CN110544548B - 一种基于电子加速器生产99Mo的钼锝处理和分离方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用放射性诊断核素领域，具体涉及一种基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，解决了采用目前商用钼锝发生器或钼锝分离技术分离利用加速器生产的⁹⁹Mo时，需要大体积的发生器、大体积的Al₂O₃及大体积的淋洗液造成的成本高，操作困难等技术问题。包括以下步骤：首先将照射后的¹⁰⁰Mo样品盘取出，并利用双氧水对¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解，获得钼过氧化物溶液；然后将钼过氧化物转化为钼酸盐；然后，利用初级捕获树脂初次吸附^99mTc；然后将^99mTc从初级捕获树脂中剥离出来；最后用三氧化二铝柱二次吸附获得的^99mTc，获得纯化的^99mTc。可以应用在利用电子加速器生产⁹⁹Mo的方法中，也可以应用在⁹⁹Mo比活度低的分离过程中。

Description

一种基于电子加速器生产99Mo的钼锝处理和分离方法

技术领域

本发明属于医用放射性诊断核素领域，具体涉及一种基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法。

背景技术

五十多年来，由于放射性同位素^99mTc特有性质，成为核医学成像诊断过程中最常用的放射性药物。适用于各种人体器官的含^99mTc药物多达几十种，如用于心脑血管病变如心肌、心房血栓、动脉粥样硬化等，用于肿瘤如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、头颈部癌等，用于功能疾病如帕金森，肾，肝胆及骨和关节炎显像等等。仅我国批准生产的体内放射性药品的35种中，^99mTc放射性药品就占 16种，在所有成像药物市场中占绝大部分，约75％。

全世界每年要用^99mTc近四千万剂(人次)。但^99mTc主要来源于钼锝发生器(⁹⁹Mo-^99mTc，下称母牛)，利用⁹⁹Mo产生^99mTc。年需求⁹⁹Mo量高达250 万居里。目前⁹⁹Mo的生产主要靠反应堆235U裂变生产⁹⁹Mo。世界上⁹⁹Mo生产堆有九个，主要加工处理厂有六个，均是上世纪五、六十年代建造，其中两个反应堆已于2015年和2018年停止生产，其余也将于2030年全部关闭。

为了解决⁹⁹Mo的供应问题，出现了一些基于加速器生产⁹⁹Mo的方法和技术。例如专利CN 105453187 B提出了用40MeV的高能电子加速器的电子束转换为轫致辐射轰击¹⁰⁰Mo靶，利用光核反应¹⁰⁰Mo(γ，n)⁹⁹Mo生产⁹⁹Mo。由于¹⁰⁰Mo具有在约15MeV的光子能量下的光核反应的较宽的“巨偶极共振(giant dipole resonance)”(GDR)，这导致在¹⁰⁰Mo和⁹⁹Mo之间的反应截面很大，所以使其实现工业化生产成为可能。专利CN 108696980 A用质子回旋加速器的 40-80MeV质子轰击¹⁰⁰Mo通过(p，pn)反应生产⁹⁹Mo。但该能量质子在¹⁰⁰Mo 中的射程短，靶不能太厚。同时，使用质子束在¹⁰⁰Mo直接生产⁹⁹Mo经常会导致由可存在于浓缩¹⁰⁰Mo靶中的其他稳定的Mo同位素产生其他Tc同位素。相比之下，10至30MeV范围内的高能轫致辐射在¹⁰⁰Mo中的辐射长度为约10mm，这显著长于相同能量的质子的辐射长度。因此，与质子反应相比，光中子反应的有效靶厚度也更大。另外，韧致辐射与Mo较少的反应通道数限制了不需要的同位素的产生，并且轫致辐射与存在于¹⁰⁰Mo靶中的其他Mo同位素的光中子反应通常产生稳定的Mo，非放射性杂质。

医学应用对可能与⁹⁹Tc一同存在的其他放射性同位素的量具有严格的限制，因此使用电子加速器生产⁹⁹Tc似乎更为优选，因为产生其他Tc同位素的风险显著更低。但是这些基于加速器生产⁹⁹Mo的方法和技术与反应堆235U裂变生产⁹⁹Mo相比，由于他们与¹⁰⁰Mo或⁹⁸Mo核反应截面远远小于反应堆中235U裂变反应截面，使得这些方法得到的⁹⁹Mo产量低，且由于钼载体的存在使得⁹⁹Mo 比活度低，其典型的比活度比反应堆235U裂变生产⁹⁹Mo的比活度低1-2个数量级。

目前常规商用的钼锝发生器(⁹⁹Mo-^99mTc，下称母牛)是基于反应堆235U 裂变生产⁹⁹Mo，他们的分离原理基本都是一样的。如专利CN1234290A所公开的，将反应堆生产的满足一定条件的⁹⁹Mo燃料溶液装入三氧化二铝(下称Al₂O₃) 分离柱，由于Al₂O₃对母体核素⁹⁹Mo有强烈的亲和力和吸附能力，而对子体核素^99mTc几乎不吸收。经过一定时间的母子体平衡后，子体核素^99mTc累积了一定量后，用生理盐水淋洗Al₂O₃分离柱即像“下奶一样”可得到合格的^99mTc。⁹⁹Mo 继续留在Al₂O₃分离柱中等下次“下奶”。如前所述加速器生产的⁹⁹Mo比活度比反应堆235U裂变生产⁹⁹Mo的比活度低1-2个数量级，而且还有巨大量的载体¹⁰⁰Mo，所以如果用目前商用钼锝发生器或钼锝分离技术，不仅需要很大的Al₂O₃体积，发生器体积也很大，淋洗液体积也需要很多，实际应用中会遇到很大挑战和困难，而且更重要的是淋洗后淋洗液中的^99mTc比活度相对低等，临床应用中存在不少问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，以解决采用目前商用钼锝发生器或钼锝分离技术分离利用加速器生产的⁹⁹Mo时，需要大体积的发生器、大体积的Al₂O₃及大体积的淋洗液造成的成本高，操作困难等技术问题。

本发明的技术解决方案是提供一种基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，包括以下步骤：

步骤一、制作¹⁰⁰Mo样品盘；

步骤二、溶解照射后的¹⁰⁰Mo样品盘；

将步骤一制作好的¹⁰⁰Mo样品盘置于基于加速器生产⁹⁹Mo的装置中进行照射，将照射后的¹⁰⁰Mo样品盘取出，并利用双氧水对¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解，获得钼过氧化物溶液；

步骤三、将钼过氧化物转化为钼酸盐；

向步骤二获得的钼过氧化物溶液中添加KOH或NaOH水溶液，将钼过氧化物转化为钼酸盐；

步骤四、初次吸附^99mTc；

将步骤三的溶液通过初级捕获树脂，吸附溶液中的^99mTc；上述初级捕获树脂为捕获树脂

或化学基质树脂；其中捕获树脂

通过单甲基聚乙二醇(PEG)与聚苯乙烯载体共价结合形成的双水相萃取色谱树脂，该树脂对双相溶液中的高鍀酸盐有很强的去除能力。可参见《Solvent Extraction And Ion Exchange》，https://www.tandfonline.com/loi/lsei20。化学基质树脂是指Chemmatrix resin(PCASBiomatrix,PQ,Canada)，是加拿大PCAS生产。

步骤五、剥离^99mTc；

首先用氢氧化物溶液冲洗吸附有^99mTc的初级捕获树脂，将洗出液与母液合并；再依次用乙酸/乙酸钠缓冲液及生理盐水冲洗吸附有^99mTc的初级捕获树脂，收集含有^99mTc洗出子液，将^99mTc从初级捕获树脂中剥离出来；

步骤六、二次吸附^99mTc；

用三氧化二铝柱二次吸附步骤五获得的^99mTc，然后用生理盐水洗脱，获得纯化的^99mTc。

进一步地，步骤一中¹⁰⁰Mo样品盘中¹⁰⁰Mo粉末的浓度大于99.9％。

进一步地，步骤一具体为：

步骤1.1)、研磨¹⁰⁰Mo粉末；

步骤1.2)、将研磨后的¹⁰⁰Mo粉末放置在压缩盘膜套内；

步骤1.3)、将压缩盘膜套置于液压机中，压制盘；

步骤1.4)、在25kn/cm²～250kn/cm²的压力下烧结0.4min～0.6min，然后在1200℃至2000℃、惰性气氛中烧结5-6小时，获得¹⁰⁰Mo样品盘。

进一步地，为了获得质量较高的样品盘，步骤1.4)中的绕结温度为1700℃。

进一步地，为了在较短的时间内实现样品盘的充分溶解，步骤二中利用双氧水对¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解的参数如下：

双氧水浓度为：30％；

起始溶解温度为：70℃；

加入速度为：40ml/g的比例以速度1ml/min加入，其中40ml/g指每1g¹⁰⁰Mo 样品盘加入40ml双氧水。

进一步地，步骤四，初次吸附后，母液静置数小时后，将母液再次通过初级捕获树脂，重复步骤四至步骤六的过程，直至母液中含⁹⁹Mo量很少。

进一步地，步骤六中的三氧化二铝柱选择原则是：三氧化二铝柱对存在的母体核素Mo(Vi)均具有选择性的吸附，对^99mTc不吸附。

进一步地，KOH或NaOH水溶液为去离子水水溶液。

进一步地，为了控制产品的pH及Al含量，步骤六具体为：

步骤6.1)、利用葡萄糖酸液缓冲液洗涤三氧化二铝柱；

步骤6.2)、利用步骤6.1)处理后的三氧化二铝柱对99mTc进行二次吸附后，用生理盐水洗脱。

本发明的有益效果是：

1、本发明通过两次吸附过程，实现^99mTc的分离，分离过程简单，不要求大体积的发生器，对吸附柱及淋洗液的要求也不高，可以应用在利用电子加速器生产⁹⁹Mo的方法中，也可以应用在⁹⁹Mo比活度低的分离过程中；

2、本发明通过选取初级捕获树脂对^99mTc进行初次吸附，将⁹⁹Mo中的^99mTc 进行初步浓缩后，再利用三氧化二铝吸附柱进行常规吸附及洗脱，能够获得比活度较高的^99mTc；

3、本发明通过研究溶解速率与样品盘的压缩密度之间的关系，获得较优的溶解参数，在该溶解参数条件下，样品盘具有较高的溶解能力，进一步缩短试验时间，节约实验成本。

4、本发明在二次吸附过程中利用葡萄糖酸液缓冲液冲洗三氧化二铝柱，调节产品溶液中的pH值及Al含量，确保产品pH值和Al含量均在标准范围内。

附图说明

图1为实施例方法流程示意图；

图2为产品子液中Al和pH含量之间的相关性；

具体实施方式

以下结合附图及具体实施例对本发明做进一步地描述。

本发明通过以下步骤实现：

S1、制作¹⁰⁰Mo样品盘；

¹⁰⁰Mo样品盘由高浓缩¹⁰⁰Mo粉末制成，本实施例选取浓度大于99.9％高浓缩¹⁰⁰Mo粉末。¹⁰⁰Mo粉末在被分发和放置至压缩盘模套成型冲模之前，要进行细磨或者调整。将压缩盘模套置于液压机中，压制盘。在25kn/cm²～250kn/cm²的压力下烧结0.5min，然后在1700℃的还原或惰性气氛(如氩气)中烧结5 小时。所得到的¹⁰⁰Mo板中钼的体积密度为90～95％。高温烧结使得盘的直径收缩大约4％，厚度收缩大约3％。在其他实施例中初次烧结时间可以为0.4min 至0.6min之间的任一时长，在还原或惰性气体中的烧结时长为4至6小时之间的任一时长。

S2、利用双氧水对照射后的¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解；

S21、研究溶解速率与样品盘的压缩密度之间的关系；

压缩密度较高的圆盘溶解速度明显慢于密度较小的圆盘。虽然这一行为是预期的，但更详细的研究是为了研究溶解速率与样品盘的压缩密度之间的关系。本实施例利用聚四氟乙烯绕结圆盘的密度与溶解率获得较优的溶解参数，几种聚四氟乙烯(PTFE)和非聚四氟乙烯(PTFE)烧结圆盘在双氧水中的的溶解率在56-94％之间。当压缩/填料密度达到88％时，聚四氟乙烯(PTFE)与非聚四氟乙烯(PTFE)盘片的溶解速率均呈线性下降。为了溶解填充密度为94％的烧结圆盘，将H₂O₂溶液加热至90～95℃。在30％H₂O₂和70℃的起始温度下，压缩/填充密度<94％的烧结圆盘通常溶出时间小于每盘3分钟(～1.1g)。因此，确定双氧水的浓度为30％，初始溶解温度70℃时溶解速率较快。

S22、基于以上的实验结论，利用双氧水溶解照射后的¹⁰⁰Mo样品盘；

S221、当用高能电子加速器的电子束经转换靶转换为轫致辐射轰击压缩烧结的¹⁰⁰Mo样品盘通过¹⁰⁰Mo(γ，n)⁹⁹Mo等光核反应生产⁹⁹Mo或质子回旋加速器的质子轰击¹⁰⁰Mo烧结样品盘生产⁹⁹Mo后，将¹⁰⁰Mo样品盘取出；

S222、用双氧水(即过氧化氢，下称H₂O₂)先对¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解。除了步骤S21中描述的影响溶出度的因素外，影响溶出度的另一个重要因素是 H₂O₂的初始体积，为防止外溅，所用H₂O₂的体积应小于用于溶解的烧杯或容器体积的20％。

根据步骤S21的实验结果，选取¹⁰⁰Mo样品盘溶解条件为30％H₂O₂，按约 40ml/g的比例，以速度约1ml/min加入¹⁰⁰Mo样品盘溶解容器中，溶解起始温度一般为约70℃。当在30％H₂O₂溶液中加入Mo烧结样品盘，可使温度迅速升高 (～100℃)，并产生大量气泡及气体。

影响样品盘完全溶解的一个原因可能是H₂O₂的表面张力相对较高，从而阻止了与¹⁰⁰Mo样品盘表面的良好接触。因此，为了降低表面张力，可以将H₂O₂温度可提高到95-100℃，将样品盘的所有未溶解残留物均溶解。当溶解过程中 H₂O₂温度保持在95℃时，实验证实这有助于将密度较高的¹⁰⁰Mo样品盘的溶解时间缩短到每个盘10-15分钟。若仍有部分未溶解的样品盘，则烘干后，反复上述过程若干次至样品盘完全溶解。过量的H₂O₂因加热而被破坏。

S23、利用NaOH或KOH将钼过氧物种被转化为钼酸盐；

将溶解后的目标溶液转移到5N至8N的NaOH或KOH蒸馏去离子水中，优选NaOH。在目标溶液添加了KOH或NaOH溶液后，钼过氧化物被转化为钼酸盐。

S24、利用初级捕获树脂吸附^99mTc；

如背景技术中所述，利用加速器生产⁹⁹Mo比活度低，样品盘溶解后的溶液中，包含高浓度的Mo和仅微量的^99mTc，其分离工艺与目前用于商品化(反应堆生产⁹⁹Mo)的^99mTc比活性较高的Mo/Tc发生器的分离工艺要求不同。本发明^99mTc与⁹⁹Mo的化学分离依赖于高选择性树脂。本发明选取初级捕获树脂

或化学基质树脂，初次吸附溶解后溶液中的^99mTc；本实施例选取

树脂作为初次捕获树脂。该树脂是一种双水相萃取色谱树脂，对双相溶液中的高鍀酸盐有很强的去除能力。

将步骤S23获得的溶解后的溶液通过该树脂，吸附溶液中的^99mTc，与母液分离。

S25、将^99mTc从初次捕获树脂中剥离；

S251、先用氢氧化物冲洗吸附有^99mTc的初级捕获树脂(PC)。具体用10ml 4MNaOH洗涤吸附有^99mTc的初级捕获树脂，流入到上面所述相同的母液回收容器中，之后关闭通往母液回收容器的通道；

S252、打开通往子体产品的通道，用乙酸/乙酸钠缓冲液冲洗，然后用生理盐水以2mL/min的速度将^99mTc从PC中剥离出来。

S26、利用三氧化二铝分离柱对^99mTc进行二次纯化；

洗脱的^99mTc再通过二次吸附的三氧化二铝分离柱(^99mTc的二级捕获净化，下简称SC)，该柱对任何可能存在的母体核素Mo(Vi)都具有选择性的吸附，而对^99mTc几乎不吸附。SC的使用相当于对来自母体放射性同位素的最终^99mTc产品的第二次净化步骤。在剥离条件下，用～5ml生理盐水(2mL/min)洗脱SC纯化的99mTc于子体的接受容器--产品瓶中。

剥离条件实验：控制产品溶液中的pH度也很重要，因为产品瓶中的铝含量对pH的依存度很高。产品子液中Al含量和pH值之间有一定的相关性。通过改变方法后，增加了冲洗步骤，利用葡萄糖酸液缓冲液冲洗三氧化二铝分离柱，使得产品子液中的pH值和Al含量显著下降。当产品小瓶中溶液的pH值在 4.5～7.5范围内低于美国药典(USP)规格的最大值时，通过伽玛分析和铝渗出测定所有产品瓶中的99Mo浓度。

如图2所示，显示了产品解决方案中产品子液中Al和pH含量之间的相关性。通过PC、SC以及每次分离后^99mTc产品溶液与母液中的伽玛分析，监测整个实验过程中⁹⁹Mo和^99mTc的分布情况。使用ICP-MS确定产品溶液中的Al 含量。通过测试，在产品溶液中持续回收93％以上的可用^99mTc，这一比例高于目前商用标准的99mTc发生器。符合中华人民共和国标准GB13172-2009对钼锝发生器pH值、钼和铝含量的要求。

钼酸盐溶液经PC树脂吸附^99mTc后被母液收集容器收集的母液可在8小时， 12小时或24小时后重复使用，即再次将收集容器中的母液过PC树脂吸附^99mTc，重复上述过程。8小时后重复使用可得到初始量的50％，12小时后可得到初始量的60％，24小时后可得到初始量的80％。优选8小时内淋洗，留16小时平衡累积，对第二天的淋洗产量影响不到10％。

Claims (6)

1.一种基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、制作¹⁰⁰Mo样品盘；

步骤二、溶解照射后的¹⁰⁰Mo样品盘；

将步骤一制作好的¹⁰⁰Mo样品盘置于基于加速器生产⁹⁹Mo的装置中进行照射，将照射后的¹⁰⁰Mo样品盘取出，并利用双氧水对¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解，获得钼过氧化物溶液；

利用双氧水对¹⁰⁰Mo样品盘进行溶解的参数如下：

双氧水浓度为：30％；

起始溶解温度为：70℃；

加入速度为：40ml/g的比例以速度1ml/min加入，其中40ml/g指每1g¹⁰⁰Mo样品盘加入40ml双氧水；

步骤三、将钼过氧化物转化为钼酸盐；

向步骤二获得的钼过氧化物溶液中添加KOH或NaOH水溶液，将钼过氧化物转化为钼酸盐；

步骤四、初次吸附^99mTc；

将步骤三的溶液通过初级捕获树脂，吸附溶液中的^99mTc；所述初级捕获树脂为捕获树脂

或化学基质树脂；

步骤五、剥离^99mTc；

首先用氢氧化物溶液冲洗吸附有^99mTc的初级捕获树脂，将洗出液与母液合并；再依次用乙酸/乙酸钠缓冲液及生理盐水冲洗吸附有^99mTc的初级捕获树脂，收集含有^99mTc洗出子液，将^99mTc从初级捕获树脂中剥离出来；

步骤六、二次吸附^99mTc；

用三氧化二铝柱二次吸附步骤五获得的^99mTc，然后用生理盐水洗脱，获得纯化的^99mTc；

步骤一中¹⁰⁰Mo样品盘由浓度大于99.9％的高浓缩¹⁰⁰Mo粉末制成；

步骤一具体为：

步骤1.1)、研磨¹⁰⁰Mo粉末；

步骤1.2)、将研磨后的¹⁰⁰Mo粉末放置在压缩盘膜套内；

步骤1.3)、将压缩盘膜套置于液压机中，压制盘；

步骤1.4)、在25kn/cm²～250kn/cm²的压力下烧结0.4min～0.6min，然后在1200℃至2000℃、惰性气氛中烧结5-6小时，获得¹⁰⁰Mo样品盘。

2.根据权利要求1所述的基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，其特征在于：步骤1.4)中的绕结温度为1700℃。

3.根据权利要求1所述的基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，其特征在于，步骤四，初次吸附后，母液静置一定时间后，将母液再次通过初级捕获树脂，重复步骤四至步骤六的过程，直至母液中含⁹⁹Mo量很少。

4.根据权利要求1所述的基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，其特征在于：步骤六中的三氧化二铝柱选择原则是：三氧化二铝柱对存在的母体核素Mo(Vi)均具有选择性的吸附，对^99mTc不吸附。

5.根据权利要求1所述的基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，其特征在于：KOH或NaOH水溶液为去离子水水溶液。

6.根据权利要求1所述的基于电子加速器生产⁹⁹Mo的钼锝处理和分离方法，其特征在于，步骤六具体为：

步骤6.1)、利用葡萄糖酸液缓冲液洗涤三氧化二铝柱；

步骤6.2)、利用步骤6.1)处理后的三氧化二铝柱对99mTc进行二次吸附后，用生理盐水洗脱。

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