EA041779B1

EA041779B1 - Применение диацетилцистеината цинка (ii) в качестве антимикробного агента

Info

Publication number: EA041779B1
Application number: EA201800504
Authority: EA
Inventors: Умарали Раджабов; Абдурасул Бобоевич Сангинов; Рауфджон Азизкулович Султонов
Original assignee: Таджикский Государственный Медицинский Университет Им. Абуали Ибни Сино
Priority date: 2018-05-22
Filing date: 2018-09-06
Publication date: 2022-12-01

Description

Изобретение относится к новому биологически активному химическому веществу и может быть использовано в ветеринарии в качестве муколитического препарата для лечения болезни животных.

Известен препарат ацетилцистеин, Acetylcysteinum (род. Acetylcysteini), химическое название Nацетил-L-цистеин, проявляющий муколитическое, отхаркивающее и детоксицирующее свойство. Этот препарат применяют при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся повышенной вязкостью мокроты, а также назначают при отитах, ринитах и синуситах. Молекулярная формула: (C5H9NO₃S), [1-2], графическая формула представлена формулой 1:

H₃C

Формула 1. Графическая формула Ацетилцистеина

Недостатком этого соединения являются аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с гиперреактивностью бронхов), сонливость, лихорадка; редко шум в ушах, рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей, ринорея (при ингаляционном применеии), жжение в месте инъекции (при парентеральном применении).

Известен препарат карбоцистеин, Carbocisteinum (род. Carbocisteini), химическое название 2-Amino3-(carboxymethylsulfanyl)propanoic acid, проявляющий муколитическое, отхаркивающее и детоксицирующее свойство. Указанный препарат применяют при заболеваниях дыхательной системы с обильным и вязким бронхиальным отделяемым, при подготовке больного к бронхоскопии или бронхографии. Молекулярная формула (C5H9NO4S), [3-4], графическая формула представлена формулой 2:

он

Формула 2. Графическая формула Карбоцистеин

Недостатком этого соединения являются противопоказания при гиперчувствительности, язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, нарушении функции почек, остром гломерулонефрите, цистите, беременности и кормлении грудью.

Целью изобретения является изыскание нового более эффективного средства для лечения заболевания органов дыхания.

Поставленная цель достигается тем, что применяется новое координационное соединение цинкас диацетилцистеинат цинка(П) [Zn(C5H₈NO₃S)₂], графическая формула которого представлена формулой 2:

Zn

Формула 2. Графическая формула диацетилцистеинат цинка(П)

Синтезируется взаимодействием сульфата цинка с ацетилцистеином (АЦЦ) и обладает муколитической активностью. В новом соединении муколитическая активность усиливается совместным действием ацетилцистеинового остатка и ионов металла комплексообразователя; улучшается растворимость, производство препарата обходится дешевле.

Химическое название цинкаса согласно номенклатуре координационных соединений ЮПАК - диацетилцистеинат цинка(П) со следующей общей формулой: [Zn(C5H₈NO₃S)₂]. Состав синтезированного соединения в общем виде установлен методами оксредметрии, элементного анализа и ИК-спектроскопии. Теоретическая молекулярная масса цинкаса равна 389, а экспериментально найденная методом криоскопии - 390, расхождение 0,3%, что вполне допустимо в пределах погрешностей эксперимента и теоретических расчетов.

Пример 1. К суспензии 9,78 г (0,06 моль) ацетилцистеина в 40 мл воды прибавляют 2,72 г (0,068 моль) гидроксида натрия, перемешивают 10 мин до полного растворения ацетилцистеина и нагревают до 50°С. К гомогенному раствору присыпают порциями 8,61 г (0,03 моль) сульфата цинка: ZnSO₄-7H₂O, перемешивают, выдерживают 40 мин при температуре 50°С. Реакционную смесь охлаждают до 7-10°С, выпавшие кристаллы фильтруют, промывают водой от сульфатов (качественный контроль), спиртом и сушат. Получают 12 г (93,6%) диацетилцистеинат цинка C₁₀H₁₆O₆N₂S₂Zn. Содержание азота (%): найдено - 6.91; вычислено - 7.02. Дицетилцистеинат цинка - кристаллическое вещество белого цвета, растворяется в воде, не растворяется в спирте.

Пример 2. С целью оценки безвредности соединение в ориентировочно-терапевтической дозе 0,03 г/кг массы тела с водой перорально в виде 10% раствора вводили белым мышам (массой 18-20 г, количества 5 шт.) и кроликам породы шиншилла (массой 2,5-2,7 кг, количества 5 шт.) 2 раза в сутки в течение 7

-

Claims

дней. Не было ни одного случая летального исхода животных в течение указанного времени.

Острую токсичность изучали в опытах на белых мышах (массой 18-20 г), из которых по принципу парных аналогов сформировали по 10 групп. Перед началом исследований за лабораторными животными, которых содержали в обычных условиях, наблюдали в течение 14 дней. Последний раз корм давали вечером накануне опыта, прием воды не ограничивали. Белым мышам цинкас в виде 10% раствора вводили однократно перорально в объеме 0,5 мл. Контрольным животным в соответствующих объемах вводили физиологический раствор.

Таким образом, по результатам токсикологических исследований было определено, что цинкас в дозе 7,5 г/кг массы тела вызывает гибель всех опытных животных (ЛД_1Оо=7,5 г/кг).

Хроническую токсичность изучали в опытах по скармливанию соединения в течение 20 суток на трех группах белых мышей (массой 18-20 г) и трех группах кроликов породы шиншилла (массой 2,5-2,7 кг) в 2-, 5- и 10-кратной ориентировочно-терапевтической дозе (0,03 г/кг массы тела). Животные контрольных групп испытуемого соединения не получали. За лабораторными животными наблюдали в течение 30 дней.

Пример 3. Влияние на кожу и слизистые оболочки определяли на кроликах (самках, массой 2,5-2,7 кг), которым ежедневно на кожу наносили по 2 капли 5%, 1%, 0,5%, 0,1%-ого раствора соединения в течение 21 дня, также изучали их повторное местное действие. Животным контрольной группы по той же методике наносили по 2 капли подсолнечного масла. Наблюдение за животными вели в течение 30 дней.

Действие цинкаса на слизистую оболочку глаза изучали на кроликах (самках, массой 2,5-2,7 кг, η = 5), которых разделили на две группы. Животным первой группы в конъюктивальный мешок однократно закапывали 0,1% раствор соединения в количестве одной капли, второй (контрольной) - дистилированную воду в том же количестве. Установлено, что местное раздражающее действие цинкаса на слизистые глаза при введении в течение 14 дней не выражено.

Источник информации

1. Кузьмин А.А. Антигельминтики в ветеринарной медицине. М.: АКВАРИУМ ЛТД. 2001-144 с.
2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2 т. Т.1., т. 2. - М: ООО Издательства новая вольна, 2004 г., с. 540 и 608.
3. Раджабов У., Ермамадова С.Г., Рахимова Р.Н., Мижгони Шухратзода. Синтез и применение металлосодержащих биоактивных координационных соединений. Душанбе: Ирфон, 2017, 151 с.
4. Ветеринарные препараты: справочник/Сост. Л.И. Маланин [и др.] под ред. А.Д. Третьякова. М.: Агропромиздат, 1988, 319 с.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение ди(Х-ацетил Е-цистеината)цинка(П), представленного формулой

в качестве антимикробного средства.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2