CN106456566A - 含罗替戈汀的经皮递送系统 - Google Patents

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rotigotine
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M·恩根布洛伊希
E·克雷茵
H·克鲁特
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Lts勒曼治疗系统股份公司
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Abstract

用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱,所述自粘层结构包含A)背衬层,和B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有a)外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含i.罗替戈汀碱,和ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下聚合物中的至少两种:‑具有至少80或80至200的K‑值的聚乙烯吡咯烷酮,‑具有小于80、或10至79的K‑值的聚乙烯吡咯烷酮,‑乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,‑乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,‑乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,‑聚乙二醇类,‑聚丙二醇类,‑丙烯酸类聚合物,‑改性纤维素,其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体,和C)任选的另外的皮肤接触层。

Description

含罗替戈订的经皮递送系统

[0001] 发明技术领域

[0002] 本发明涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统(TTS)及其制备方法和应 用。

[0003] 发明背景

[0004] 活性成分罗替戈汀[㈠ -5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2- (2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酸]是非麦角多巴胺D1/D2/D3-受体激动剂,其结构上类似多巴胺,并具有相似的受体谱、 但更高的受体亲和力。罗替戈汀被公开作为用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑 郁和不安腿综合征的患者的活性剂,以及用于治疗或预防多巴胺能神经元损失的活性剂。

[0005] 目前唯一可用的含罗替戈汀的药产品是经皮治疗系统(TTS)。Neupro®:被配制 为每日一次的TTS,其在24小时的时段以足以治疗患者24小时时程的量向皮肤提供恒定的 罗替戈汀递送。因此,TTS需要在1天后被替换。为方便原因,期望提供多天的TTS用于时间更 长的更换模式,例如每周两次(3_或4-天的给药方案),或每周一次的更换模式(7-天给药方 案),代替目前Neupro®所提供的每日一次的给药方案。

[0006] 尤其具有挑战性的是在多天施用(例如超过至少3天、4天或7天的施用)期间保持 足够的渗透速度的同时保持最小的波动,因为活性剂负荷的增加似乎有限,特别是在基于 的溶剂的系统中。此外,在TTS基质中活性剂浓度的增加受到由高浓度罗替戈汀引起的皮肤 刺激性的限制。

[0007] 虽然W0 2004/012721中所述的热-可熔系统采取了更高的罗替戈汀负荷,且在体 外皮肤渗透模型中提供了至多7天的罗替戈汀的释放,但在施用期间罗替戈汀的渗透速度 的波动更大,并且在若干天后发生了罗替戈汀渗透的减少。该教导还受限于热熔系统,这是 一个很大的限制,因为基于溶剂的系统从技术上提供了一个重要的选择项,其允许更温和 的活性剂处理条件,且能对含活性剂层进行更精确的涂覆。

[0008] 本领域对用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统仍然存在需求,所述经皮治疗 系统特别是在若干天(例如至少3天或4天、特别是7天)的时期内提供治疗有效量的罗替戈 汀碱的连续施用,其在期望的施用周期具有恒定的罗替戈汀递送。

[0009] 发明目的和概述

[0010] 本发明的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在向患者 的皮肤施用1至7天(例如7天)的施用期间提供1至7天的治疗有效量的罗替戈汀碱的连续施 用。

[0011] 本发明的一个目的还在于提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在向 患者的皮肤施用1至7天(例如7天)的施用期间提供罗替戈汀碱的治疗有效的渗透速度的波 动减少。

[0012] 本发明的另一个目的是提供皮肤-耐受的用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系 统。

[0013] 本发明的另一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在尺寸 和厚度方面符合方便应用的需要,且可以容易地并效能价格合算地被制备。

[0014] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗 系统,其中在向患者的皮肤施用3天的施用期间由所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗 替戈汀碱达3天。

[0015] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗 系统,其中在向患者的皮肤施用4天的施用期间由所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗 替戈汀碱达4天。

[0016] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗 系统,其中在向患者的皮肤施用7天的施用期间由所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗 替戈汀碱达7天。

[0017] 本发明实现了这些目的和其他目的,根据一个方面本发明涉及用于罗替戈汀的经 皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱,所述自粘层结 构包含

[0018] A)背衬层,和

[0019] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0020] a)外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和

[0021] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0022] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 [0023] i.罗替戈汀碱,和

[0024] ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下聚 合物中的至少两种:

[0025]-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0026]-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0027]-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0028]-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0029]-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0030]-聚乙二醇类,

[0031]-聚丙二醇类,

[0032]-丙烯酸类聚合物,

[0033]-改性纤维素,

[0034] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0035] 和

[0036] C)任选的另外的皮肤接触层。

[0037] 根据一个特定的方面,本发明涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其 在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱,

[0038] 所述自粘层结构包含 [0039] A)背衬层,和

[0040] B)含罗替戈汀的干燥的双相层,所述干燥的双相层具有

[0041] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0042] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0043] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0044] i . 16%至26%的所述干燥的双相层的罗替戈汀碱,和

[0045] ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有 小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0046] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0047] 其中所述干燥的双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量,

[0048] 和

[0049] C)任选的另外的皮肤接触层。

[0050] 根据一个特定的方面,本发明涉及罗替戈汀的经皮施用,其在自粘层结构中包含 2 · Omg/cm2至4 · Omg/cm2的罗替戈汀碱,

[0051] 所述自粘层结构包含

[0052] A)背衬层,和

[0053] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0054] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0055] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0056] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 [0057] i.罗替戈汀碱,和

[0058] ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有 小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0059] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0060] 其中罗替戈汀碱与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1 至1:0.5,

[0061] 其中所述双相层具有约l〇〇g/m2至约200g/m2的面积重量,

[0062]和

[0063] C)另外的皮肤接触层。

[0064] 根据一个特定的方面,本发明涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其 在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱,

[0065] 所述自粘层结构包含

[0066] A)背衬层,和

[0067] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0068] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0069] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0070] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0071] i . 10 %至30 %的所述双相层的罗替戈汀碱,和

[0072] ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有 小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0073] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与内相中的 聚合物混合物形成固溶体,

[0074] 其中所述双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量,

[0075] 和

[0076] C)也是双相层形式另外的含罗替戈汀的皮肤接触层,所述双相层具有

[0077] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0078] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0079] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0080] i . 1 %至8 %的所述皮肤接触层的罗替戈汀碱,和

[0081] ii.具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,其中所述聚乙烯吡咯烷酮存 在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与所述聚乙烯吡咯烷酮形成固溶体,

[0082] 其中所述皮肤接触层具有约10g/m2至约150g/m2的面积重量。

[0083] 根据本发明的某些实施方案,本发明的经皮治疗系统用于治疗方法中,特别是用 于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患 者的方法中,并用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊 体病的方法(特别是通过在患者的皮肤上应用经皮治疗系统达约168小时(相当于7天或一 周))。

[0084] 根据本发明的经皮治疗系统在向患者的皮肤施用1至7天的施用期间通过根据本 发明的经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天,优选在向患者的皮肤施用3 天的施用期间提供3天,更优选在向患者的皮肤施用4天的施用期间提供4天,最优选在向患 者的皮肤施用7天的施用期间提供7天。

[0085] 根据一个方面,本发明涉及具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具 有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的聚合物混合物在制备用于罗替戈汀的经皮 施用的经皮治疗系统中的应用,所述聚合物混合物用于所述制备中以提供聚合物混合物的 分散的固溶体沉积物,其在包含一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物中包含罗 替戈汀碱以控制罗替戈汀碱的释放。

[0086] 根据一个特定的方面,本发明涉及制备根据本发明的用于罗替戈汀的经皮施用的 经皮治疗系统的方法,所述方法包括以下步骤:

[0087] (1)制备含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相中的内相,

[0088] (2)以提供涂覆层的量,将所述含罗替戈汀的双相涂覆混合物涂覆在膜上,

[0089] (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,所述干燥层具有提供具有期望面积重量的含 罗替戈汀的干燥的双相层的涂布重量,

[0090] (4)任选地层压两层或更多层的所述干燥层,以提供具有期望的面积重量的含罗 替戈汀的干燥的双相层,

[0091] (5)将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至背衬层,

[0092] ⑶任选地将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至另外的皮肤接触层,

[0093] 优选地,其中为了制备双相层和任选的另外的皮肤接触层,使用压敏粘着聚硅氧 烷类在庚烷或乙酸乙酯中的压敏粘着混合物。

[0094] 根据本发明的某些实施方案,含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备包括以下步 骤:

[0095] (1)将包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下 聚合物中的至少两种:

[0096]-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0097]-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0098]-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0099]-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0100]-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0101]-聚乙二醇类,

[0102]-聚丙二醇类,

[0103]-丙烯酸类聚合物,

[0104]-改性纤维素,

[0105] 与溶剂混合,得到溶液,

[0106] (2)任选地将生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠水溶液加入至步骤1的溶液 中,

[0107] (3)将包含75 %至100 %的聚合物或聚合物混合物的组合物在溶剂中的混合物以 及罗替戈汀碱加入至所述溶液中以提供含罗替戈汀的双相涂覆混合物。

[0108] 根据本发明的某些实施方案,将含罗替戈汀的双相层层压至另外的皮肤接触层, 且皮肤接触层的制备包括以下步骤:

[0109] (1)提供粘着涂覆混合物、优选含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相 中的内相且在内相中包含至少一种亲水聚合物,

[0110] (2)将所述粘着涂覆混合物涂覆在膜上,以提供所述粘着涂覆混合物的层,

[0111] (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,所述干燥层具有提供具有期望面积重量的所 述皮肤接触层的涂布重量,

[0112] (4)任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望面积重量的所述皮肤 接触层。

[0113] 在本发明的含义中,术语"经皮治疗系统"(或TTS)是指一个系统,活性剂(罗替戈 汀)通过该系统全身施用,且特别是指应用于患者的皮肤的整个个体单元,且其在自粘层结 构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱,且在含罗替戈汀的自粘层结构之上任选包含另外的更 大的无活性的自粘层结构(覆盖的粘合剂)。在储存期间,该TTS通常位于可分离的保护层, 在即将应用于患者的皮肤之前将其从所述保护层除去。以该方式保护的TTS可被储存在泡 罩包装或侧面密封袋中。

[0114] 在本发明的含义中,术语"活性"、"活性剂"等,以及术语"罗替戈汀"是指罗替戈汀 碱。然而,术语罗替戈汀碱意指罗替戈汀碱用于TTS的制备,但不排除罗替戈汀碱与含罗替 戈汀的双相层的其他成分、例如聚乙烯吡咯烷酮之间的相互作用。除非另外指定,自粘层结 构中罗替戈汀的量是指在TTS的制备期间TTS中包含的罗替戈汀碱的量。

[0115] 在本发明的含义中,术语"含罗替戈汀的自粘层结构"是指在施用期间提供罗替戈 汀释放的区域的含活性剂的结构。覆盖的粘着剂被加在TTS的全部尺寸上,但不添加至释放 区域。含罗替戈汀的自粘层结构包括背衬层、含罗替戈汀的双相层和任选的另外的皮肤接 触层。

[0116] 在本发明的含义中,术语"双相"是指两种可区分的、例如视觉上可区分的区域(外 相和内相)的系统,其中内相为分散在外相中的沉积物的形式。所述沉积物为例如,固溶体 微滴。可通过使用显微镜来鉴别视觉可区分的沉积物。

[0117] 在本发明的含义中,术语"双相层"是指在通过例如干燥含溶剂的涂覆混合物或冷 却热熔的涂覆混合物来将涂覆混合物涂覆后固化的最终的双相层。根据本发明优选含溶剂 的涂覆混合物。双相层还可以通过层压两层或更多层(例如干燥层)的相同的组合物来制 备,以提供期望的面积重量。

[0118] 在本发明的含义中,术语"干燥的双相层"是指在膜上涂覆并蒸发溶剂(基于溶剂 的层)后由含溶剂的涂覆混合物得到的双相层,且与从热熔的涂覆混合物得到的双相层(基 于热熔的层)不同。

[0119]除非另外指定,"%"是指重量_%。

[0120] 在本发明的含义中,术语"聚合物混合物"包括各聚合物的混合物,所述各聚合物 包含一种或多种相同的单体但提供不同的等级。不同等级的各聚合物是可通过不同的性质 (例如粘度)来区分的聚合物,且通常可以以不同商标商购获得。例如,商购可得到的产品 1<〇丨丨丨(1〇11@90和1<:〇丨麗〇11@30提供单独的等级的聚乙烯吡咯烷酮(单体乙烯基吡咯烷 酮的聚合物);商购可得的产品DowC〇rning®BI〇-PSA 7-4201和BI0-PSA 7-4301提供单 独的等级的压敏粘着聚硅氧烷。

[0121] 在本发明的含义中,术语"固溶体"是指活性剂(罗替戈汀碱)与聚合物混合物的混 合物,提供固态溶液形式的单一均相。

[0122] 在本发明的含义中,术语"压敏粘着组合物"是指特别是在使用手指压力时粘着的 组合物,其持久发粘,产生强持力,且应可从光滑平面移除而不留残余。压敏粘着组合物的 压敏粘着特性基于适合的胶粘剂或基于作为一种或多种压敏粘着聚合物的聚合物或者聚 合物混合物,或基于两者。压敏粘着聚合物可以固体形式或与适合的溶剂(例如庚烷类或乙 酸乙酯)的混合物形式获得。根据某个实施方案,聚合物或聚合物混合物为一种或多种压敏 粘着聚硅氧烷。商购可得的可用的压敏粘着聚硅氧烷类的实例包括标准的BI0-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、胺相容的(封端的(endcapped))BI0-PSA系列(7-4100、7-4200 和7-4300系列)、柔软的皮肤粘合剂系列(7-9800)和BI0-PSA热熔粘合剂,由Dow Corning制 造。优选的压敏聚硅氧烷类为庚烷-和乙酸乙酯-溶剂化的压敏粘着聚硅氧烷类,其包括 BIO-PSA 7-4201、BI〇-PSA 7-4301、BI〇-PSA 7-4202和BI0-PSA 7-4302。

[0123] 在本发明的含义中,术语"压敏粘着混合物"是指压敏粘着聚合物或至少与一种溶 剂(例如,庚烷类或乙酸乙酯)混合的压敏粘着聚合物。

[0124] 在本发明的含义中,术语"聚乙烯吡咯烷酮"是指聚乙烯吡咯烷酮,其有多于10% 可至少溶于乙醇中、优选还溶于水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正-丁醇、氯仿、二氯甲 烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2_丙二醇、1,4_ 丁二醇、丙三醇、三乙醇胺、丙酸和乙酸中。 商购可得的聚乙稀吡略烧酮的实例包括BASF提供的Kollidon®丨2PF、Kollidon® 17PF、 1<:〇1關〇11@25、尺〇111<1〇11.30和1〇)111(!〇11@9(^。根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平 均分子量的1(-值来定义夏〇1114〇11@的不同等级。1<:〇]11£!〇11^12??特征为1〇.2至13.8的 K-值范围,相当于标称κ-值12。Kollidcm® 17PF特征为15.3至18.4的κ-值范围,相当于标 称Κ-值17。Κο丨丨idon® 25特征为22. 5至27.0的Κ-值范围,相当于标称Κ-值25, KollMon⑧30特征为27.0至32.4的K-值范围,相当于标称K-值30。KoUidon® 90F特征 为81. 〇至97.2的κ-值范围,相当于标称κ-值90。优选的Kollidon®等级为KollMon® 30 和 Kollidon®9〇F。

[0125] 在本发明的含义中,术语"K-值"是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP用于"聚维酮" 的专题,由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算的值。

[0126] 在本发明的含义中,术语"皮肤接触层"是指TTS的一部分,其为另外的层(除含罗 替戈汀的双相层之外),且在施用期间与患者的皮肤直接接触。另外的皮肤接触层和含罗替 戈汀的自粘层结构的尺寸是协同扩展的,且相当于释放面积。

[0127] 在本发明的含义中,术语"另外的更大的无活性剂自粘层结构"(覆盖的粘合剂)是 指没有活性剂且面积比含活性剂结构更大的自粘层结构,其提供另外粘着皮肤的区域,但 没有活性剂释放的区域,并因此增强TTS的总粘着性。

[0128] 在本发明的含义中,术语"面积重量"是指单独层或各单独层的总和(除背衬层和 释放衬垫之外)的干重,且以g/m 2提供。面积重量可以是一层的涂布重量,或各单独层的涂 布重量的总和。层中活性剂或聚合物的量(以mg/cm 2S%提供)是指或基于所述层的面积重 量。

[0129] 在本发明的含义中,参数"罗替戈汀渗透"以yg/cm2提供,且是指在总渗透时段内 在一定的经过时间所渗透的罗替戈汀的量,如在体外罗替戈汀渗透试验中所测量的,所述 渗透试验在延长的时间期使用美国药典(USP)中描述的51μπι厚的、由具有9%醋酸乙烯酯的 乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物组成的膜(CoTran™膜,3Μ)和桨式盘装置进行。使用磷酸盐缓 冲液?!14.5作为受体介质(90〇1111;32°(:;50印111)。定期使用验证过的群光度或冊^:方法来测 定罗替戈汀渗透至受体介质中的速度,优选通过HPLC测定。样品中渗透的罗替戈汀的取样 与测定之间的时间间隔应当不超过24小时,且优选小于1小时。测定值为至少3次试验的平 均值。

[0130] 在本发明的含义中,参数"罗替戈汀渗透速度"以yg/cmVhr提供,且从某取样间隔 (例如从第8小时至第12小时)的罗替戈汀的渗透来计算,如用通过EVA膜的量(yg/cm2)除以 所述取样间隔的小时数(例如4小时)来测定。

[0131] 在本发明的含义中,参数"罗替戈汀皮肤渗透"以yg/cm2提供,且是指在总渗透时 段内在一定的经过时间所渗透的罗替戈汀的量,如在体外罗替戈汀皮肤渗透试验中所测量 的,所述体外罗替戈汀皮肤渗透试验在延长的时间期、在流式细胞装备中、使用切皮刀分离 的(dermatomized)约300μηι厚度的人皮肤进行。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS) pH 6.2作为受体 介质(32°C)。定期使用验证过的UV光度或HPLC方法来测定罗替戈汀至受体介质中的皮肤渗 透速度,优选通过HPLC测定。样品中渗透的罗替戈汀的取样与测定之间的时间间隔应当不 超过24小时,且优选小于1小时。测定值为至少3次试验的平均值。

[0132] 在本发明的含义中,参数"罗替戈汀皮肤渗透速度"以yg/cmVhr提供,且从某取样 间隔(例如从第9小时至第12小时)的罗替戈汀的渗透来计算,如用体外通过人皮肤的量(μ g/cm2)除以所述取样间隔的小时数(例如3小时)来测定。

[0133] 附图简述

[0134] 图1描述了比较实施例1和比较实施例2的罗替戈汀渗透速度。

[0135] 图2描述了实施例1和比较实施例1的罗替戈汀渗透速度。

[0136] 图3描述了实施例1的罗替戈汀渗透。

[0137] 图4描述了实施例2a和2b的罗替戈汀渗透。

[0138] 图5描述了实施例5、6和7的罗替戈汀皮肤渗透速度。

[0139] 发明详述

[0140] TTS 结构

[0141] 根据本发明的某个实施方案,用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统包括在自 粘层结构中的治疗有效量的罗替戈汀碱,所述自粘层结构包括

[0142] A)背衬层,和

[0143] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0144] a)外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和

[0145] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0146] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0147] i.罗替戈汀碱,和

[0148] ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下聚 合物中的至少两种:

[0149] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0150] -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0151] -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0152] -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0153] -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0154] -聚乙二醇类,

[0155] -聚丙二醇类,

[0156] -丙烯酸类聚合物,

[0157] -改性纤维素,

[0158] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0159] 和

[0160] C)任选的另外的皮肤接触层。

[0161] 不希望受任何理论所束缚,据信包含至少两种亲水聚合物(来自前段所述的聚合 物组中的至少两种)的内相中的聚合物混合物在1至7天、特别是7天的施用期间控制罗替戈 汀向患者的皮肤的渗透速度。

[0162] 根据本发明的某些实施方案,TTS除了可包含粘着其上的含罗替戈汀的自粘层结 构,还可包含更大的无活性剂的自粘层结构,例如,用于增强整个经皮治疗系统的粘着性的 覆盖的粘着剂。所述无活性剂的自粘层结构还包括背衬层。在某些实施方案中,该另外的层 是米黄色的。将所述第二无活性剂的自粘层结构的区域添加至TTS的整个尺寸,但不添加至 释放区域。含活性剂的和无活性剂的自粘层结构的压敏粘着组合物可以是相同的或不同 的。例如,无活性剂的压敏粘着组合物可包含选自聚丙烯酸酯类或聚硅氧烷类的压敏粘着 聚合物或聚合物混合物。

[0163] 根据本发明的TTS通常位于可分离的保护层(释放衬垫)上,在即将应用至患者的 皮肤表面之前将其从所述保护层除去。以该方式保护的TTS可被储存在泡罩包装或侧面密 封袋中。

[0164] 含罗替戈汀的自粘层结构

[0165] 根据本发明,含罗替戈汀的自粘层结构包括背衬层、含罗替戈汀的双相层和任选 的另外的皮肤接触层。

[0166] 含罗替戈汀的自粘层结构可包含0 . lmg/cm2至10 . Omg/cm2、特别是0 . lmg/cm2至 5. Omg/cm2或0.3mg/cm2至3. Omg/cm2的治疗有效量的罗替戈汀碱。根据某些实施方案,TTS在 自粘层结构中包含0 · 3mg/cm2至1 · Omg/cm2 (1天)或1 · Omg/cm2至1 · 5mg/cm2 (3天或4天)或 1.5mg/cm2至5.Omg/cm2 (7天)或2.Omg/cm2至4.Omg/cm2 (7天)或2.Omg/cm2至3.Omg/cm2 (7天) 的罗替戈汀碱。

[0167] 已发现通过本发明的经皮治疗系统连续施用治疗有效量的罗替戈汀碱至少3天、 长至至少7天所需要的罗替戈汀碱的量低于根据现有技术已知的单日经皮治疗系统的相应 数量预期和计算的量。例如,用于24小时的应用期的商品Neupro®包含〇.45mg/cm 2以提 供1天的治疗有效量的罗替戈汀碱,即,现有技术已知的单日经皮治疗系统包含〇.45mg/ cm2/天。根据某个实施方案,本发明的TTS在自粘层结构中包含约0.3mg/cm2/天至约0.4mg/ cm2/天的罗替戈汀碱,且适用于在向患者的皮肤施用7天的施用期间,连续施用治疗有效量 的罗替戈汀碱达7天。

[0168] 提供释放区域的含罗替戈汀的自粘层结构的尺寸范围为lcm2至60cm2,且可以为约 5cm 2、约1 Ocm2、约20cm2、约30cm2、约40cm2或约50cm 2。TTS每小时提供的罗替戈汀的量(mg/h) 与TTS的释放区域的大小成比例,且可用于通过剂量强度区分TTS。

[0169] 如果本发明的自粘层结构包括另外的含罗替戈汀的皮肤接触层,则皮肤接触层中 存在的罗替戈汀碱的量少于所述双相层(基于各层面积重量)。

[0170] 罗替戈汀以两种不同的多晶型状态存在,多晶型物I和多晶型物II,可通过它们的 熔点、红外(IR)光谱、固态核磁共振(SS匪R)或拉曼光谱以及示差扫描量热法(DSC)和X-射 线粉末衍射(XRD)来区分。罗替戈汀两种多晶型物的不同的物理化学特性在例如WO 2009/ 068520中描述。对于根据本发明的TTS,优选多晶型物II。

[0171]双相层

[0172] 双相层包含外相和内相。

[0173] 可以以任何面积重量对含罗替戈汀的双相层涂覆,但优选以约30g/m2至约400g/m 2 或约30g/m2至约200g/m2或约100g/m2至约200g/m 2的面积重量进行涂覆。

[0174] 含罗替戈汀的双相层包含双相层的1%至30%、10%至26%或16%至30%或16% 至26 %的量的罗替戈汀碱。

[0175] 根据某个实施方案,双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量,且罗替戈汀碱 以双相层16%至26%的量存在。

[0176] 根据某个实施方案,双相层是干燥的双相层。在膜上涂覆并蒸发溶剂后从含溶剂 的双相涂覆混合物得到所述干燥的双相层。所得到的层(基于溶剂的层)可与从热熔的涂覆 混合物得到的双相层(基于热熔的层)区分。从热熔的涂覆混合物得到的双相层特征为不同 的物理化学性质。

[0177] 根据本发明的某个实施方案,含罗替戈汀的双相层与皮肤直接接触。

[0178] 根据本发明的某个其他的实施方案,含罗替戈汀的自粘层结构包括也是双相层形 式的另外的皮肤接触层,且可制备包含皮肤接触层的优选1%至15%、更优选少于9%或1% 至8%的量的罗替戈汀碱。可以以任何面积重量对另外的含罗替戈汀的皮肤接触层涂覆,但 优选以约1 〇g/m2至约150g/m2的面积重量涂覆。

[0179] 根据本发明的TTS的双相层还可包含一种或多种抗氧化剂。适合的抗氧化剂为焦 亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚及其酯类、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚 或掊酸丙酯、优选焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚。抗氧化剂可以方便地以含罗替 戈汀的双相层的约〇. 〇〇 1至约〇. 5 %的量存在。

[0180] 除上文提及的成分之外,本发明的双相层还可包含其他的各种赋形剂或添加剂, 例如增溶剂、填充剂、增粘剂、在增加活性剂渗透性方面影响角质层的屏障性能的物质、pH 调节剂和防腐剂。适合的渗透促进剂可选自脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、脂肪酸酰胺 类、丙三醇或其脂肪酸酯类、N-甲基吡咯烷酮、萜类,诸如苧烯、[α]_蒎烯、[α]_萜品醇、香芹 酮、香芹醇、氧化苧烯、氧化蒎烯、1,8_桉叶油素,且最优选抗坏血酸棕榈酸酯。在一个优选 的实施方案中,根据本发明的TTS不包含渗透促进剂。

[0181] 外相

[0182] 根据本发明,含罗替戈汀的双相层的外相是包含75%至100%的聚合物或聚合物 混合物的组合物。外相中的聚合物或聚合物混合物可以是疏水性聚合物或疏水性聚合物。

[0183] 在本发明的某个实施方案中,所述外相的组合物是压敏粘着组合物。

[0184] 在本发明的某些其他实施方案中,外相中的聚合物或聚合物混合物是一种或多种 压敏粘着聚合物。

[0185] 适用于热熔涂覆的压敏粘着聚合物在160°C显示不超过60Pa · s、不超过80Pa · s、 不超过lOOPa · s、不超过120Pa · s或最多150Pa · s的动态粘度。根据一种或多种压敏粘着 聚合物在160°C的动态粘度,可能需要添加软化剂、诸如蜡类、硅油类、甘油、甘油与脂肪酸 类或多元醇类的缩合物、或乙酸月桂酯、或特别是甘油单月桂酸酯、乙酸月桂酯、式R-C(0)_ 0R'的蜡类、烷基甲基硅氧烷蜡类、硅氧基化的(siloxated)聚醚蜡类、有机蜡类或甘油,以 在热熔制备过程期间以适合的方式调节一种或多种压敏粘着聚合物的粘度。

[0186] 适用于含溶剂的涂覆混合物的压敏粘着聚合物在160°C显示150Pa · s以上的动态 粘度,因此需要加入软化剂以适用于热熔制备过程。

[0187] 根据本发明的某个实施方案,所述压敏粘着组合物不包含软化剂,在160°C,所述 软化剂在添加压敏粘着组合物后将所述压敏粘着组合物的粘度降低至不超过60Pa · s、不 超过80Pa · s、不超过lOOPa · s、不超过120Pa · s或至多150Pa · s。

[0188] 根据本发明的某个实施方案,外相不包含压敏粘着组合物,其在160°C具有不超过 60Pa · s、不超过80Pa · s、不超过lOOPa · s、不超过120Pa · s或至多150Pa · s的动态粘度。

[0189] 在本发明的某些实施方案中,外相中的聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏 粘着聚合物,其选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯 乙烯和异戊二烯的共聚物、优选选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类。

[0190] 在本发明的某个优选的实施方案中,外相中的聚合物或聚合物混合物是一种或多 种压敏粘着聚硅氧烷。压敏粘着聚硅氧烷类为与各种类型的皮肤(包括湿的皮肤)的快速结 合提供适合的粘性、适合的粘着性和粘合性质、多至7天的与皮肤的长效粘附、高度柔性、水 分的渗透性和与多种活性和膜物质的相容性。为它们提供足够的耐胺性、在胺的存在下增 强的稳定性是可能的。所述压敏粘着聚合物基于在聚合物中的树脂概念,其中,通过硅烷醇 封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应制备聚硅氧烷,为了胺稳定性该残留的 硅烷醇官能团又用三甲基硅氧基封端。二甲基硅氧烷醇含量对粘性-弹性性能的粘性组分 有帮助,并影响粘着剂的湿润和覆盖性。树脂用作增粘剂和增强剂,且参与弹性成分。二甲 基硅氧烷醇和树脂的正确平衡提供了正确粘着性。

[0191] 压敏聚硅氧烷类的粘着强度对于期望的皮肤接触可以是充分的。在本发明的某些 实施方案中,将增塑剂或增粘剂掺入制剂中,以改善双相层的粘着特性。在一个单独的情况 中,通过添加少量增粘剂来改善粘性是有利的。

[0192] 优选的压敏粘着聚合物在溶剂如庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅氧烷液中被提供 或使用。对于本发明,优选一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷或乙酸乙酯中的压敏粘着 混合物。固体固体含量通常为60至80%。

[0193] 根据本发明优选的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物特 征为超过150mPa s或约200mPa s至约700mPa s、特别是约350mPa s至约600mPa s、更优选 约480mPa s至约550mPa s、或最优选约500mPa s、或可选择地约400mPa s至约480mPa s、或 最优选约450mPa s的溶液粘度(在25°C,60%固体含量,在庚烷中)。其特征还在于小于约1 X 109泊(Poise)或约1 X 105至约9 X 108泊、或更优选约1 X 105至约1 X 107泊、或最优选约5 X 1〇6泊、或可选择地更优选为约2X 107至约9 X 108泊、或最优选1 X 108泊的复数粘度(在 0.01rad/s,在30°C)。

[0194] 根据本发明优选的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在乙酸乙酯中的压敏粘着混合 物特征为超过350mPa s、或约400mPa s至约1500mPa s、特别是约600mPa s至约1300mPa s、 更优选约llOOmPa s至约1300mPa s、或最优选约1200mPa s、或可选择地约700mPa s至约 900mPa s、或最优选约800mPa s的溶液粘度(25°C,60%固体含量,乙酸乙酯)。其特征还在 于小于约1 X 1〇9泊或约1 X 1〇5至约9 X 108泊、或更优选约1 X 105至约1 X 107泊、或最优选约5 X 1〇6泊、或可选择地更优选约2X 107至约9X 108泊、或最优选约1 X 108泊的复数粘度(在 0.01rad/s,30°C) 〇

[0195] 根据某个实施方案,优选以下的压敏粘着混合物:特征为500mPa s的溶液粘度(在 25°C、约60%固体含量、在庚烷中)的在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷和特征为450mPa s的溶 液粘度(在25°C,60%固体含量,在庚烷中)的在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷。

[0196] 根据某个其他的实施方案,优选以下的压敏粘着混合物:特征为1200mPa s的溶液 粘度(在25 °C,约60 %固体含量,在乙酸乙酯中)的在乙酸乙酯中的压敏粘着聚硅氧烷和特 征为800mPa s的溶液粘度(在25°C,约60%固体含量,在乙酸乙酯中)的在乙酸乙酯中的压 敏粘着聚硅氧烷。

[0197] 适合的压敏粘着聚硅氧烷类可从DowO〇riling®BI〇-PSA Standard Silicone Adhesives获得。优选的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物为BI0-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4201 Silicone Adhesives,且优选的在乙酸乙酯中的压敏粘着 混合物为BI0-PSA 7-4302和BIO-PSA 7-4202 Silicone Adhesives。根据本发明的某些实 施方案,优选BIO-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4201的混合物,且根据某些其他实施方案,优选 BI0-PSA 7-4302和BI0-PSA 7-4202的混合物。根据某些实施方案,优选的混合物提供50:50 的比例,根据某些其他实施方案,混合物提供60:40或70:30的比例。对于提供了皮肤接触层 的双相层而言,分别优选更高量的BI0-PSA 7-4301或BI0-PSA 7-4302。根据本发明的某个 实施方案,TTS包含在含罗替戈汀的双相层的外相中的30: 70的比例的BI0-PSA 7-4301和 BI0-PSA 7-4201的混合物,和在另外的含罗替戈汀的皮肤接触层的外相中的70: 30的比例 的BI0-PSA 7-4301 和BI0-PSA 7-4201 的混合物。

[0198] BI0-PSA 7-4301具有500mPa s的溶液粘度(在25°C,约60%固体含量,在庚烷中) 和5X106泊的复数粘度(在0.01rad/s,在30°C) AIO-PSA 7-4201具有450mPa s的溶液粘度 (在25°(:,约60%固体含量,在庚烷中)和1\108泊的复数粘度(在0.01抑(1/8,在30°(:)。810-PSA 7-4302具有1200mPa s的溶液粘度(在25°C,约60%固体含量,在乙酸乙酯中)和5X106 泊的复数粘度(在〇.〇lrad/S,在30°C) 3I0-PSA 7-4202具有800mPa s的溶液粘度(在25°C, 约60%固体含量,在庚烷中)和1\108泊的复数粘度(在0.01瓜(1/ 8,在30°〇。

[0199] 内相

[0200] 为了提供期望的罗替戈汀碱的渗透速度,聚合物混合物存在于内相中,其包含至 少两种亲水聚合物,其选自以下聚合物中的至少两种:

[0201]-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0202]-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0203]-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0204]-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0205]-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0206]-聚乙二醇类,

[0207]-聚丙二醇类,

[0208]-丙烯酸类聚合物,

[0209]-改性纤维素。

[0210] 根据本发明的某个实施方案,所述至少两种亲水聚合物选自以下聚合物中的至少 两种:

[0211] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0212] -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0213] -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0214] -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0215] -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0216] -聚乙二醇类,

[0217] -聚丙二醇类,

[0218]-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,

[0219] -甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,

[0220] -轻丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。

[0221] 根据本发明的某个实施方案,内相中的聚合物混合物包含两种亲水聚合物,其比 例为1:1至约1:10或1:1至约1:4或1:1至约1: 2。

[0222] 根据某个实施方案,内相中的聚合物混合物至少包含具有至少80或80至200的K- 值的聚乙烯吡咯烷酮,其存在的量优选与至少一种另外的亲水聚合物相同或更少。

[0223] 根据本发明的某个实施方案,含罗替戈汀的双相层包含具有至少80或80至200的 Κ-值的聚乙稀吡略烧酮,其量优选为约0 . lmg/cm2至约5mg/cm2、优选约0 . lmg/cm2至约 1 · 5mg/cm2、更优选约0 · 5mg/cm2至约0 · 7mg/cm2或所述双相层的约1 %至约20%、优选约1 % 至约10 %、更优选约3 %至约5 %。

[0224] 根据本发明的某个特定的实施方案,内相中的聚合物混合物包含具有至少80或80 至200、特别是90的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,和具有小于80或10至79、特别是30的K-值的聚 乙烯吡咯烷酮。具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮与具有小于80或10至79的 K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例可以是4:1至1:4或2:1至1:2或1:1至1: 2。

[0225] 根据本发明的某个实施方案,含罗替戈汀的双相层包含具有小于80或10至79的K-值的聚乙稀吡略烧酮、其量优选为约〇. lmg/cm2至约5mg/cm2、优选约0. lmg/cm2至约1.5mg/ cm2、更优选约0.5mg/cm2至约1. Omg/cm2或所述双相层的约1 %至约20%、优选约1 %至约 10%、约5%至约7%。

[0226] 根据本发明的某个实施方案,含罗替戈汀的双相层包含约0.5mg/cm2至约0.7mg/ cm2的量的具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,和约0.5mg/cm2至约1.0mg/cm 2 的量的具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0227] 根据本发明的某个实施方案,罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物的比例为1: 0.2至1:1、优选1:0.2至1:0.8或更优选1:0.4至1:0.6。

[0228] 根据某个实施方案,罗替戈汀碱与具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷 酮的比例为1:0.1至1:0.5、优选1:0.1至1:0.3。罗替戈汀碱与具有小于80或10至79的K-值 的聚乙烯吡咯烷酮的比例可以是1:0.1至1:0.5、优选1:0.2至1:0.4。

[0229] 根据某个实施方案,罗替戈汀碱与具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷 酮及具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为约1:0.2:0.3。

[0230] 所述具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮可以是聚乙烯吡咯烷酮,其具 有2 5至3 5的K-值范围、或3 0的标称K-值、或小于2 5的K-值、或17的标称K-值、或12的标称K-值。所述具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮可以是具有85至95的K-值范围或 90的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0231] 根据某个实施方案,内相中的聚合物混合物包含具有90的标称K-值的聚乙烯吡咯 烷酮和具有30的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮,其比例优选为1:1.4或1:1.5。

[0232]皮肤接触层

[0233] 根据本发明的TTS可包括为粘着层的另外的皮肤接触层。

[0234] 根据某个实施方案,所述另外的皮肤接触层具有包含压敏聚合物的压敏粘着组合 物,所述压敏聚合物选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、苯乙烯和丁二烯的共聚 物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物或其混合物。根据本发明的某个实施方案,优选包含一种或 多种压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物。

[0235] 可制备无活性剂的或含活性剂的另外的皮肤接触层。对于无活性剂的皮肤接触 层,优选约5g/m2至约60g/m 2的面积重量。

[0236] 根据某个实施方案,制备含罗替戈汀碱的另外的皮肤接触层,优选具有约10g/m2 至约150g/m2的面积重量。

[0237] 根据某个实施方案,另外的皮肤接触层中存在的罗替戈汀碱的量比含罗替戈汀的 双相层中少。罗替戈汀碱在另外的皮肤接触层中可以以所述皮肤接触层的1%至15%或少 于9%或1%至8%的量存在。优选另外的皮肤接触层包括1%至8%的罗替戈汀,且具有约 l〇g/m2至约150g/m2的面积重量。皮肤接触层中活性剂含量降低(例如少于9%罗替戈汀碱的 量)对于足够的皮肤耐受性和足够的粘性特别有利。

[0238] 根据本发明的某个实施方案,所述另外的皮肤接触层在内相中包含具有至少80或 80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。在皮肤接触层中罗替戈汀碱与具有至少80或80至200的 K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例可以为约1:0.2至约1:1、优选为约1:0.3至约1:0.5。

[0239] 根据本发明的某个实施方案,罗替戈汀碱与聚合物混合物在双相层中的比例为1: 0.4至1:0.6,且罗替戈汀碱与具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮在皮肤接触 层中的比例为1:0.2至1:0.5。

[0240] 根据某个实施方案,所述另外的皮肤接触层不同于含罗替戈汀的双相层,但也是 含罗替戈汀的双相层的形式,

[0241] 所述双相层具有

[0242] a)外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和

[0243] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0244] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0245] i.罗替戈汀碱,和

[0246] ii.至少一种亲水聚合物,

[0247] 其中内相中的至少一种亲水聚合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与至少一 种亲水聚合物形成固溶体,

[0248] 任选地其中所述至少一种亲水聚合物是包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合 物。

[0249] 根据本发明的某个实施方案,所述另外的皮肤接触层也是含罗替戈汀的双相层形 式,且在内相中包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。罗替戈汀碱和具有至 少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮在皮肤接触层中的比例可以是约1:0.2至约1:1、 优选约1:0.3至约1:0.5。

[0250] 根据某个特定的实施方案,另外的含罗替戈汀的皮肤接触层也是双相层形式,其 具有

[0251] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0252] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0253] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0254] i . 1 %至8 %的所述皮肤接触层的罗替戈汀碱,和

[0255] ii.具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,其中所述聚乙烯吡咯烷酮存 在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与所述聚乙烯吡咯烷酮形成固溶体,

[0256] 其中所述皮肤接触层具有约10g/m2至约150g/m2的面积重量。

[0257] 释放特性

[0258] 根据本发明,所述TTS特征还在于使用体外罗替戈汀渗透试验进行的体外试验所 测定的罗替戈汀渗透速度。通过膜渗透试验评价罗替戈汀渗透,所述膜渗透试验在延长的 时间期使用美国药典(USP)中描述的51μπι厚的、由具有9%醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯 (EVA)共聚物组成的膜(CoTran™膜,3Μ)和桨式盘装置进行。使用磷酸盐缓冲液pH 4.5作为 受体介质(900ml; 32°C ; 50rpm)。

[0259] 从层压材料冲压出面积10cm2的实例制剂。定期使用验证过的UV光度或HPLC方法 测定罗替戈汀渗透至受体介质中的速度。

[0260] 根据某些实施方案,TTS提供了治疗有效的罗替戈汀碱的渗透速度、优选至少10.5 yg/cm2/hr 至约 15yg/cm2/hr、更优选至少 llyg/cm2/hr 至约 15yg/cm2/hr,如通过 EVA 膜在 4 小 时的时间间隔(从第8小时至第12小时)内所测定的。

[0261] 根据某些实施方案,TTS提供了罗替戈汀碱的渗透速度,如通过EVA膜在4小时或6 小时的时间间隔(从24小时至168小时)内所测定的,其在从24小时至168小时在20%点内、 优选在15 %点内、更优选在10 %点内是恒定的。

[0262] 根据本发明的一个特定的方面,用于罗替戈汀的经皮施用的TTS提供了以下的罗 替戈汀碱的渗透速度

[0263] (a)至少llyg/cm2/hr至约15yg/cm2/hr,如通过EVA膜在4小时的时间间隔(从第8小 时至第12小时)内所测定的,和

[0264] (b)当通过EVA膜以4小时的时间间隔(从24小时至168小时)测定时,其在从24小时 至168小时在20%点内是恒定的。

[0265] 根据本发明,通过膜渗透试验评价罗替戈汀皮肤渗透,所述膜渗透试验在延长的 时间期、在流式细胞装备中、使用切皮刀分离的约300μπι厚度的人皮肤进行。使用磷酸盐缓 冲盐水(PBS) pH 6.2作为受体介质(32°C)。

[0266] 治疗/医药应用方法

[0267] 根据一个方面,根据本发明且如上文详述的经皮治疗系统用于治疗方法中,特别 是用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征 的患者的方法中,并用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或 卢伊体病的方法中。

[0268] 所述方法特别包括在人类患者的皮肤达约168小时(相当于7天或一周)的TTS的应 用。根据本发明的其他方法,所述TTS在人类患者的皮肤上可以应用至少24小时(1天)或约 72小时(3天)或约96小时(4天)。优选168小时(7天)-应用。

[0269] 根据本发明的TTS特别用于通过在人类患者的皮肤上应用经皮治疗系统达约168 小时(相当于7天或一周)来治疗的方法。根据本发明的其他的方面,所述TTS用于通过在人 类患者的皮肤上应用经皮治疗系统达至少24小时(1天)或约72小时(3天)或约96小时(4天) 来治疗的方法。优选168小时(7天)-应用。

[0270] 根据本发明的某些实施方案,在1至7天的施用期间,通过所述经皮治疗系统提供 治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天。

[0271] 与每天应用的经皮治疗系统相比,本发明的多天TTS具有能降低应用频率的优势。 这对于罹患严重的多巴胺能障碍、如帕金森病的患者特别有利,因为这些患者经常经历运 动失能,使得经皮治疗系统难以经常操作和施用。同时,减少了长期药疗法期间使用经皮治 疗系统治疗的皮肤应用部位的数量。药疗法间隔的延长,例如1天至至少3或甚至至少7天, 使得与在为重复的TTS施用所选的皮肤应用部位上频繁从患者的皮肤剥去TTS有关的皮肤 病损的潜在风险降到最低。例如,对于每日一次的TTsNeupro® 14,重复的TTS应用需要不 同的皮肤的应用以避免皮肤刺激性,然而使用每周一次的TTS仅需要3个皮肤应用部位。另 外,可以通过本发明的多天TTS消除个体间和个体内不同的滞后时间对罗替戈汀的吸收的 影响,所述影响可能与含罗替戈汀的经皮治疗系统的每日替换相关(在低皮肤渗透性的情 况中),且可能引起罗替戈汀的血浆水平的不期望的治疗波动。最后,通过数天一次单次施 用(例如每周一次或两次施用)代替每天TTS施用有助于通过节省材料和生产时间来降低相 应的药物治疗的花费。

[0272] 根据本发明的某些实施方案,通过根据本发明的经皮治疗系统在3天的施用期间 提供治疗有效量的罗替戈汀碱达3天,优选在4天的施用期间提供4天,或在7天的施用期间 提供7天。

[0273] 制备方法

[0274] 根据一个另外的方面,本发明涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统的制 备方法,其包括以下步骤:

[0275] (1)制备含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相中的内相,

[0276] (2)以提供具有涂布重量的层的量,将所述含罗替戈汀的双相涂覆混合物涂覆在 膜上,

[0277] (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,所述干燥层具有提供具有期望面积重量的含 罗替戈汀的干燥的双相层的涂布重量,

[0278] (4)任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望的面积重量的含罗替 戈汀的干燥的双相层,

[0279] (5)将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至背衬层,

[0280] ⑶任选地将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至另外的皮肤接触层。

[0281] 根据本发明的某个实施方案,使用压敏粘着聚硅氧烷类在庚烷或乙酸乙酯中的压 敏粘着混合物来制备双相层和任选的另外的皮肤接触层。

[0282] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备可包括以下步骤:

[0283] (1)将包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下 聚合物中的至少两种:

[0284] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0285] -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0286] -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0287] -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0288] -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0289] -聚乙二醇类,

[0290] -聚丙二醇类,

[0291] -丙烯酸类聚合物,

[0292] -改性纤维素,

[0293] 与溶剂混合,得到溶液,

[0294] (2)任选地将生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠水溶液加入步骤1的溶液 中,

[0295] (3)将包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物在溶剂中的混合物及 罗替戈汀碱加入至所述溶液中以提供含罗替戈汀的双相涂覆混合物。

[0296] 溶解包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物可用的溶剂为醇类(例如乙醇)、丙 酮和甲基乙基甲酮或其混合物,优选乙醇。所述包含75 %至100 %的聚合物或聚合物混合物 的组合物可溶于庚烷、己烷、甲苯或乙酸乙酯中、优选庚烷或乙酸乙酯中。

[0297] 根据本发明的某个实施方案,含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备包括以下步 骤:

[0298] (1)将包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下 聚合物中的至少两种:

[0299] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0300]-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0301]-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0302]-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0303]-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0304]-聚乙二醇类,

[0305]-聚丙二醇类,

[0306]-丙烯酸类聚合物,

[0307]-改性纤维素,

[0308] 与溶剂混合,得到溶液,

[0309] (2)任选地将生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠水溶液加入至步骤1的溶液 中,

[0310] (3)将罗替戈汀碱加入所述溶液中,得到含罗替戈汀的混合物,

[0311] (4)将包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物在溶剂中的混合物加 入所述含罗替戈汀的混合物中以提供含罗替戈汀的双相涂覆混合物。

[0312] 可用于前段描述的包含75 %至100 %的聚合物或聚合物混合物的组合物的溶剂为 庚烷、己烷或甲苯,优选正庚烷。

[0313] 根据本发明的某个实施方案,含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备包括以下步 骤:

[0314] (1)将包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下 聚合物中的至少两种:

[0315] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0316] -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0317] -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0318] -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0319] -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0320] -聚乙二醇类,

[0321] -聚丙二醇类,

[0322]-丙烯酸类聚合物,

[0323] -改性纤维素,

[0324] 与溶剂混合,得到溶液,

[0325] (2)任选地将生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠水溶液加入步骤1的溶液 中,

[0326] (3)将包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物在溶剂中的混合物加 入至所述溶液中,

[0327] ⑷将罗替戈汀碱加入至所述混合物中以提供含罗替戈汀的双相涂覆混合物。

[0328] 用于溶解前段所述的包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物的优选的溶剂为 醇类(例如乙醇)。用于前段所述的包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物优 选的溶剂为乙酸乙酯。

[0329] 根据某些实施方案,当在用于前段的所述的含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备 方法中的任何一种中添加罗替戈汀碱时,适度加热达到约40°C至高至约60°C可能是有用 的。

[0330] 根据本发明的某个实施方案,将含罗替戈汀的双相层层压至另外的皮肤接触层, 且其中所述皮肤接触层的制备包括以下步骤:

[0331] (1)提供粘着涂覆混合物、优选含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相 中的内相,且在内相中包含至少一种亲水聚合物,

[0332] (2)将所述粘着涂覆混合物涂覆在膜上,以提供所述粘着涂覆混合物的层,

[0333] (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,其具有提供具有期望面积重量的所述皮肤接 触层的涂布重量,

[0334] (4)任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望面积重量的所述皮肤 接触层。 实施例

[0335] 现在将根据附属实施例更详尽地描述本发明。然而,应理解以下描述仅用于说明 性目的,且不因当以任何方式被认为是本发明的限制。

[0336] 比较实施例1

[0337] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表1中概述。

[0338] 表 1

Figure CN106456566AD00251

[0340] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤1):

[0341] 向13.68g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 90F)在32.23g乙醇和12.52g乙酸乙酯 中的溶液中加入〇. 171g DL-α-生育酚、0.〇68g抗坏血酸棕榈酸酯和0.062g焦亚硫酸钠水溶 液(10%重量),并混合,得到澄清的溶液(lOOOrpm,螺旋桨式搅拌器)。将105.24g硅氧烷粘 着剂810-?34 7-4202(60%重量,在乙酸乙酯中)和105.248硅氧烷粘着剂810-?3六7-4302 (60 %重量,在乙酸乙酯中)加入至得到的PVP溶液中,并以500rpm搅拌直至完全混合。加入 30.78g罗替戈汀的多晶型物II,同时搅拌。将该混合物加热高至40°C,并以500rpm搅拌最少 60min直至得到均质的分散液。

[0342] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤2):

[0343] 将步骤1中得到的混合物涂布至两片适合的聚酯释放衬垫(例如Scotchpak™ 9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在115°C干燥约 lOmin。选择涂布厚度使得除去溶剂后两层含罗替戈汀的层中每一层的涂布重量为75g/m2。 将第一含罗替戈汀的层与(1)聚酯-型背衬箱和(2)第二含罗替戈汀的层(在从第一层的表 面除去释放衬垫后)一起层压在一起,提供具有含罗替戈汀的双相层的含罗替戈汀的自粘 层结构,所述含罗替戈汀的双相层具有150g/m 2的面积重量。最后,从所述含罗替戈汀的自 粘层结构冲压出尺寸l〇cm2的单个系统(TTS),并密封至小药袋中。

[0344] 比较实施例2

[0345] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表2中概述。

[0346] 表 2

Figure CN106456566AD00261

[0348] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤1):

[0349] 将38.90g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 30)、0.324g DL-α-生育酚、0.130g抗坏 血酸棕榈酸酯和〇. 175g焦亚硫酸钠水溶液(10%重量)与25.93g无水乙醇混合,得到澄清的 溶液(300_2000rpm,螺旋桨式搅拌器)。加入26.32g丙酮和58.32g罗替戈汀的多晶型物II, 同时以300rpm搅拌,并加热至40°C达60min。将158.36g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4201 (71.5%重量,在正庚烷中)和158.36g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4301 (71.5%重量,在正庚 烷中)加入至得到的罗替戈汀、PVP和抗氧化剂的溶液中,并以2000rpm搅拌lOmin (涡轮搅拌 机)。

[0350] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤2):

[0351] 将步骤1中得到的混合物涂布至两片适合的聚酯释放衬垫(例如Sc〇tchpak TM9755) 上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在110°C干燥约lOmin。 选择涂布厚度使得除去溶剂后两层含罗替戈汀的层中每一层的涂布重量为75g/m 2。将第一 含罗替戈汀的层与(1)聚酯-型背衬箱和(2)第二含罗替戈汀的层(在从第一层的表面除去 释放衬垫后)一起层压在一起,提供具有含罗替戈汀的双相层的含罗替戈汀的自粘层结构, 所述含罗替戈汀的双相层具有150g/m 2的面积重量。最后,从所述含罗替戈汀的自粘层结构 冲压出尺寸l〇cm2的单个系统(TTS),并密封至小药袋中。

[0352] 实施例1

[0353] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表3中概述。

[0354] 表 3

Figure CN106456566AD00262
Figure CN106456566AD00271

[0356] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤1):

[0357] 将3.31g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 90F)、4.54g PVP(Kollidon 30)、0.087g DL-α-生育酚、0. 〇29g抗坏血酸棕榈酸酯和0.029g焦亚硫酸钠水溶液(10%重量)与27.92g 无水乙醇混合,得到澄清的溶液(lOOOrpm,螺旋桨式搅拌器)。加入14.89g罗替戈汀的多晶 型物II,同时在60°C以60rpm用螺旋桨式搅拌器搅拌60min。将41.84g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4201 (71.5%重量,在正庚烷中)、41.84g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4301 (71.5%重量,在 正庚烷中)和10.61 g正庚烷加入至得到的罗替戈汀、PVP和抗氧化剂的溶液中,并以1 OOOrpm 搅拌10min(溶解式搅拌器)。

[0358] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤2):

[0359] 将步骤1中得到的混合物涂布至数片适合的聚酯释放衬垫(例如Sc〇tchpak TM9755) 上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在110°C干燥约10min。 选择涂布厚度使得除去溶剂后含罗替戈汀的双相层的涂布重量为150g/m 2。将含罗替戈汀 的双相层与聚酯-型背衬箱层压以提供含罗替戈汀的自粘层结构。最后,从所述含罗替戈汀 的自粘层结构冲压出尺寸l〇cm 2的单个系统(TTS),并密封至小药袋中。

[0360] 实施例2a

[0361] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表4中概述。

[0362] 表 4

Figure CN106456566AD00281

[0364] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物1的制备(步骤1):

[0365] 将8.00g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 90F)、10.99g PVP (Kollidon 30)、 0.198g DL-α-生育酚、0.080g抗坏血酸棕榈酸酯和0.086g焦亚硫酸钠水溶液(10%重量)与 35.72g无水乙醇混合,得到澄清的溶液(lOOOrpm,螺旋桨式搅拌器)。加入36.00g罗替戈汀 的多晶型物II和31.76g无水乙醇,同时在60°C用螺旋桨式搅拌器以60rpm搅拌60min。将 124.73g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4201 (70%重量,在正庚烷中)、53.43g硅氧烷粘着剂ΒΙ0-PSA 7-4301 (70%重量,在正庚烷中)和14.76g正庚烷加入至得到的罗替戈汀、PVP和抗氧化 剂的溶液中,并以2000rpm搅拌5min (溶解式搅拌器)。

[0366] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物2的制备(步骤2):

[0367] 将3.33g PVP(Kollidon 90F)、0.040g DL-α-生育酚、0.020g抗坏血酸棕榈酸酯和 〇.〇15g焦亚硫酸钠水溶液(10%重量)与22.54g无水乙醇混合,得到澄清的溶液(lOOOrpm, 螺旋桨式搅拌器)。加入7.50g罗替戈汀的多晶型物II,同时以60rpm搅拌,并加热至60°C达 60!1^11。将38.19 8硅氧烷粘着剂810-?34 7-4201 (70%重量,在正庚烷中)和89.118硅氧烷粘 着剂BI0-PSA 7-4301 (70%重量,在正庚烷中)加入至得到的罗替戈汀、PVP和抗氧化剂的溶 液中,并以2000rpm搅拌5min (溶解式搅拌器)。

[0368] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤3):

[0369] 将步骤1中得到的混合物1涂布至数片适合的聚酯释放衬垫(例如 Scotchpak™9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在 110°C干燥约10min。选择涂布厚度使得除去溶剂后第一含罗替戈汀的双相层的涂布重量为 122g/m2。将含罗替戈汀的双相层与聚酯-型背衬箱层压。将步骤2中得到的混合物2涂布至 数片适合的聚酯释放衬垫(例如Sc〇tchpakTM9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中, 并在50°C干燥约30min,然后在110°C干燥约lOmin。选择涂布厚度使得除去溶剂后第二含罗 替戈汀的双相层的涂布重量为35g/m 2以提供含罗替戈汀的皮肤接触层。将含罗替戈汀的皮 肤接触层与第一含罗替戈汀的双相层(从含罗替戈汀的双相层的表面移去释放衬垫后)一 起层压以提供含罗替戈汀的自粘层结构,其具有含罗替戈汀的双相层和含罗替戈汀的皮肤 接触层(具有157g/m 2的总面积重量)。最后,从所述含罗替戈汀的自粘层结构冲压出尺寸 10cm2的单个系统(TTS),并密封至小药袋中。

[0370] 实施例2b

[0371] 含罗替戈汀的双相混合物的组成和制备方法如实施例2a所述。为制备经皮治疗系 统(TTS),选择涂布厚度使得除去溶剂后第一含罗替戈汀的双相层的涂布重量为112g/m 2, 且含罗替戈汀的皮肤接触层的第二含罗替戈汀的双相层的涂布重量为60g/m2。

[0372] 实施例3

[0373] 在实施例3中,通过膜渗透试验评价比较实施例1和2和实施例l、2a和2b的体外罗 替戈汀渗透,所述膜渗透试验经192小时使用美国药典(USP)中描述的51μπι厚的膜(由具有 9%醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物组成(CoTran™膜,3Μ))和桨式盘装置进行。 使用磷酸盐缓冲液pH 4.5作为受体介质(900ml; 32°C ; 50rpm)。将比较实施例1的10cm2面积 的TTS与比较实施例2和实施例l、2a和2b的TTS进行了对比测试。通过HPLC测定罗替戈汀向 受体介质中的渗透。结果在表5至7和图1至4中显示。

[0374] 表 5

Figure CN106456566AD00301
Figure CN106456566AD00311
Figure CN106456566AD00321
Figure CN106456566AD00331
Figure CN106456566AD00341

[0382] 实施例4

[0383] 在实施例4中,使用Haake Viscotester 2 plus (1 号旋转体)和Malvern Kinexus (Couette-bob和帽装备(cap setup))来测定含比较实施例1、比较实施例2和实施例1的粘 着块的药物的动态粘度。结果在以下表8中显示。

[0384] 表 8

Figure CN106456566AD00351

[0386] 实施例1的含粘着块的药物的动态粘度小于比较实施例1和2,带来更好的加工性, 因此涂覆操作更方便。

[0387] 实施例5

[0388] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表9中概述。

[0389] 表 9

Figure CN106456566AD00352

[0391] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤1):

[0392] 向13.68g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 90F)和20.53g聚乙烯吡咯烷酮(PVP, Kollidon 30)在73.67g乙醇和20.53g乙酸乙酯中的溶液中加入0.34g DL-α-生育酚、〇.14g 抗坏血酸棕榈酸酯和〇.15g焦亚硫酸钠水溶液(10 %重量),并混合,得到澄清的溶液 (lOOOrpm,螺旋桨式搅拌器)。将204.81g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4202 (60%重量,在乙酸 乙酯中)和204.81g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4302 (60%重量,在乙酸乙酯中)加入至得到的 PVP溶液中,并以500rpm搅拌直至完全混合。加入61.56g罗替戈汀的多晶型物II,同时搅拌。 将该混合物加热高至40°C,并以500rpm搅拌最少60min直至得到均质的分散液。

[0393] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤2):

[0394] 将步骤1中得到的混合物涂布至两片适合的聚酯释放衬垫(例如Scotchpak™ 9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在115°C干燥约 10min。选择涂布厚度使得除去溶剂后两层含罗替戈汀的层中每一层的涂布重量为80-82g/ m2。将第一含罗替戈汀的层与(1)聚酯-型背衬箱和(2)第二含罗替戈汀的层(在从第一层的 表面除去释放衬垫后)一起层压,提供具有含罗替戈汀的双相层的含罗替戈汀的自粘层结 构,所述含罗替戈汀的双相层的涂布重量为160-164g/m2。最后,从所述含罗替戈汀的自粘 层结构冲压出尺寸l〇cm2的单个系统(TTS),并密封至小药袋中。

[0395] 实施例6

[0396] 含罗替戈汀的双相涂覆贮库混合物的组成与实施例5相同。

[0397] 无罗替戈汀的皮肤接触层的组成在以下表10中概述。

[0398] 表1〇

Figure CN106456566AD00361

[0400] 无罗替戈汀的粘着混合物的制备(步骤1):

[0401] 将80.01g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4202 (60%重量,在乙酸乙酯中)加入至 320.01 g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4302 (60%重量,在乙酸乙酯中)中,并以500rpm搅拌直至 完全混合。

[0402] 无罗替戈汀的表层(TTS)的制备(步骤2):

[0403] 将步骤1中得到的粘着混合物涂布至数片适合的聚酯释放衬垫(例如Scotchpak™ 9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在115°C干燥约 lOmin。选择涂布厚度使得除去溶剂后各粘着层的涂布重量为28g/m2。

[0404] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤3)与实施例5的步骤1相同。

[0405] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤4):

[0406] 将步骤3中得到的混合物涂布至数片适合的聚酯释放衬垫(例如Scotchpak™ 9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在115°C干燥约 lOmin。选择涂布厚度使得除去溶剂后含罗替戈汀的层的涂布重量为139g/m2。将含罗替戈 汀的层与(1)聚酯-型背衬箱和(2)步骤2的无罗替戈汀的表层进行层压以提供具有含罗替 戈汀的双相层的含罗替戈汀的自粘层结构,所述含罗替戈汀的双相层的涂布重量为167g/ m2。最后,从所述含罗替戈汀的自粘层结构冲压出尺寸10cm2的单个系统(TTS),并密封至小 药袋中。

[0407] 实施例7

[0408] 作为含罗替戈汀的皮肤接触层的含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表 11中概述。

[0409] 表11

Figure CN106456566AD00362
Figure CN106456566AD00371

[0412] 含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤1):

[0413] 向3.34g聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 90F)在13.56g乙醇中的溶液中加入 0.028〇1^-€1-生育酚、().()48抗坏血酸棕榈酸酯和().158焦亚硫酸钠水溶液(1()%重量),并混 合,得到澄清的溶液(lOOOrpm,螺旋桨式搅拌器)。将29.70g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4202 (60%重量,在乙酸乙酯中)和118.80g硅氧烷粘着剂BI0-PSA 7-4302 (60%重量,在乙酸乙 酯中)加入至得到的PVP溶液中,并以500rpm搅拌直至完全混合。加入7.51g罗替戈汀的多晶 型物Π ,同时搅拌。将该混合物加热高至40°C,并以500rpm搅拌最少60min直至得到均质的 分散液。

[0414] 经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤2):

[0415] 将步骤1中得到的混合物涂布至数片适合的聚酯释放衬垫(例如Scotchpak™ 9755)上。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中,并在50°C干燥约30min,然后在115°C干燥约 lOmin。选择涂布厚度使得除去溶剂后各含罗替戈汀的层的涂布重量为28g/m2。将含罗替戈 汀的层与⑴聚酯-型背衬箱和⑵具有160-164g/m 2的涂布重量的实施例6的含罗替戈汀的 层(在从第一层的表面移去释放衬垫后)层压,提供具有含罗替戈汀的双相层的含罗替戈汀 的自粘层结构,所述含罗替戈汀的双相层的总涂布重量为188-192g/m 2。最后,从所述含罗 替戈汀的自粘层结构冲压出尺寸l〇cm2的单个系统(TTS),并密封至小药袋中。

[0416] 实施例8

[0417] 在实施例8中,通过体外皮肤渗透试验进行实施例5、6和7的体外皮肤渗透,所述膜 渗透试验经192小时在流式细胞装备中、使用切皮刀分离的约300μπι厚度的人皮肤进行。使 用磷酸盐缓冲液(PBS) pH 6.2作为受体介质(32°C),且受体小室的面积为0.52cm2。前6小时 每小时采样,6-18小时每3小时采样,实验的剩余时间每6小时采样。通过HPLC测定罗替戈汀 至受体介质中的渗透。结果在表12和13和图5中显示。

[0418] 表 12

Figure CN106456566AD00381
Figure CN106456566AD00391
Figure CN106456566AD00401
Figure CN106456566AD00411

[0424] 本发明特别涉及以下的另外的项目:

[0425] 1.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效量 的罗替戈汀碱,

[0426] 所述自粘层结构包含

[0427] A)背衬层,和

[0428] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0429] a)外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和

[0430] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0431] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0432] i.罗替戈汀碱,和

[0433] ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下聚 合物中的至少两种:

[0434] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0435] -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0436] -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0437] -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0438] -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0439] -聚乙二醇类,

[0440] -聚丙二醇类,

[0441] -丙烯酸类聚合物,

[0442] -改性纤维素,

[0443] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0444] 和

[0445] C)任选的另外的皮肤接触层。

[0446] 2.根据项目1的经皮治疗系统,其中所述外相的组合物是压敏粘着组合物。

[0447] 3.根据项目1或2的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一 种或多种疏水性聚合物。

[0448] 4.根据项目1至3中任意一项的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物 混合物是一种或多种压敏粘着聚合物,其选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、苯 乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物。

[0449] 5.根据项目1至4中任意一项的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物 混合物是一种或多种压敏粘着聚合物,其选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类。

[0450] 6.根据项目1至5中任意一项的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物 混合物是一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。

[0451] 7.根据项目6的经皮治疗系统,其中所述一种或多种聚硅氧烷是耐胺性的。

[0452] 8.根据项目6的经皮治疗系统,其中所述一种或多种聚硅氧烷是耐胺性的,为硅烷 醇封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应的产物,且该残留的硅烷醇官能团用 三甲基硅氧基封端。

[0453] 9.根据项目1至8中任意一项的经皮治疗系统,其中为制备双相层和任选的皮肤接 触层,使用一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物。

[0454] 10.根据项目9的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征为:在25°C、60%固 体含量、在庚烷中,溶液粘度超过150mPa s。

[0455] 11.根据项目9的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征为:在25°C、60%固 体含量、在庚烷中,溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s。

[0456] 12.根据项目9的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征为:在25°C、60%固 体含量、在庚烷中,溶液粘度为约350mPa s至约600mPa s。

[0457] 13.根据项目1至8中任意一项的经皮治疗系统,其中为制备双相层和任选的皮肤 接触层,使用一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在乙酸乙酯中的压敏粘着混合物。

[0458] 14.根据项目13的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征为:在25°C、60% 固体含量、在乙酸乙酯中,溶液粘度为超过350mPa s。

[0459] 15.根据项目13的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征为:在25°C、60% 固体含量、在乙酸乙酯中,溶液粘度为约400mPa s至约1500mPa s。

[0460] 16.根据项目13的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征为:在25°C、60% 固体含量、在乙酸乙酯中,溶液粘度为约600mPa s至约1300mPa s。

[0461] 17.根据项目9至16中任意一项的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征 为:在0 · Olrad/s、在30°C,复数粘度小于1 X 109泊。

[0462] 18.根据项目9至16中任意一项的经皮治疗系统,其中所述压敏粘着混合物特征 为:在Ο · Olrad/s、在30°C,复数粘度为约1 X 105至约9 X 108泊。

[0463] 19.根据项目1至9中任意一项的经皮治疗系统,其中为制备双相层和任选的皮肤 接触层,使用压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物,其特征为:在25 °C、约60 %固 体含量、在庚烷中溶液粘度为500mPa s,并使用在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷,其特征为: 在25 °C、约60 %固体含量、在庚烷中,溶液粘度为450mPa s。

[0464] 20.根据项目1至8和13中任意一项的经皮治疗系统,其中为制备双相层和任选的 皮肤接触层,使用压敏粘着聚硅氧烷在乙酸乙酯中的压敏粘着混合物,其特征为在25°C、约 60 %固体含量、在乙酸乙酯中,溶液粘度为1200mPa s,并使用在乙酸乙酯中的压敏粘着聚 硅氧烷,其特征为在25 °C、约60 %固体含量、在乙酸乙酯中,溶液粘度为800mPa s。

[0465] 21.根据项目1至20中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含 两种亲水聚合物,其比例为1:1至约1:10。

[0466] 22.根据项目1至20中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含 两种亲水聚合物,其比例为1:1至约1: 4。

[0467] 23.根据项目1至20中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含 两种亲水聚合物,其比例为1:1至约1: 2。

[0468] 24.根据项目1至23中任意一项的经皮治疗系统,其中所述至少两种亲水聚合物选 自以下聚合物组中的至少两种:

[0469]-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0470]-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0471]-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0472]-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0473]-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0474] -聚乙二醇类,

[0475] -聚丙二醇类,

[0476] -甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,

[0477] -甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,

[0478] -轻丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。

[0479] 25.根据项目1至24中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含 具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0480] 26.根据项目1至25中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含 具有至少80或80至200、特别是90的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79、特别是 30的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0481] 27.根据项目26的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯 烷酮与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为4:1至1:4。

[0482] 28.根据项目26或27的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯 吡咯烷酮与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为2:1至1: 2。

[0483] 29.根据项目26至28中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:1至1: 2。

[0484] 30.根据项目1至29中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物至少 包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,其存在的量等同于或少于至少一种 另外的亲水聚合物。

[0485] 31.根据项目25至30中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的Κ- 值的聚乙稀吡略烧酮在所述双相层中存在的量为约〇. lmg/cm2至约5mg/cm2。

[0486] 32.根据项目25至30中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙稀吡略烧酮在所述双相层中以约〇. lmg/cm2至约1.5mg/cm2的量存在。

[0487] 33.根据项目25至32中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙稀吡略烧酮在所述双相层中以约〇. 5mg/cm2至约0.7mg/cm2的量存在。

[0488] 34.根据项目25至33中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮在所述双相层中以约1 %至约20 %的量存在。

[0489] 35.根据项目25至34中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮以所述双相层的约1 %至约10 %的量存在。

[0490] 36.根据项目25至35中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮以所述双相层的约3 %至约5 %的量存在。

[0491] 37.根据项目26至36中任意一项的经皮治疗系统,其中具有小于80或10至79的K- 值的聚乙稀吡略烧酮在所述双相层中以约〇. lmg/cm2至约5mg/cm2的量存在。

[0492] 38.根据项目26至37中任意一项的经皮治疗系统,其中具有小于80或10至79的K- 值的聚乙稀吡略烧酮在所述双相层中以约〇. lmg/cm2至约1.5mg/cm2的量存在。

[0493] 39.根据项目26至38中任意一项的经皮治疗系统,其中具有小于80或10至79的K- 值的聚乙稀吡略烧酮在所述双相层中以约〇. 5mg/cm2至约1. Omg/cm2的量存在。

[0494] 40.根据项目26至39中任意一项的经皮治疗系统,其中具有小于80或10至79的K- 值的聚乙烯吡咯烷酮以所述双相层的约1 %至约20 %的量存在。

[0495] 41.根据项目26至40中任意一项的经皮治疗系统,其中具有小于80或10至79的K- 值的聚乙烯吡咯烷酮以所述双相层的约1 %至约10 %的量存在。

[0496] 42.根据项目26至41中任意一项的经皮治疗系统,其中具有小于80或10至79的K- 值的聚乙烯吡咯烷酮以所述双相层的约5 %至约7 %的量存在。

[0497] 43.根据项目26至42中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮以约0.5mg/cm 2至约0.7mg/cm2的量存在,且具有小于80或10至79的K-值的聚乙稀吡略烧酮以约〇. 5mg/cm2至约1. Omg/cm2的量存在。

[0498] 44.根据项目26至43中任意一项的经皮治疗系统,其中所述具有小于80或10至79 的K-值的聚乙烯吡咯烷酮是具有25至35的K-值范围或30的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0499] 45.根据项目26至44中任意一项的经皮治疗系统,其中所述具有小于80或10至79 的K-值的聚乙烯吡咯烷酮是具有小于25的K-值或17的标称K-值或12的标称K-值的聚乙烯 吡咯烷酮。

[0500] 46.根据项目26至45中任意一项的经皮治疗系统,其中所述具有至少80或80至200 的K-值的聚乙烯吡咯烷酮是具有85至95的K-值范围或90的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮。 [0501] 47.根据项目26至46中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包 含具有90的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有30的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0502] 48.根据项目26至47中任意一项的经皮治疗系统,其中具有90的标称K-值的聚乙 烯吡咯烷酮与具有30的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:1.4或1:1.5。

[0503] 49.根据项目1至48中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物的比例为1:0.2至1:1。

[0504] 50.根据项目1至49中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物的比例为1:0.2至1:0.8。

[0505] 51.根据项目1至50中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物的比例为1:0.4至1:0.6。

[0506] 52.根据项目25至51中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有至少80 或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5。

[0507] 53.根据项目25至52中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有至少80 或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.3。

[0508] 54.根据项目25至53中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有小于80 或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5

[0509] 55.根据项目25至54中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有小于80 或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.2至1:0.4。

[0510] 56.根据项目1至55中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有至少80或 80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮及具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例 为约 1:0.2:0.3。

[0511] 57.根据项目1至56中任意一项的经皮治疗系统,其中具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮为具有90的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮,且具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮为具有30的标称K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0512] 58.根据项目1至57中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含0. lmg/cm2至10 .Omg/cm2的罗替戈汀碱。

[0513] 59.根据项目1至58中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含0. lmg/cm2至5. Omg/cm2的罗替戈汀碱。

[0514] 60.根据项目1至59中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含〇. 3mg/cm2至3. Omg/cm2的罗替戈汀碱。

[0515] 61.根据项目1至60中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含〇. 3mg/cm2至1. Omg/cm2的罗替戈汀碱。

[0516] 62.根据项目1至59中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含1 .〇mg/cm2至1.5mg/cm2的罗替戈汀碱。

[0517] 63.根据项目1至59中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含1.5mg/cm2至5. Omg/cm2的罗替戈汀碱。

[0518] 64.根据项目1至59中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自 粘层结构中包含2 · Omg/cm2至4 · Omg/cm2、优选2 · Omg/cm2至3 · Omg/cm2的罗替戈汀碱。

[0519] 65.根据项目1至64中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层具有约30g/m2至 约400g/m2的面积重量。

[0520] 66.根据项目1至65中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层具有约30g/m2至 约200g/m2的面积重量。

[0521] 67.根据项目1至66中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层具有约100g/m2 至约200g/m2的面积重量。

[0522] 68.根据项目1至67中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱以所述双相层的 1 %至30 %的量存在。

[0523] 69.根据项目1至68中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱以所述双相层的 10%至26%、优选16%至26%的量存在。

[0524] 70.根据项目1至69中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱以所述双相层的 16 %至30 %的量存在。

[0525] 71.根据项目1至64中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层具有约100g/m2 至约200g/m2的面积重量,且其中罗替戈汀碱以所述双相层的16%至26%的量存在。

[0526] 72.根据项目1至71中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层包括抗氧化剂, 其选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚及其酯类、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟 基苯甲醚或掊酸丙酯。

[0527] 73.根据项目1至72中任意一项的经皮治疗系统,其中所述皮肤接触层具有包含压 敏聚合物的压敏粘着组合物,所述压敏聚合物选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯 类、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物或其混合物。

[0528] 74.根据项目1至73中任意一项的经皮治疗系统,其中所述皮肤接触层具有包含压 敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物。

[0529] 75.根据项目1至74中任意一项的经皮治疗系统,其中制备无活性剂的或含活性剂 的皮肤接触层。

[0530] 7 6 .根据项目1至7 5中任意一项的经皮治疗系统,其中制备无活性剂的皮肤接触 层,且其具有约5g/m2至约60g/m2的面积重量。

[0531] 77.根据项目1至76中任意一项的经皮治疗系统,其中制备含罗替戈汀碱的皮肤接 触层。

[0532] 78.根据项目77的经皮治疗系统,其中制备含罗替戈汀碱的皮肤接触层,其具有约 l〇g/m2至约150g/m2的面积重量。

[0533] 79.根据项目77或78的经皮治疗系统,其中所述皮肤接触层不同于含罗替戈汀的 双相层,但也是含罗替戈汀的双相层形式,

[0534] 所述双相层具有

[0535] a)外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和

[0536] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0537] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0538] i.罗替戈汀碱,和

[0539] ii.至少一种亲水聚合物,

[0540] 其中内相中至少一种亲水聚合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与至少一种 亲水聚合物形成固溶体,

[0541] 任选地其中所述至少一种亲水聚合物是包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合 物,

[0542] 其任选地如项目1至30中所定义。

[0543] 80.根据项目1至79中任意一项的经皮治疗系统,其中所述皮肤接触层在内相中包 含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。

[0544] 81.根据项目1至80中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱和具有至少80或 80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮在皮肤接触层中的比例为约1:0.2至约1: 1。

[0545] 82.根据项目1至81中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱和具有至少80或 80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮在皮肤接触层中的比例为约1:0.3至约1:0.5。

[0546] 83.根据项目1至82中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与双相层的内相 中的聚合物混合物的比例为1: 〇. 4至1:0.6,且罗替戈汀碱与具有至少80或80至200的K-值 的聚乙烯吡咯烷酮在皮肤接触层中的比例为1:0.2至1:0.5。

[0547] 84.根据项目1至83中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中 以所述皮肤接触层的1 %至15 %的量存在。

[0548] 85.根据项目1至84中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中 以所述皮肤接触层的低于9%或1%至8%的量存在。

[0549] 86.根据项目1至85中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中 存在的量少于所述双相层中存在的量。

[0550] 87.根据项目1至86中任意一项的经皮治疗系统,其提供治疗有效的罗替戈汀碱的 渗透速度,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时间间隔内所测定的。

[0551] 88.根据项目1至87中任意一项的经皮治疗系统,其提供至少10.5yg/Cm 2/hr至约 15yg/cm2/hr的罗替戈汀碱的渗透速度,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时 间间隔内所测定的。

[0552] 89.根据项目1至88中任意一项的经皮治疗系统,其提供至少llyg/cm2/hr至约15μ g/cm 2/hr的罗替戈汀碱的渗透速度,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时间 间隔内所测定的。

[0553] 90.根据项目1至89中任意一项的经皮治疗系统,其提供罗替戈汀碱的渗透速度, 其在从24小时至168小时在20%点内是恒定的,其为从24小时至168小时通过EVA膜在4小时 或6小时的时间间隔所测定的。

[0554] 91.根据项目1至90中任意一项的经皮治疗系统,其提供罗替戈汀碱的渗透速度, 其在从24小时至168小时在15%点内是恒定的,其为从24小时至168小时通过EVA膜在4小时 或6小时的时间间隔所测定的。

[0555] 92.根据项目1至91中任意一项的经皮治疗系统,其提供罗替戈汀碱的渗透速度, 其在从24小时至168小时在10%点内是恒定的,其为从24小时至168小时通过EVA膜在4小时 或6小时的时间间隔所测定的。

[0556] 93.根据项目1至92中任意一项的经皮治疗系统,其中在向患者的皮肤施用1至7天 的施用期间通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天。

[0557] 94.根据项目1至93中任意一项的经皮治疗系统,其中在向患者的皮肤施用3天的 施用期间,通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达3天。

[0558] 95.根据项目1至94中任意一项的经皮治疗系统,其中在向患者的皮肤施用4天的 施用期间,通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达4天。

[0559] 96.根据项目1至95中任意一项的经皮治疗系统,其中在向患者的皮肤施用7天的 施用期间,通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天。

[0560] 97.根据项目1至96中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层是干燥的双相 层。

[0561] 98.根据项目1至97中任意一项的经皮治疗系统,其用于治疗方法。

[0562] 99.根据项目1至98中任意一项的经皮治疗系统,其用于治疗罹患帕金森病、帕金 森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法、并用于治疗或预 防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病的方法。

[0563] 100.经皮治疗系统,其根据项目98或99,通过在人类患者的皮肤上应用经皮治疗 系统达至少24小时来使用。

[0564] 101.经皮治疗系统,其根据项目98或99,通过在人类患者的皮肤上应用经皮治疗 系统达约96小时来使用。

[0565] 102.经皮治疗系统,其根据项目98或99,通过在人类患者的皮肤上应用经皮治疗 系统达约168小时来使用。

[0566] 103.通过在人类患者的皮肤上应用根据项目1至99中任意一项的经皮治疗系统达 至少24小时来治疗的方法。

[0567] 104.通过在人类患者的皮肤上应用根据项目1至99中任意一项的经皮治疗系统达 约96小时来治疗的方法。

[0568] 105.通过在人类患者的皮肤上应用根据项目1至99中任意一项的经皮治疗系统达 约168小时来治疗的方法。

[0569] 106.根据项目104至105中任意一项的方法,其用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠 加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者,并用于治疗或预防多巴胺能 神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。

[0570] 107.具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的聚合物混合物在制备用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统中 的应用,所述聚合物混合物用于所述制备中以提供聚合物混合物的分散的固溶体沉积物, 其在包含一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物中包含罗替戈汀碱以控制罗替 戈汀碱的释放。

[0571] 108.制备用于罗替戈汀的经皮施用的根据项目1至102中任意一项的经皮治疗系 统的方法,所述方法包括以下步骤:

[0572] (1)制备含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相中的内相,

[0573] (2)以提供具有涂布重量的层的量,将所述含罗替戈汀的双相涂覆混合物涂覆在 膜上,

[0574] (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,所述干燥层具有提供具有期望面积重量的含 罗替戈汀的干燥的双相层的涂布重量,

[0575] (4)任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望的面积重量的含罗替 戈汀的干燥的双相层,

[0576] (5)将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至背衬层,

[0577] ⑶任选地将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至另外的皮肤接触层。

[0578] 109.根据项目108的方法,其中含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备包括以下步 骤:

[0579] (1)将包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物与溶剂混合,得到溶液,所述两种 亲水聚合物选自以下聚合物中的至少两种:

[0580] -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0581] -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0582] -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物,

[0583] -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0584] -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物,

[0585] -聚乙二醇类,

[0586] -聚丙二醇类,

[0587]-丙烯酸类聚合物,

[0588] -改性纤维素,

[0589] (2)任选地将生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠水溶液加入步骤1的溶液 中,

[0590] (3)将罗替戈汀碱和包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物在溶剂 中的混合物加入所述溶液中以提供含罗替戈汀的双相涂覆混合物。

[0591] 110.根据项目108或109的方法,其中将所述含罗替戈汀的双相层层压至另外的皮 肤接触层,且其中所述皮肤接触层的制备包括以下步骤:

[0592] (1)提供粘着涂覆混合物、优选含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相 中的内相,且在内相中包含至少一种亲水聚合物,

[0593] (2)将所述粘着涂覆混合物涂覆在膜上,以提供所述粘着涂覆混合物的层,

[0594] (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,其具有提供具有期望面积重量的所述皮肤接 触层的涂布重量,

[0595] (4)任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望面积重量的所述皮肤 接触层。

[0596] 111.根据项目108至110的方法,其中为制备双相层和任选的另外的皮肤接触层, 使用压敏粘着聚硅氧烷类在庚烷或乙酸乙酯中的压敏粘着混合物。

[0597] 112.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效 量的罗替戈汀碱,

[0598] 所述自粘层结构包含

[0599] A)背衬层,和

[0600] B)含罗替戈汀的干燥的双相层,所述干燥的双相层具有

[0601] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0602] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0603] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0604] i . 16%至26%的所述干燥的双相层的罗替戈汀碱,和

[0605] ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有 小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0606] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0607] 其中所述干燥的双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量,

[0608] 和

[0609] C)任选的另外的皮肤接触层。

[0610] 113.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含2. Omg/ cm2至3 · Omg/cm2的罗替戈汀碱,

[0611] 所述自粘层结构包含 [0612] A)背衬层,和

[0613] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0614] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0615] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0616] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0617] i.罗替戈汀碱,和

[0618] ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有 小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0619] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合 物混合物形成固溶体,

[0620] 其中罗替戈汀碱与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1 至1:0.5,

[0621] 其中所述双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量,

[0622] 和

[0623] C)另外的皮肤接触层。

[0624] 114.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效 量的罗替戈汀碱,

[0625] 所述自粘层结构包含 [0626] A)背衬层,和

[0627] B)含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有

[0628] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0629] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0630] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0631] i . 16%至26%的所述双相层的罗替戈汀碱,和

[0632] ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有 小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,

[0633] 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与内相中的 聚合物混合物形成固溶体,

[0634] 其中所述双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量,

[0635] 和

[0636] C)也是双相层形式的另外的含罗替戈汀的皮肤接触层,其具有

[0637] a)外相,其具有包含75%至100%的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和

[0638] b)内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物,

[0639] 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含

[0640] i . 1 %至8 %的所述皮肤接触层的罗替戈汀碱,和

[0641] ii.具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,其中所述聚乙烯吡咯烷酮存 在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与所述聚乙烯吡咯烷酮形成固溶体,

[0642] 其中所述皮肤接触层具有约10g/m2至约150g/m2的面积重量。

[0643] 115.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其提供了如下的罗替戈汀碱渗透 速度:

[0644] (a)至少1 lyg/cm2/hr至约15yg/cm2/hr,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4 小时的时间间隔内所测定的,和

[0645] (b)当从24小时至168小时通过EVA膜以4小时的时间间隔测定时,其在从24小时至 168小时在20%点内是恒定的。

Claims (34)

1.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗 替戈汀碱, 所述自粘层结构包含 A) 背衬层,和 B) 含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有 a) 外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和 b) 内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物, 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含
1. 罗替戈汀碱,和 i i .包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物,所述两种亲水聚合物选自以下聚合物 中的至少两种: -具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮, -具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮, -乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物, -乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物, -乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物, -聚乙二醇类, -聚丙二醇类, -丙烯酸类聚合物, -改性纤维素, 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混 合物形成固溶体, 和 C) 任选的另外的皮肤接触层。
2. 根据权利要求1的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一种 或多种疏水性聚合物。
3. 根据权利要求1或2的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一 种或多种压敏粘着聚合物,其选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、苯乙烯和丁二 烯的共聚物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物。
4. 根据权利要求1至3中任意一项的经皮治疗系统,其中在外相中所述聚合物或聚合物 混合物是一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。
5. 根据权利要求1至4中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含两 种亲水聚合物,其比例为1:1至约1:10。
6. 根据权利要求1至5中任意一项的经皮治疗系统,其中内相中的聚合物混合物包含具 有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯 烧酬。
7. 根据权利要求1至6中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有至少80或80 至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5。
8. 根据权利要求1至7中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱与具有小于80或10 至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5。
9. 根据权利要求1至8中任意一项的经皮治疗系统,其中所述经皮治疗系统在所述自粘 层结构中包含1.5mg/cm2至5mg/cm 2的罗替戈汀碱。
10. 根据权利要求1至9中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层具有约30g/m2至约 200g/m 2的面积重量。
11. 根据权利要求1至10中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱以所述双相层的 10%至26%、优选16%至26%的量存在。
12. 根据权利要求1至11中任意一项的经皮治疗系统,其中制备无活性剂的或含活性剂 的皮肤接触层。
13. 根据权利要求1至12中任意一项的经皮治疗系统,其中制备含罗替戈汀碱的皮肤接 触层。
14. 根据权利要求13的经皮治疗系统,其中制备的含罗替戈汀碱的皮肤接触层具有约 l〇g/m2至约150g/m2的面积重量。
15. 根据权利要求13或14的经皮治疗系统,其中所述皮肤接触层不同于含罗替戈汀的 双相层,但也是含罗替戈汀的双相层的形式, 所述双相层具有 a) 外相,其具有包含75%至100%的聚合物或聚合物混合物的组合物,和 b) 内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物, 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 i.罗替戈汀碱,和 i i.至少一种亲水聚合物, 其中内相中至少一种亲水聚合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与至少一种亲水 聚合物形成固溶体。
16. 根据权利要求1至15中任意一项的经皮治疗系统,其中所述皮肤接触层在内相中包 含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。
17. 根据权利要求1至16中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中 以所述皮肤接触层的1 %至15 %的量存在。
18. 根据权利要求1至17中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中 以所述皮肤接触层的少于9 %或1 %至8 %的量存在。
19. 根据权利要求1至18中任意一项的经皮治疗系统,其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中 存在的量少于所述双相层中存在的量。
20. 根据权利要求1至19中任意一项的经皮治疗系统,其提供治疗有效的罗替戈汀碱的 渗透速度,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时间间隔内所测定的。
21. 根据权利要求1至20中任意一项的经皮治疗系统,其提供至少Ilyg/cmVhr至约15μ g/cm2/hr的罗替戈汀碱的渗透速度,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时间 间隔内所测定的。
22. 根据权利要求1至21中任意一项的经皮治疗系统,其提供罗替戈汀碱的渗透速度, 其在从24小时至168小时在20%点内是恒定的,其为从24小时至168小时通过EVA膜在4小时 或6小时的时间间隔所测定的。
23. 根据权利要求1至22中任意一项的经皮治疗系统,其中在向患者的皮肤施用1至7天 的施用期间,通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天。
24. 根据权利要求1至23中任意一项的经皮治疗系统,其中所述双相层是干燥的双相 层。
25. 根据权利要求1至24中任意一项的经皮治疗系统,其通过在人类患者的皮肤上应用 所述经皮治疗系统达约168小时而用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、 AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治 疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
26. 通过在人类患者的皮肤上应用根据权利要求1至24中任意一项的经皮治疗系统达 约168小时而治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综 合征的患者和用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体 病的方法。
27. 具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的 聚乙烯吡咯烷酮的聚合物混合物在制备用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统中的应 用,所述聚合物混合物用于所述制备中以提供聚合物混合物的分散的固溶体沉积物,其在 包含一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物中包含罗替戈汀碱以控制罗替戈汀 碱的释放。
28. 制备根据权利要求1至25中任意一项的用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统 的方法,所述方法包括以下步骤: (1)制备含罗替戈汀的双相涂覆混合物,其具有分散在外相中的内相, ⑵以提供具有涂布重量的层的量,将所述含罗替戈汀的双相涂覆混合物涂覆在膜上, (3)干燥所述涂覆层以提供干燥层,所述干燥层具有提供具有期望面积重量的含罗替 戈汀的干燥的双相层的涂布重量, ⑷任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望的面积重量的含罗替戈汀 的干燥的双相层, ⑶将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至背衬层, (6)任选地将所述含罗替戈汀的干燥的双相层层压至另外的皮肤接触层。
29. 用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效量的 罗替戈汀碱, 所述自粘层结构包含 A) 背衬层,和 B) 含罗替戈汀的干燥的双相层,所述干燥的双相层具有 a) 外相,其具有包含75 %至100 %的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和 b) 内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物, 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 i . 16 %至26 %的所述干燥的双相层的罗替戈汀碱,和 ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于 80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮, 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混 合物形成固溶体, 其中所述干燥的双相层具有约l〇〇g/m2至约200g/m2的面积重量,和 C)任选的另外的皮肤接触层。
30. 用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含2. Omg/cm2至 3 · Omg/cm2的罗替戈汀碱, 所述自粘层结构包含 A) 背衬层,和 B) 含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有 a) 外相,其具有包含75 %至100 %的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和 b) 内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物, 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 i. 罗替戈汀碱,和 ii. 聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于 80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮, 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混 合物形成固溶体, 其中罗替戈汀碱与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1: 0.5, 其中所述双相层具有约l〇〇g/m2至约200g/m2的面积重量, 和 C) 另外的皮肤接触层。
31. 用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其在自粘层结构中包含治疗有效量的 罗替戈汀碱, 所述自粘层结构包含 A) 背衬层,和 B) 含罗替戈汀的双相层,所述双相层具有 a) 外相,其具有包含75 %至100 %的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和 b) 内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物, 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 i . 16 %至26 %的所述双相层的罗替戈汀碱,和 ii.聚合物混合物,其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于 80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮, 其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与内相中的聚合 物混合物形成固溶体, 其中所述双相层具有约l〇〇g/m2至约200g/m2的面积重量, 和 C) 也是双相层形式的另外的含罗替戈汀的皮肤接触层,其具有 a) 外相,其具有包含75 %至100 %的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物,和 b) 内相,其具有包含罗替戈汀碱的组合物, 其中内相在外相中形成分散的沉积物,且其中内相包含 i . 1 %至8 %的所述皮肤接触层的罗替戈汀碱,和 ii.具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮,其中所述聚乙烯吡咯烷酮存在的 量足以使得所述罗替戈汀碱的量与所述聚乙烯吡咯烷酮形成固溶体, 其中所述皮肤接触层具有约l〇g/m2至约150g/m2的面积重量。
32. 根据权利要求1至25和29至31中任意一项的经皮治疗系统,其中在向患者的皮肤施 用7天的施用期间,通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天。
33. 用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统,其提供了如下的罗替戈汀碱的渗透速 度: (a) 至少llyg/cm2/hr至约15yg/cm2/hr,其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时 的时间间隔内所测定的,和 (b) 当从24小时至168小时通过EVA膜以4小时的时间间隔测定时,其在从24小时至168 小时在20%点内是恒定的。
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