессованием, как было установлено, является выгодным в том, что при его использовании можно избежать проблем, связанных с кристаллообразованием и изменениями в морфологии, которые могут наблюдаться в процессе влажного гранулирования.

Другие, в настоящее время менее предпочтительные, дозированные формы можно изготавливать общеизвестным per se способом. Например, можно изготавливать сиропы растворением или суспендированием активного ингредиента в жидком носителе, например воде, необязательно с суспендирующими агентами или т.п., например производными целлюлозы, камедями и т.п.

Для введения путем ингаляции, через нос или рот, можно изготавливать композиции с использованием сжатого газа или сжиженного газового пропеллента, например любого широко используемого пропеллента, такого как хлорфторуглеводород, гидрофторуглеводород, сжатый углеводород, азот и т.п. Альтернативно, активный ингредиент может быть помещен в композицию в виде сухого порошка, обычно в смеси с разбавителем, таким как кристаллическая лактоза.

Количество активного ингредиента, которое следует вводить однократной дозой, может достаточно широко варьироваться, в зависимости, среди прочего, от желаемого эффекта и способа введения. Однако композиция для перорального введения, например таблетка, обычно будет содержать по меньшей мере 0,01 и до 20 мг активного ингредиента, чаще по меньшей мере 0,5 мг и менее 10 мг активного ингредиента, наиболее часто не более 5 мг, например 1,25 или 2,5 мг. Дозы композиций для введения назальным и сублингвальным путем, которые, как ожидается, должны доставлять активный ингредиент более быстро и эффективно, могут содержать меньше активного ингредиента, например от 0,1 до 1,0 мг, например, около 0,5 мг и, обычно, на уровне 20% от пероральных доз, упомянутых в настоящем документе. Предпочтительно указанные композиции для назального и сублингвального введения содержат активный ингредиент в пределах 0,01-2,5 мг, более предпочтительно 0,05-1,0 мг и наиболее предпочтительно 0,1-0,5 мг.

В общих чертах потребитель будет принимать желательную дозу (которая может включать одну или более стандартных доз, например одну или две таблетки и т.п.) перед желательным временем, в которое желательно получение эффекта от композиции. Наиболее обычно дозу будут принимать в вечернее время, т.е. перед отходом потребителя ко сну, в течение темного времени суток. Обычно дозу, таким образом, можно принимать после 8 часов вечера или позже, например после 9 часов вечера или после 10 часов вечера. Обычно можно рекомендовать потребителю принимать композицию между 0, более обычно 1 минутой и 2 часами до времени, в которое он или она желают заснуть. Наиболее обычно композицию можно принимать приблизительно за 10-30 минут до указанного времени. Кроме того, однако, активный ингредиент может быть эффективным, особенно в более низких дозах, в восстановлении сна, например, в случае ночных пробуждений.

Предпочтительно применение трипролидина в любом аспекте изобретения, как определено в настоящем документе, представляет собой его применение в качестве активного ингредиента. Предпочтительно трипролидин в любом аспекте изобретения, как определено в настоящем документе, находится в форме нетоксичной эффективной дозы, предпочтительно подходящей для любого данного млекопитающего или человека, в соответствии с возрастом и массой тела.

Предпочтительно для получения преимуществ при пробуждении или других описанных в настоящем документе преимуществ активный ингредиент трипролидин вводили перед временем отхода ко сну в количестве менее 10 мг, обычно менее 5 мг, более предпочтительно менее 4,5 мг, наиболее предпочтительно менее 4,0 мг. Особенно предпочтительной является доза, как упоминалось выше, менее 3,5 мг и наиболее предпочтительно доза менее 3,0 мг. Обычно доза трипролидина составляет от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно от 0,01 до 4,9 мг, более предпочтительно от 0,1 до 4,5 мг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 4 мг. Особенно предпочтительной является доза от 1 до 3,5 мг и более предпочтительно доза от 2,0 до 3,0 мг. Наиболее предпочтительной является доза, как указано выше, приблизительно 2,5 мг или 1,25 мг. Предпочтительно указанные уровни доз основаны на моногидрате трипролидина гидрохлорида, а количества других солей или гидратов следует варьировать в соответствии с доставкой эквивалентного количества активного ингредиента.

В композиции по настоящему изобретению трипролидин может быть в любой подходящей форме высвобождения, такой как медленное высвобождение, замедленное высвобождение, немедленное высвобождение или неконтролируемое высвобождение. Композиция также может быть в любой одной или более следующих форм доставки:

пастилки

лепешка

жевательные таблетки

помадки

таблетки с покрытием или без покрытия

сублингвальные таблетки

быстро тающие таблетки

горячие или холодные напитки

сиропы

капли

эмульсии

сухой порошок

суспензия

чрескожный пластырь

суппозиторий

потребляемые пленки, такие как щечные пластины

сублингвальные и назальные аэрозоли

Предпочтительно дозу трипролидина и дополнительного активного агента по настоящему изобретению индивидуум может принимать до того, как он желает ложиться спать (время отхода ко сну), предпочтительно менее чем за два часа до времени отхода ко сну, более предпочтительно менее чем за один час до времени отхода ко сну, наиболее предпочтительно менее чем за 20 минут до времени отхода ко сну. Особенно предпочтительно принимать дозу трипролидина и дополнительного активного агента менее чем за 15 минут до времени отхода ко сну.

Предпочтительно доза трипролидина и дополнительного активного агента составляет менее 4 доз в день (24-часовой период), более предпочтительно менее 3 доз в день, наиболее предпочтительно менее 2 доз в день. Особенно предпочтительной является 1 доза в день.

Упаковка по настоящему изобретению, как определено в настоящем документе, может иметь любую подходящую форму, такую как, например, блистерная упаковка, бутылка, контейнер, защищающий от неумелого обращения, пакетик, коробка и т.п. Упаковка по настоящему изобретению может содержать инструкции по любому из признаков или предпочтительных признаков изобретения, как определено в настоящем документе.

Для того чтобы избежать неопределенности, ссылку на «применение по настоящему изобретению» в настоящем документе следует толковать как включающую в себя «способ по настоящему изобретению» и «применение фармацевтической композиции», а также применение настоящего изобретения per se.

Преимуществом является то, что применение трипролидина и дополнительного активного агента в настоящем изобретении приводит к уменьшению «похмельного состояния», или состояния, похожего на опьянение, по утрам, по сравнению с другими вспомогательными снотворными средствами или средствами для лечения нарушений сна. Еще большим преимуществом является то, что применение трипролидина и дополнительного активного агента в настоящем изобретении обеспечивает улучшение степени свежести или более выраженное ощущение свежести после пробуждения, по определению с использованием протокола регистрации сна Loughborough, анкеты для оценки сна Leeds или шкалы Karolinska и по сравнению с плацебо.

Для того, чтобы избежать неопределенности, ссылку на количества трипролидина в настоящем документе следует толковать как ссылки на количества его формы моногидрата гидрохлорида (HCl·H₂O). Однако следует оценить тот факт, что изобретение охватывает и другие формы, включая все его фармацевтически активные соли и гидраты.

Термин «свежий», используемый в настоящем документе, можно заменить на любой термин, выбранный из живой, бодрый, восстановивший силы, энергичный, внимательный, бодрствующий и т.п., или слова, имеющие эквивалентный общий смысл, а термин «свежесть» также можно заменить грамматическим эквивалентом указанных выше слов. Кроме того, термин «бодрый», используемый в настоящем документе, можно заменить на любой из указанных выше альтернативных терминов.

Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения далее будут проиллюстрированы с использованием следующих примеров.

Экспериментальная часть

Дозированные формы изготавливали в виде таблеток, лепешек и сиропов следующим образом.

Изготовление таблеток

Просеивают лактозу, прежелатинизированный кукурузный крахмал, кукурузный крахмал, ак-ди-сол (ac-di-sol) и активные материалы в мешалку гранулятора и смешивают в течение 5 минут. В боковом сосуде изготавливают гранулирующий раствор с использованием пласдона (plasdone) и воды. Добавляют указанный раствор в гранулятор до образования подходящих гранул. Сушат гранулы в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивают. Просеивают стеарат магния через сито меш 30 и добавляют к гранулам и смешивают в течение 2 минут. Прессуют смесь с получением таблеток подходящей массы.

Изготовление лепешек

Просеивают карбонат кальция и активные материалы через сито меш 30 в мешалку гранулятора. Смешивают в течение 5 минут. В боковом сосуде изготавливают гранулирующий раствор с использованием plasdone и воды. Добавляют указанный раствор в гранулятор до образования подходящих гранул.

Сушат гранулы в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивают. Просеивают aerosil и стеарат магния через сито меш 30 и добавляют к гранулам и смешивают в течение 2 минут.

Основной раствор (сахар и глюкоза) нагнетают в аппарат для предварительной варки и нагревают до 114±5°С для повышения содержания твердых веществ приблизительно с 72% твердых веществ до приблизительно 85% твердых веществ. Нагретую массу затем нагнетают в аппарат для основной варки и дополнительно нагревают до 140±5°С для достижения содержания твердых веществ приблизительно 96% твердых веществ. Далее применяют вакуум 0,8±0,1 бар для получения массы, имеющей содержание твердых веществ приблизительно 98%. Горячую массу непрерывно выгружают в камеру для смешивания. В сваренную массу добавляют корригент и активные гранулы со скоростью, соответствующей конечной композиции продукта и данной скорости потока сваренной массы. Смешанную массу непрерывно выгружают из камеры для смешивания, опускают на темперировочный конвейер, охлаждают и собирают в формовочную машину. Массу вытягивают в жгут и пропускают через формовочную машину для получения кусочков. Проверку массы лепешек осуществляют с регулярными интервалами. Лепешки пропускают через охлаждающий конвейер, который действует при температурах 12-25°С, после чего собирают в контейнеры для хранения.

Изготовление сиропа

В подходящем сосуде из нержавеющей стали диспергируют гидроксиэтилцеллюлозу в 2300 литрах жидкой сахарозы.

Смесь затем гомогенизируют до тех пор, пока она не станет однородной и не исчезнут комки. Затем к массе добавляют оставшуюся часть жидкой сахарозы 700 литров вместе с 500 литрами очищенной воды и перемешивают до гомогенного состояния. Затем смесь оставляют стоять на 2 часа для гидратации гидроксиэтилцеллюлозы.

В подходящем сосуде из нержавеющей стали подогревают глицерин до 55-60°С и добавляют активные материалы и перемешивают до растворения. Полученную смесь затем добавляют к смеси гидроксиэтилцеллюлоза/жидкая сахароза при перемешивании. Сосуд из-под глицерина затем ополаскивают 100 литрами очищенной воды, которую также добавляют в сосуд со смесью. Смесь затем перемешивают до гомогенного состояния.

Лимонную кислоту, цитрат натрия и сахарин-натрий затем добавляют непосредственно в основной раствор и перемешивают до растворения. Окрашивающие ингредиенты растворяют в 10 литрах очищенной воды в подходящем сосуде из нержавеющей стали перед добавлением в основной раствор при перемешивании. Сосуд ополаскивают 10 литрами очищенной воды, которую также добавляют в основную смесь при перемешивании.

Левоментол, домифена бромид и корригенты смешивают в 80 литрах 96% этанола в подходящем сосуде из нержавеющей стали. Добавляют раствор при перемешивании к основной смеси, которую предварительно охлаждают до температуры ниже 32°С. Сосуд из-под корригента затем ополаскивают 20 литрами 96% этанола, который затем также добавляют в основную смесь при перемешивании.

Изготовление конечной массы продукта

Основную смесь доводят до конечного объема очищенной водой и перемешивают в течение 30 минут до гомогенного состояния. В указанный момент производят проверку на вязкость.

Примеры композиций для таблеток, которые можно использовать в изобретении, приводятся ниже.

Трипролидин также изготавливали для целей клинического испытания следующим образом.

Клинический пример 1

Пример 1 был осуществлен в соответствии со следующей композицией и составлял испытуемую композицию, если в настоящем документе не указано иное. Пациенты получали одну таблетку для дозы 2,5 мг и две таблетки для дозы 5,0 мг.

Название ингредиента	мг на таблетку
1. Трипролидина HCl·H₂O	2,5
2. Микрокристаллическая целлюлоза	29,0
3. Лактоза Н₂О	60,0
4. Стеарат магния	1,0
5. Натрий-кроскармеллоза	10,0

Метод

(а) Трипролидина гидрохлорид (1) смешивали приблизительно с половиной компонентов (2)-(5) и тщательно перемешивали. Добавляли оставшиеся компоненты (2)-(5) и перемешивание продолжали до достижения однородного распределения активного ингредиента в смеси.

(b) Смесь прессовали в таблетки с содержанием 2,5 мг активного ингредиента с использованием таблетировочной машины.

Клиническое испытание

Эффективность трипролидина для получения пациентом после пробуждения ощущения свежести или бодрости после приема трипролидина перед отходом ко сну изучали с участием пациентов с нарушениями сна в анамнезе и с использованием трипролидина, изготовленного в соответствии с примером 3.

В описываемом в настоящем документе исследовании использовали следующие методики оценки:

(а) шкала Karolinska, как описано в Int. J. Neuroscience, 52, 29-37 (1990), и

- проверка достоверности: Sleep, 17 (3), 236-41 (1994);

(b) протокол регистрации сна Loughborough, как описано в Sleep, 17 (2), 146-159 (1994), и Sleep, 18 (2), 127-134 (1995);

(с) актиметрия - актиметры AW4 (Cambridge Neurotechnology) носили постоянно в течение всего исследования. Кнопку нажимали вечером, когда субъект имел желание лечь спать, и вновь утром после того, как субъект вставал с постели. Результаты исследования с использованием актиметра анализировали, как описано Horne et al., Sleep, 17 (2); 146-159).

SDI% рассчитывали следующим образом:

Это является мерой:

1. Продолжительности времени, которое требуется для того, чтобы заснуть.

2. Любых пробуждений во время периода сна.

Выражены как % от общего времени, проведенного в постели.

Цели исследования

Оценить эффекты двух доз трипролидина по сравнению с плацебо.

Дизайн исследования

Исследование с использованием множества доз, с контролем плацебо, с использованием параллельных групп, двойное слепое, рандомизированное, в ходе которого изучали эффекты трипролидина в дозах 2,5 мг и 5 мг у пациентов с временным нарушением сна.

Кандидатов мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше набирали в одном из пяти исследовательских центров с помощью местной рекламы. Кандидатов отбирали посредством телефонного опроса и выбранных кандидатов приглашали на собеседование в исследовательский центр. Главными критериями включения для выбранных кандидатов для участия в исследовании были следующие.

Отмечался плохой сон по меньшей мере в течение 2 ночей в неделю.

Отмечался плохой сон в течение по меньшей мере 1 недели, но не более чем 3 месяцев.

Нарушение сна не были вызваны сопутствующим заболеванием.

Не было избыточного употребления алкоголя или дозированных средств.

Нарушение сна влияло на деятельность в дневное время.

Кандидаты приходили в исследовательский центр в четверг или пятницу и получали актиметр для ношения на запястье (AW4 (от Cambridge Technology)) для определения исходной величины SDI и дневниковые карточки для записи субъективных оценок для протокола регистрации сна Loughborough и шкалы сонливости Karolinska. Они возвращались в исследовательский центр в понедельник и получали испытуемые композиции (2,5 мг трипролидина, 5 мг трипролидина или плацебо). Исследователь звонил в центр рандомизации, где субъекта рандомизировали в конкретную экспериментальную группу с использованием динамического сбалансированного алгоритма рандомизации. Субъекту давали три дозы распределенного для них испытуемого дозированного средства и инструктировали по приему однократной дозы в две таблетки за 20 минут до того, как они намереваются ложиться спать, в течение трех вечеров подряд, начиная с того же вечера. Кандидатов просили заполнять дневниковые карточки для протокола регистрации сна Loughborough и шкалы сонливости Karolinska после пробуждения.

Кандидаты возвращались в исследовательский центр в следующую пятницу.

Оцениваемые параметры

От кандидатов требовалось заполнять анкету через 15 минут после пробуждения; ощущение свежести оценивали по 5-балльной шкале согласно протоколу регистрации сна Loughborough.

Сонливость в дневное время оценивали также через 20 минут, 2 часа и 4 часа после пробуждения согласно 9-балльной шкале Karolinska, т.е. по шкале для оценки сонливости.

Результаты

Завершили исследование 198 кандидатов, из которых 178 представили полезные данные (61 - плацебо, 60 - 2,5 мг трипролидина и 57 - 5 мг трипролидина). Субъекты из группы 2,5 мг дозы получали одну таблетку и плацебо, субъекты из группы 5 мг дозы получали 2×2,5 мг таблетки. Субъекты из группы плацебо получали дозу, совпадающую с активными препаратами (2 таблетки).

Главные результаты были следующими.

Имелись данные, свидетельствующие об отсутствии сонливости в дневное время у пациентов, принимавших одну из двух доз трипролидина.

SDI был снижен в обеих экспериментальных группах по сравнению с группой плацебо в каждый вечер приема дозированного средства.

Время ожидания наступления сна уменьшалось в обеих группах, получавших дозированное средство, по сравнению с плацебо, в каждый вечер приема дозированного средства.

Следующие результаты были получены у пациентов, принимавших 2,5 мг трипролидина. В среднем за 3 ночи: через 15 минут после пробуждения пациенты, принимавшие трипролидин, отмечали ощущение большей свежести, чем пациенты, принимавшие плацебо, по определению с использованием протокола регистрации сна Loughborough (p<0,05).

Имелась более высокая процентная доля людей, принимавших 2,5 мг трипролидина, которые после пробуждения чувствовали себя бодрыми, очень бодрыми или чрезвычайно бодрыми, чем людей, принимавших плацебо, по определению с использованием протокола Karolinska.

Имелась более низкая процентная доля людей, принимавших 2,5 мг трипролидина, которые после пробуждения чувствовали себя сонными и нуждались в некоторых усилиях, чтобы поддерживать себя в бодрствующем состоянии, или очень сонными, нуждающимися в больших усилиях, чтобы поддерживать себя в бодрствующем состоянии, чем людей, принимавших плацебо, по определению с использованием протокола Karolinska.

Не имелось данных, свидетельствующих об остаточных «похмельных» эффектах/состоянии, похожем на опьянение, утром, после приема дозированного средства.

SDI был достоверно снижен по сравнению с группой плацебо (p<0,01).

Время ожидания наступления сна уменьшалось по сравнению с плацебо (p<0,05).

Дальнейший анализ показал выгодные эффекты трипролидина в том, что касается степени свежести после пробуждения.

В исследовании принимало участие 3 группы. В среднем количество индивидуумов в каждой из 3 групп (плацебо, 2,5 мг трипролидина и 5 мг трипролидина) составляло 60±10 пациентов.

В ходе испытаний пациентов тестировали в течение периода в семь дней, а результаты анализировали для средних значений по трем дням в середине указанного периода. Эффекты трипролидина в дозах 2,5 мг и 5,0 мг сравниваются с плацебо в таблице 1.

Таблица 1
Данные от (а) до (g) - основной анализ
		Плацебо	2,5 мг	5 мг
(a) SDI (%)		Средняя величина	Средняя величина	Средняя величина
(Время ожидания наступления сна и	Понедельник	13,19	11,33	11,72
Качество сна)	Вторник	14,58	12,15	12,71
(актиметр)	Среда	14,46	11,2	11,81
	Средняя величина по 3 дням	14,26	11,56	12,23
(b) TTSO (мин)		Средняя величина	Средняя величина	Средняя величина
(Время до наступления сна)	Понедельник	20,75	16,22	16,16
(актиметр)	Вторник	22,29	15,62	17,88
	Среда	20,26	14,8	16,36
	Средняя величина по 3 дням	22,16	15,53	16,93
(c) 15 мин после пробуждения		Средняя величина	Средняя величина	Средняя величина
(1 - очень свежий	Понедельник	3,41	3,33	3,72
5 - очень усталый)	Вторник	3,46	3,23	3,56
(протокол регистрации сна Loughborough)	Среда	3,42	3,18	3,54
	Средняя величина по 3 дням	3,45	3,24	3,59
		Плацебо	2,5 мг	5 мг
	Средняя величина по 3 дням
(d) прошлой ночью я спал		Средняя величина	Средняя величина	Средняя величина
1 - чрезвычайно хорошо	Понедельник	3,2	2,67	2,49
5 - чрезвычайно плохо	Вторник	3,06	2,71	2,93
(протокол регистрации сна Loughborough)	Среда	3,02	2,81	2,64
	Средняя величина по 3 дням	3,11	2,73	2,69
(e) время до засыпания (мин)		Средняя величина	Средняя величина	Средняя величина
(протокол регистрации сна Loughborough)	Понедельник	33,61	23,67	22,02
	Вторник	29,73	24,44	32,08
	Среда	28,35	20,95	24,24
	Средняя величина по 3 дням	30,98	23,93	26,5
(f) ни разу не просыпался		Средняя величина	Средняя величина	Средняя величина
(протокол регистрации сна Loughborough)	Понедельник	1,9	1,18	1,49
	Вторник	1,61	1,37	1,42
	Среда	1,43	1,11	1,39
	Средняя величина по 3 дням	1,71	1,22	1,42

Статистический анализ

В целом, экспериментальные группы были хорошо сбалансированы в том, что касается демографических данных. Если не указано иное, данные по всем группам анализировали с использованием ANOVA. В двух случаях, а именно каким образом пациент чувствовал себя через 15 минут после пробуждения, по протоколу регистрации сна Loughborough и по шкале сонливости Karolinska анализировали две переменные с использованием ANOVA, с включением уикенда и средней величины по ночам пятницы/субботы/воскресенья в качестве ковариансы. Способ представлял собой закрытую тест-процедуру (тест Уильямса). Каждый из тестов должен был проводиться на 5% уровне. Анализ вторичных конечных точек проводили аналогичным образом с использованием t-критериев Стьюдента по оценкам параметров, взятых из дисперсионных анализов, представленных выше.

Следующее является копией «анкеты протокола регистрации сна Loughborough», который использовали пациенты в исследовании и который был источником данных для а и b в таблице 1.

Анкета «протокола регистрации сна Loughborough»

Заполнялась через 15 минут после пробуждения.

Журнал регистрации времени отхода ко сну

Я лег спать в: … Я выключил свет в: …

Окна были: закрыты… открыты

Журнал регистрации в утреннее время

Я проснулся в… этим утром. Я встал с постели в… этим утром

Через 15 минут после пробуждения я чувствовал себя:

Прошлой ночью я спал:

а) очень свежим…	а) чрезвычайно хорошо…
b) свежим…	b) очень хорошо…
с) ни свежим, ни усталым…	с) довольно хорошо…
d) усталым…	d) скорее плохо…
е) очень усталым…	е) чрезвычайно плохо…

Ночной дневник

В течение ночи окна были:

открыты… закрыты…

В течение ночи вторичное остекление было оставлено:

открытым… закрытым…

В течение ночи мой партнер спал:

в одной постели со мной… в другой постели…

Настолько я помню, засыпание заняло у меня… минут прошлой ночью

Настолько я помню, я просыпался… раз прошлой ночью

Пожалуйста, отметьте подробности любых пробуждений, которые Вы можете вспомнить в таблице, ниже.

Время Продолжительность без сна (мин). Причина пробуждения».

Таблица 2 показывает дополнительные данные в связи с данными (а), показывающими улучшение в ответе свежести при дозе 2,5 мг моногидрата трипролидина гидрохлорида.

Таблица 2
Протокол регистрации сна Loughborough: Проснулся очень свежим, или ответы свежести
День испытания	Понедельник		Вторник		Среда
Доза	N	%	n	%	n	%
Плацебо	10	15,2	10	16,4	11	18,3
2,5 мг TRP · HCl, H₂O	14	23	14	23	16	25,8
5 мг TRP · HCl, H₂O	7	11,5	5	8,2	9	14,8

Аналогично, таблица 3 показывает дополнительные данные в связи с данными (b).

Таблица 3
Протокол регистрации сна Loughborough: Прошлой ночью я спал чрезвычайно хорошо, или очень хорошие ответы
День испытания	Понедельник		Вторник		Среда
Доза	N	%	n	%	n	%
Плацебо	11	18	12	22,2	13	24,1
2,5 мг TRP · HCl, H₂O	24	41,4	23	41,8	22	37,9
5 мг TRP · HCl, H₂O	30	50,9	17	28,8	24	39,3

Шкала сонливости Karolinska представлена ниже, а результаты для плацебо, доз 2,5 и 5,0 мг трипролидина показаны в таблицах 4 и 5. Таблица 4 относится к количеству индивидуумов с баллами 1, 2 или 3 по шкале Karolinska, а таблица 5 относится к количеству индивидуумов с баллами 8 и 9.

Шкала сонливости Karolinska

Должна заполняться через 20 минут после пробуждения, а затем через 2 часа и 4 часа после первой оценки на 5, 6, 7 и 8 день.

1. Чрезвычайно бодрый

2. Очень бодрый

3. Бодрый

4. Скорее бодрый

5. Ни сонный, ни бодрый

6. Некоторые признаки сонливости

7. Сонный, но без усилий, чтобы оставаться в бодрствующем состоянии

8. Сонный, некоторые усилия, чтобы оставаться в бодрствующем состоянии

9. Очень сонный, большие усилия, чтобы оставаться в бодрствующем состоянии, борьба со сном

Таблица 4
9-балльная шкала Karolinska
(а) Я чувствую себя чрезвычайно бодрым, очень бодрым или бодрым
День испытания	Понедельник		Вторник		Среда
Доза	N	%	n	%	n	%
Плацебо	9	13,6	14	23,0	11	17,2
2,5 мг TRP · HCl, H₂O	13	21,3	13	21,3	13	21,0
5 мг TRP · HCl, H₂O	4	6,3	6	9,5	11	17,5

Таблица 5
(b) Я чувствую себя (i) сонным, (и мне необходимы) некоторые усилия, или (ii) очень сонным, большие усилия для того, чтобы оставаться в бодрствующем состоянии
День испытания	Понедельник		Вторник		Среда
Доза	N	%	n	%	n	%
Плацебо	8	12,1	10	16,4	9	14,1
2,5 мг TRP · HCl, H₂O	7	11,5	8	13,1	4	6,5
5 мг TRP · HCl, H₂O	8	12,5	11	17,5	8	12,7

Внимание читателя направлено на все статьи и документы, которые были зарегистрированы одновременно или ранее данного описания в связи с данной заявкой и которые являются открытыми для общественной проверки в связи с данной заявкой, и содержание всех указанных статей и документов включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Все признаки, раскрытые в данном описании (включая прилагаемую формулу изобретения, реферат и таблицы), и/или все стадии любого описанного способа или процесса могут быть объединены в любую комбинацию, за исключением комбинаций, в которой по меньшей мере некоторые из указанных признаков и/или стадий являются взаимоисключающими.

Каждый признак, раскрытый в данном описании (включая прилагаемую формулу изобретения, реферат и таблицы), может быть заменен альтернативными признаками, служащими той же, эквивалентной или сходной цели, если специально не заявлено иное. Так, если специально не заявлено иное, каждый описанный признак представляет собой один пример только общей серии эквивалентных или сходных признаков.

Изобретение не ограничено подробностями указанных ранее вариантов осуществления настоящего изобретения. Изобретение относится к любой новой комбинации признаков, раскрытых в настоящем описании (включая прилагаемую формулу изобретения, реферат и таблицы), или к любой новой комбинации стадий любого описанного способа или процесса, раскрытого в настоящем документе.

Claims

1. Применение трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента композиции, помогающей добиться ощущения свежести при пробуждении после сна, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

2. Применение трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента композиции, которая обладает снотворным действием и также позволяет индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

3. Применение трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления композиции для лечения нарушений сна, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

4. Применение трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента для изготовления композиции для индуцирования, пролонгирования и/или укрепления сна и/или качества сна, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

5. Способ лечения или профилактики состояния, похожего на опьянение, сонливости или вялости при пробуждении ото сна у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое в этом нуждается, нетоксичной эффективной дозы трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, перед желательным временем отхода ко сну, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

6. Способ, позволяющий индивидууму пробуждаться после сна с ощущением свежести, включающий введение индивидууму, который в этом нуждается, перед желательным временем отхода ко сну, нетоксичной эффективной дозы трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

7. Способ, способствующий наступлению сна у индивидуума и также позволяющий индивидууму впоследствии пробуждаться после сна с ощущением свежести, включающий введение индивидууму, который в этом нуждается, перед желательным временем отхода ко сну, нетоксичной эффективной дозы трипролидина или его соли или гидрата, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

8. Способ лечения сна у субъекта, страдающего нарушением сна, включающий введение указанному субъекту эффективной дозы трипролидина или его соли или гидрата в качестве активного ингредиента, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

9. Способ индуцирования, пролонгирования и/или укрепления сна, включающий введение субъекту, желающему добиться наступления сна, эффективной дозы трипролидина или его соли или гидрата в качестве активного ингредиента, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим агентом, в качестве активного ингредиента, где указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент выбран из: активного агента, используемого для облегчения боли, лечения мигреней, аллергии, простудных состояний, гриппа, кашля или тревожности; активного агента, используемого в качестве анестетика, противовирусного агента, противоотечного средства или дезинфектанта; или активного агента, используемого в области медицины, связанной с женским здоровьем.

10. Применение трипролидина или его соли или гидрата по любому из пп.1-4, в котором указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент предназначен для применения для лечения состояния, при котором нарушение сна является симптомом или потенциальным симптомом.

11. Применение трипролидина или его соли или гидрата по любому из пп.1-4, в котором указанный по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический агент независимо выбран из любого одного или более следующих агентов или их активных солей или гидратов: ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена, аспирина, парацетамола, ацеклофенака, кодеина, напроксена, индометацина, диклофенака, Сох II, мелоксикама, оксида азота, кофеина, акривастина, цитиризина, лоратадина, фексофенадина, терфенадина, беклометазона, гидрокортизона, триптанов, алмотриптана, ризатриптана, наратриптана, суматриптана, золмитриптана, домперидона, ацетилцистеина, ментола, амброксола, карбоцистеина, декстрометорфана, гвайфенезина, ипекакуаны, фенилпропаноламина, лакрицы, алтея, вещества из морского лука, меда, глицерина, анисового семени, бензокаина, лидокаина, амантадина, ацикловира, фамцикловира, ганцикловира, римантадина, пенцикловира, трибавирина, валацикловира, ингибиторов нейраминидазы, занамира, озелтамира, хлорида бензалкония, хлорида цетилпиридиния, дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, хлорида деквалиния, гексилрезорцина, эвкалиптового масла, тимола, каламина, пропранолола, ромашки, хмеля, пассифлоры, валерианы, мелатонина, эвкалипта, фенилэфрина, псевдоэфедрина, клюквы и бифосфонатов.

12. Применение трипролидина в виде его соли или гидрата по п.11, в котором указанный активный фармацевтический агент независимо выбран из любого одного или более следующих агентов или их активных солей или гидратов: ибупрофена, флурбипрофена, Сох II, таких как мелоксикам, триптаны, домперидон, амброксол, декстрометорфан, гвайфенезин, лидокаин, амантадин, гексилрезорцин, dcba, amc, пропранолол, псевдоэфедрин и бифосфонаты или фармацевтически приемлемых солей любого из упомянутых агентов.

13. Применение трипролидина или его соли или гидрата по любому из пп.1-4, в котором дополнительный активный фармацевтический агент может быть комбинирован с трипролидином в единой дозированной форме или в фармацевтической упаковке, содержащей по меньшей мере две дозированных формы, одну - с трипролидином, а другую - с указанным дополнительным активным фармацевтическим агентом.

14. Применение трипролидина или его соли или гидрата по п.13, в котором указанная упаковка включает инструкции по приему комбинации трипролидина с указанным дополнительным агентом.

15. Применение трипролидина или его соли или гидрата по любому из пп.1-4, в котором доза указанного дополнительного фармацевтического активного агента представляет собой дозу, пригодную для выбранного лечения.

16. Применение по любому из пп.1-4, в котором доза трипролидина, вводимая потребителю перед временем отхода ко сну, составляет от 0,01 до 20 мг.

17. Применение по любому из пп.1-4, в котором доза трипролидина, вводимая потребителю перед временем отхода ко сну, составляет до 20 мг.

18. Применение по любому из пп.1-4, в котором указанный дополнительный активный фармацевтический агент может включать без ограничения антациды, анальгетики, противовоспалительные агенты, антибиотики, слабительные, агенты, понижающие аппетит, противоастматические агенты, антидиуретики, агенты, устраняющие метеоризм, агенты для лечения мигрени, спазмолитики, дополнительные седативные агенты, агенты против гиперактивности, транквилизаторы, антигистаминные агенты, противоотечные агенты, бета-блокаторы, антидепрессанты, гормоны и их комбинации.

19. Применение по п.13, в котором указанные дозированные формы могут быть объединены в комбинированную дозированную форму для одновременного введения.

20. Способ по любому из пп.5-9, в котором вводимая доза активного ингредиента трипролидина составляет от 0,01 до 20 мг.

21. Способ по любому из пп.5-9, в котором вводимая доза активного ингредиента трипролидина составляет до 20 мг.

22. Способ по любому из пп.5-9, в котором трипролидин находится в форме трипролидина гидрохлорида.

23. Способ по любому из пп.5-9, в котором субъект страдает нарушением сна.

24. Способ по любому из пп.5-9, в котором субъект не страдает нарушением сна, но желает добиться ощущения свежести после пробуждения.

25. Способ по любому из пп.5-9, в котором активные ингредиенты вводят пероральным, назальным, глазным, ректальным, легочным, чрескожным или сублингвальным путем.

26. Способ по любому из пп.5-9, в котором активные ингредиенты вводят в форме таблетки, капсулы, напитка, лепешки, капель, эмульсии, сухого порошка, суспензии, пастилки, пластыря, суппозитория, сиропа, потребляемой пленки, такой как защечная пластина, сублингвального аэрозоля или назального аэрозоля.

27. Способ по любому из пп.5-9, в котором активные ингредиенты наносят на слизистые оболочки носовой полости.

28. Способ по любому из пп.5-9, в котором активные ингредиенты вводят в форме аэрозоля раствора или суспензии, или в форме порошка.

29. Способ по любому из пп.5-9, в котором активные ингредиенты вводят между 1 мин и 2 ч до отхода ко сну.

30. Применение по любому из пп.1-4, в котором трипролидин находится в форме трипролидина гидрохлорида.

31. Применение по любому из пп.1-4, в котором композиция представляет собой композицию для перорального введения.

32. Применение по любому из пп.1-4, в котором композиция находится в форме таблетки, капсулы, напитка, лепешки, капель, эмульсии, сухого порошка, суспензии, пастилки, пластыря, суппозитория, сиропа, потребляемой пленки, такой как защечная пластина, сублингвального аэрозоля или назального аэрозоля.

33. Применение по любому из пп.1-4, в котором композиция предназначена для нанесения на слизистые оболочки носовой полости.

34. Применение по любому из пп.1-4, в котором композиция представляет собой раствор или суспензию, или порошок.

35. Применение по любому из пп.1-4, в котором трипролидин образует активный ингредиент композиции, которая содержит смесь двух или более разбавителей, один из которых может также служить разрыхлителем.

36. Применение по любому из пп.1-4, в котором трипролидин образует активный ингредиент композиции, содержащей сахаридный разбавитель.

37. Применение по п.36, в котором композиция трипролидина дополнительно содержит разрыхлитель.

38. Применение по п.37, в котором композиция трипролидина дополнительно содержит сахаридный разбавитель и разрыхлитель в соотношении 1-10 мас.ч. сахаридного разбавителя на 1 мас.ч. разрыхлителя.

39. Применение по п.37 или 38, в котором сахаридный разбавитель представляет собой лактозу, а разрыхлитель представляет собой натрий-кроскармеллозу.

40. Применение по п.35, в котором композиция трипролидина дополнительно содержит смазывающий агент.

41. Применение по п.40, в котором смазывающий агент представляет собой стеарат магния.

42. Применение по п.35, в котором композицию трипролидина изготавливают с покрытием из гидрофильного полимера.

43. Применение по п.42, в котором гидрофильный полимер представляет собой метилированное производное целлюлозы.

44. Применение по п.35 при отсутствии ингредиентов, предназначенных или эффективных для замедленного или пролонгированного высвобождения активных ингредиентов.

45. Применение по любому из пп.1-4, в котором доза указанного дополнительного фармацевтически активного агента представляет собой дозу, пригодную для выбранного лечения.

46. Применение по любому из пп.1-4, в котором единая дозированная форма указанного фармацевтически активного агента составляет от 0,1 до 2000 мг.