CN115274173A - 一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法、制备装置 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例所公开的一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，包括：通过电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物；对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。采用本申请提供的技术方案，可以实现对无载体靶向诊疗核素47Sc的规模化生产，解决了现有技术中，目前现有的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法中，均无法实现规模化生产的可能的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于医用放射性治疗核素领域，具体涉及一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法、制备装置。
背景技术
随着核素偶联(ADC)靶向放射性核素疗法的发展，其在临床和研究方面显示了巨大的前景，但也突显了快速和完整评估其药代动力学的必要性和重要性。为了满足这一需要，用与治疗放射性核素化学性质相同的放射性核素诊断剂(用相同的放射性核素标记)成像可以提供治疗放射性核素在体内分布的最真实的影像，从而可快速和完整评估其药代动力学。如131I(Eβ平均＝182keV)为β治疗核素，而123I(Eγ＝159keV)为SPECT成像或124I(EC正电子捕获)为PET成像核素；161Tb(Eβ平均＝154keV)为β治疗核素，而166Tb(Eγ＝105keV)为SPECT成像核素。因此，开发用于受体靶向治疗和成像相匹配的放射性核素或核素对(诊断治疗核素theranosticradionuclide)，是一个新兴的热门研究领域。不幸的是，一些最有前途的诊断治疗核素的有限可用性和短缺严重阻碍了临床前的研究和新的治疗剂在临床应用。
由于放射性核素47Sc具有独特的衰变特性和物理化学特性，是一个非常好的可开发用于受体靶向治疗和成像的放射性核素，是目前该领域研究的热点和重点，前景非常广阔。
47Sc是一个β发射核，具有理想的核衰变特性，半衰期适中(T1/2＝3.4天，以下将天简称为d，小时简称为H)，两条β射线的最大能量分别为600(32％)和441(68％)keV，平均能量Eβavg＝162keV，是可用于从低能量到中等能量的β放射治疗很好的射线，该能量的β发射核放射性同位素具有短的能量沉积和肿瘤的破坏能力，且没有过量的组织毒性。同时，47Sc发射159keV(68％)的γ射线与核医学广泛使用的99mTc核素(发射140keVγ射)非常相似，因此可成为目前使用的SPECT相机理想的显像剂。此外，47Sc的化学特性(两种三价硬酸)与已被FDA批准用于临床的核素177Lu非常相似，这表明47Sc能够无缝地集成到177Lu的临床应用中。相比于177Lu(T1/2＝6.65d)，47Sc有较短的半衰期，导致患者的剂量负担更低，也更适合于小分子和基于肽的靶向应用。47Sc还是与单克隆抗体MAB螯合系统共轭的更有利元素，肿瘤的靶向作用更强。因此47Sc核素既是非常好的β治疗核素，又是很理性的SPECT显像核素，是一种很理想的诊疗核素。
但是，目前由于缺乏足够数量的核素47Sc常规供应，其临床应用和研究受到很大的限制。
发明内容
本发明提供了一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法、制备装置，用以解决目前由于缺乏足够数量的核素47Sc常规供应、其临床应用和研究受到很大限制的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明实施例所公开的一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，包括：
通过电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；
利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物；
对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。
可选的，所述电子束为利用电子加速器发射的电子束。
可选的，步骤利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物中；
当利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc时，电子加速器发射的电子束能量为：25－30MeV；电子束的平均功率为：25－－125kW，优选100kW；电子束的横截面尺寸：束流直径8－12mm，小于所述天然钛natTi样品靶的靶面尺寸；利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶的辐照时间为47Sc的1个半衰期。
可选的，步骤利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物中；
当利用所述X射线光子束辐照富集48Ti样品靶，进行光核反应48Ti(γ，p)47Sc时，电子加速器发射的电子的束能量为：25－30MeV，电子束的平均功率为25－－125kW，优选100kW；电子束的横截面尺寸小于所述富集48Ti样品靶靶面尺寸；利用所述X射线光子束辐照富集48Ti样品靶的辐照时间范围为3.5－7天。
可选的，步骤对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc中，通过AGMP－50树脂和Chelex－100树脂从所述第一产物中分离纯化出无载体靶向诊疗核素47Sc。
可选的，所述韧致辐射转换靶的材料为：金属钨、金属钽或钨钽合金；所述韧致辐射转换靶由多个金属钨、金属钽或钨钽合金堆栈排列的靶片组成，韧致辐射转换靶的中部有流动的冷却剂冷却，所述韧致辐射转换靶的总厚度范围为：1.5－4.5mm。
可选的，所述的天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶可由多个直径为20－35mm堆栈排列的靶片组成，天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶的总厚度为15－25mm；堆栈排列的天然钛natTi样品靶的靶片或富集48Ti样品靶的靶片中间有流动的冷却剂冷却；或者，
所述的天然钛natTi样品靶为装在胶囊或罐内的天然钛natTi粉末；所述富集48Ti样品靶为装在胶囊或罐内的富集48Ti粉末。
可选的，步骤对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc包括：
向所述第一产物中加入2.0M的H2SO4，并加热回流，至所述第一产物的颜色变成深紫色；
向颜色变成深紫色的第一产物中加入30％H2O2，待第一产物的颜色从紫色变为深橙色后，加入水，调节H2SO4摩尔浓度为0.5M，得预处理后的第一产物；其中，H2O2的参数为：浓度为：30％；加入30％H2O2的速度为：30－35ml/g的比例以速度1ml/min加入；
预处理AGMP－50树脂和Chelex－100树脂；
将预处理后的AGMP－50树脂的浆料填充到层析柱中，并向层析柱内加入0.5MH2SO4，平衡AGMP－50树脂，再向层析柱内加入2％的H2O2；
将预处理后的第一产物加载到层析柱上，并利用2％H2O2洗脱吸附在H2SO4中Ti；
在层析柱中加入水，平衡AGMP－50树脂，再用1M醋酸铵冲液洗脱吸附的47Sc，得洗脱后溶液；
将预处理后的Chelex－100树脂填充在层析柱中，再将所述洗脱后溶液装载至装有预处理后的Chelex－100树脂的层析柱上；
用水冲洗装有预处理后的Chelex－100树脂的层析柱，再用5.1MHCl洗脱吸附的47Sc，用5.1MHCl洗脱收集的洗脱液在氮气保护下加热蒸发到湿盐中；
将湿盐剩余物溶解在水中并蒸发至干燥，之后溶解在0.25M醋酸铵(pH4)中，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。
可选的，步骤预处理AGMP－50树脂和Chelex－100树脂包括：
将AGMP－50树脂和/或Chelex－100树脂置于5MHNO3溶液中混合，静止沉淀后，去除上清液；再向沉淀中加入水形成第一水溶液，调节所述第一水溶液的PH值至7；
在PH值为7的第一水溶液中加入2MHCl，静止沉淀后，去除上清液；再向沉淀中加入水形成第二水溶液，调节所述第二水溶液的PH值至7，得预处理后的AGMP－50树脂和/或Chelex－100树脂。
第二方面，本申请提供了一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备装置，包括：
第一半体，在所述第一半体上开设有第一冷却通道；
第二半体，在所述第二半体上开设有第二冷却通道；
富集48Ti样品靶圆盘或天然钛natTi样品靶圆盘，插接在所述第一半体与所述第二半体之间，相邻的所述48Ti样品靶圆盘或相邻的所述天然钛natTi样品靶圆盘之间存在间隙，且各所述48Ti样品靶圆盘的盘面或各所述天然钛natTi样品靶圆盘的盘面相互平行；
通过向所述第一冷却通道以及第二冷却通道通入冷却剂，用以对所述48Ti样品靶圆盘或所述天然钛natTi样品靶圆盘进行冷却。
本发明实施例所公开的一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，包括：通过电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物；对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。本申请技术方案具有以下优点：
1.生产成本和运营费用低：电子加速器光核反应法的投资和运营成本是目前使用的专用同位素生产反应堆成本的八分之一，即使考虑到同位素生产反应堆还能同时产生其他同位素，综合考虑，电子加速器光核反应法的投资成本是目前使用的专用同位素生产反应堆成本的四份之一。同样电子加速器光核反应法的成本也显著低于中高能质子束(30MeV＜Ep＜150MeV)强流质子回旋加速器，由于质子穿透力很弱，样品靶一般较薄，不适合规模化生产47Sc。
2.产生的放射性废料无论种类和量都很少：从产生的放射性废物和处理来看，电子加速器光核反应法几乎不产生放射性废物，而反应堆产生巨大的放射性废物，后续处理需要大量费用。而且反应堆选址和审批比加速器严格得多。
3.更重要的是光核反应生产放射性核素47Sc时发生其他核反应的通道少，所以产生的杂质少，从而可提高最终产品47Sc的放射化学纯度。反应堆和高能量质子加速器不仅会在样品靶上有多种反应，导致产生多种放射性杂质，对后续的样品靶处理和放化分离纯化要求很高。反应堆也会产生巨大的放射性废物，后续处理需要大量费用。
4.30MeV－55MeV电子束转换的韧致辐射在Ti样品靶中有很强的穿透力，所以可使用大量的Ti样品靶规模化生产47Sc。
附图说明
图1为本申请提供的一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法的流程图。
图2为natTi(γ，p)47Sc和natTi(γ，np)47Sc光核反应总截面与光子能量的函数关系图。
图3为不同能量的电子束辐照24小时经光核反应产生的47Sc随时间的关系图。
图4为不同电子束能量的韧致辐射谱(黑色)和48Ti(γ，p)47Sc截面曲线(红色)关系。
图5为30meV电子束辐照时46Sc和47Sc的活度及活度比与辐照时间的函数关系。
图6为不同能量电子束辐照46Sc和47Sc活性比随辐照时间的变化关系。
图7为辐照天然TiO2的γ谱全谱。
图8为辐照富集的48TiO2的γ谱全谱。
图9为带有螺旋环状冷却剂通道的柱形样品靶室结构图。
图10为He气冷却系统的柱形样品靶室结构图。
图11为双直线型冷却剂通道的矩形样品靶室结构图。
图12为He气冷却系统的矩形样品靶室结构图。
图13为粉末状靶样品装在铝或氧化铝材料胶囊或罐内的靶室结构图。
具体实施方式
下面将结合附图以及具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
本申请提供了一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，用以解决现有技术中，目前由于缺乏足够数量的核素47Sc常规供应，其临床应用和研究受到很大的限制的技术问题。
基于上述本申请所要解决的技术问题，申请人综合研究了目前生产核素47Sc可能的方法，目前的方法通常具有以下几种：
1.用快中子照射钛和钒样品靶，利用快中子捕获反应47Ti(n，p)47Sc，natTi(n，x)47Sc，natV(n，x)47Sc，这需要具有很高中子通量的高能中子核反应堆或散裂中子源(En＞1MEV)，而且47Ti的天然丰度低(7.3％)，目前这不太容易实现。
2.另一条生产路线涉及核反应(p，2p)，需要中高能质子束(30MeV＜Ep＜150MeV)轰击48Ti样品靶，利用核反应48Ti(p，2p)47Sc生产47Sc，这也需要高能量高流强的质子回旋加速器，目前也不易现实。另外高能量质子不仅会在样品靶上有多种反应，导致产生多种放射性杂质，而且由于质子穿透力很弱，样品靶一般较薄，不适合规模化生产47Sc。
3.还有一种是反应堆照射，利用中子活化反应46Ca(n，γ)47Ca或48Ca(γ，n)47Ca，再使用47Ca/47Sc发生器获得47Sc，但是由于48Ca和46Ca的天然丰度极低(0.004％)，需要高度富集的46Ca和48Ca靶来生产47Ca，从而使生产成本高昂，也不具有规模化生产的可能。
综上所述，目前现有的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法中，均无法实现规模化生产的可能。基于此，申请人构思了本申请的技术方案，具体如下：
参照图1－图13，本发明实施例所公开的一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，包括：步骤S110－步骤S130。
步骤S110.通过电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；
步骤S120.利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物；
步骤S130.对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。
本发明利用电子加速器发射电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；然后利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，通过光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc规模化生产无载体靶向诊疗核素47Sc；最后用AGMP－50和Chelex－100树脂从辐照后的天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶中分离纯化出高纯度的47Sc，采用本申请提供的技术方案，可以实现对无载体靶向诊疗核素47Sc的规模化生产，解决了现有技术中，均无法实现规模化生产的术问题。
实施例1
本示例实施方式中，对本申请的技术方案做进一步详细描述：具体如下：
本发明实施例所公开的一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.利用电子加速器发射电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束。
步骤2.利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，通过光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc规模化生产无载体靶向诊疗核素47Sc。
步骤3.用AGMP－50和Chelex－100树脂从辐照后的天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶中分离纯化出高纯度的47Sc。
在一种具体实施方式中，通过光核反应natTi(γ，p)47Sc规模化生产无载体靶向诊疗核素47Sc时：
步骤1中，电子加速器发射的电子束能量为25－30MeV，电子束平均功率为25－－125kW；电子束的横截面尺寸，束流直径8－12mm，小于所述天然钛natTi样品靶的靶面尺寸。
步骤2中利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶的辐照时间为47Sc的1个半衰期，即3.4天。
通过光核反应48Ti(γ，p)47Sc规模化生产无载体靶向诊疗核素47Sc时：
步骤1中，电子加速器发射的电子束能量为25－30MeV，电子束平均功率为25－－125kW；电子束的横截面尺寸小于所述富集48Ti样品靶靶面尺寸。
步骤2中，利用所述X射线光子束辐照富集48Ti样品靶的辐照时间为3.5天到7天。
在一种具体实施方式中，所述韧致辐射转换靶的材料为金属钨、金属钽或钨钽合金。所述韧致辐射转换靶是由一系列金属钨或钨钽合金堆栈排列的靶片组成，堆栈排列的转换靶中间有流动的冷却剂冷却，转换靶总厚度为1.5－4.5mm。
在一种具体实施方式中，所述的天然钛natTi样品靶及富集48Ti样品靶可由一系列的直径为20－35mm堆栈排列的靶片组成，样品靶总厚度为15－25mm。堆栈排列的样品靶片中间有流动的冷却剂冷却。
所述的天然钛natTi样品靶及富集48Ti样品靶也可是装在铝或氧化铝材料等有良好热传导和机械硬度性能的胶囊或罐内的天然钛natTi及富集48Ti粉末。
在一种具体实施方式中，所述流动的冷却剂是去离子水或高压氦气流。
在一种具体实施方式中，步骤3具体包括步骤3.1－步骤3.3，具体如下：
步骤3.1.预处理辐照后的样品靶。其中，步骤3.1包括步骤3.11－步骤3.12；
步骤3.11.向辐照后的天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶中加入2.0MH2SO4，并加热回流，至变成深紫色。
步骤3.12.向步骤3.11获得的溶液中加入30％H2O2，待颜色从紫色变为深橙色；向其中加入水，调节H2SO4摩尔浓度为0.5M。
利用双氧水的参数如下：双氧水浓度为：30％；加入速度为：30－35ml/g的比例以速度1ml/min加入，其中30－35ml/g指每1g natTi或48Ti样品盘加入40ml双氧水。
步骤3.2.预处理AG MP－50和Chelex－100树脂。
步骤3.3.利用步骤3.2预处理后的AG MP－50和Chelex－100树脂分离步骤3.1.预处理辐照后样品靶中的47Sc，步骤3.3包括步骤3.31－步骤3.36，具体如下：
步骤3.31.将步骤3.2预处理过的AG MP－50树脂浆料填充到层析柱，并向层析柱内加入0.5MH2SO4，平衡AG MP－50树脂，再向层析柱内加入2％的H2O2以去除层析柱内的污染物；
步骤3.32.将步骤3.1预处理后含有47Sc样品靶的溶液加载到步骤3.31处理后的层析柱上；用2％H2O2洗脱吸附在H2SO4中Ti。
步骤3.33.在层析柱中加入水，平衡AG MP－50树脂，再用1M醋酸铵缓冲液洗脱吸附的47Sc；
步骤3.34.将步骤3.33获得的洗脱液装载到含有按上述步骤3.2预处理后的Chelex－100树脂的层析柱上；
步骤3.35.用水冲洗步骤3.34中的层析柱，后用5.1MHCl洗脱吸附的47Sc，洗脱液在氮气保护下温和加热蒸发到湿盐中；
步骤3.36.将湿盐剩余物溶解在水中并蒸发至干燥，之后溶解在0.25M醋酸铵(pH4)中。
在一种具体实施方式中，步骤3.2包括步骤3.21－步骤3.23：
步骤3.21.将树脂与5MHNO3混合，静止沉淀后，去除上清液；
步骤3.22.向步骤3.21的沉淀中加入水，静止沉淀后，去除上清液；
步骤3.23.向步骤3.22的沉淀中加入水，静止沉淀后，去除上清液，重复该步骤，到PH值到7为止；
然后使用2MHCl重复上述程序(步骤3.21至步骤3.23)。最后，将处理好的树脂储存在水中直到使用。
实施例2
本实施例在上述实施例1的基础上，结合附图对本申请的技术方案做进一步详细描述，具体如下：
本发明利用电子加速器发射电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；然后利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，通过光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc规模化生产无载体靶向诊疗核素47Sc；最后用AGMP－50和Chelex－100树脂从辐照后的天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶中分离纯化出高纯度的47Sc。
本示例实施方式中，请参见表1，表1为Ti同位素天然丰度及光核反应产物Sc同位素及性质。
表1
结合表1所示，利用30MeV－55MeV电子束产生的韧致辐射，通过natTi(γ，p)47Sc光核反应生产无载体的47Sc。natTi(γ，p)47Sc反应的累积截面，在23MeV时产生约28mb的峰值截面，积分截面为217±32MeV·mb。图2描绘了natTi(γ，p)47Sc和natTi(γ，np)47Sc光核反应总截面与光子能量的函数关系。天然钛natTi样品靶会涉及到表1所列的所有反应道，47Sc的生产主要涉及到的反应道是4和5号。
对应于不同电子束能量经转换靶后产生的韧致辐射谱(黑色)和48Ti(γ，p)47Sc截面曲线(红色)绘入图4。从图4可以看出：用48Ti(γ，p)47Sc光核反应生产放射性同位素47Sc最适合于的光子能量是13MeV－40MeV，即处于光吸收截面最大的区域。最适合的电子束能量是30MeV－55MeV，这区间的电子束所产生的韧致辐射光子的能量在13MeV－40MeV区间相对最多。
与生产99Mo的反应100Mo(γ，n)99Mo不同的是，一个是光中子反应，生产的是有载体99Mo，一个是光质子反应，生产的是无载体47Sc。
如图3所示，随着电子能量的增加，47Sc的产率最初迅速增长，当电子束能量到35－40MeV时47Sc的产率增加不明显，基本达到最大。如果最大限度地提高47Sc的产量是唯一的目标，光束的能量应该尽可能高；然而，当电子束能量超过30MeV的光子可能引起更多的反应道，产生杂质。
如果使用天然钛natTi样品靶，除了可生产47Sc外，还可通过其他(γ、p)和(γ、np)反应道(见表1)从46Ti、47Ti、49Ti和50Ti产生许多其他同位素如44Sc，46Sc，48S，49Sc等杂质。由于44Sc和49Sc半衰期很短，分别4H和1H，所以，样品中的杂质很快就只剩下46Sc，48Sc了。如图7为HPGeγ谱仪测量的天然钛靶光核反应的全谱图，明显可看到46Sc，48Sc的γ峰。
另一个注意的光中子反应46－50Ti(γ、n)45－49Ti的结果又生成的Ti，除了产生次级中子外，对47Sc的生产影响很小。
本发明没有考虑在表1的反应道和光中子反应中产生的次级中子引起的中子捕获反应结果，例如46Ti(n，p)46Sc，虽然这也可能导致一些同位素产生，但它们产生量是微不足道的，所以不考虑。
对上述过程进行MonteCaro程序模拟计算，47Sc的饱和辐照时间相当于47Sc的3－5个半衰期选择为10－15天，最佳辐照时间选择1个半衰期，即3.4天，如图5所示。
用富集48Ti样品靶可以减少不需要的同位素杂质的数量，提高47Sc的放射纯。富集的48Ti通常以二氧化物(TiO2)的形式存在。市场上有96.2％富集48Ti，少量46Ti(0.86％)、47Ti(1％)、49Ti(0.81％)和50Ti(1.13％)。由于它们的低浓度，这些杂质不产生大量的活化产物。所以只考虑了48Ti产生47Sc(48Ti(γ，p)47Sc)和46Sc(48Ti(γ，np)46Sc)。
辐照富集48Ti样品靶只会产生两种同位素，47Sc和46Sc。而且由于48Ti(γ，np)46Sc的光核反应截面远小48Ti(γ，p)47Sc，所以46Sc的产额很小，值得注意的是，48Ti(γ，np)46Sc的阈值能量显著高于48Ti(γ，p)47Sc的阈值能量，因此可以根据最终产物的期望比活度找到最佳的电子束辐照能量，进一步提高最后产物中47Sc和46Sc的比值，获得高纯度47Sc。
46Sc半衰期(2013小时)显著超过47Sc的半衰期(82小时)，从而缩短辐照时间，使47Sc与46Sc的比值最大化。为了找出辐照的最佳时间，我们进行了MonteCaro程序模拟计算，在30MeV、40MmeV和50MeV能量的束流照射下，47Sc与46Sc的产率与辐照时间的比值关系。30MeV电子束辐照结果绘入图5。实线代表46Sc和47Sc的活度。当47Sc的活度在大约240小时(10天)后开始饱和时，寿命长得多的46Sc的活度仍持续增长。虚线显示47Sc与46Sc的活度比值。辐照1小时后，47Sc与46Sc的比值约为31000，辐照10天后，比值下降约50％。虽然47Sc的饱和生产时间约为240H(3半衰期)，但较短的辐照时间有利于尽量减少寿命较长的46Sc的积累(图6)，同时也能提高单位功耗的产能。对于较高的能量(40MeV和50MeV)，47Sc/46Sc活性的比值较低，但曲线的整体形状仍然相似(见图6)，能量越高，47Sc/46Sc的比值越低。这是由于48Ti(γ，np)46Sc反应阈能22.1MeV高于47Sc(48Ti(γ，p)47Sc反应阈能11.5MeV，电子束能量越高，如图4所示韧致辐射谱中，参与48Ti(γ，np)46Sc的光子数越多。可得出结论30MeV电子束是最佳的电子束能量。
最后，产物中几乎全为47Sc，46Sc非常非常少，几乎无其他Sc同位素存在。如图7所示HPGeγ谱仪测量的富集的48Ti靶光核反应的全谱图，几乎看不到46Sc的γ峰。
生产的放射性同位素活度A(ti)(ti表示的是时间变量)可由下列公式计算，可以计算出放射性同位素47Sc的活度。
公式中参数为：辐照的样品靶核素数目NT、核反应的阈值能量Eth、韧致辐射光子的最大能量Emax、光子通量密度φ(E)、光子核反应的截面δ(E)、放射性同位素的衰变常数λ以及辐照时间ti和冷却时间tc。
电子束要求：30－55MeV，25－－125kW，束流直径8－12mm：这决定了好的Emax和φ(E)。
选择高转换效率和耐高温的金属钨(W)、金属钽(Ta)或钨钽合金作为韧致辐射转化靶的材料。由于金属钨(W)材料具有所需的物理性质，例如高熔点和高热导率，优选金属钨(W)。钨转换靶直径3－4cm、厚1.5－4.5mm。优选2.0mm钨钽合金，为了有效冷却转换靶，将2.0mm钨钽合金分成2个1.0mm、间隔1.0mm的水冷或氦气通道的转换靶组合体。
样品靶要求：这决定了样品靶材料NT，有如下两种形式：
天然Ti、富集48Ti的金属靶片状和氧化物粉末状。
金属靶片直径20－35mm，总长度15－35mm(48Ti靶重量在20－100g)，做成1mm薄片，间隔1mm堆栈排列组成样品靶。1mm间隔用于去离子水或氦气冷却。这种方式成本高，47Sc放射纯高，分离简单。
氧化物粉末装在铝或氧化铝材料等的胶囊或罐内，胶囊和罐的外围有流动的冷却剂冷却。胶囊和罐的直径为20－35mm，总长度15－35mm。这种方式，后续氧化物粉末状靶样品易于化学处理，成本低。
冷却：去离子水或循环惰性气体冷却样品靶和韧致辐射转化靶。
实施例3
为了使实施例1与实施例2的方法可以顺利实现，本实施例提供了一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备装置，包括：第一半体，在所述第一半体上开设有第一冷却通道；第二半体，在所述第二半体上开设有第二冷却通道；48Ti样品靶圆盘或天然钛natTi样品靶圆盘，插接在所述第一半体与所述第二半体之间，相邻的所述48Ti样品靶圆盘或相邻的所述天然钛natTi样品靶圆盘之间存在间隙，且各所述48Ti样品靶圆盘的盘面或各所述天然钛natTi样品靶圆盘的盘面相互平行；通过向所述第一冷却通道以及第二冷却通道通入冷却剂，用以对所述48Ti样品靶圆盘或所述天然钛natTi样品靶圆盘进行冷却。
本示例实施方式中，如图9、图10所示，在图9设计中，48Ti样品靶或天然钛natTi样品靶设计成薄园盘(厚度为0.2cm、直径为3.2cm的9个圆盘，之间有0.2cm－0.1cm间隙)。设计的铜冷却系统由一个螺旋环状冷却剂(去离子水和氦气)通道组成。如果用循环He气冷却，He气除通过铜制冷却本体，同时也穿过样品靶薄圆盘之间的间隙。如图10。如果用去离子水为冷却剂，为避免冷却剂与样品靶接触而腐蚀样品靶，冷区剂仅流过铜制环状冷却剂通道。样品靶冷却系统由具有螺旋冷却剂通道的柱状铜金属本体组成。为了便于装样品靶到这个冷却的铜金属体中或从这个冷却的铜金属体中分离样品靶，将这个铜金属本体分成可打开的两个半体，样品靶夹在两个半体中间并固定两个半体。冷却剂通道如嵌入一个矩形截面，以增加冷却剂与壁面相对于圆形截面的接触。该矩形冷却系统的入口截面长度为0.2cm，宽度为0.5cm，因此该截面的冷却剂(去离子水和氦气)通道直径为0.8cm。结构的整体高度为6厘米。在结构的中间部分，即样品靶位置，有0.1厘米厚的边缘连接样品靶到铜金属冷却本体。
在图11是另外一种设计，铜冷却系统本体和样品靶都是矩形结构。冷却剂沿铜冷却体两边直线流入带走样品靶的热量。当冷却剂采用He气时，像图10一样，He气除通过铜制冷却本体，同时也穿过样品靶薄圆盘之间的间隙，带走热量，如图12。如果用去离子水为冷却剂，为避免冷却剂与样品靶接触而腐蚀样品靶，冷区剂仅流过铜制两边直线冷却剂通道。
用MCNPX Mont Caro模拟程序计算了该设计的带有螺旋状冷却剂通道的样品靶室结构的功率损耗情况。通过束流传输系数的相关计算，利用ANSYS软件得到了该结构的温度分布。模拟的结果表明，进水速度大于4m/s的水的结构最高温度不超过保证温度1300℃。应该指出的是，1300℃这个温度已经考虑了样品靶在高温时再结晶的情况。
图13是一种将富集的48Ti或天然钛natTi的氧化物粉末装在铝或氧化铝材料胶囊或罐内的靶室结构图。图中，1电子束流及方向，2转换靶室腔，2a隔窗，2b转化靶，3冷却剂管道，3a冷却剂(入)，3b冷却剂(出)，4样品靶粉末，4a样品靶室腔，4b铝或氧化铝胶囊或罐，4c胶囊或罐固定体，5靶室，5a靶室外壳，6靶室外壳与冷却体密封连接处，7转换靶室及冷却体外壳，7a转换靶室及冷却体前体，7b换靶室及冷却体中体，7c转换靶室到样品靶室的冷却剂管道，8样品靶室取出装置。
参考图13所示，本申请提供了另一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备装置，包括：
靶室；
样品靶粉末，通过胶囊或罐将所述样品靶粉末包裹，并固定在所述靶室内；
冷却体，位于所述靶室的一侧，与所述靶室密封连接；
转换靶室腔，位于所述冷却体的中部，且正对所述样品靶粉末，用于接收电子束流的冲击并生成X射线光子束，以使所述X射线光子束辐照所述样品靶粉末。
在一种具体实施方式中，所述靶室包括：
靶室外壳，所述靶室外壳端开口，所述靶室外壳的开口端与所述冷却体密封连接；
样品靶室取出装置，贯穿所述靶室外壳的端部侧壁，所述端部侧壁与所述靶室外壳密封连接，位于所述靶室外壳内的一端与所述胶囊或罐连接，用于取出所述样品靶粉末。
在一种具体实施方式中，所述样品靶粉末通过胶囊或罐固定在所述靶室外壳的样品靶室腔内。
在一种具体实施方式中，还包括胶囊或罐固定体，所述胶囊或罐固定体的外壁与所述靶室外壳的内侧壁相连，所述胶囊或罐固定在所述胶囊或罐固定体的内部。
在一种具体实施方式中，所述胶囊或罐的材质为铝或氧化铝。
在一种具体实施方式中，所述冷却体包括：
转换靶室及冷却体外壳，与所述靶室外壳密封连接；
转换靶室及冷却体前体以及转换靶室及冷却体中体；所述换靶室及冷却体中体位于所述转换靶室及冷却体前体的内侧，二者一体成型；
冷却剂管道，穿插在所述换靶室及冷却体中体内，用于冷却所述转换靶室腔；
转换靶室到样品靶室的冷却剂通道，穿插在所述换靶室及冷却体中体内，用于冷却所述转换靶。
在一种具体实施方式中，所述转换靶室腔包括：
至少两个隔窗，固接在所述转换靶室及冷却体外壳的内部，各所述隔窗相互平行设置，各所述隔窗的侧壁分别正对所述的电子束流和样品靶粉末设置；
转化靶，固接在所述转换靶室及冷却体外壳的内部，其靶面与所述隔窗的窗面平行，位于相邻的两个所述隔窗之间。
参考图13所示，图13示出了电子束流及方向，穿过隔窗并辐照位于隔窗内的转化靶片以形成X射线光子束，X射线光子束穿过另一隔窗辐照在样品靶粉末进行光核反应。
在辐照过程中，通过采用以下冷却方式对转换靶室腔和样品靶室进行冷却，3a冷却剂(入)，3b冷却剂(出)，7c转换靶室到样品靶室的冷却剂管道。
本实施例对上述经由胶囊或罐固定体封装的样品靶粉末制得的高纯度的无载体47Sc进行检测，具体的，经过Monte Caro模拟计算，25－－125kW的电子加速器发射30－35MeV电子束经1.5－4.5mm的钨(W)或钨钽合金转换靶转换的韧致辐射辐照直径20－35mm，总长度15－35mm富集48Ti的样品靶(40g－100g48Ti)3.4天可生产大约30Ci－500Ci高纯度的无载体47Sc，基本达到工业化生产的要求。
实施例4
本实施例提供了靶的溶解方式以及Sc/Ti分离方法，具体如下：
辐照后的样品靶片放入圆底瓶中，可以根据把样品量决定圆底瓶的体积，例如，样品靶的质量是20－40g，可以选择体积为750mL的圆底瓶，烧瓶内有300mL2.0MH2SO4。烧瓶装有回流冷凝器，在350℃下缓慢加热4小时。在加热过程中，无色的溶液变成深紫色，保持清澈。加热后以1－5ml/min的速度加入30－35mL/g靶样品的30％H2O2，提示颜色从紫色变为深橙色。溶液定量转移到1000mL烧杯，然后加入500mL左右的蒸馏水来调节H2SO4摩尔浓度为0.5M。对工业化生产20g的靶样品，2－3小时可溶解完。
在使用前，对AGMP－50和Chelex－100螯合树脂进行处理，以去除污染物。将50gAGMP－50树脂转移到500mL的洁净玻璃媒体瓶。首先，将树脂与20mL的5MHNO3混合，沉淀后，上清液分离以去除细小的树脂颗粒和污染物，这个重复了两次。然后，树脂与20mL的水沉淀后上清液被除去。一直重复到PH值到7为止。然后使用2MHCl重复上述程序。最后，将处理好的树脂储存在水中直到使用。
Sc/Ti分离方法：
用上述处理过的AGMP－50阳离子交换树脂浆料填充到玻璃柱(仩0.5×20cm)的2.5cm的湿床高度。一玻璃羊毛塞放置在树脂床顶部。树脂通过15mL的0.5MH2SO4进行平衡。用2％的H2O2，以速率为1.5mL/min通过柱子。含有47Sc(约80mL，即0.5MH2SO4)溶解的样品靶溶液以1.5mL/min的流量加载到柱上。用40mL2％H2O2以1.5mL/min的流量洗脱吸附在2.0MH2SO4中Ti的。然后，树脂用10mL的水平衡后，在用20mL1M醋酸铵缓冲液洗脱吸附的47Sc(pH4－5)。这种含有47Sc的洗脱液，被装载到含有按上述条件准备的Chelex仩100螯合树脂的仩0.5×20cm柱上。用20mL的水冲洗柱子，后用5.0mL5.1MHCl洗脱吸附的47Sc，洗脱液通过在氮气下温和加热蒸发到湿盐中。这个湿盐剩余物溶解在1毫升的水中并蒸发到干燥。这个过程是的重复两次，导致最终产品pH为7。最后蒸发后，溶解在400μL0.25M醋酸铵(pH4)中，用作47Sc溶液后续放射性标记反应。
核医学领域放射性核素的放射纯至关重要，一般用高能量分辨率的半导体HPGeγ谱仪进行测量，图7和图8分别是30MeV电子束照射天然钛natTiO2靶和富集的48Ti靶获得47Sc的γ谱图，很显然natTiO2靶除产生很强的47Sc外，还有46Sc和48Sc等杂质的产生，富集的48Ti靶除了产生47Sc外，几乎无其它Sc同位素的杂质产生。
需要说明的是，上述所描述的实施例是申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于申请保护的范围。本说明书中每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可。
Claims (10)
1.一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，包括：
通过电子束辐照韧致辐射转换靶产生X射线光子束；
利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物；
对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。
2.根据权利要求1所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，所述电子束为利用电子加速器发射的电子束。
3.根据权利要求2所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物中；
当利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc时，电子加速器发射的电子束能量为：25－30MeV；电子束的平均功率为：25－－125kW；电子束的横截面尺寸：束流直径8－12mm，小于所述天然钛natTi样品靶的靶面尺寸；利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶的辐照时间为47Sc的1个半衰期。
4.根据权利要求2所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，利用所述X射线光子束辐照天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶，进行光核反应natTi(γ，p)47Sc或48Ti(γ，p)47Sc，制得第一产物中；
当利用所述X射线光子束辐照富集48Ti样品靶，进行光核反应48Ti(γ，p)47Sc时，电子加速器发射的电子的束能量为：25－30MeV，电子束的平均功率为25－－125kW；电子束的横截面尺寸小于所述富集48Ti样品靶靶面尺寸；利用所述X射线光子束辐照富集48Ti样品靶的辐照时间范围为3.5－7天。
5.根据权利要求1所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，步骤对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc中，通过AGMP－50树脂和Chelex－100树脂从所述第一产物中分离纯化出无载体靶向诊疗核素47Sc。
6.根据权利要求1所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，所述韧致辐射转换靶的材料为：金属钨、金属钽或钨钽合金；所述韧致辐射转换靶由多个金属钨、金属钽或钨钽合金堆栈排列的靶片组成，韧致辐射转换靶的中部有流动的冷却剂冷却，所述韧致辐射转换靶的总厚度范围为：1.5－4.5mm。
7.根据权利要求1所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，
所述的天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶可由多个直径为20－35mm堆栈排列的靶片组成，天然钛natTi样品靶或富集48Ti样品靶的总厚度为15－25mm；堆栈排列的天然钛natTi样品靶的靶片或富集48Ti样品靶的靶片中间有流动的冷却剂冷却；或者，
所述的天然钛natTi样品靶为装在胶囊或罐内的天然钛natTi粉末；所述富集48Ti样品靶为装在胶囊或罐内的富集48Ti粉末；其中，装有粉末样品靶的胶囊或罐体外围有流动的冷却剂冷却胶囊或罐体。
8.根据权利要求5所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，对所述第一产物进行分离纯化，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc包括：
向所述第一产物中加入2.0M的H2SO4，并加热回流，至所述第一产物的颜色变成深紫色；
向颜色变成深紫色的第一产物中加入30％H2O2，待第一产物的颜色从紫色变为深橙色后，加入水，调节H2SO4摩尔浓度为0.5M，得预处理后的第一产物；其中，H2O2的参数为：浓度为：30％；加入30％H2O2的速度为：30－35ml/g的比例以速度1ml/min加入；
预处理AGMP－50树脂和Chelex－100树脂；
将预处理后的AGMP－50树脂的浆料填充到层析柱中，并向层析柱内加入0.5MH2SO4，平衡AGMP－50树脂，再向层析柱内加入2％的H2O2；
将预处理后的第一产物加载到层析柱上，并利用2％H2O2洗脱吸附在H2SO4中Ti；
在层析柱中加入水，平衡AGMP－50树脂，再用1M醋酸铵冲液洗脱吸附的47Sc，得洗脱后溶液；
将预处理后的Chelex－100树脂填充在层析柱中，再将所述洗脱后溶液装载至装有预处理后的Chelex－100树脂的层析柱上；
用水冲洗装有预处理后的Chelex－100树脂的层析柱，再用5.1MHCl洗脱吸附的47Sc，用5.1MHCl洗脱收集的洗脱液在氮气保护下加热蒸发到湿盐中；
将湿盐剩余物溶解在水中并蒸发至干燥，之后溶解在0.25M醋酸铵(pH4)中，得所述无载体靶向诊疗核素47Sc。
9.根据权利要求8所述的无载体靶向诊疗核素47Sc的制备方法，其特征在于，步骤预处理AGMP－50树脂和Chelex－100树脂包括：
将AGMP－50树脂和/或Chelex－100树脂置于5MHNO3溶液中混合，静止沉淀后，去除上清液；再向沉淀中加入水形成第一水溶液，调节所述第一水溶液的PH值至7；
在PH值为7的第一水溶液中加入2MHCl，静止沉淀后，去除上清液；再向沉淀中加入水形成第二水溶液，调节所述第二水溶液的PH值至7，得预处理后的AGMP－50树脂和/或Chelex－100树脂。
10.一种无载体靶向诊疗核素47Sc的制备装置，其特征在于，包括：
第一半体，在所述第一半体上开设有第一冷却通道；
第二半体，在所述第二半体上开设有第二冷却通道；
48Ti样品靶圆盘或天然钛natTi样品靶圆盘，插接在所述第一半体与所述第二半体之间，相邻的所述48Ti样品靶圆盘或相邻的所述天然钛natTi样品靶圆盘之间存在间隙，且各所述48Ti样品靶圆盘的盘面或各所述天然钛natTi样品靶圆盘的盘面相互平行；
通过向所述第一冷却通道以及第二冷却通道通入冷却剂，用以对所述48Ti样品靶圆盘或所述天然钛natTi样品靶圆盘进行冷却；或者
无载体靶向诊疗核素47Sc的制备装置包括：
靶室；
样品靶粉末，通过胶囊或罐将所述样品靶粉末包裹，并固定在所述靶室内；
冷却体，位于所述靶室的一侧，与所述靶室密封连接；
转换靶室腔，位于所述冷却体的中部，且正对所述样品靶粉末，用于接收电子束流的冲击并生成X射线光子束，以使所述X射线光子束辐照所述样品靶粉末；
所述冷却体用于对所述转换靶室腔进行冷却。
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