CN102065900B - 经皮吸收促进剂和使用其的经皮给药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对广泛药物具有优异的经皮吸收促进效果、与粘合基剂的相容性优异的经皮吸收促进剂以及使用了该经皮吸收促进剂的经皮给药制剂。所述经皮吸收促进剂含有磺基琥珀酸酯或它的盐、和烷基糖苷或烷基硫代糖苷。

Description

经皮吸收促进剂和使用其的经皮给药制剂
技术领域
本发明涉及促进广泛药物的经皮吸收、并且对制剂化没有影响的实用的经皮吸收促进剂。
背景技术
作为药物的给药方法，在很多的药剂中进行使用片剂、胶囊剂、糖浆剂等的口服给药。但是，口服给药时，存在以下缺点，即缺乏效果的持续性、给药后暂时看到需要以上的血药浓度、容易引起副作用等。为了消除这种口服给药所具有的缺点，正在积极地推进经皮给药型制剂、特别是在塑料膜等支撑体的一面设有含有药物的粘合性基质层的胶带制剂的开发。已知胶带制剂不仅改正了这些缺点，而且在给药次数的减少、顺应性的提高、给药及停药的容易性等方面的优点同样令人期待，特别是对高龄人群或幼儿的患者是有用的。另外，胶带制剂和储库型制剂不同，即使切断、制剂性能也不变，容易调整与患者的年龄、身体相匹配的给药量(面积)。
但是，大多数的药物通常皮肤透过性低，开发成经皮给药制剂困难。皮肤的结构大致区分由表皮、真皮、皮下组织构成，表皮的最外侧被称作角质层的厚10～15μm的死亡并角质化的细胞覆盖。该角质层对于包括药物的化学物质的流入和流出、水的蒸发作为控制屏障发挥作用。即，经皮吸收的限速步骤是角质层透过过程，所以在开发胶带制剂方面，提高该角质层的药物透过性是最重要的课题。
因此，为了弱化角质层的屏障作用而使其吸收足够量的药物，广泛开展了经皮吸收促进剂的研究。作为经皮吸收促进剂，例如，可举出碳链碳数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚类；芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯或醚；另外，乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮、氮酮衍生物、1-[2-(癸硫基)乙基]-2-吡咯烷酮(ピロチオデカン)、脂肪酸甘油酯类、丙二醇脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油系、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等。另外，对于烷基糖苷类等表面活性剂，也已知有作为经皮吸收促进剂的用途(例如，参照专利文献1和非专利文献1)。
另一方面，为了制成胶带制剂，除药物的经皮吸收性以外，需要高度平衡地达成(1)药物从粘合剂层的释放性良好、(2)药物长时间地向皮肤转移、(3)对皮肤表面的粘合性良好、(4)剥离时不会在皮肤表面产生胶糊残留或拉丝、(5)对皮肤刺激少等条件。因此，以往，在开发胶带制剂时，需要研究目标药物与粘合基剂、经皮吸收促进剂、其它成分的化学性质、物理性质、组合所致的相互作用等，所以作为以全身作用为目的而实用化的药物，仅限于硝酸异山梨醇酯、硝基甘油、东莨菪碱、雌二醇、妥布特罗等特定的药物。
在制成基质型制剂时，对于经皮吸收促进剂，不仅需要对药物显示充分的经皮吸收促进作用，而且需要与粘合基剂、其它添加成分的相容性优异，对于粘合剂层的凝集性以及向皮肤表面的粘合性没有影响。但是，迄今为止，从上述观点出发研究各种药物以及各种粘合基剂而得到的经皮吸收促进剂仍未获得。因此，需要促进广泛药物的经皮吸收、并且与各种粘合基剂的相容性优异、对于粘合剂层的凝集性以及向皮肤表面的粘合性没有影响的实用的经皮吸收促进剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国申请公开公报US2007/259029A1
非专利文献
非专利文献1：Pharmazie、Germany、Govi-Verlag PharmazautischerVerlag、2006年、61卷、1号、p75-76
发明内容
本发明的课题在于提供广泛药物的经皮吸收促进效果优异、与粘合基剂的相容性优异的经皮吸收促进剂以及使用其的经皮给药制剂。
本发明人等对药物的经皮吸收性进行了认真研究，结果发现，通过将磺基琥珀酸酯或它的盐与烷基糖苷或烷基硫代糖苷进行组合，与单独使用它们时相比，药物的经皮吸收促进效果显著增大。进一步对它们进行研究，结果发现，该经皮吸收促进剂对皮肤的刺激性低、与在经皮给药制剂中通常使用的各种粘合基剂的相容性优异，因此在制剂化的实用性方面优异，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种经皮吸收促进剂，其含有磺基琥珀酸酯或它的盐、和烷基糖苷或烷基硫代糖苷。
另外，本发明提供一种基质型经皮给药制剂，其含有上述的经皮吸收促进剂、和药物。
另外，本发明提供磺基琥珀酸酯或它的盐与烷基糖苷或烷基硫代糖苷的组合作为经皮吸收促进剂的应用。
另外，本发明提供一种药物经皮吸收促进方法，其特征在于，将药物、磺基琥珀酸酯或它的盐、和烷基糖苷或烷基硫代糖苷经皮给药。
依照本发明，可以提供一种经皮吸收促进剂，其通过将磺基琥珀酸酯或它的盐与烷基糖苷或烷基硫代糖苷组合使用，可获得高的经皮吸收促进效果，对皮肤的刺激性低，与在经皮给药制剂中通常使用的各种粘合基剂的相容性优异，所以在制剂化的实用性方面优异。
本发明的经皮吸收促进剂促进广泛药物的经皮吸收性，但特别优选通过与作为具有羧基或其生物电子等排体、以及脂肪族氨基和/或芳香族氨基的化合物的药物一起配合到胶带制剂中，可以特别显著药物的经皮吸收性、充分发挥药物本来的作用效果。
具体实施方式
本发明的经皮吸收促进剂是将磺基琥珀酸酯或它的盐与烷基糖苷或烷基硫代糖苷组合的制剂，通过将它们组合，与单独使用它们时相比，药物的经皮吸收性显著提高。
作为磺基琥珀酸酯或它的盐，可举出用作阴离子表面活性剂的物质，这些磺基琥珀酸酯的烷基或烷酰基的碳原子数优选6～18、特别优选6～14。作为这种表面活性剂，例如，可举出聚氧乙烯磺基琥珀酸月桂酯二钠等烷基醚磺基琥珀酸；磺基琥珀酸月桂酯二钠等磺基琥珀酸烷基酯；磺基琥珀酸二辛酯钠、磺基琥珀酸双(十三烷基)酯钠、磺基琥珀酸二己酯钠、磺基琥珀酸二环己酯钠、磺基琥珀酸二戊酯钠、磺基琥珀酸二异丁酯钠等磺基琥珀酸二烷基酯；磺基琥珀酸聚氧乙烯月桂酰基乙醇酰胺二钠等烷基酰胺磺基琥珀酸等。在这些磺基琥珀酸酯或它的盐中，优选磺基琥珀酸二C6-C18烷基酯或它的盐，最优选磺基琥珀酸二辛酯钠。作为磺基琥珀酸二辛酯钠，可以使用日本药典外用医药品规格的磺基琥珀酸二辛酯钠。
作为烷基糖苷或烷基硫代糖苷，可举出用作非离子表面活性剂的物质，优选C6-C18烷基糖苷或C6-C18烷基硫代糖苷。作为这种表面活性剂，例如，可举出庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、正辛基-α-D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、正辛基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正壬基-β-D-硫代吡喃麦芽糖苷、正壬基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正癸基-β-D-硫代吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-α-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-硫代吡喃麦芽糖苷等，特别优选正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷等。
本发明经皮吸收促进剂中的磺基琥珀酸酯或它的盐与烷基硫代糖苷的配合比可以适当选择，以重量比计优选1∶0.1～1∶10.0，更优选1∶0.1～1∶5.0，特别优选1∶0.1～1∶2.0的配合。
本发明的经皮吸收促进剂中也可以含有追加的经皮吸收促进剂，作为能够使用的经皮吸收促进剂，可以是以往确认了对皮肤有吸收促进作用的化合物中的任意一种，例如，可举出辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等脂肪酸；月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇等高级醇；月桂酸甲酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、软脂酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；香叶醇、百里酚、丁子香酚、松油醇、l-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑等萜类；甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、1-[2-(癸硫基)乙基]-2-吡咯烷酮、橄榄油等。
本发明的经皮吸收促进剂，促进各种经皮给药制剂中的药物的经皮吸收。作为这种经皮给药制剂，可举出胶带制剂、贴剂、巴布剂、软膏剂、乳膏剂等，但更优选基质型经皮给药制剂。特别是因为与粘合基剂的相容性优异、粘合剂层的凝集性及对皮肤的粘合性优异，所以优选制成胶带制剂、特别是基质型胶带制剂。
磺基琥珀酸酯或它的盐，在本发明的经皮给药制剂中，在优选0.01～10.0重量％、更优选0.01～5.0重量％、特别优选0.01～2.5重量％的浓度范围内使用。
烷基糖苷或烷基硫代糖苷(以下，也称为烷基糖苷类)，在本发明的经皮给药制剂中，在优选0.01～10.0重量％、更优选0.01～5.0重量％、特别优选0.01～2.5重量％的浓度范围内使用。
作为磺基琥珀酸酯或它的盐和烷基糖苷类的总量，优选是0.1～20重量％、更优选是0.1～10重量％、特别优选是0.1～5.0重量％即可。
作为本发明的经皮给药制剂中使用的药物，没有特别限定，优选使用能够通过经皮给药的方式利用的、期待全身或局部作用的医药化合物。例如，可举出非甾体系抗炎药、甾体系抗炎药、肾上腺素受体激动剂、α肾上腺素受体阻断剂、β肾上腺素受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗心律失常药、利尿药、高血脂病治疗药、毛细血管扩张药、强心药、心绞痛治疗药、冠状血管扩张药、抗凝药、精神治疗药、镇静催眠药、麻醉药、止吐药、口服降血糖药、激素药、帕金森病治疗药、勃起功能障碍治疗药、抗组胺药、骨吸收抑制药、恶性肿瘤治疗药、头孢菌素系抗生素或新型喹诺酮系抗生素等抗生素、维生素等。
作为上述非甾体系抗炎药，例如，可举出水杨酸、阿司匹林、安乃近水合物(スルピリン水和物)、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、芬布芬、布洛芬、氨布洛芬、洛索洛芬钠水合物、萘普生、
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洛芬(オキサプロフエン)、酮洛芬、噻洛芬酸、舒林酸、氟灭酸铝、联苯乙酸、甲芬那酸、吲哚美辛、吲哚美辛法呢酯、阿西美辛、丙谷美辛马来酸盐、苄达酸、吡罗昔康、安吡昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、氟比洛芬、依托度酸、盐酸噻拉米特、布可隆等。
作为上述甾体系抗炎药，例如，可举出氢化可的松丁酸酯、泼尼松龙戊酸酯乙酸酯、甲基泼尼松龙、氢化可的松乙酸酯、氟轻松、曲安奈德、地塞米松、倍他米松戊酸酯、双氟可龙戊酸酯、丙酸氯倍他索、醋酸氟轻松等。
作为上述肾上腺素受体激动剂，例如，可举出肾上腺素、去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸去氧肾上腺素、盐酸伊替福林、盐酸麻黄素、盐酸甲基麻黄素、盐酸可乐定、甲基多巴、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、盐酸异丙肾上腺素、盐酸甲氧那明、硫酸奥西那林、盐酸氯丙那林、盐酸曲托喹酚、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、硫酸海索那林、盐酸妥布特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸克仑特罗、盐酸马布特罗、盐酸异舒普林、盐酸甲基安非他明、盐酸哌甲酯、匹莫林、盐酸丙咪嗪、甲硫酸阿美齐铵等。
作为上述α肾上腺素受体阻断剂，例如，可举出乌拉地尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪等。
作为上述β肾上腺素受体阻断剂，例如，可举出富马酸比索洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸替利洛尔、盐酸布非洛尔、盐酸布拉洛尔、阿替洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸氧烯洛尔、盐酸卡替洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、马来酸噻吗洛尔、尼普地洛、盐酸布尼洛尔、硫酸喷布洛尔、马来酸波吲洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸醋丁洛尔等。
作为上述钙拮抗剂，例如，可举出盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫卓、盐酸苄普地尔、克仑硫卓、硝苯地平、盐酸尼卡地平、非洛地平、尼索地平、西尼地平、阿雷地平、盐酸贝尼地平、盐酸马尼地平、尼伐地平、尼群地平、盐酸巴尼地平、盐酸依福地平等。
作为上述血管紧张素转换酶抑制剂，例如，可举出阿拉普利、卡托普利、盐酸地拉普利、盐酸喹那普利、盐酸贝那普利、西拉普利水合物、马来酸依那普利、群多普利、盐酸咪达普利、赖诺普利水合物、培哚普利、盐酸替莫普利、雷米普利等。
作为上述血管紧张素II受体拮抗剂，例如，可举出氯沙坦钾、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、厄贝沙坦等。
作为上述抗心律失常药，例如，可举出硫酸奎尼丁水合物、阿义马林、盐酸普鲁卡因酰胺、双异丙吡胺、盐酸吡美诺、琥珀酸西苯唑啉、盐酸美西律、盐酸普罗帕酮、盐酸吡西卡尼、盐酸索他洛尔、盐酸胺碘酮等。
作为上述利尿药，例如，可举出苄氢氯噻嗪、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、依他尼酸、吲达帕胺、氯噻酮、曲帕胺、美替克仑、美夫西特、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、托拉塞米、阿佐塞米、坎利酸钾、螺内酯、氨苯喋啶、乙酰唑胺等。
作为上述高血脂病治疗药，例如，可举出普伐他汀钠、辛伐他汀、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、罗苏伐他汀钙、匹伐他汀钙、氯贝丁酯铝、克利贝特、苯扎贝特、非诺贝特、尼可莫尔、戊四烟酯、普罗布考、依泽替米贝等。
作为上述毛细血管扩张药，例如，可举出盐酸肼屈嗪、盐酸托屈嗪水合物、布屈嗪、卡屈嗪、硝普钠、盐酸异舒普林等。
作为上述强心药，例如，可举出洋地黄毒苷、地高辛、甲地高辛、毛花苷C、海葱次苷、盐酸多巴酚丁胺、多卡巴胺、地诺帕明、氨茶碱水合物、米力农、维司力农、匹莫苯、泛癸利酮等。
作为上述心绞痛治疗药，例如，可举出亚硝酸戊酯、硝基甘油、硝酸异山梨酯、盐酸地拉卓、双嘧达莫等。
作为上述冠状血管扩张药，例如，可举出盐酸依他苯酮、盐酸曲美他嗪、曲匹地尔、尼可地尔等。
作为上述抗凝药，例如，可举出华法林钾、肝素钠、阿加曲班一水合物等。
作为上述精神治疗药，例如，可举出盐酸氯丙嗪、马来酸培拉嗪、马来酸左美丙嗪、盐酸三氟拉嗪、马来酸丙氯拉嗪、奋乃静、马来酸氟奋乃静、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、盐酸卡匹帕明、盐酸氯卡帕明水合物、盐酸莫沙帕明、佐替平、氟哌啶醇、螺哌隆、替米哌隆、溴哌利多、匹莫齐特、奥昔哌汀、舒必利、盐酸舒托必利、盐酸硫必利、奈莫必利、盐酸哌罗匹隆、富马酸喹硫平、利培酮、奥氮平、哌氰嗪、氯噻西泮、依替唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、溴西泮、氯氮卓、地西泮、奥沙唑仑、氯
Figure BPA00001279618500071
唑仑、氟地西泮、美沙唑仑、氯氟卓乙酯、盐酸丙咪嗪、盐酸氯米帕明、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、盐酸洛非帕明、阿莫沙平、盐酸度硫平、盐酸马普替林、盐酸米安色林、马来酸司普替林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀水合物、盐酸米那普仑、盐酸曲唑酮、碳酸锂等。
作为上述镇静催眠药，例如，可举出氟西泮、卤沙唑仑、夸西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、硝甲西泮、氯甲西泮、盐酸利马扎封、三唑仑、咪达唑仑、佐匹克隆、酒石酸唑吡坦、溴替唑仑、巴比妥、异戊巴比妥等。
作为上述麻醉药，例如，可举出苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因、氯普鲁卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸地布卡因、盐酸布比卡因、氟哌利多、枸橼酸芬太尼等。
作为上述止吐药，例如，可举出盐酸格拉司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸托烷司琼等。
作为上述口服降血糖药，例如，可举出格列本脲、格列齐特、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈钙水合物、盐酸二甲双胍、盐酸丁福明、伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、盐酸吡格列酮、曲格列酮等。
作为上述激素药，例如，可举出雌激素、雌二醇、睾酮、孕酮等甾体激素类、胰岛素等肽激素类、前列腺素等。
作为上述帕金森病治疗药，例如，可举出盐酸苯海索、盐酸普罗吩胺、盐酸吡咯庚汀、盐酸马扎替可、盐酸美噻吨、盐酸比哌立登、盐酸金刚烷胺、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、屈昔多巴、甲磺酸溴隐亭、盐酸他利克索、卡麦角林、甲磺酸培高利特、盐酸司来吉兰等。
作为上述勃起功能障碍治疗药，例如，可举出枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非、他达拉非等。
作为上述维生素，例如，可举出维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等。
上述所列举的各种药物通过本发明的经皮吸收促进剂，各种药物从经皮给药制剂的释放性以及从皮肤向生物体内的转移性能够格外地提高。其中药物优选是较低分子量的成分，例如优选是50～1000、进一步优选是50～600左右的分子量。其中，优选是具有羧基或其生物电子等排体以及脂肪族氨基和/或芳香族氨基的化合物。其中，作为羧基的生物电子等排体，可举出N-羟基甲酰胺、酰基-氨腈、四唑、巯基唑(メルカプトゾ一ル)、亚磺酰基唑、磺酰基唑、异
Figure BPA00001279618500081
唑、异噻唑、羟基噻二唑、羟基-γ-吡喃酮、亚膦酸酯、膦酸酯、膦酰胺、磺酸酯、磺酰胺、酰基磺酰胺等基团。其中，优选N-羟基甲酰胺、四唑、亚膦酸酯、膦酸酯、磺酸酯。
作为上述具有羧基或其生物电子等排体以及脂肪族氨基和/或芳香族氨基的化合物，例如，可举出盐酸地拉普利、雷米普利、盐酸喹那普利、盐酸贝那普利、西拉普利水合物、马来酸依那普利、群多普利、盐酸咪达普利、盐酸替莫普利、赖诺普利水合物、培哚普利、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、阿托伐他汀钙、匹伐他汀钙、罗苏伐他汀钙、氟伐他汀钠、瑞格列奈、阿加曲班一水合物、呋塞米、吡咯他尼、布美他尼、托拉塞米、磷酸氟达拉滨、噻加宾、依托度酸、莫苯唑酸、奥沙普秦、托美丁、双氯芬酸钠、普拉洛芬、雷马曲班、奥扎格雷钠、盐酸奥扎格雷、卡芦莫南、他佐巴坦、帕尼培南、多利培南、美罗培南、地拉罗司、扎那米韦水合物、左卡巴斯汀、盐酸奥洛他定、盐酸西替利嗪、盐酸非索非那定、苯磺酸贝托斯汀、氯拉卓酸二钾、叶酸、培美曲塞二钠、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、甲氨蝶呤、硫酸头孢噻利、头孢地尼、头孢布烯、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克肟、盐酸头孢甲肟、盐酸头孢替安、头孢曲松钠、盐酸头孢唑兰、头孢他啶、头孢唑林钠、头孢唑肟钠、雷替曲塞、托氟沙星、司帕沙星、普卢利沙星、那氟沙星、加替沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、甲磺酸吉米沙星、依诺沙星、诺氟沙星、盐酸莫西沙星、氧氟沙星、盐酸洛美沙星、卡比多巴、伊班膦酸钠、唑来膦酸一水合物、利塞膦酸盐、氨来呫诺、奈多罗米钠、氯苯扎利二钠、孟鲁司特、英卡膦酸二钠、福司氟康唑、氨芬酸钠、溴芬酸钠、5-氨基水杨酸、福多斯坦、加巴喷丁、头孢米诺钠、头孢克洛、甲磺酸帕珠沙星、屈昔多巴、左旋多巴、阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、氨甲环酸、阿扑西林、氨比西林钠、阿莫西林、乌苯美司、巴氯芬等。
上述药物的添加量根据药物的种类、使用目的适当确定即可，但鉴于本发明的效果，对于通常含有0.1～30重量％、优选0.1～10重量％、特别优选0.1～5重量％的药物的经皮给药制剂，能够提高其药物的经皮吸收性、发挥高的作用效果。
另外，如果含量超过30重量％时，则不仅看不到因增量而出现的药理效果增大，而且对皮肤的粘着性也变差。但是，从赋予长时间的持续释放性或使单位面积的含量增加从而增大释放量、制剂的小型化等观点来看，无论上述重量范围如何，都可以将药物配合到其对粘合剂层的饱和溶解度以上。
本发明的经皮给药制剂，如前所述并不限定其形态，但优选基质型经皮给药制剂、特别是基质型胶带制剂。作为基质型胶带制剂的形态，优选在支撑片材的一面层积有含有基质材料、药物、以及本发明的经皮吸收促进剂的药物含有层。其中，作为基质材料，可举出各种粘合基剂。作为粘合基剂，例如可使用在常温具有压敏性的丙烯酸系粘合基剂、橡胶系粘合基剂、硅酮系粘合基剂、乙烯基醚系粘合基剂等。
作为丙烯酸系粘合基剂，例如优选将(甲基)丙烯酸烷基酯(其中，(甲基)丙烯酸意味着甲基丙烯酸或丙烯酸)作为主成分的单聚物、以及(甲基)丙烯酸烷基酯和共聚性单体的共聚体、或者碳原子数4～18的脂肪族醇和(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物等。
作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可举出(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸硬脂酯等。
作为上述共聚性单体，例如可举出丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸、巴豆酸、马来酸丁酯、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、二甲氨基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺、丁氧基甲基丙烯酰胺、乙氧基甲基丙烯酰胺、羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、氯乙烯、丙烯腈、乙烯、丙烯、丁二烯等。
作为橡胶系粘合基剂，没有特别限定，例如，可以使用将天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚体、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚体、苯乙烯-异戊二烯共聚体、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚体、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚体、合成异戊二烯橡胶、聚乙烯醚、聚氨酯、聚氨酯橡胶等橡胶作为主体的以往公知的橡胶系粘合基剂。
作为硅酮系粘合基剂，没有特别限定，例如可举出聚有机硅氧烷等硅酮橡胶等。
作为乙烯基醚系粘合基剂，例如可举出乙烯醚、异丁基醚、甲基异丁基醚、乙基异丁基醚等。
另外，在粘合基剂中，根据需要，也可以配合增塑剂、粘合赋予树脂。作为可以使用的增塑剂，可举出石油系油、角鲨烷、角鲨烯、植物油、硅油、二元酸酯、液状橡胶、液状脂肪酸酯类、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、克罗他米通等。作为可以使用的粘合赋予树脂，可举出松香衍生物、脂环族饱和烃树脂、萜树脂、马来酸树脂等。
除上述成分以外，也可以使用抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂。作为抗氧化剂，可举出生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢化愈创木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚等。作为填充剂，可举出碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。作为交联剂，可举出氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固化性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等无机系交联剂等。作为防腐剂，可举出对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。作为紫外线吸收剂，可举出对氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二
Figure BPA00001279618500111
烷衍生物等。
例如，胶带制剂通过在支撑体的一面使含有本发明的经皮吸收促进剂和各种药物的粘合剂层形成后，裁断成规定大小从而得到。另外，不与支撑体接触的一侧，也可以通过像剥离片这样的保护体、或者通过将其本身制成卷状而得到保护。
作为本发明的胶带制剂中使用的支撑体，优选不发生粘合剂层所含有的磺基琥珀酸酯或它的盐、烷基糖苷类以及各种药物通过支撑体中而从背面损失从而导致含量下降的支撑体。具体地说，可以使用织布、编布、无纺布、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、尼龙、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚体、聚四氟乙烯、乙酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚体、聚氨酯、离子键树脂、金属箔等单独的膜或它们的复合原料。因为对于支撑体要求有柔软性，所以其厚度通常在300μm以下，优选在2～100μm以下。另外，为了确保支撑体的透气性、透湿性而抑制刺激，也可以实施穿孔。
作为剥离片，因为需要在使用时能够从粘合剂层简单地剥离，所以通常使用在与粘合剂层的接触面实施了硅涂布的聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚酯等膜，或玻璃纸等的层合膜等。剥离片的厚度在1000μm以下，优选在30～150μm。
作为形成胶带制剂的粘合剂层的方法，没有特别限定，但优选溶液涂布法。即，将粘合基剂、药物、经皮吸收促进剂、根据需要的各种添加剂混合，并稀释分散在有机溶剂中从而得到涂布液，将所得涂布液利用涂布器涂布到支撑体的表面，使其干燥而除去有机溶剂从而形成粘合剂层。也可以在将上述涂布液涂布至剥离片上、使其干燥后，再转印到支撑体上。可以在涂布到剥离片或支撑体后，再与支撑体或剥离片贴合，从而得到本发明的胶带制剂。
实施例
以下，通过实施例对本发明作进一步详细地说明，本发明只要不超出其要旨，则不限定于以下的实施例。应予说明，下述的各配方中，所谓％，只要没有特别说明，则意味着重量(W/W)％。
<透过试验>透过试验按照以下的顺序实施。首先，将摘出皮肤(尤卡坦小型猪或无毛小鼠)安装于保温在37℃的立式扩散池中，向接受相内填充7mL磷酸缓冲生理盐水(PBS、pH7.5)。放置1小时后，当试样是溶液时向角质侧添加试样溶液1000μL，当试样是胶带制剂时则将冲裁成1.33cm2的样片贴于摘出皮肤上，开始试验。从试验开始至8小时为止是每小时采集接受相的PBS，从那之后至24小时为止是每2小时采集接受相的PBS。应予说明，采集后，补充等量的PBS至接受相中。用HPLC法测定所采集的接受相PBS中的药物浓度，将其对透过时间绘图，算出贴附面积每1cm2的24小时累积药物透过量(μg/cm2)。另外，由透过速度为恒定状态时的透过曲线的斜率算出皮肤透过速度(μg/hr/cm2)。
实施例1(溶液系的经皮吸收促进效果的评价)
将药物1％的肉豆蔻酸异丙酯溶液作为对照，对添加1％的正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷和磺基琥珀酸二辛酯钠时的透过促进效果进行评价。作为药物，可使用盐酸肼屈嗪、盐酸异舒普林、盐酸去氧肾上腺素、甲硫酸阿美齐铵、乌拉地尔、盐酸特拉唑嗪、酒石酸美托洛尔、盐酸替莫普利、马来酸依那普利、西拉普利、群多普利、赖诺普利、培哚普利、盐酸咪达普利、盐酸地拉普利、雷米普利、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦酯、匹伐他汀钙、氟伐他汀钠、罗苏伐他汀钙、阿托伐他汀钙、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、托拉塞米、阿加曲班一水合物、瑞格列奈、他佐巴坦、盐酸非索非那定、甲氨蝶呤、头孢克洛、左旋多巴、阿莫西林三水合物、巴氯芬、扎那米韦水合物。
将在使用了无毛小鼠的摘出皮肤的透过试验中得到的最大皮肤透过速度以及24小时累积药物透过量示于表1。由实施例和比较例的对比可知，通过本发明的将磺基琥珀酸酯和烷基糖苷类作为成分的经皮吸收促进剂，来自试样溶液的各种药物的皮肤透过性显著提高了。
[表1]
按照表2～6的配方，利用下述的制造法，得到实施例2～14及比较例2～10的胶带制剂。
向构成成分中适当添加甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯、己烷等有机溶剂并进行搅拌以形成均一的溶液，将得到的涂布液涂布到实施了电晕放电处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制支撑体上。干燥除去溶液后，与实施了Teflon(注册商标)涂布处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制剥离片贴合，得到本发明的胶带制剂。作为药物，可使用亨氏环利尿药的布美他尼，苯并二氮杂系镇静催眠药的溴替唑仑、艾司唑仑、氟硝西泮、三唑仑，以及血管紧张素转换酶抑制剂的盐酸替莫普利、马来酸依那普利、西拉普利。
[表2]
Figure BPA00001279618500142
[表3]
Figure BPA00001279618500143
[表4]
Figure BPA00001279618500151
[表5]
[表6]
Figure BPA00001279618500153
试验例1(使用尤卡坦小型猪摘出皮肤的体外透过试验)
对实施例2、比较例2以及3中得到的制剂，使用尤卡坦小型猪的摘出皮肤实施透过试验。另外，试验结束后回收制剂，测定制剂中的药物含量，根据与试验开始前的药物含量的差值，算出来自制剂的药物释放量。其中，药物含量通过用10mL甲醇将制剂中的药物萃出，利用HPLC法测定药物浓度从而求得。由表7所示结果可知，含有本发明的将磺基琥珀酸酯或它的盐和烷基糖苷类作为成分的经皮吸收促进剂的胶带制剂(实施例2)，与比较例2和3相比，来自制剂的药物释放量相同，但药物皮肤透过速度高，使从制剂释放到皮肤中的药物有效地透过。
[表7]
  透过参数   实施例2   比较例2   比较例3
  皮肤透过速度(μg/hr/cm2)   2.33   1.28   0.89
  24小时累积透过量(μg)   36.0   21.1   13.1
  来自制剂的药物释放量(μg)   54.4   54.9   54.3
  24小时累积透过量/来自制剂的药物释放量   0.662   0.384   0.241
试验例2(使用各种粘合基剂的胶带制剂的透过性比较)
(1)对实施例5～7和比较例5的胶带制剂，使用雄性无毛小鼠的摘出皮肤实施透过试验。由表8所示的结果可知，含有本发明的将磺基琥珀酸酯或它的盐和烷基糖苷类作为成分的经皮吸收促进剂的胶带制剂(实施例5～7)，与不含本发明的促进剂的胶带制剂(比较例5)相比，药物皮肤透过速度高，24小时累积透过量也显著增大。
实施例5使用丙烯酸系粘合基剂，实施例6和7使用橡胶系粘合基剂，本发明的将磺基琥珀酸酯或它的盐和烷基糖苷类作为成分的经皮吸收促进剂，在任何粘合基剂中均发挥其效果、且不妨碍粘合性。由以上结果可知，是一种与胶带制剂中通常使用的各种粘合基剂的相容性优异的经皮吸收促进剂。
[表8]
  透过参数   实施例5   实施例6   实施例7   比较例5
  皮肤透过速度(μg/hr/cm2)   3.2   10.9   4.1   0.69
  24小时累积透过量(μg/cm2)   72.8   243.1   101.5   12.9
(2)对实施例13和比较例6～8的胶带制剂，使用雄性无毛小鼠的摘出皮肤实施透过试验。由表9所示结果可知，含有本发明的将磺基琥珀酸酯或它的盐和烷基糖苷类作为成分的经皮吸收促进剂的胶带制剂(实施例13)，与不含本发明的促进剂的胶带制剂(比较例6～8)相比，药物皮肤透过速度高，24小时累积透过量也显著增大。
[表9]
  透过参数   实施例13   比较例6   比较例7   比较例8
  皮肤透过速度(μg/hr/cm2)   27.4   2.47   7.76   1.22
  24小时累积透过量(μg/cm2)   271.0   86.2   229.4   55.3
试验例3(使用大鼠的血浆中浓度测定)
将实施例3、4以及14、比较例4、9以及10的胶带制剂贴附在无毛大鼠的背部24小时，经时采血，用液相色谱质量分析装置测定血浆中的布美他尼浓度。
由表10和11可知，含有本发明的将磺基琥珀酸酯或它的盐与烷基糖苷类作为成分的经皮吸收促进剂的胶带制剂(实施例3、4以及14)，与促进剂组合不同的比较例4、9以及10相比，是药物皮肤透过性和生物体内转移性优异的制剂。
[表10]
[表11]
Figure BPA00001279618500172
试验例4(使用狗的药理效果的确认以及血浆中浓度测定)
将实施例3和4的胶带制剂裁断为80cm2，贴附在剪毛后的比格尔犬的胸腹部48小时。在给药后48小时剥离制剂，测定尿量到72小时为止。另外，经时采血，用液相色谱质量分析装置测定血浆中的布美他尼浓度。
将相对于对照组的24小时尿量的比率示于表12。在每24小时的尿量变化中，实施例3的胶带制剂贴附组在贴附24小时后，看到尿量增加作用的峰，实施例4的胶带制剂贴附组在贴附48小时后，看到尿量增加作用的峰。另外，与实施例4的胶带制剂贴附组相比，实施例3的胶带制剂贴附组中，在贴附后早期就看到布美他尼血浆中浓度上升，是与相对于对照组的24小时尿量的增加率一致的结果。
由以上的结果可知，在烷基糖苷类中，实施例3所用的正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷是在大动物的皮肤透过性方面特别优选的物质。
[表12]
Figure BPA00001279618500181
试验例5(使用兔的皮肤一次刺激性试验：Draize法)
在试验前一天将日本白色种兔(雄性体重约2kg)的背部用电推子小心地深度除毛。将裁断成直径2.5cm的圆形(4.91cm2)的胶带制剂(实施例15～20)贴附24小时。在24小时后除去胶带制剂，在剥离后立即以及剥离48小时后，根据下述的Draize法的评分判定皮肤状态，由各自的评分求出皮肤一次刺激性指数(P.I.I.)。将实施例15～20的配方和结果示于表13。应予说明，各制剂与实施例2同样地进行制造。
<应用Draize法的判定基准>
红斑和痂的形成
0：无红斑
1：非常轻度的红斑(勉强能识别)
2：清楚的红斑
3：中度至强度的红斑
4：强度的红斑至轻度的痂(深部损伤)的形成
浮肿的形成
0：无浮肿
1：非常轻度的浮肿(勉强能识别)
2：轻度的浮肿(能识别因清楚的膨隆而出现的明显的边缘)
3：中度的浮肿(约1mm的膨隆)
4：强度的浮肿(1mm以上的膨隆和超过曝露范围的扩展)
<Draize法的得分的算出方法>
在胶带制剂剥离后立即以及剥离48小时后，针对红斑和痂的形成以及浮肿的形成两项评价项目，按照上述的Draize法的判定基准进行判定，各判定时间的红斑和痂的形成的得分以及浮肿形成的得分的合计除以只数，算出各判定时间的平均值，将这些平均值作为皮肤一次刺激性指数(P.I.I.)。
<Draize法的安全性区分>
安全性区分 皮肤一次刺激性指数(P.I.I.)
弱刺激物 P.I.I.≤2
中度刺激物 2＜P.I.I.≤5
强刺激物 5＜P.I.I.
[表13]
按照实施例15～20所示配方得到的制剂，由基于上述的Draize法的安全性区分，被划分进“弱刺激物”的范畴，由此可判断是皮肤一次刺激性弱的制剂。
只是，因为P.I.I.是包含药物本身的皮肤刺激性的值，所以这些结果不限制本发明的磺基琥珀酸酯或它的盐和烷基糖苷类的配合量。
试验例6(使用豚鼠的皮肤过敏性试验：Adjuvant and Patch test法)
对不含药物、而含有本发明的将磺基琥珀酸二辛酯钠和正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷作为成分的经皮吸收促进剂的胶带制剂，依照使用了豚鼠的Adjuvant and Patch test法实施皮肤过敏性试验，结果没有观察到疑似皮肤过敏性表现的观察结果。
试验例7(粘合力试验)
按照表14的配方，与实施例2同样地制造胶带制剂。
[表14]
  成分   实施例21   比较例11
  布美他尼   5％   5％
  正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷   2.5％   2.5％
  磺基琥珀酸二辛酯钠   5％   -
  肉豆蔻酸异丙酯   30％   30％
  Duro-Tak(注册商标)387-2516   57.5％   62.5％
将实施例21和比较例11中得到的制剂切断成宽12mm、长70mm，将约15mm的长度作为导引并贴附薄纸，制成试验片。将该试验片贴合在Bakelite制的试验板上，立刻使重量850g的橡胶辊以300mm/min的速度2次通过试验片的上面。在温度23℃±2℃的环境中静置30分钟后，安装到拉伸试验机。将试验片的导引折返180度、剥开约5mm后，以300mm/min的速度连续地剥下，测定粘合力。其结果，如表15所示，仅配合烷基糖苷类的比较例11的胶带制剂的粘合力特别低，与此相对，本发明的胶带制剂具有良好的粘合力。
[表15]
  实施例21   比较例11
  粘合力(N/12mm)   2.84   0.366

Claims (8)

1.一种经皮吸收促进剂，其含有磺基琥珀酸酯或它的盐、和烷基糖苷或烷基硫代糖苷，
其中，磺基琥珀酸酯或它的盐是磺基琥珀酸二辛酯或它的盐，烷基糖苷或烷基硫代糖苷是正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷或正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
2.如权利要求1所述的经皮吸收促进剂，其是基质型经皮给药制剂中的经皮吸收促进剂。
3.一种基质型经皮给药制剂，其含有权利要求1或2所述的经皮吸收促进剂、和药物。
4.如权利要求3所述的基质型经皮给药制剂，其是胶带制剂。
5.如权利要求3或4所述的基质型经皮给药制剂，其特征在于，在支撑片材的一面层积有含有基质材料、药物以及权利要求1或2所述的经皮吸收促进剂的药物含有层。
6.如权利要求5所述的基质型经皮给药制剂，其中，基质材料是由丙烯酸系粘合基剂、橡胶系粘合基剂或硅酮系粘合基剂形成。
7.如权利要求3或4所述的基质型经皮给药制剂，其中，药物是具有羧基或其生物电子等排体、以及脂肪族氨基和/或芳香族氨基的化合物。
8.磺基琥珀酸二辛酯或它的盐与正辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷或正十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷的组合在制造经皮吸收促进剂中的应用。
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