JP2013035714A - 高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム−９９ｍ溶液の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】これまでの時間当たりに製造される^99mTc溶液の量及び濃度を格段に超え、実用に供することができる、高濃度かつ高放射能をもつ^99mTc溶液を得るための製造方法を提供すること。
【解決手段】 ⁹⁹MoO₃ペレットとアルカリ溶液を撹拌して、⁹⁹MoO₃をアルカリ溶液に溶解させ、溶解した⁹⁹Moに比較的少量のMEKを供給し、撹拌することにより、⁹⁹Moから生成する ^99mTcを抽出した後、^99mTc含有MEK相と水相に分離させ、分離した^99mTc含有MEK相を、塩基性アルミナカラムを介して精製し、次いで酸性アルミナカラムにおいて^99mTc含有ケトンMEKから^99mTcを酸性アルミナカラムに吸着濃縮させ、比較的少量の生理食塩水を用いて酸性アルミナカラムから溶離する。
【選択図】図１

Description

本発明は、一般にテクネチウム-99m(^99mTc)製剤の利用を目的として、高濃度かつ高放射能をもつ^99mTc溶液を、短時間で大量に得るための製造方法に関するものである。

^99mTcは核医学診断のために世界で幅広く利用されている。その^99mTcは、通常、親核種であるモリブデン-99（⁹⁹Mo）を吸着させたジェネレータから得られる。薬剤メーカーでは大型のジェネレータを使用して^99mTc製剤を製造しているが、病院などでは小型のジェネレータを使用して^99mTc製剤を製造するか（例えば、特許文献１を参照）、薬剤メーカーから直接^99mTc製剤として供給を受けて利用している。

^99mTcはその親核種である⁹⁹Moのβ^-崩壊により生成されるが、従来の⁹⁹Mo製造法では、濃縮ウランを原料とし、原子炉で照射（以下、(n,f)法）を行い、複雑な工程を経て、⁹⁹Moを抽出している。⁹⁸Mo(n,γ)⁹⁹Mo反応（以下、（n,γ）法）により製造された⁹⁹Mo から100 Ci(3.7TBq)を超える大量の^99mTcを商業レベルで製造する方法の概要が非特許文献１に記載されている。その概要は、「三酸化モリブデンに中性子を照射した250g（比放射能1Ci(3.7x10¹⁰Bq)/gMoO₃）をKOH溶液に溶解する。その溶液は、還元による沈殿を防ぐため90〜95℃の環境下で空気バブリングされ、MEKを加えて、バブリングによる撹拌でメチルエチルケトン(MEK)に^99mTcを抽出する。この抽出液を水相と分離して蒸発容器に移し、加熱によりMEKを蒸発・乾固する。残った^99mTcは、生理食塩水で溶解し、製品とする。」という内容になっている。

また、非特許文献２には、本発明の製造方法を実施するための製造装置の基本となる、実験室規模の^99mTc製造装置が開示されている。この文献に開示された製造装置では、高品質の^99mTcを抽出するため、装置の最終段に、直列接続された塩基性アルミナカラムと酸性アルミナカラムを備えている。ここには、塩基性アルミナカラムでは、⁹⁹Moなどの不純物を除去し、^99mTcを酸性アルミナカラムに吸着させた後、水で酸性アルミナカラムからMEKを除き、生理食塩水で^99mTcを溶離することができる旨示されている。

特開２０１１−１０５５６７

R.E.BOYD, Radiochimica Acta, 30, 123-145(1982). Sankha Chattopadhyay, et. al., Appl. Radiat. Isot, 68, 1-4(2010).

^99mTcの親核種の⁹⁹Moは、現状、原子炉内での²³⁵Uの核分裂を利用する(n,f)法により、生産されている。この(n,f)法は、370 TBq・g^-1以上の高い比放射能の⁹⁹Moが得られる反面、核燃料を扱うこと、多種・多量に生成する核分裂生成物から⁹⁹Moを分離しなければならないこと、ウランを含む大部分の核分裂生成物がそのまま放射性廃棄物となることなどの欠点を持っている。

そのため、本発明では、⁹⁹Moを得るための方策の１つとして、原子炉内で⁹⁸Moの中性子捕獲反応を利用する中性子放射化法を採用する。この方法は、天然のMo中に約24%存在する⁹⁸Moと中性子との(n,γ)法を利用するもので、製造工程が簡単、放射線の遮蔽が容易、放射性廃棄物の発生が少ないなどの長所がある反面、得られる⁹⁹Moの比放射能が74 GBq・g^-1前後と、(n,f)法に比べて4桁も低いという欠点がある。そのため、小型ジェネレータとして使うために、かなりの工夫が必要となり、その利用は限られている。そこで考え出されたのが、薬剤メーカーで製造される^99mTc製剤用の、大量かつ高濃度の^99mTcを、(n,γ)法から得ようとするものである。

（n,γ）法により100 Ci(3.7TBq)を超える大量の^99mTcを商業レベルで製造する製造方法の概要が先に説明した非特許文献１に記載されているが、この方法は、抽出後の^99mTc を含んだMEKの蒸発操作に長時間要し、かつ、MEKの相分離の際、水相が僅量混入することにより得られる製品が若干着色してしまう恐れもある。そのため、この蒸発操作を避ける方法が望まれている。

また、先に説明した非特許文献２の製造装置は、水相を除去する機能を有するアルミナカラムを使用していることから、得られる製品が着色されることもなく、高品質の^99mTc溶液が得られるが、まだ実験室規模の装置であって、すなわち高々500 mCi(18.5 GBq)の取り扱いに過ぎず、短時間で、大量かつ高濃度の^99mTcを生産するためには、様々な研究開発が求められている。

したがって、本発明の目的は、上記従来技術によって時間当たり製造される^99mTc溶液の量及び濃度を格段に超え、実用に供することができる、高濃度かつ高放射能をもつ^99mTc溶液を、短時間で大量に得るための製造方法を提供することにある。

本願発明者は、従来開発された製造装置と類似の製造装置を使用し、その製造方法に抜本的な改良、すなわち、三酸化モリブデン(MoO₃)を溶解する溶液のアルカリ濃度を高める、好ましくは、^99mTcを抽出するに際用いるケトン系有機溶剤量を減量する、さらに、好ましくは、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO₃中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用する、さらに、好ましくは、酸性アルミナを充填するカラムをφ10〜14mmにすることにより、従来のGBq単位とは異なるTBqの単位の^99mTcを得ることに成功した。実際には、^99mTcと同族で化学的性質が類似しているレニウム（Re）を利用して、大量かつ高濃度の^99mTc溶液を得るための製造方法を明らかにした。これにより、2.5TBq(69Ci)から36TBq(966 Ci)までの^99mTcを製造することができるようになった。

具体的には、本発明の一つの観点に係る高濃度^99mTc溶液の製造方法では、アルカリ溶液による照射されたMoO₃ペレットの溶解、ケトン系有機溶剤による溶解液からの^99mTc抽出、^99mTc含有ケトン系有機相と水相の分離、分離された^99mTc含有ケトン系有機相を連続した2種類のアルミナカラム（一段目が塩基性アルミナカラム、二段目が酸性アルミナカラム）を介した、⁹⁹Moなどを含む不純物の除去及び^99mTcの吸着濃縮、並びに^99mTc吸着酸性アルミナカラムから生理食塩水を用いて溶離する段階とから成る高濃度テクネチウム- 99m溶液の製造方法において、前記アルカリ溶液が、6M-NaOH溶液又は6M-KOH溶液であり、これによって、^99mTc溶液の品質を最高に保ちながら、生産効率を最大としている。

上述の製造方法においては、酸性アルミナカラムに使用するアルミナとして、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO₃中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用することが好ましい。

上述の製造方法においては、さらに、前記2種類の異なったアルミナカラムのうち、^99mTcを吸着する酸性アルミナカラムの径がφ10〜14mmの範囲にあることが好ましい。

本発明の方法によれば、⁹⁹MoO₃ペレットを溶解させるアルカリ溶液として、6M-NaOH溶液又は6M-KOH溶液を用いることで、⁹⁹MoO₃ペレットの溶解に使用する液量を最小に抑えられ、生産の効率化が図れる。

また、本発明によれば、従来のGBqの単位とは大きく異なる2.5TBq(69Ci)から36TBq(966 Ci)規模の高濃度かつ高放射能をもつ^99mTcを、短時間で大量に抽出分離・濃縮でき、（n,f）法により製造した⁹⁹Moから得られる^99mTc溶液と同等の放射能濃度の^99mTc溶液を得ることができる。

⁹⁹Mo/^99mTc抽出分離・濃縮装置の概念図。 アルミナカラムを用いたReの溶離曲線を示す図。 ^99mTc換算放射能と回収率との関係を示す図。

本発明では、⁹⁹MoO₃ペレットを溶解した溶解液から^99mTcを直接MEKに抽出分離する従来の方法と、アルミナカラムを用いて^99mTcを精製し、濃縮する従来の方法を組み合わせた、^99mTc製造装置を使用し、^99mTcの製造過程において使用される各種液体の成分や液量を最適化することで、高品質を保持しながら、高効率に^99mTcを分離し、濃縮するようにしている。

本装置の概念設計及び実用化のために、各系統におけるシステム設計を行った。以下にその実施例を示す。ここでは、⁹⁹MoO₃ペレットを溶解するためのアルカリ溶液としてNaOHを使用し、溶解液から^99mTcを抽出するための溶液としてメチルエチルケトン(MEK)を使用した。しかし、前述の特許文献１にも説明されているように、NaOHの代わりに同様の機能を有するKOHを使用しても良く、MEKの代わりにアセトンなどの他のケトン系有機溶媒を使用しても良い。

図１は、本発明に係る⁹⁹Mo/^99mTc抽出分離・濃縮装置の概念図を示したものである。本装置は、主に⁹⁹MoO₃ペレット溶解槽10、^99mTc抽出槽20、^99mTc分離槽30、不純物除去カラム40及び^99mTc濃縮カラム50から構成されている。さらに各槽には洗浄ライン等を設け、^99mTc製剤の抗体標識の妨害となる不純物を除去できる構造になっている。

三角フラスコ、スターラなどで構成される⁹⁹MoO₃ペレット溶解槽10では、中性子照射された⁹⁹MoO₃ペレットを、スターラを用いてアルカリ溶液中で溶解する構造となっている。また、^99mTc抽出槽20では、攪拌機により効率よく⁹⁹Mo溶解液から^99mTcをMEKへ直接抽出できる構造となっている。次に、得られた^99mTc含有MEK相は、分液ロート等で構成される^99mTc分離槽30に移され^99mTc含有MEK相とアルカリ溶液の水相を分離し、^99mTc含有MEK相のみを採取できる構造となっている。塩基性アルミナが充填された不純物除去カラム40では、^99mTc含有MEK中に含まれる⁹⁹Moなどの不純物が除去される。酸性アルミナが充填された^99mTc濃縮カラム50では、^99mTc含有MEK相から^99mTcを吸着させ、その後、少量の生理^99mTc食塩水で溶離し、濃縮する構造となっている。

ここで、以下の試験においては、上述の酸性アルミナとして、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO₃中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用した。なお、そのような酸性アルミナを充填する^99mTc濃縮カラム50の径は、^99mTcの吸着効率を良くし、かつ少量の生理食塩水で効率良く^99mTcを溶離させるため、φ10〜14mmの範囲にあることが好ましい。
1)NaOHによるMoO₃溶解試験

⁹⁹MoO₃ペレット溶解槽10において、中性子照射されたMoO₃ペレットのNaOH溶液による溶解条件を決定するためのMoO₃溶解試験を行った。まず、NaOH濃度を順次変えMEKと混合し、5分間攪拌した。その水相とMEK相の界面状態等から考察し、NaOHの濃度は6Mに決定した。このアルカリ溶液の濃度は7Mや8Mなど高い値ほど全体の体積を低減でき、システムを小型化できるので好ましいが、実験結果から6Mを超えると溶解後、沈殿が生じ始めるため、6Mが最適であることがわかった。

次に、MoO₃を溶解するために必要な6M-NaOH量を決定するため、6M-NaOHの液 量を順次変えMoO₃を溶解した。その結果、MoO₃の量50gに対し100mlの割合が適当であった。
2)MEKによる溶媒抽出試験

^99mTc抽出槽20において、溶解液からMEKによる^99mTc抽出条件を決定するための溶媒抽出試験を行った。アルカリ溶液と液量を順次変えたMEKを混合し、5分間攪拌した。水相とMEK相をそれぞれ分離回収し容量を測定した。その結果、6M-NaOH 300mlに対し、MEK 60mlの時にMEK相の90%以上を回収できることが確認できた。即ち、6M-NaOH溶液:MEK=5:1の割合で、^99mTcをMEK相に効率的に分離・濃縮することができた。このようにNaOHの濃度を最適化することで、必要とするMEKの量を低減することができる。
3）アルミナカラムからのレニウム(Re)溶離試験

Tcと同族であるReを用いた、Re溶離試験を行った。^99mTcの放射能2.5TBq(69Ci)から36TBq(966Ci)相当のReを使用した。6M-NaOH 150mlにReを溶解した溶液にMEK 30mlを混合し溶媒抽出した。Re含有MEKを塩基性アルミナカラム、酸性アルミナカラムの順に通液した。これらのカラムにはアルミナがそれぞれ5g充填されている。Reを吸着した酸性アルミナカラムに、流速約1ml/minで生理食塩水を通液しReを溶離した。

そのRe溶離曲線を図２に、^99mTc換算放射能と回収率との関係を図３に示す。図２は、次のようにして得た結果を示している。すなわち、^９９ｍTcの放射能2.5TBq〜36TBqに対応したRe含有アルカリ溶液をそれぞれMEKで５分間溶媒抽出し、30分静置後、MEK相を塩基性アルミナで精製して酸性アルミナでReを吸着させる。酸性アルミナに吸着したReは、生理食塩水で溶離する。その過程で、2mlまたは3mlずつ生理食塩水を酸性アルミナに通水し、その回収液をICP-AESでRe量を定量する。その回収作業を合計30mlまで行った結果を示す。縦軸のRe溶離率は、はじめに添加したRe量に対する溶離されたRe量の割合（%）である。また、図３の回収率と放射能の関係を示したグラフは、^９９ｍTcの放射能2.5TBq〜36TBqに対応したそれぞれのRe量に対して、どれだけの回収率が得られたかを示している。

溶離曲線を元に、初期の溶出液3mlを捨て、4mlから15mlの計12mlの溶出液を採取した。この結果、80%以上の回収率でReを回収できること、回収したReすなわち^99mTcの濃度が元の⁹⁹Mo溶液と比較して10倍以上の^99mTc溶液が得られることを確認できた。すなわち、放射能2.5TBq(69Ci)から50TBq(966Ci)の ^99mTcを 80%以上回収することが可能である。

これまで、^99mTc を抽出したMEKの蒸発操作は長時間を要した。さらに、MEK相と水相との分離回収の際、水相がMEK相に僅量混入することにより製品が若干着色してしまう恐れがあった。そのため、これを避ける方法として、^99mTc を含んだMEKをアルミナカラムにて精製・濃縮することにより、製品の着色現象を回避でき、操作が簡便で、短時間で処理できることが特徴である。

また、本法と類似の手法については、これまで18.5 GBq(500mCi)程度でしか行われていなかったが、本法では、^99mTcと同族で化学的性質が同じであるReを使用してその吸着及び溶離性能を明らかにし、これにより、2.5TBq(69Ci)から36TBq(966Ci)までの大量の放射能の^99mTc製品の製造に適用可能であることが実証された。

１０…⁹⁹Moペレット溶解槽
２０…^99mTc抽出槽
３０…^99mTc分離槽
４０…不純物除去カラム
５０…^99mTc濃縮カラム

Claims (4)

1. アルカリ溶液による、⁹⁹MoO₃ペレットの溶解、ケトン系有機溶剤による溶解液からの^99mTc抽出、^99mTc含有ケトン系有機相と水相の分離、分離された^99mTc含有ケトン系有機相を連続した、一段目が塩基性アルミナカラムで、二段目が酸性アルミナカラムである2種類の異なったアルミナカラムを介して、⁹⁹Moなどを含む不純物の除去及び^99mTcの吸着、並びに^99mTc吸着酸性アルミナカラムから生理食塩水を用いて溶離する段階とから成る高濃度テクネチウム- 99m溶液の製造方法において、
   前記アルカリ溶液が、6M-NaOH溶液又は6M-KOH溶液であることを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム- 99m溶液の製造方法。
2. 請求項１に記載の製造方法において、前記酸性アルミナカラムに使用するアルミナとして、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO₃中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用することを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム-99m溶液の製造方法。
3. 請求項１又は２に記載の製造方法において、前記2種類の異なったアルミナカラムのうち、^99mTcを吸着する酸性アルミナカラムの径がφ10〜14mmの範囲にあることを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム-99m溶液の製造方法。
4. 請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法において、前記ケトン系有機溶媒がメチルエチルケトン溶液であることを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム-99m溶液の製造方法。

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