TW200812592A - Use of strobilurins for the treatment of disorders of iron metabolism - Google Patents

Description

200812592 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由使用史卓比林素（Str〇bilurin)及其合 成類似物來治療及預防鐵代謝病症。 【先前技術】 鐵為自,然界中廣泛分佈之元素且可在動物及植物有機體 之所有細胞中實際偵測到。作為必要微量元素，鐵及其化 合物在哺乳動物（包括人類）之健康營養中扮演重要角色。 各種鐵缺乏病症自然、地在人類及動物以及植物中發生，但 亦觀察到基於升高之鐵含量的鐵代謝病症。在獸醫界及人 類營養學中’可能藉由攝入通常包含形式為鐵(π)化合物 或鐵（III)化合物之鐵的含鐵產品而消除鐵缺乏病症。 已知鐵（II)在人類及動物中主要由十二指腸吸收。鐵 (出)通常首先經還原且然後才吸收。人體内大約2/3之鐵俜 與血色素相結合，而1/3之鐵以其他蛋白質之形式儲存於 (例如）肌紅素或鐵蛋白中。^藉由再❹血紅素之降解 所釋放之鐵可簡單地滿足人類及動物對鐵之大部分需求， 故剩餘血紅素必須經由膳食供給。 下鐵化合物不僅具有腐钕作用，且高劑量 〃有'謂刺激及綠毒性仙。當超 I白夕{士人π , i τ <貝丁藏 -白之⑺合此力時’可能發生嚴重之毒性發 及肝臟中之潛在細胞損壞尤其可藉、k 及鐵_自水及氧氣形成自由基而解釋。///子鐵⑼ 強氧化劑)之出現次數增加。經基自由基：:二由基(其為 〃、、，田胞中之各種 H9573.doc 200812592 有機分子反應且導致對整個器官之嚴重損壞或毀壞。例 如，硫酸鐵（II)之急性毒性劑量（LD 50)在小鼠中為每公斤 體重約700 mg，在大鼠中為每公斤體重約3〇〇 ，及在兔 子中為每公斤體重約600 rng/kg。 然而，人類及動物不僅經歷通常僅在投與鐵若干小時之 後發作的急性中毒（例如’若年幼兒童吞服過多維生素鍵 劑而發生意外中毒)’且亦觀察到由於在腾食中定期過量 供給金屬（特定言之為鐵）所發生之慢性中毒（編q，見血鐵 質沉著症）。 中：之典型症狀特定言之係關於胃腸道(例如腸内出血 :腹，馬)、尿道(尿變色)、心臟血管系統(例如代謝性酸中 毋及循環休克）及皮膚（黏膜損傷、水腫）。 除由於鐵之攝入增加而引起之所述鐵代謝病症之 傳因素亦起關鍵作用。舉例而言，在血鐵質沉 體内鐵之吸收增加，且鐵沈積於各種器官中。在:等情= 二t在胰腺及肝臟之硬變轉化，經常可藉由改變“膚 色素或〜肌才貝傷而自症狀上察覺。 m 而多個世紀前，可能藉由醫治上之"放血術， 、 鐵代謝病症或鐵中毒 惟 法。 彳展出不同之治療方 金屬中毒之、;Λ$ 問題的治療，二了且主要旨在頻繁發生之循環及呼吸 含量。臨床實踐二Γ由投與適合之解毒劑以降低鐵 W酸*之解毒劑之實例㈣合劑去鐵胺 ，、母天至多80 一故劑量經由靜脈b 119573.doc 200812592 藥，儘管精石霍地保持低注入速率係必要的。 【發明内容】 =明之-目標在於提供更有效之治療方法，其可更輕 易地κ施，且對鐵代謝病症幾乎不具副作用。 已令人驚訝地發現，可有效 似— 林素及其合成類 似物U治療及預防鐵代謝病症。 史卓比林素可用於製備供么、麻 有1/WD療及/或預防喘乳動物（尤其 為人類）之鐵代謝病症的藥物。 數十年來史卓比林素已作為天然產物為人所知。其天然 生於史卓比林（Str〇bilurus)類真菌中，但 =滿意地製造。由於天然存在之史卓比:素= 刀举近年來已合成製備大量衍生物，且其中之某此已 在商業上用作殺真菌製劑的活性成份。 y、 如今，已採用史卓比林素作為各種穀物種類之真菌害蟲 之預防性控制。其在線粒體中發生作用且藉由引起坪吸鍵 中之電子轉移停止而干擾細胞呼吸過程。 人ep>a 477631、W0 97/15552及w〇 〇3/〇75⑹描述（例如） B適之史卓比林素衍生物。 、令因此丄本發明大體而言係關於史卓比林素用作藥物的用 攻且特定言之用於治療及/或預防哺乳動物（尤其 鐵代謝病症。 ； 儘官可使用多樣結構之史卓比林素衍生物，但根據本發 月車乂佳地採用通式⑴之史卓比林素衍生物。 所涉及之化合物具有式（I): 119573.doc 200812592

其中之取代基具有以下意義： x 為鹵素、Ci-c4-烷基或三氟曱基； m為0或1 ; Q 為 c(=ch_ch3)-cooch3、c(=ch-och3)-cooch3、

C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3， n(-och3)-cooch3 或

,N~Q C(=N-OCH3)-c/ o-

A 為-〇·Β、-CH2OB、-CH2S-B、-〇cH2-B、-CH=CH-B、 -C=C-B - -CH2〇-N=C(R1)^b - -CH20-N=C(R1) c(r2)=n-or3、

cf3

其中 B 為苯基、萘基、5員或6員雜关其+ 隹方基或5貝或ό員雜環 基’其包含一至三個Ν原子及/十 夂/或一個〇或S原子或 一或兩個0及/或S原子，其中哕笙 τ邊等裱糸統未經取代 或經一至三個Ra基團取代： 119573.doc 200812592 Ra 為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、鹵素、CrCV燒基、Cl-c6-鹵统基、Cl-cv烧 基‘基、CVCV烷基磺醯基、CkCV烷基亞磺醯 基C3-C6-環烧基、Ci-C(s-烧氧基、Ci-C6-鹵烧氧基、 C1-C6-烷氧羰基、cKC6-烷硫基、（VCV烷基胺基、 二-CrC6_烷基胺基、crC6-烷基胺基羰基、二_Crc6_烷 基胺基羰基、CrCr烷基胺基硫代羰基、二_Ci_C6_| 基胺基硫代羰基、CrC6-烯基、C2_C6-烯氧基、苯 基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、5員或6員雜環 基、5員或6員雜環基氧基、5員或6員雜芳基、5員 或 6 員雜芳氧基、c(=N〇Ra)_〇RP、c(=NORa)-RP 或 〇C(Ra)2‘C(Rp)=N〇RP， 其 代： Rb 忒等環狀基團又未經取代或經一至三個Rb基團取 為氰基、硝基、齒素、胺基、胺基羰基、胺基硫 代羰基、CVCV烧基、Ckc6__烷基、燒基 磺醯基、crc^烷基亞磺醯基、環烷基、烷 氧基、crC6_ ii烧氧基、CrC6_烷氧羰基、烷硫 基、CrC6·烧基胺基、二_Ci_c6_烧基胺基、Ci_c6_焼基 胺基羰基、二烷基胺基羰基、Ci-C6-烷基胺 基硫代碳基、二-CrC6烷基胺基硫代羰基、C2_C6_烯 基、C2-C6_鏈稀氧基、c3-c6·環I基、C3_C6_環烯 基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯曱基、苯甲氧 基、5員或6員雜芳基，5員或6員雜芳氧基或 119573.doc 200812592 C(-N〇Ra).〇RP ； R，Rp為氫或Ci-C6-烷基； R 為氫、氰基、CrC4-烷基、ci-cvii烷基、c3-c6-環烷 基、Ci-C4-烷氧基； R 為笨基、苯基羰基、苯磺醯基、5員或ό員雜芳 基、5員或ό員雜芳基羰基或5員或6員雜芳基磺醯 基’其中該等環系統未經取代或經一至三個Ra基 團取代，

Ci-C1G-燒基、C3_C6-環烧基、C2_C1❹·婦基、快 基Ci-C1(r烷基戴基、C2_Ci(r浠基幾基、C3_Cw炔基 罗厌基、Cl_Ci〇-烷基磺醯基或C(Ra)=N〇Rp，其中該 等基團之烴基未經取代或經一至三個rC基團取 代： Κ〇為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、鹵素、(VCV烧基、Cl-C6-_烷基、Ci_C6-烧 基石黃醯基、Cr(V烧基亞磺醯基、CrC6•燒氧基、ckv齒 烷氧基、Cr(V烷氧羰基、crcv烷硫基、CrCV烷基 月女基、二-Cl_C6_烷基胺基、Ci_C6_烷基胺基羰基、 二烷基胺基羰基、Ci„c^烷基胺基硫代羰 Q-C6-烧基胺基硫代幾基、稀基、 ^々稀氧基、Cr(V環烧基、CrQ·環烧氧基、5 =或6員雜環基、5員或6員雜環基氧基、苯甲基、 本甲乳基、苯基、苯氧基、苯硫基、5員或6員雜 芳基、5員或6員雜芳氧基及雜芳硫基，其中該等 119573.doc • 11 - 200812592 環狀基團又可部分或完全鹵化或可攜帶一至三個 Ra基團；且 R3 為氫，

CrCs-烧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基，其中該等 基團之烴基未經取代或經一至三個基團取代。 在另一實施例中，該等取代基具有以下意義·· X為鹵素、C1-C4-烧基或三氟甲基； m為0或1 ;較佳為0 ; Q 為 C(=CH-CH3)-COOCH3、CPCH-OCH+COOCHs、 C(=N-OCH3)-CONHCH3、c(=n-och3>cooch3 或 N(-OCH3)-cooch3 ; A 為-O-B、-CH20-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH- B、、-CI^O-N^C^rYb 或-CHzO-N^CCR1)- C(R2)=N-OR3，較佳為-〇_b、_CH2〇b 或 ch20- ，其中·· B為苯基、萘基、5員或6員雜芳基或5員或6員雜環 基，其包含一至三個N原子及/或一個〇或s原子或 一或兩個0及/或S原子，其中該等環系統未經取代 或經一至三個Ra基團取代： R為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代幾 基、鹵素、CrCV烷基、CkCV鹵烧基、CrCp烷 基魏基、（VCV烷基磺醯基、Cl-(：6_烷基亞績醯 基、c3-cv環烷基、crCV烷氧基、CVCV _垸氧 基、CVCV烷氧羰基、CVCV烷硫基、cr(V垸基胺 119573.doc -12- 200812592 基、二-Crc6-烧基胺基、烷基胺基羰基、二-C!-C^烷基胺基羰基、烷基胺基硫代羰基、 二-CVCV烷基胺基硫代羰基、c2_C6-烯基、c2_c6_烯氧 基、苯基、苯氧基、笨甲基、苯甲氧基、5員或6 員雜環基、5員或6員雜環基氧基、5員或6員雜芳 基、5員或6員雜芳氧基、c(=N〇Ra)-ORp、或 〇C(Ra)2-C(Rp)=NORp， 其中邊等環狀基團又未經取代或經一至三個Rb基團取 代：

Rb為氰基、硝基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基硫 代幾基、c^cv烷基、CKC6-鹵烷基、c!-c6-烷基 石尹、醯基、crc6-烧基亞磺醯基、c3-C6-環烧基、crC6-烧 氧基、crc6-鹵烧氧基、crc6-烧氧罗炭基、cvcv烧硫 基、Crc6-烷基胺基、二-cr(V烷基胺基、crc6-烷基 胺基羰基、二-C!-C6-烷基胺基羰基、CrCr烷基胺 基硫代羰基、二-CrCp烷基胺基硫代羰基、C2-C6_烯 基、C2-C6-稀氧基、c3-C6-環烧基、c3_c6-環烯 基、本基、苯氧基、苯硫基、苯甲基、苯甲氧 基、5員或6員雜芳基、5員或6員雜芳氧基或 C(=N〇Ra)‘ORP ; R，Rp為氫或Cl_C6·烷基；特定言之為氫或甲基； 為虱氰基、C1-C4-燒基、C1-C4-鹵烧基、C3-C；6-環烧 基、C「c4烷氧基； R為苯基、苯基羰基、苯磺醯基、5員或6員雜芳 119573.doc -13- 200812592 基、5貝或6員雜芳基羰基或5員或6員雜芳基磺醯 基，其中該等環系統未經取代或經一至三個1^基 團取代，

Cl ClG 烷基、C3-CV環烷基、c2-C1(r烯基、c2-c1(r炔 基、CrClcr烷基羰基、C2_C『烯基羰基、炔基羰 基、Κ10-烷基磺醯基或c(Ra)=N〇R|3，其中該等 e基團之烴基未經取代或經一至三個以基團取代： • 為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 土 _ 素、Cl_C6_ 烧基、Ci_C6-i| 烧基、Ci-CV 院 土八鯭基、CrC^烷基亞磺醯基、CrCV烷氧基、crC6-鹵 烷氧基CrC6"·烧氧魏基、C1-C6_烧硫基、CrCV烧基 安土 一-CrC6-烷基胺基、Ci-CV烷基胺基羰基、 一 烷基胺基羰基、烷基胺基硫代羰 基、二烷基胺基硫代羰基、C2_C6_烯基、 C2 CV稀氧基、c3_c6_環烷基、C3_C6_環烷氧基、5 • f或^員雜環基、5員或6員雜環基氧基、苯甲基、 ’：甲乳基、苯基、苯氧基、苯硫基、5員或6員雜 f基、5員或6員雜芳氧基及雜芳硫基，其中該等 %狀基團又可部分或完全鹵化或攜帶一至三個Ra 基團；且 R3為氫， c!-cv貌基、c2_c6•稀基、C2_C6_块基，其中該等 基圈之烴基未經取代或經一至三個RC基團取代。 用於本發明之方法的較佳活性成份為其中_=CH_ 119573.doc -J4- 200812592 OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、c(=n-och3)-co_nh-ch3 或 n(-och3)-cooch3，特定言之為 C(=N-OCH3)-CO-NH-CH3 的式（I)之化合物。 式（I)中B之較佳意義為苯基、吼σ定基、n密唆基、三。坐基 及吡唑基，特定言之為苯基或吡啶基。 用於本發明之方法之尤佳活性成份尤其為式（II)至式（V) 之化合物，其中 V 為OCH3及NHCH3，特定言之為NHCH3。 Y 為CH及N，特定言之為N。 其中Q為ISK-OCH J-COOCHs之式（I)之較佳活性成份為描 述於WO-A 93/15046及WO-A 96/01256之說明書中的化合 物。 其中Q為C(=CH-OCH3)-COOCH3之式（I)之較佳活性成份 為描述於EP-A 178 826及EP-A 278 595之說明書中的化合 物。 其中Q為C(=N_OCH3)-COOCH3之式（I)之較佳活性成份為 描述於EP-A 253 213及EP-A: 254 426之說明書中的化合 物。 其中Q為C(=N-OCH3)-CONHCH3之式（I)之較佳活性成份 為描述於 EP-A 398 692、EP_A 477 631 及 EP-A 28 540之說 明書中的化合物。 其中（^為c(=ch-ch3)-cooch3之式（I)之較佳活性成份為 描述於EP-A 280 185及EP-A 350 691之說明書中的化合 物0 119573.doc -15- 200812592 其中A為-CHiO-N^C^R1 )-B之式（I)之較佳活性成份為推 述於EP-A 460 575及EP-A 463 488之說明書中的化合物。 其中A為-0-B之式⑴之較佳活性成份為描述於Ep_A 382 3乃及ΕΡ·Α 3 98 692之說明書中的化合物。 其中Α為-CHzO-l^CiRlCiRVN-OR3之式⑴之較佳活 性成份為描述於 WO-A 95/18789、WO-A 95/21153、WO A 95/21 154，WO-A 97/05103 及 WO-A 97/06133 之說明書中的

化合物。 其他較佳活性成份為該等式（11)之化合物：

其中V為och3或nhch3，且，且Ra為鹵素、Ci々烧

基、CVC4-鹵烷基或Ci_C4•鹵烷氧基。 尤佳活性成份為其中v為〇CH3或NH_CH3，且Ra為鹵 素、甲基、二曱基或三氟曱基，特定言之為曱基或二甲基 的式（II)之化合物。 出於其之用途，列於下表中之化合物尤佳。 H9573.doc -16- 200812592 表i

編號 V Y Ra 文獻 1-1 och3 N 2-CH3 EP-A253 213 1-2 OCHs N 2,5-(CH3)2 EP-A 253 213 1-3 nhch3 N 255-(CH3)2 EP-A477 631 1-4 nhch3 N 2-C1 EP-A477 631 1-5 nhch3 N 2-CH3 EP-A477 631 1-6 nhch3 N 2-CH3'4-OCF3 EP-A628 540 1-7 NHCH3 N 2-a、4-OCF3 ^ EP-A628 540 1-8 nhch3 N 2-CH3、4-0CH(CH3>C(CH3)=N0CH3 EP-A 11 18 609 1-9 nhch3 N 2-a、4-0CH(CH3)-C(CH3)=N0CH3 EP-A 11 18 609 1-10 NHCH3 N 2-CH3、4-OCH(CH3)-c(ch2ch3)=noch3 EP-A 11 18 609 1-11 NHCH3 N 2-a、4-OCH(CH3)-C(CH3)=NOCH2CH3 EP-A 11 18 609

表II

編號 V Y R1 B 文獻 Ibl 0CH3 CH ch3 (3-CF3)C6H4 EP-A 370 629 II-2 0CH3 CH ch3 (3,5-Cl2)C6H3 EP-A 370 629 II-3 NHCH3 N ch3 (3-CF3)C6H4 WO-A 92/13830 II-4 NHCH3 N ch3 (3-OCF3)C6H4 WO-A 92/13830 II-5 OCH3 N ch3 (3-OCF3)C6H4 EP-A 460 575 II-6 OCH3 N ch3 (3-CF3)C6H4 EP-A 460 575 II-7 OCHs N ch3 (3,冬 a2)C6H3 EP-A 460 575 II-8 0CH3 N ch3 (3,5-Cl2)C6H3 EP-A 463 488 119573.doc -17- 200812592

表III

、〇/ R3 (IV) 編號 V R1 Rz Rs 文獻 III-1 och3 ch3 ch3 ch3 WO-A 95/18789 III-2 och3 ch3 ch(ch3)2 ch3 WO-A 95/18789 III-3 och3 ch3 CH2CH3 ch3 WO-A 95/18789 III-4 nhch3 ch3 ch3 ch3 WO-A 95/18789 III-5 nhch3 ch3 4-F-C6H4 ch3 WO-A 95/18789 III-6 nhch3 ch3 4-Cl-C6H4 ch3 WO-A 95/18789 III-7 NHCHb ch3 2?4-CI2-C6H3 ch3 WO-A 95/18789 III-8 nhch3 Cl 4-F-C6H4 ch3 WO-A 98/38857 III-9 nhch3 Cl 4-C1-C6H4 CH2CH3 WO-A 198/38857 III-10 nhch3 ch3 ch2c(=ch2)ch3 ch3 WO-A 97/05103 III-11 nhch3 ch3 ch=c(ch3)2 ch3 WO-A 97/05103 III-12 NHCHs ch3 ch=c(ch3)2 CH2CH3 WO-A 97/05103 III-13 nhch3 ch3 ch=c(ch3)ch2ch3 ch3 WO-A 97/05103 III-14 nhch3 ch3 o-ch(ch3)2 ch3 WO-A 97/06133 111-15 nhch3 ch3 o-ch2ch(ch3)2 ch3 WO-A 97/06133 III· 16 nhch3 ch3 c(ch3)=noch3 ch3 WOA917A5552_ III-17 nhch3 ch3 c6h5 ch3

表IV

編號 V Y Ra 文獻 IV-1 NHCH3 N H EP-A 398 692 IV-2 NHCH3 N 3-CHs E—P-A398 692 IV-3 NHCH3 N 2-NO2 EP-A 398 692 IV-4 NHCH3 N 4-NO2 EP-A398 692 IV-5 NHCH3 N 4-C1 EP-A 398 692 IV-6 NHCH3 N 4-Br EP-A 398 692 所測試之史卓比林素化合物之其他實例亦為： 119573.doc -18· 200812592

(ΙΠ-17)

119573.doc -19- 200812592

119573.doc -20- 200812592

此外提出可作較佳用途之史卓比林素衍生物為：

CH；

CH. (醚菌胺（dimoxystrobin))

(奥瑞菌胺（orysastrobin)) 本發明此外係關於史卓比林素衍生物用於治療急性中毒 之用途，且係關於哺乳動物體内慢性升高之鐵含量（尤其 為人類之慢性病症）的治療及預防。 除史卓比林素衍生物之外，亦可能採用另一活性成份 119573.doc -21 - 200812592 (例如，抗壞血酸)用於治療及/或預防鐵代謝病症。 極其-般而言’本發明亦係關於一種藥物，其包含至小 ^史卓比林素衍生物（特定言之，式（1)之化合物）及醫^ 上合適之賦形劑。 /、 -種用於製造一種包含一或多種史卓比林素㈠寺定言 之，式⑴之化合物）之藥物的方法同樣為本發明之一離

樣，其中將式⑴之化合物與醫藥上合適之賦形劑混合，: 將此混合物轉化為適合投藥之劑型。 本發明亦係關於史卓比林素之醫藥上可接受之鹽。醫藥 上可接受之鹽係常用的’此係因為其在水中之溶解度高於 鹼性化合物之溶解度，其尤其適用於醫學應用。該等鹽具 有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。 本發明之化合物之合適之醫藥上可接受之酸加成鹽為 (例如）無機酸（例如，氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝 酸及硫酸）之鹽，及有機酸（例如，乙酸、苯磺酸、苯甲 酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、 乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、丁二酸、 對曱苯石黃酸及酒石酸）之鹽。 合適之醫藥上可接受之驗性鹽特定言之為銨鹽、驗金屬 鹽（尤其為鈉鹽及鉀鹽）、及驗土金屬鹽（尤其為鎂鹽及舞 鹽）、及胺丁三醇（2-胺基-2-羥甲基丙二醇）之鹽、二乙 醇胺之鹽、離胺酸之鹽及乙二胺之鹽。 本文中所使用之術語”生理功能衍生物”意指本發明之化 合物之任何生理上容許之衍生物，例如，酯，其在投與哺 119573.doc •22- 200812592 動物(例如’小鼠、大鼠或者人類)之後能夠直接或間接 $成式⑴之化合物或其活性代謝物。 本’:月亦相關之生理功能衍生物亦包括本發明之化合物 斤明刖藥，例如，如H· 0kada等人在Chem· Pharm·

Bull.^1994 9 49 y ^ ^ 、 ）中所描述。該等前藥可在活體内代 謝為本發明之化合物。 二 m 4 4則樂自身可具活性或不具活 性0

本發明之化合物亦可時常以不同之多形體存在，例如， 呈非晶形及結晶多形體。本發明係關於本發明之化合物之 所有多形體。 本發明之描述中所有對"式⑴之化合物"之參考係關於如 以上所描述之式⑴之化合物，及其鹽，溶劑合物及生理功 能衍生物。對式（11)、式（111)、式（IV)及式⑺之化合物同 樣適用。 可提t、各種n劑以用於史卓比i素之治療用途。達成所 需生物效果所必需之本發明之化合物之量通常視複數個因 數而定’例如’所選擇之史卓比林素化合物、待治療之哺 乳動物(例如，小鼠或人類）、意欲用途(例 >，中毒類 型）、投藥模式及患者之年齡、性別及臨床狀態。 用於人類之日劑量通常在每公斤體重每w (較佳為3 mg至80 mg)之範圍内。 靜脈内劑量之範圍可為（例如）每公斤體重i mg至50 mg，其亦可（例如）以每分鐘每公斤〇〇5叫至5叫之速率 輸液而投藥。適合該等目的之輸液溶液每毫升可包含(例 119573.doc -23 · 200812592 如）〇·01叫至10 mg。—次劑量可包含（例如）1 mg至1000 mg活性成份。因此’注射用安瓶可包含(例如呵至 1000 mg 〇 私用可口服投與（例如，錠劑或膠囊）（例如）1 mg至2000 mg(通韦為50 n^1〇〇〇 mg)之活性化合物之一 配 物係可能的。 才療及預防以上所提及之卜含量病症，將史卓比林 尤其為式⑴之化合物）自身作為化合物使用係可能的， 2板佳為其與可接受之賦形劑以醫藥組合物或製劑之形式 存在。 賦形劑必須為可接受的， 5亦即，其必須可與組合物之其 他成份相容且不鹿指宝电 心、。心者之健康。賦形劑可為（例如）固 體及/或液體，且輕祛盔彳 1仏為與活性成份化合物調配為一次劑 =如作為鍵劑）’其可包含⑽重量％至95重量％之活性 :他醫藥上之活性物質可同樣存在， 史卓比林素，特定言之式⑴之化合物。 '月之-他 本發明之醫藥組合物可夢 可mX猎由已知方法製造。舉例而言， 後使立鏟朴& 了接又之賦形劑可劇烈混合且然 俊便具轉化為所需劑型。 本發明之尤其合適之醫藥組 (例如m 物不僅為適合口服及經口 ，舌下）、及非經腸（例如， 投筚之殿人 皮下’肌肉内或靜脈内） ，、之西枭組合物，且為較佳 組合物。 、口直％或局部投藥之醫藥 H9573.doc -24- 200812592 本發明亦係關於塗層調配物及緩釋調配物。本發明之一 較佳實施例係關於耐酸及胃液之調配物。合適之耐胃液之 塗層包含（例如）酞酸醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲 酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維素及/或甲基丙烯酸之陰離子 聚合物及/或甲基丙烯酸甲酯之陰離子聚合物。

乙合口服投藥之醫藥製劑可為獨立單位劑型，例如作為 膠囊、可吸㈣或錠劑’其之每—者包含特定量之式⑴: 化合物。其亦可為散劑或顆粒、在含水或不含水液體中之 溶液或懸浮液之劑型。作為水包油或油包水之乳液的調配 物亦為可能的。 該等組合物可藉由任-醫藥上合適之方法製備，該方法. =步中：活性成份與賦形劑(其亦可由複數個組份組幻

該等組合物通常藉由活 均勻且均質之混合而製造 後包裝。 性成份與液體及/或細 ’其後（若必要）使產品 粉狀固體 成形且隨 因此/列如）藉由（若適當）使用一或多種額外賦形劑將 活性：口物之粉末或顆粒l缩或成形而 \二八;、(右㊄，與黏合劑、潤滑劑，稀釋劑及/或分 .^ ^ ^ B ^ ' I 4 〇成形之錠劑亦可藉 化合物成形而製造。 使用液體稀釋劑潤濕之活性 用於經口授藥夕酸Μ , 西樂組合物為（例如）可吸錠劑，其包含 119573.doc -25· 200812592 式⑴之化合物與調咮劑（一般為菜糖及阿拉伯膠）；及片 劑，其包含在惰性鹼中之化合物’例如明膠或甘油或薦糖 及阿拉伯膠。 適合非經腸投藥之醫藥組合物較佳為史卓比林素（特定 言之為式⑴之化合物）之無菌含水製劑，其較佳與期望之 受體之血液等張。該等製劑較佳為靜脈内投藥。亦可在皮 下、肌肉内或皮内注射進行投藥。該等製劑較佳可藉由將 化合物與水混合且使得所得溶液無菌且與受體之血液等張 而製造。本發明之可注射組合物通常包含0」重量％至5重 量％之活性成份。 適合直腸投藥之醫藥組合物劑型為（例如）一次劑量之栓 劑，其製造原則上為熟習此項技術者所知。 適合在皮膚上局部使用之醫藥組合物特定言之為軟膏、 乳霜、洗劑、糊狀物、喷霧、霧劑或油。可使用之賦形劑 之實例為石壞油、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及該等物質之 組合。 、 活性成份通常以組合物之〇 · j重量％至〗5重量％㈠寺定古之 〇.5%至2%)之濃度存在。 〇 經皮投藥原則上亦為可能的。適合經皮用途之醫藥組合 物劑型可為單個貼片，其適合與患者之表皮長期緊密接 觸。該等貼片包含溶解於視情況之緩衝水溶液中及/或分 散於黏著劑或分散於逐漸釋放活性成份t聚合物中的活2 成知。活性成份之合適濃度為（例如）1%至35%，較佳為 3%至 15% 〇 *' 119573.doc 200812592 已可能在對小鼠及大鼠之動物實驗中展示，史卓比林素 (且尤其為式⑴之化合物）因對鐵代謝病症之有利效果而出 眾。其尤其影響膽汁及糞便中鐵的排泄且減少鐵的吸收。 因此，特定言之，其降低體内（及血液中)鐵之含量，且適 • 用於對鐵過剩病症的預防及治療。 • 本發明之化合物可單獨投藥或可與一或多種其他藥理學 上活性之物質組合投藥，其同樣（例如）對鐵代謝病症或與 $ 其相關聯之病症具有有益效果。 已證實，根據mPAC命名法為（以_2(甲氧基亞胺基）^_ 甲基-2-[α-(2,5_二甲苯氧基）_鄰曱苯基]乙醯胺之緣菌胺， 及根據IUPAC為（2Ε)-2(甲氧基亞胺基 (甲氧基亞胺基）·4,6-二甲基-2,8_二氧雜_3,7_二氮雜壬· 3,6-二烯-^基]苯基]_N_甲基乙醯胺之奥瑞菌胺尤其適 合0 【實施方式】 Φ 以下所指定之實例說明本發明： 貫例1 · 對具有升高鐵含量之大鼠的治療 藉由已知方法製備2公克苯乙酸衍生物奥瑞菌胺且藉由 • 習知方法對其進行純化。 . 採用年齡為六週的雄性Wistar大鼠（EUvage janvier，

FranCe)進行貫驗。將該等在習知條件下（2〇°C至24°C、 30/◦至70/。之濕度、丨2小時照明、標準食物）舍養之大鼠分 為相等大小之五組。 對第一組不使用鐵化合物且不使用史卓比林素衍生物進 H9573.doc -27- 200812592 行處理。 二：：組僅使用20。mg苯乙酸衍生物奥瑞菌嶋由胃 吕/瞿R法以懸浮液之形式）進行處理。 第受-次5〇mg/kg之氫氧化鐵（叫葡聚糖錯合物 (W⑽）之肌肉内注射，lmI此注射溶液包含咖邮 该錯合物（相當於195 mg Fe(〇H)3)。 第四組接受50 mg/kg之鐵錯合物之注射，且在6小時以

後’藉由胃管灌食法使用劑量為細mg/kg之史卓

衍生物。 I 第五組接受50 mg/kg之鐵錯合物之注身士，且在24小時以 後’藉由胃管灌食法使用劑量為綱mg/kg之史卓 衍生物。 開始測試之前24小時，取得所有大鼠之血液樣本（每種 情況下均在前-天早晨8點）且對其進行分析。在實驗當天 早晨8點投與鐵錯合物及/或史卓比林素衍生物。在實驗當 天下午2點及次日早晨8點取得所有大鼠之進—步血液樣本 且對其進行分析。 付到以下結果·· 發現在未經處理之對照組的血㈣平均鐵含量為a』 μιηοΐ/l。 對第二組大鼠之血液中之鐵含量之量測在投與史卓比 素衍生物之後6小時展示為20.6 且在24小時之後為 26·3 μπιοΐ/ΐ之值。 在經由肌肉内接受鐵之第三組之血液中所發現之鐵含量 119573.doc -28- 200812592 在6小時之後為153.9 μιηοΐ/ΐ且在24小時之後為i47 8 μηιο1/1 〇 經由肌肉内接受鐵之毒性攝入及一劑量 〜又早比林素竹 生物奥瑞菌胺的第四組之血液中之鐵含量量測在6小時後 展示為 83 · 1 μπιοΐ/ΐ。 在第五組之血液中測定之鐵含量在24小時後為…汐 μΐΏ〇1/1 〇 鲁 此等結果清晰地說明，經由肌肉内攝入鐵鹽導致血液中 之鐵濃度急劇上升。此外，史卓比林素衍生物奥瑞菌胺尤 其適用於僅在短時間内實質上降低測試動物之血液中之鐵 含量，此係顯而易見的。 實例2 : HFE小鼠之治療 為證明當鐵代謝擾亂時以上提及之化合物的療效，使用 一種特定品種之小鼠實施以下實驗，此等小鼠展現出hfe 基因突變。 • 此基因缺陷導致hfe小鼠之肝臟中具有升高之鐵含量， 且此可用作人類中血鐵質沉著症之模型。實驗中所採用之 HFE小鼠年齡為 12 週至23週（自 University College London， … Department of Biochemistry and Molecular Biology得到）。 .小鼠之舍養條件對應於如亦已在實例1中所描述之典型 軚準。在實驗中’對雄性HFE小鼠及雌性HFE小鼠皆實施 研究。在每種情況下，一組動物在7天之時段内每天接受 2000 ppm苯乙酸衍生物奥瑞菌胺。產品自由供給於食物 中。對照組僅接受常規食物。 119573.doc -29- 200812592 發現以下量測結果： 雄性小鼠對照組在一週之後血清鐵含量平均為4〇.% μπιοΐ/ΐ 鐵。 以t由〶物供給奥瑞菌胺進行治療之雄性小鼠之組在一 週之後所量測之血清鐵含量平均為30·62 μπιοΐ/ΐ。 發現雌性對照小鼠之組在一週之後鐵含量平均為5 i 2 μηιοΙΠ 〇

發現以奥瑞菌胺治療之雌性小鼠之平均鐵含量為 μΐΏ〇1/1 〇 此展示較之於對照組，雄性小鼠體内之血清鐵濃度降 低約24%，且雌性小鼠體内降低約28%。此可解釋為指出 史卓比林素衍生物適用於（遺傳性)血色素沉著症之治療。 實例3 ·· 使用醚菌胺治療大鼠 藉由已知之方法製備1〇 g苯乙酸衍生物醚菌胺且藉由習 知方法對其進行純化。 ^ 將年齡為3週及6週之雄性大鼠（見實例⑽用於产 後之實驗。將該等大鼠分為大小相等之6組(每組1〇隻： 鼠）。該等大鼠在習知條件下舍養。 第-組由年齡為3週之大鼠組成。其在實驗之整 内僅接受常規食物。 ’ ¥ 第二組同樣由年齡為3週之大鼠組成。此等動物每天接 受500 PPm (毫克測試物質/公斤體重）之㈣胺。其經 物供給。 第三組由年齡為6週之大气έ 士、 大乳組成，其不經由食物接受活 119573.doc *30- 200812592 性成份。 第四組由年齡為6週之大鼠組成，其每天經由食物接受 500 ppm之鍵菌胺。 第五組由年齡為3週之大鼠組成，其不接受活性成份。 第六組由年齡為3週之大鼠組成，其每天接受25〇卯⑺之 測試物質醚菌胺。 在2天及7天之後皆測定血液中之鐵濃度。 修在第一未經處理之對照組中發現平均鐵含量為92 6 μηιοΐ/ΐ 且 7 天之後為 95·3 mm〇1/1 〇 在接受500 mg史卓比林素衍生物之第二組年幼大鼠中， 所量測之血液鐵含量在2天之後為35·8 μιη〇1/ι且在7天之後 為 33 ·6 μηιοΐ/ΐ 〇 在第三實驗組中(不添加活性成份之成年大鼠），所量測 之血液鐵3里在2天之後為43.1 pm〇in且在7天之後為44 〇 μιηοΐ/ΐ。 Φ 在第四組貝驗動物中（每天以500 ppm醚菌胺治療之大 鼠），在血液中所量測之平均鐵含量在2天之後為34.2 μιηοΐ/ΐ且在7天之後為36μηι〇1/卜 在第五組中（年幼大鼠之對照組），發現2天之後鐵含量 -為96·7 ’〇1/卜且7天之後為96.1 μπιοί/卜 在第六組貫驗動物中（每天以250 ppm醚菌胺治療之年幼 大鼠）’在血液中所量測之鐵含量在2天之後為56 μΐη〇1/1且 在7天之後為59·7 μηιο1/1血液。 在以醚菌胺治療之大鼠中另外發現十二指腸明顯增厚， 119573.doc -31 - 200812592 但此僅發生於成年動物身上。 由於較小之體重及較強之代謝速率’發現較年幼之測試 大鼠攝取較多之測試物質。投與史卓比林素衍生物㈣血 液中鐵含量顯著降低。 該等實驗說明，諸如_胺之史卓比林素衍生物可用於 醫治具升高之鐵含量之病症。 實例4

為證明其他化合物之療效，對年齡為10週之雄性小鼠 (C57BL/6 J Rj ; Centre d'Elevage R. Janvier , France)^ 以下測試。 小鼠之舍養條件符合典型標準。對測試中之雄性小鼠實 施研究。在每種情況下，一組動物在7天之時段中每天各 自經口接受史卓比林素衍生物。纟自之產品有規律地經由 食物供給。對照組專門接受常規食物。 在每種6況下皆採用以上所描述之史卓比林素衍生物

(S2)、（S4)、（S5)、（1-3)，（1„_4)及（IIM7)。對降低鐵含量 之活性的研究以5 mg/kg至1〇〇〇 mg/kg之劑量對小鼠實施。 在使用以上所提及之史卓比林素衍生物治療7天之後， 杈之於對照動物，發現血液中之Fe含量降低了 至 70% 〇 119573.doc -32-

Claims (1)

1. 200812592 十、申請專利範圍： 1. 一種史卓比林素（Strobilurin)衍生物及/或其生理上容許 之鹽，用於製備供治療及/或予員防哺|L動物之鐵代謝病症 之藥物的用途。

   其中 2·如請求項1之史卓比林素衍生物的用途，其中採用式⑴ 之史卓比林素衍生物或醫藥上可接受之鹽·· x 為鹵素’ C!-(V烷基或三氟曱基； m 為0或1 ; Q 為 c(=ch-ch3)-c〇〇CH3、c(==CH_〇CH3>c〇〇CH3 C(=N-OCH3)-CONHCH n(-och3)-cooch3 或 C(=N-〇CH3)-COOCH3，

   為-O-B、-CH20-B、-CH2S-B、 B、- C = C - B、 C H 2 O - N=C (R1 )、 C(R2)=N-OR3， -OCH2-B > -CH=CH- -CH20-N-C(R1).B ^ -CH20-N=C(R1). N^N

   其中 為苯基、奈基、5員或6員雜芳基或5員 或6員雜環 119573.doc 基’其包含一至三個N原子及/或一個ο或s原子或 一或兩個Ο及/或S原子，其中該等環系統未經取代 或經一至三個Ra基團取代： 為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、鹵素、CVC6-烧基、（VC6-1S院基、cvc6-烧 基羧基、CVCV烷基磺醯基、（vcr烷基亞磺醯 基、c3-c6-環烷基、Ci_c6_^氧基、CrCf-烷氧基、 CrC6-烷氧羰基、CkC6-烷硫基、Ci_C6_烷基胺 基、二-C!-C6_烷基胺基、Cl_Cr烷基胺基羰基、 二-CkC6·烷基胺基羰基、Ci_C6_烷基脸基硫代羰 基、二-CVCV烷基胺基硫代羰基、C2_C6-烯基、 C2_C6_烯氧基、笨基、苯氧基、苯曱基、苯甲氧 基、5員或6員雜環基、5員或6員雜環基氧基、5員 或6員雜芳基、5員或6員雜芳氧基、C(=NORa)-〇RP、 C(NORa)-RP或 〇C(Ra)rC(Rp)=N〇Rp， 其中該等環狀基團依次為未經取代或經一至三個 1^基團取代： 為氰基、硝基、幽素、胺基、胺基羰基、胺基硫 代魏基、（Vcv燒基、Ci_C6_鹵烧基、Ci_C6_烧基 石黃酿基、CrCV燒基亞磺醯基、c3-c6-環烷基、crc6-烧 氧基、crcv鹵烷氧基、CrCV烷氧羰基、Ci_c6_烷硫 基、Crc6-烷基胺基、二-Ci_c6•烷基胺基、烷基 胺基碳基、二-CVCV烷基胺基羰基、Cl_C6_燒基胺 基硫代羰基、二-Ci-Cy烷基胺基硫代羰基、C2_C6_烯 200812592 基、c2-cv稀氧基 y k銥烷基、c3-cv環烯 土、本。基、苯氧基、苯硫基、苯甲基、苯甲氧 基、5貝或6員雜芳基，5員或6員 C(=NORa).〇RP ; 乳丞次 R，R為氫或C!-C6-烷基； RJ :氫：氰基、Cl-C4基、CrC“烧基、C3_w 基、Cl-C4-燒氧基； =苯气、苯⑽炭基、苯續酿基、5員或6員雜芳 ^貝或Μ雜芳基幾基或5M或巧雜芳基續酿 土，其中該等環系統未經取代或經一至三個以某 Z取代，Cl〜偏、CA環烧基、c_ 二C2-C1G-炔基、Ci_CiG_烷基羰基、C2_CiQ_烯基 ^ ^ C3_Cl(r炔基羰基、Cl-ClG-烷基磺醯基或 (R ) N0RP ’其中該等基團之烴基未經取代或經 至二個^^基團取代： Rc :、、、氰基硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 -素、CVC6-烧基、CrCV _烧基、CfCV烧 基、醯基、CrC6_烷基亞磺醯基、CrCV烷氧基、crc6_鹵 燒氧基、CrC6-烧氧^炭基、crc6-烧硫基、Ci-C6-烧基 胺基 —-Ci-C6_烷基胺基、q-cv烷基胺基羰基、 — <广Cf烷基胺基羰基、Ci-C6_烷基胺基硫代羰 基、二-CVc6-烷基胺基硫代羰基、c2_c6_烯基、 2 C6’氧基、C3-C6-環烧基、C3-C6-環烧氧基、5 貝或6員雜環基、5員或6員雜環基氧基、苯曱基、 119573.doc 200812592 I甲氧基苯基、苯氧基、苯硫基、5員或6員雜 ^基' 5貝或6員雜芳氧基或雜芳硫基，其中該等 衣狀基團又可部分或完全鹵化或攜帶一至三個Ra 基團；且 R 為氫， C1-C6-烧基、c2_c6·烯基、CyCp块基，其中該等 咬基團之烴基4經取代或經一至三個RC基團取代。 3·如明求項1或2之史卓比林素衍生物的用途，其中 糸使用式（I)之史卓比林素衍生物或醫藥上可接受 之鹽：

   為鹵素、Ci-CU-烧基或三敗甲基； m 為0或1 ;

   Q ^ C(=CH-CH3)-COOCH3 > C(=CH-OCH3)-COOCH3 v C(=N-〇CH3)-CONHCH3、c(=n-och3)-cooch3 或 N(-OCH3)-COOCH3 ; A 為七-B、-CH2OB、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、 'Csc-B、-CI^O-NsC^R^B 或 C(R2)=N-OR3，其中 B 為苯基、萘基、5員或6員雜芳基或5員或6員雜環 基，其包含一至三個N原子及/或一個〇或S原子或 119573.doc -或兩個0及/或S原子，其中該等環系統未經取代 或經一至三個1^基團取代： 基、c3-cv環烧基、Ci_C6i氧基、C1_C6_齒烷氧 基、CVC6-烧氧幾基、Ci_c6_烧硫基、烧基 胺基、二·Cl_C：6·烷基胺基、Ci_C6_烷基胺基羰基、 為氛基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、/素、Cl_CV烧基、Ci_C6^燒基、C…-燒 基幾基、（：,々烧基磺醯基' Ci_c6_烧基亞磺醯 二-CrC6-烷基胺基羰基、Ci_C6_烷基胺基硫代羰 基一-Cl_C6_烧基胺基硫代幾基、c2-C6-烯基、 C2_CV烯氧基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧 基、5員或6員雜環基、5員或6員雜環基氧基、5員 或6員雜芳基、5員或6員雜芳氧基、c(=N〇Rcxy〇Rp、 或 OC(Ra)2-C(Rp)=NORP， 其中《亥專％狀基團依次為未經取代或經一至三個 1^基團取代： 為氰基、硝基、i素、胺基、胺基羰基、胺基硫 代羰基、Ci-CV烷基、CVCV鹵烧基、Ci-CV烧基 石黃醯基、CrC6-烧基亞磺醯基、c3-c6_環烷基、Crc6_烧 氧基、crcv鹵烷氧基、crC6-烷氧羰基、crc6-烷硫 基、Crc6-烷基胺基、二-CrC6-烷基胺基、crc6-烷基 胺基羰基、二-CrCp烷基胺基羰基、烷基胺 基硫代羰基、二-CrC6-烷基胺基硫代羰基、C2-C6-烯 基、c2-c6-烯氧基、CVCV環烷基、C3-C6-環烯 200812592 基、苯基、苯氧基、苯硫基^ 他， I、苯甲基、苯曱氧 暴 5貝或6貝雜芳基，5 g 、 C(=NORa).〇RP ； 、或6員雜芳氧基或 Ra，Rpi為氫或(V(V烷基； Ci-C/ 鹵烷基、c3-c6-環 R 為虱、氰基、cKc4-烧基 嫁基、Ci-C4-燒氧基·， R 為苯基、苯基羰基、苯磺_ Α 。。 基、5員或6員雜芳 基、5貝或6貝雜芳基羰基或 呈 甘士斗# 貝或6員雜芳基磺醯 基，其中該等環系統未經取 取代或經一至三個r-基 團取代， ⑽-烧基、C3_C6-環烧基、C2_Ci。·稀基、C2_M Rc 基、Cl_Cl°-烷基幾基、C2-C-烯基羰基、C3-Cl。-炔基羰 基、CVCu-烷基磺醯基4C(Ra)==N〇Rp，其中該等 基團之烴基未經取代或經_至三個團取代： 為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、鹵素、CVQ-烧基、Cl-C6^院基、Ci_C6_烧 基確醯基.、crc6-院基亞石黃醯基、CrC6•烧氧基、C「C6』 烧氧基、CVC6-烧氧幾基、CVCV燒硫基、Ci_c6_烧基 胺基、二-CrC6-烷基胺基、基胺基羰基、 二-C^-C6·烷基胺基羰基、基胺基硫代羰 基、二-CVC6烷基胺基硫代羰基、C2_C6_烯基、C2_C6•烯 氧基、c3-c6-環燒基、C3-C6-環烷氧基、5員或6員 雜環基、5員或6員雜環基氧基、苯甲基、苯甲氧 基、苯基、苯氧基、苯硫基、5員或6員雜芳基、5 119573.doc 200812592 員或6員雜芳氧基或雜若硫基，其巾該等環狀基團 又可部分或完全鹵化或可搞帶一至三個Ra基團； 且 R3 為氫， Cl'道基、G-Cr稀基、（VC6-炔基，其中該等 基團之烴基未經取代或經一至三個RC基團取代。 4·如請求項W2之史卓比林素衍生物的用*，其中使用式

   OCH3) COOCH3、C(=N-〇CH3)-CO-NHCH3 或 n(-och3)-cooch3 〇 5·如請求項1或2之史卓比林素衍生物的用途，其中該指數 m為0，且式⑴中之取代基具有以下意義： A 為-〇-B、-CH2〇、B，或 CH2^〇-N=C(R1).C(R2=N-〇R3), B 為苯基、ϋ比啶基、嘧啶基、π比唑基、三唑基，其 中該等環系統經一或兩個Ra基團取代； R 為Cl-C6_烧基、C2-C10-烯基、c3-C6-環烧基，其中 該等基團未經取代或經一或兩個Rb·基團取代； Rb為^^燒基、c3，c6-環烧基、Cl,cv烧氧基、Cl-C6-A 烷氧基、苯甲基、苯基或苯氧基； 或未經取代或經一或兩個Ra基團取代之苯基；且 R3為Ci-k垸基、C2-C1(r烯基或C2-Cl(r炔基。 6·如請求項1或2之史卓比林素衍生物的用途，其中使用式 (II)之活性成份 119573.doc 200812592

   其中V為OCH3或nh_ch3 ’ 丫為Ra為甲基、二甲基或 鹵素。 如请求項1或2之史卓比林素衍生物的用途，其中該鐵代 謝病症為急性中毒。 8. 如請求項！或2之史卓比林素衍生物的用途，其中該鐵代 謝病症為慢性病症。 9. 如請求項⑻之史卓比林素衍生物的用途，其中亦使用 有別於史卓轉素衍生物之另—活性成份於鐵代謝病症 之治療及/或預防。 10. -㈣物，其包含至少一種史卓比林素衍生物及/或生 上容許之鹽，及醫藥上合適之賦形劑及/或添加劑。 11·如凊求項10之藥物，其為口服調配物之型態。 12·如請求項11之藥物，其為非經腸調配物之型態。 13.如请求項1()至12中任—項之藥物，其包含式⑴之史 林素衍生物及/或生理上容許之鹽： 理 比

   0) 其中 X為画素、C丨-Cc烷基或三敗曱基； m 為0或1 ; 119573.doc 200812592 Q 為 C(=CH-CH士COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、 C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、 N(-OCH3)-COOCH3 或 C(=N-OCH3)-c< 〇- 其中 A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、

   C(R2)=N-OR3， N^N —〇—-CH=CH Ό—B 或 -C^C-B、或-CH^O-NsC^R1)-

   其中

   B為本基、奈基、5貝或6員雜芳基或5員或6員雜 基’其包含'至二個N原子及/或一個〇或S原 子或一或兩個Ο及/或S原子，其中該等環系統未 經取代或經一至三個Ra基團取代： Ra為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、鹵素、CKC6-烷基、cvcv鹵烷基、CrC6-烷基 羰基、Ci-Cr烧基續醢基、CrCV燒基亞績醯 基、C3，c6-環烧基、Ci-CV烧氧基、CVC6-鹵烷 乳基、Ci-Cf烧氧基、Ci_C6·烧硫基、Ci-Cf烧基 胺基、一-Ci-C6-烧基胺基、Ci-C6»·燒基胺基罗炭 基、二Ti-CV烧基胺基幾基、Ci-Cp烧基胺基 119573.doc 200812592 硫代羰基、二-CrC^烷基胺基硫代羰基、c^c^·烯 基、CVCV烯氧基、笨基、苯氧基、苯甲基、 苯甲氧基、5員或6員雜環基、5員或6員雜環基 氧基、5員或6員雜芳基、5員或6員雜芳氧基^ C(=N0R>0RP、或 〇c(Ra)广 C(Rp)=NORp， 2

   其中該等環狀基團依次係未經取代或經—至三個 Rb基團取代： 一 Rb為氰基、硝基、齒素 '胺基、胺基 代幾基、一基、c—… 磺醢基、crc6-烧基亞石夤醯基、c3_c6_環烧基、Cl%.烧 氧基、CVCV齒烧氧基、CKV烧氧幾基、Ci_c^硫 基、Cl-CV烧基胺基、二-CKV燒基胺基、Ci_c6_烧基 胺基幾基、二-C】-C6_烧基胺基縣、Ci_C6_烧基胺 基硫代羰基、二-Cl_C6_烷基胺基硫代羰基、C2_C6_烯

   基、cvcv稀u、C3_C6_環燒基、C&·環婦 基、本基、苯氧基、苯硫基、苯甲基、苯甲氧 基、5員或6員雜芳基，5員或6員雜芳氧基或 C(=NORa).〇Rp ； Ra，RP為氫或^^匕-烷基； Rl:氯二氮基、Cl々烧基、…燒基、c3々環烧 基、Ci-C4烷氧基； R為本基、本基幾基、苯續醯基 A 恭5貝或6員雜芳 基貝或6員雜芳基幾基或5員或6員雜芳基雜 119573.doc -10- 200812592 基’其中该專壞糸統未經取代或經一至三個Ra基 團取代’ CrC1(r炫基、C3-C6-環燒基、c2_Cw烤基、 c2-c1(r炔基、CrC1(r烧基羰基、c2_ClG_烯基羰 基、CVCnr快基•基、CpC1()-烷基磺醯基或 C〇n=N〇V,其中該等基團之烴基未經取代或經 一至三個Re基團取代： 為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰

   基、鹵素、CVC6-烧基、（Vc6-_烧基、ck(V烧 基磺醯基、eve：6-烷基亞磺醯基、Crc6_烷氧基、鹵 烷氧基、cvcv烧氧魏基、cvcv燒硫基、Cl_C6_烧基 胺基、二-CrCp烷基胺基、Cl_C6_烷基胺基羰基、 一 Ci-CV烧基胺基羰基、c^c6-烷基胺基硫代羰 基、一-CrCV烷基胺基硫代羰基、烯基、 c^c6-稀氧基、c3_c6_環院基、kCp環烷氧基、5 員或6員雜環基、5員或6員雜環基氧基、苯甲基、 苯甲氧基、苯基、苯氧基、笨硫基、5員或6員雜 芳基、5員或6員雜芳氧基或雜芳硫基，其中該等 %狀基團依次為可部分或完全鹵化或攜帶一至三 個Ra基團；且 R為氯， 14. crC6-燒基、C2_C6_稀基、 基團之烴基未經取代或經一 如請求項10至12中任一項之藥物，其 林素知生物及/或生理上可接受之鹽， c 2 - C 6 -炔基，其中該 至三個Rc基團取代。

   包含式（I)之史卓比 119573.doc -11 - 200812592 其中 X為鹵素、CKC4-烷基或三氟甲基； m為0或1 ; Q 為 C(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、 C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-0CH3)-C00CH3 或 n(-och3)-cooch3 ; 馨 B、-OC-B、-CH^O-NsCCRYb 或 ^ch20- N^C^RYc^I^^N-OR3，其中 B為苯基、萘基、5員或6員雜芳基或5員或6員雜 環基，其包含一至三個N原子及/或一個〇或s原 子或一或兩個〇及/或s原子，其中該等環系統未 經取代或經一至三個Ra基團取代： Ra為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、i素、crc6-烷基、cvc6-鹵烷基、c^cv烷基 • 羰基、CrC6-烷基磺醯基、c「cv烷基亞磺醯 基、c3-cv環烷基、Ci-C6_烧氧基、Ci_C6•函烷 氣基Ci C6-烧氧％基、（^-CV烧硫基、Ci-CV烧基 胺基、二-Cl-cv烷基胺基、Ci_C6_烷基胺基羰 v 基、二-Kp烷基胺基羰基、cvcv烷基胺基 硫代Μ基、烧基胺基硫代 ，、…氧基、苯基、苯氧基、苯“歸 2甲氧基、5員或6員雜環基、5員或6員雜環基 氧基、5員或6員雜芳基、5員或6員雜芳氧基、 119573.doc -12- cpNOin-OR13或 occwcxrp^norp， 其中該等壤狀基團依次為未經取代或經一至三 個1^基團取代： Rb為氰基、硝基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基 硫代羰基、CrC6-烧基、Cr(V鹵烷基、crC6•烧基 磺醯基、烷基亞磺醯基、c3_c6_環烷基、 CrCV燒氧基、鹵烷氧基、ever烷氧幾 基、crc6-烧硫基、crcv烧基胺基、二_crc6-焼 基胺基、（V(V烧基胺基羰基、二_Ci_c6_烧基 胺基羰基、CrC6_烷基胺基硫代羰基、二 基胺基硫代羰基、c^c：6-烯基、C2_C6•烯氧基、 C3_(V環烷基、C3_Cr環烯基、苯基、苯氧基、 苯硫基、苯甲基、苯甲氧基、5員或6員雜芳 基，5員或6員雜芳氧基或; Ra，Rp為氫或CKC6-烧基； R1為氫、氰基、Cl-C4_院基、Cl々齒院基、C3_c6_環 烧基、CVC4-烧氧基； R2為苯基、苯基羰基、苯磺醯基、5員或6員雜芳 基、5貝或6貝雜芳基幾基或5員或6員雜芳基福 醯基，其中該等環系統未經取代或經 ： Ra基團取代，C^r η ΓΛ =Cl c-烧基、cvcv環烧基、C2_Ci。, 基、C2-C1G-炔基、Ci_CiG·烷基羰 其鞀其 no 婦 土叛基、c3-c1〇•炔基羰基、C1_ -V' n^-Dax x o G 況* 基 ％ 醯基 或c(r)=norP，其中該 印心足基未經取代 200812592

   或經一至三個Rc基團取代： Re為氰基、硝基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰 基、鹵素、烧基、CKC6_鹵烧基、CrCf烧基 石黃醯基、cvcv烷基亞磺醯基、Cl-cv烷氧基、 CVC6-鹵烧氧基、Cl_c6_烷氧羰基、Ci_c6-烷硫 基、CrC6-烧基胺基、二_Crc6-烷基胺基、Crc6^ 基胺基幾基、二-CrCr烷基胺基羰基、Crc6-烷基 胺基硫代羰基、二-Cl_C6_烷基胺基硫代羰基、 c2-c6-烯基、（VCV稀氧基、crc6-環烧基、crc6-環 烷氧基、5員或6員雜環基、5員或6員雜環基氧 基、苯甲基、笨甲氧基、苯基、苯氧基、苯硫 ^ 5員或6員雜芳基、5員或6員雜若氧基或雜 方硫基，其中該等環狀基團依次為可部分或完 全鹵化或攜帶一至三個Ra基團；且 R3為氫， 0 签，具中該 :基團之烴基未經取代或經一至三個V基團取 15· —種製 '^ π <滎物的方法， 物包含一或多種史卓 _ ^ ^ . , 林素，该方法包含將該史卓fcl· Μ 素與醫藥上合適之賦形劑及/或添加劑混：卓比林 物轉化為適合投藥之型態。 〇且將钂混合 119573.doc -14- 200812592 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   X

   A (I) 119573.doc