BRPI0710209A2 - uso de derivados de estrobilurina, medicamento, e, processo para a preparação de um medicamento - Google Patents

uso de derivados de estrobilurina, medicamento, e, processo para a preparação de um medicamento Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710209A2
BRPI0710209A2 BRPI0710209-7A BRPI0710209A BRPI0710209A2 BR PI0710209 A2 BRPI0710209 A2 BR PI0710209A2 BR PI0710209 A BRPI0710209 A BR PI0710209A BR PI0710209 A2 BRPI0710209 A2 BR PI0710209A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
membered
radicals
alkyl
formula
substituted
Prior art date
Application number
BRPI0710209-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Bennard Van Ravenzwaay
Wener Mellert
Georgia Coelho Palermo Cunha
Klaus Deckardt
Heinz Kieczka
Original Assignee
Basf Se
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38284013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0710209(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Basf Se filed Critical Basf Se
Publication of BRPI0710209A2 publication Critical patent/BRPI0710209A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

USO DE DERIVADOS DE ESTROBILURINA, MEDICAMENTO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO Os derivados de estrobilurina podem ser empregados para o tratamento ei ou a prevenção de distúrbios do metabolismo de ferro em mamíferos.

Description

"USO DE DERIVADOS DE ESTROBILURINA, MEDICAMENTO, E,PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO"
A presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção dedistúrbios do metabolismo do ferro através do uso de estrobilurinas e de seusanálogos sintéticos.
O ferro é um elemento que está difundido na natureza e quepode ser detectado em virtualmente todas as células do organismo da planta eanimal. Como um elemento traço essencial, o ferro e os seus compostosdesempenham uma parte importante na nutrição saudável em mamíferos,incluindo humanos. Vários distúrbios de deficiência de ferro ocorremnaturalmente em seres humanos e animais, assim como em plantas, masdistúrbios do metabolismo do ferro, baseados em um nível de ferro elevado,são também observados. No setor médico veterinário e no setor de nutriçãohumana, é possível eliminar distúrbios de deficiência de ferro através daingestão de produtos de ferro, que compreendem, de um modo ordinário, ferrosob a forma de compostos de ferro (II) ou de ferro (III).
E conhecido que o ferro (II) é absorvido em seres humanos eem animais principalmente no duodeno. O ferro (III) é, de um modoordinário, primeiramente reduzido, e apenas então é absorvido. Cerca de doisterços do ferro no corpo humano estão ligados à hemoglobina, enquanto queum terço do ferro é armazenado sob a forma de outras proteínas, por exemplona mioglobina ou na ferritina. Embora a maior parte do requerimento de ferroem seres humanos e animais possa ser satisfeito simplesmente através dareutilização do ferro liberado quando da degradação da hemoglobina, ehemoglobina remanescente pode ser suprida através de dieta.
Tem sido conhecido durante décadas, que os componentes déferro não apenas apresentam um efeito corrosivo, mas que, em doses maiselevadas, eles podem também apresentar irritação da mucosa e efeitos tóxicosagudos. Várias manifestações de toxicidade podem também ocorrer quando acapacidade de ligação das proteínas de armazenamento no sangue é excedida.O dano celular subjacente no trato gastrointestinal, mas também no fígado,pode ser explicado, inter alia, através da formação de radicais livres a partirda água e do oxigênio através dos íons de metal de transição de ferro (II) e deferro (III). Existe uma ocorrência aumentada de radicais livres hidroxila, quesão agentes de oxidação fortes. Os radicais livres hidroxila reagem com váriasmoléculas orgânicas na célula e conduzem a um sério dano ou destruição deórgãos inteiros. A dose para a toxicidade aguda (LD 50), para o sulfato deferro (II) é de cerca de 700 mg/ kg de peso corpóreo em camundongos, cercade 300 mg/ kg de peso corpóreo em ratos e cerca de 600 mg/ kg de pesocorpóreo em coelhos.
No entanto, os seres humanos e os animais não apenasexperimentam envenenamentos agudos, que são manifestados, de um modoordinário, apenas algumas horas após a administração do ferro (por exemplo,envenenamentos acidentais se crianças pequenas tiverem engolido muitoscomprimidos de vitamina), envenenamentos crônicos são também observadosdevido a um suprimento excessivo de metal regular, em particular de ferro, nadieta (vide, por exemplo, hemosiderose).
Os sintomas típicos de envenenamento referem-se, de ummodo particular, ao trato gastrointestinal (por exemplo, sangramento intestinale diarréia), ao trato urinário (descoloração da urina), ao sistemacardiovascular (por exemplo, acidose metabólica e choque circulatório) e àpele (lesões da mucosa, edemas).
Além dos distúrbios descritos do metabolismo do ferro devidoà ingestão de ferro, os fatores genéticos podem também desempenhar umaparte essencial. Por exemplo, na hemocromatose, é verificado ocorrer umaabsorção aumentada de ferro no corpo e o depósito de ferro em vários órgão.Em tais casos, existe uma transformação cirrótica no pâncreas e no fígado,muitas vezes detectável, de um modo sintomático, através de umapigmentação da pele alterada e de dano ao miocárdio.
Embora fosse possível, muitos séculos atrás, auxiliar pacientescom distúrbios do metabolismo do ferro ou envenenamento por ferro, de ummodo terapêutico, através de "flebotomia", diferentes processos de tratamentotêm sido ultimamente desenvolvidos.
A terapia de envenenamento metálico objetiva, em primeirolugar e principalmente, o tratamento sintomático dos problemas circulatóriose respiratórios que ocorrem de um modo freqüente, mas, em segundo lugar, étambém possível reduzir os níveis de ferro, através da administração de umantídoto adequado. Um exemplo de um antídoto empregado na prática clínicaé o agente de quelação mesilato de deferoxamina, que pode ser administradopor via intravenosa em uma dose de até 80 mg/ kg por dia, embora sejanecessário que uma baixa taxa de infusão seja mantida, de um modo preciso.
Um objeto da presente invenção foi o de prover processosmais efetivos de tratamento, que possam ser implementados, de um modomais fácil, que apresentem menos efeitos colaterais para os distúrbios dometabolismo do ferro.
Foi verificado, de um modo surpreendente, que asestrobilurinas e os seus análogos sintéticos podem ser empregados, de ummodo efetivo, para o tratamento e a prevenção de distúrbios do metabolismodo ferro.
As estrobilurinas podem ser usadas para a preparação de ummedicamento para o tratamento e/ ou a prevenção de distúrbios dometabolismo do ferro em mamíferos, de modo particular sem seres humanos.
As estrobilurinas são conhecidas, há décadas, como produtosnaturais. Elas são produzidas na natureza pelos fungos do gênero Strobilurus,mas podem ser também preparadas, de um modo satisfatório, através de umavia sintética. Como a estrobilurina A de ocorrência natural é facilmentedecomposta mediante exposição à luz, em anos recentes numerosos derivadostêm sido preparados de um modo sintético, e alguns deles têm sido usadoscomercialmente como ingredientes ativos para as preparações fungicidas.
As estrobilurinas têm sido empregadas até hoje para o controlepreventivo de pestes füngicas em várias espécies de cereais. Elas agem na5 mitocôndria e interferem com processo de respiração celular, conduzindo auma interrupção do transporte e elétrons na cadeia respiratória.
A EP -A 477631, WO 97/ 15552 e WO 03/ 075663descrevem, por exemplo, derivados de estrobilurina adequados.
A presente invenção refere-se assim ao uso de estrobilurinascomo medicamentos de um modo geral e, de modo particular para otratamento e/ ou a prevenção de distúrbios no metabolismo do ferro emmamíferos, em especial em seres humanos.
A invenção refere-se também ao uso de derivados deestrobilurina para a preparação de um medicamento ou de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento e para a profilaxia (prevenção de distúrbios dometabolismo do ferro.
Embora derivados de estrobilurina de estrutura diversa possamser usados, um derivado de estrobilurina da fórmula geral (I) é empregado, deum modo preferido, de acordo com a invenção.
Os compostos envolveram a fórmula (I):na qual os substituintes possuem os significados que se
seguem:
X é halogênio, alquila Cu4, ou trifluorometila;m é 0 ou 1;
Q C(=CH-CH3) -COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3,
C(= N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N (-OCH3)-COOCH3 ou<formula>formula see original document page 6</formula>
A -O-B, - CH2O-B, - CH2S-B, - OCH2-B, -CH=CH-B, -C=C-B, -CH2O-N=C (R1)-B, - CH2O-N=C (R1)-C (R2)= N - OR3,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que,
B fenila, naftila, hetarila de 5 membros ou de 6 membros ouheterociclila de 5 ou de 6 membros, que compreendem de um a três átomos deN e/ou um átomo de O ou S ou um ou dois átomos de O e/ ou S, em que ossistemas de anel são substituídos ou não- substituídos por de um a trêsradicais Ra;
Ra ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilcarbonila CrC6,alquilsulfonila CrC6, alquilsulfinila CrC6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6,haloalcóxi CrC6, alcoxicarbonila CrC6, alquiltio CrC6, alquilamino CrC6,dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonila Cj-C6, dialquilaminocarbonila CrC6, alquilaminotiocarbonila CrC6, dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila2-C6, alquenilóxi C2-C6, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila de 5ou 6 membros, heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, hetarila de 5 ou 6membros, hetariloxi de 5 ou 6 membros, C (= NORa), -ORp, C(= NORa) - Rp,ou OC(Ra)2- C(Rp) = NORp,
em que os radicais cíclicos, por sua vez, são não- substituídosou substituídos por de um a três radicais Rb;
Rb ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilsulfonila CrC6,alquilsulfinila CrC6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6,alcoxicarbonila CrC6, alquiltio CrC6, alquilamino CrC6, dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonila CrC6, dialquilaminocarbonila CrC6,alquilaminotiocarbonila CrC6, dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, fenila, fenóxi,feniltio, benzila, benzilóxi, hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6membros, C(^NORa)-ORp;
Rap hidrogênio ou alquila CrC6;R1 hidrogênio, ciano, alquila C1.4, haloalquila Cm,cicloalquila C3-C6, alcóxi C1.4;
R2 fenila, fenilcarbonila, fenilsulfnila, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilcarbonila de 5 ou 6 membros ou hetarilsulfonila de 5 ou 6membros, em que os sistemas de anel são não- substituídos ou substituídospor de um a três radicais Ra,
alquila Ci.]0, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-io, alquinila C2.\o,alquilcarbonila Cmo, alquenilcarbonila C2.\o, alquinilcarbonila C3_i0,alquilsulfonila CM0, ou C(=NORa)-ORp,
em que os radicais hidrocarboneto destes grupos são não-substituídos ou substituídos por de um a três radicais Rc;
Rc ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilsulfonila CrC6,alquilsulfinila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcoxicarbonila CrC6,alquiltio Ci-C6, alquilamino CrC6, dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonilaCrC6, dialquilaminocarbonila CrC6, alquilaminotiocarbonila CrC6,dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6,cicloalquilóxi C3-C6, heterociclila de 5 ou 6 membros, ou heterociclilóxi de 5ou 6 membros, benzila, benzilóxi, fenila, fenóxi, feniltio, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, e hetariltio, em que os gruposcíclicos podem, por sua vez, ser parcialmente ou completamente halogenadosou podem portar de um a três radicais Ra; e
R3 hidrogênio, alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,em que os radicais hidrocarboneto destes grupos são substituídos ou não-substituídos por de um a três radicais Rc.
Em uma outra modalidade, os substituintes possuem ossignificados que se seguem:
X halogênio, alquila C1-4 ou trifluorometila;
m 0 ou 1; ou de modo preferido 0;
Q CC=CH-CH3) -COOCH3, C (=CH-OCH3)-COOCH3, C (=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N (-OCH3)-COOCH3;
A -O-B, - CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B5 -C=C-B, -CH2O-N=C(R1)-B, ou - CH2O-N=C (R1)-CCR2)= N-OR3, de modopreferido -O-B5 - CH2OB5 ou CH2O- N= C (R1) - C(R2) = N- OR35 em que
B é fenila, naftila, hetarila de 5 ou 6 membros ouheterociclila de 5 ou 6 membros, que compreende de um a três átomos de N e/ou um átomo de O ou S, ou um ou dois átomos de O e/ ou S, em que ossistemas de anel são substituídos ou não- substituídos por de um a trêsradicais Ra;
Ra ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6,haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6,dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6, alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenilaC2-C6, alquenilóxi C2-C6, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila de 5ou 6 membros, heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, C(= NORa), -ORp5 ou OC(Ra)2-C(Rp) = NORp,
em que os radicais cíclicos, por sua vez, são não- substituídospor de um a três radicais Rb;
Rb ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6,alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6,alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6,alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, fenila, fenóxi,feniltio, benzila, benzilóxi, hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6membros, C(=NORa)-ORß;
Ra,ß hidrogênio ou alquila C1-C6; em particularhidrogênio ou metila;
R1 hidrogênio, ciano, alquila Cw, haloalquila Cm,cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-4;
R2 fenila, fenilcarbonila, fenilsulfonila, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilcarbonila de 5 ou 6 membros ou hetarilsulfonila de 5 ou 6membros, em que os sistemas de anel são não- substituídos ou substituídospor de um a três radicais Ra, alquila CM0, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-10,alquinila C2-10, alquilcarbonila Cmo, alquenilcarbonila C2.i0, alquinilcarbonilaC3-10, alquilsulfonila CM0, ou C(=Ra)-NORp, em que os radicaishidrocarboneto destes grupos são não- substituídos ou substituídos por de uma três radicais Rc;
Rc ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilsulfonilaC1-C6, alquilsulfinila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonilaC1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6,alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6,alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquilóxi C3-C6, heterociclila de 5 ou 6 membros,ou heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, benzila, benzilóxi, fenila,fenóxi, feniltio, hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6membros, e hetariltio, em que os grupos cíclicos podem, por sua vez, serparcialmente ou completamente halogenados ou podem portar de um a trêsradicais Ra; e
R3 hidrogênio, alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,em que os radicais hidrocarboneto destes grupos são substituídos ou não-substituídos por de um a três radicais Rc.
Ingredientes ativos preferidos para o processo da invenção sãoaqueles da fórmula (I), nos quais Q é C(= CH- OCH3) - COOCH3j C(=N-OCH3)-COOCH3, C (= N- OCH3)-CO - NH- CH3 ou N(-OCH3) - COOCH3,em particular C (=N - OCH3) -CO - NH- CH3.
Significados preferidos para B na fórmula (I) são fenila,piridila, pirimidinila, triazolila e pirazolila, em particular fenila ou piridila.
Os ingredientes ativos particularmente preferidos para oprocesso da invenção são, de modo particular, aqueles das fórmulas (II) a (V),nas quais:
V é OCH3 e NHCH3, em particular NHCH3,
Y é CH e N, de modo particular N.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual Q é N(-OCH3)-COOCH3 são os compostos descritos nos relatórios WO- A 93/15046 e WO-A 96/01256.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual Q é C(= CH- OCH3)-COOCH3 são os compostos descritos nos relatórios EP-A 178826 e EP-A 278 595.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual Q éC(=N-OCH3)-COOCH3 são os compostos descritos nos relatórios EP-A 253213 e EP-A 254 426.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual Q é C(=N- OCH3)-CONHCH3 são os compostos descritos nos relatórios EP-A 398692, EP-A 477 631 e EP- A 28 540.Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual Q é C(= CH-CH3)-COOCH3 são os compostos descritos nos relatórios EP- A 280185 e EP-A 350 691.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual A é -CH2O-N= C(Rx) -B são os compostos descritos nos relatórios EP- A 460 575e EP- A 463 488.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual A é -O-B, são os compostos descritos nos relatórios EP-A 382 375 e EP- A 398692.
Os ingredientes ativos preferidos da fórmula (I), na qual A é -CH2O-N = C (R1)-C (R2) = N- OR3 são os compostos descritos nos relatóriosWO-A 95/ 18789, WO-A 95/ 21153, WO- A 95/ 21154, WO-A 97/ 05103 eWO-A 97/ 06133.
Outros ingredientes ativos preferidos são aqueles da fórmula(II):
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual, V é OCH3 ou NHCH3 e Y é N, e Ra é halogênio,alquila C1-4, haloalquila C1-4 ou haloalcóxi C1-4.
Os ingredientes ativos particularmente preferidos são aquelesda fórmula (II), na qual V é OCH3 ou NH- CH3 e Ra é halogênio, metila,dimetila ou trifluorometila, em particular metila ou dimetila.
Tendo em vista o seu uso, os compostos relacionados nastabelas que se seguem são particularmente preferidos.<formula>formula see original document page 12</formula>
<table>table see original document page 12</column></row><table>
<formula>formula see original document page 12</formula>
<table>table see original document page 12</column></row><table>
<formula>formula see original document page 12</formula>
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Outros exemplos de compostos de estrobilurina testados são:<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
Os derivados de estrobilurina, que podem ser mencionadospara o uso preferencial são, além disso:
<formula>formula see original document page 16</formula>
A invenção refere-se, além disso, ao uso de um derivado deestrobilurina para o tratamento de envenenamento agudo, e à terapia e àprofilaxia de níveis de ferro cronicamente elevados em mamíferos, de modoespecial distúrbios crônicos de seres humanos.Além de um derivado de estrobilurina, é também possívelempregar um ingrediente ativo (tal que por exemplo, ácido ascórbico) para otratamento e/ ou a prevenção de distúrbios do metabolismo de ferro.
A invenção refere-se, de um modo genérico, a ummedicamento, que compreende, pelo menos, um derivado de estrobilurina, emparticular um composto da fórmula (I), e excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
Um processo para a manufatura de um medicamento, quecompreende uma ou mais estrobilurinas, nos compostos particulares dafórmula (I), constitui igualmente um aspecto da invenção, em que o compostoda fórmula (I) é misturado com um excipiente farmaceuticamente aceitável, eesta mistura é convertida a uma forma adequada para a administração.
A invenção também se refere a sais farmaceuticamenteaceitáveis de estrobilurinas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, de ummodo freqüente, devido ao fato de que a sua solubilidade em água é mais altado que aquela dos compostos básicos, particularmente adequados paraaplicações médicas. Estes sais possuem um ânion ou cátionfarmaceuticamente aceitável.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da invenção são, por exemplo, os sais de ácidos inorgânicos, taisque o ácido clorídrico, ácidos bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico esulfurico, e de ácidos orgânicos, tais que, por exemplo, ácido acético, ácidosbenzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico,glicólico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico,p-toluenossulfônico e tartárico.
Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis são, de um modoparticular, os sais de amônio, sais de metal alcalino, em especial sais de sódioe de potássio, sais de metal alcalino terrosos, em especial sais de magnésio ede cálcio, e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol),dietanolamina, lisina e etilenodiamina.
O termo "derivado fisiologicamente funcional ", usado neste,refere-se a qualquer derivado fisiologicamente aceitável de um composto dainvenção, por exemplo, um éster, que, mediante administração a ummamífero, tal que, por exemplo, um camundongo, rato, ou ainda um serhumano, é capaz de formar, direta ou indiretamente, compostos da fórmula (I)ou um metabólito ativo do mesmo.
Os derivados fisiologicamente funcionais, aos quais ainvenção também se refere, incluem ainda as assim denominadas pró-drogasdos compostos da invenção, tal como descrito, por exemplo, por H. Okada etal. em Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57- 61. Tais pró-drogas podem sermetabolizadas in vivo para um composto da invenção. Estas pró-drogaspodem, em si mesmas, ser ativas ou não.
Os compostos da invenção podem, de modo freqüente,também existir em diferentes formas polimórficas, por exemplo como formaspolimórficas amorfas e cristalinas. A invenção refere-se a todas as formaspolimórficas dos compostos da invenção.
Todas as referências na descrição da presente invenção a "compostos de acordo com as fórmulas (I) referem-se aos compostos dasfórmulas (I) como acima descritos, e a seus sais, solvatos e derivadosfisiologicamente funcionais. O mesmo aplica-se aos compostos das fórmulas(II), (III), (IV) e (V).
Várias preparações podem ser providas para o uso terapêuticodas estrobilurinas. A quantidade do composto da invenção, necessária paraque seja alcançado o efeito biológico desejado, depende normalmente de umapluralidade de fatores, por exemplo, do composto de estrobilurinaselecionado, do mamífero a ser tratado (por exemplo, camundongo ou serhumano), do uso intencionado (por exemplo, tipo de envenenamento), domodo de administração e da idade, seco e condição clínica do paciente.A dose diária para seres humanos está, de um modo geral, emuma faixa de 1 mg a 100 mg (de modo preferido de 3 mg a 80 mg), por dia,por quilograma de peso corpóreo.
Uma dose intravenosa pode, por exemplo, estar em uma faixade 1 mg a 50 mg/ kg, que pode ser administrada, por exemplo, também comouma infusão de 0,05 mg a 5 mg por quilograma por minuto. Soluções deinfusão adequadas para estes propósitos podem compreender, por exemplo, de0,01 mg a 10 mg por mililitro. Doses únicas podem compreender, porexemplo, de 1 mg a 1000 mg do ingrediente ativo. Deste modo, as ampolaspara injeções podem compreender, por exemplo, de 10 mg a 1000 mg.
É possível empregar formulações para dose única, que podemser administradas oralmente, tais que, por exemplo, comprimidos ou cápsulas,por exemplo de 1 a 2000 mg, de um modo típico de 50 a 1000 mg, docomposto ativo.
Para a terapia e a profilaxia dos distúrbios acima mencionadosdo nível de Fe, é possível usar as estrobilurinas, em especial os compostos deacordo com a fórmula (I), em si mesmos como o composto, mas eles estarão,de um modo preferido, presentes com um excipiente aceitável, sob a forma deuma composição ou preparação farmacêutica.
O excipiente precisa ser aceitável, isto é, ele precisa sercompatível com os outros ingredientes da composição e precisa não serdanoso para a saúde do paciente. O excipiente pode ser, por exemplo, umsólido e/ ou um líquido, e é formulado, de um modo preferido, com ocomposto do ingrediente ativo como uma dose única, por exemplo, como umcomprimido, que pode compreender de 0,05% a 95%, em peso, do ingredienteativo.
Outras substâncias farmaceuticamente ativas podemigualmente estar presentes, incluindo outras estrobilurinas da invenção, emparticular os compostos da fórmula (I).As composições farmacêuticas da invenção podem sermanufaturadas através de processos conhecidos. Por exemplo, o(s)ingrediente (s) ativo(s) e os excipientes farmacologicamente aceitáveis sãovigorosamente misturados e são então convertidos à forma desejada.
Composições farmacêuticas particularmente adequadas dainvenção são aquelas, que são adequadas para a administração oral e peroral(por exemplo, sublingual), e parenteral (por exemplo, subcutânea,intramuscular ou intravenosa), mas também aquelas preferidas para aadministração retal ou tópica.
A invenção refere-se também a formulações revestidas e aformulações para a liberação lenta. Uma modalidade preferida da invençãorefere-se a formulações resistentes ao ácido e ao suco gástrico. Osrevestimentos adequados, resistentes ao suco gástrico, compreendem, porexemplo, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalatode hidroxipropilmetil celulose e/ou polímeros aniônicos ou ácido metacrílicoe/ ou metacrilatos de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para a administraçãooral podem estar sob a forma de unidades separadas, por exemplo comocápsulas, comprimidos sugáveis, ou comprimidos, cada um dos quaiscompreende uma quantidade particular do composto de acordo com a fórmula(I). Eles podem também estar sob a forma de pós ou grânulos, de solução oususpensão, em um líquido aquoso ou não- aquoso. Uma formulação, tal queuma emulsão óleo- em - água ou água- em -óleo é também possível.
Estas composições podem ser preparadas através de qualquerprocesso farmacêutico, que compreenda um estágio, no qual o ingredienteativo e o excipiente, que pode também consistir de uma pluralidade deconstituintes, são colocados em contato.
As composições são, de um modo geral, manufaturas atravésde mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com o líquido e/ ou oauxiliar sólido finamente divido, após o que o produto é, se necessário,moldado, e subseqüentemente embalado.
É assim possível, por exemplo, manufaturar um comprimidoatravés de compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do compostoativo, se apropriado com um ou mais excipientes adicionais. Os comprimidosprensados podem ser também manufaturados através de formação decomprimidos d composto em uma forma de fluxo livre, tal que, por exemplo,um pó ou grânulos, se apropriado, misturado com um aglutinante,lubrificante, diluente e/ ou meios de dispersão em uma máquina adequada. Oscomprimidos moldados podem ser manufaturados através da moldagem docomposto ativo, que está em forma de pó, e umedecimento com um diluentelíquido, em uma máquina adequada.
As composições farmacêuticas para a administração peroralsão, por exemplo, comprimidos sugáveis, que compreendem um composto deacordo com a fórmula (I), com um agente aromatizante, normalmentesacarose e goma arábica, e pastilhas, que compreendem o composto em umabase inerte, tal que gelatina ou glicerol ou sacarose e goma arábica.
As composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoparenteral são, de um modo preferido, preparações aquosas estéreis deestrobilurinas, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I), quesão, de modo preferido, isotônicos com o sangue do receptor objetivado. Estaspreparações são preferivelmente administradas através de via intravenosa. Aadministração pode também ocorrer através de via subcutânea, intramuscularou intradérmica, como uma injeção. Estas preparações podem, de um modopreferido, ser manufaturas através da mistura do composto com água, e pelofato de que a solução resultante seja tornada estéril e isotônica com o sanguedo receptor.
As composições injetáveis da invenção compreendem, de ummodo geral, de 0,1 a 5%, em peso, do ingrediente ativo.As composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoretal estão sob a forma, por exemplo, de supositórios de dose única, cujamanufatura é conhecida, em princípio, para aquele versado na arte.
As composições farmacêuticas adequadas para o uso tópicosobre a pele são, em particular, um ungüento, creme, loção, pasta,pulverização, aerossol ou óleo. Exemplos de excipiente, que podem serusados, são petrolato, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinaçõesdestas substâncias.
O ingrediente ativo está presente, de um modo geral, em umaconcentração de a partir de 0,1 a 15%, em peso, da composição, de modoparticular em de 0,5 a 2 %.
A administração transdérmica é também possível, emprincípio. Composições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicospodem ser apresentadas sob a forma de adesivos únicos, que são adequadospara o contato próximo, a longo termo, coma epiderme do paciente. Taisadesivos compreendem o ingrediente ativo dissolvido em uma solução aquosaopcionalmente tamponada e/ ou dispersado em um adesivo, ou dispersado emum polímero, que libera, de um modo gradual, o ingrediente ativo. Umaconcentração de ingrediente ativo adequada é, por exemplo, de 1 % a 35%, deum modo preferido de cerca de 3% a 15%.
Foi possível demonstrar em experimentos de animais, emcamundongos e ratos, que as estrobilurinas, e em especial os compostos dafórmula (I) são distinguidos pelos efeitos favoráveis sobre os distúrbios demetabolismo de ferro. Eles influenciam, inter alia, a excreção do ferro na bilee nas fezes, e redução a absorção do ferro. Eles reduzem, portanto, emparticular o nível de ferro no corpo (e no sangue) e são adequados para aprevenção e o tratamento de distúrbios de excesso de ferro.
Os compostos da invenção podem ser administradosisoladamente ou em combinação com uma ou mais outras substânciasfarmacologicamente ativas, que apresentam, igualmente, por exemplo, efeitosbenéficos sobre distúrbios do metabolismo de ferro ou distúrbios associadoscom este.
Dimoxiestrobina, de acordo com a nomenclatura IUPAC (E)-2-(metoxiimino)-N-metil-2-[a-(2,5-xililóxi)-o-tolil] acetamida, eorisastrobina, de acordo com a IUPAC (2E)-2- (metoxiimino)-2- [2-[(3E, E,6E)-5-(metoxiimino)-4,6-dimetil-2,8-dioxa-3,7-diazanona-3,6-dien-l-il]fenil]-N-metilacetamida, comprovaram ser particularmente adequadas.
Os exemplos especificados abaixo ilustram a invenção :
Exemplo 1; Tratamento de ratos com nível de ferro elevado
Dois gramas de orisastrobina do derivado do ácido fenilacético foram preparados através de processos conhecidos e purificadosatravés de processos convencionais.
Ratos Wistar machos com idade de seis semanas (ElévageJanvier, France) foram empregados para os experimentos. Estes ratos, queforam alojados sob condições convencionais (20-24°C, 30- 70% de umidade,12 horas de iluminação, alimentação padrão) foram divididos em cincogrupos de igual tamanho.
O primeiro grupo foi tratado sem composto de ferro e semderivado de estrobilurina.
O segundo grupo foi tratado apenas com 200 mg deorisastrobina do derivado do ácido fenilacético (com suspensão através desonda estomacal).
O terceiro grupo recebeu uma injeção intramuscular única de50 mg/ kg de um complexo de hidróxido de ferro (III) - dextrano (Myofer®100), 1 ml da solução da injeção compreendendo 320 mg do complexo(equivalente a 195 mg de Fe(OH)3).
O quarto grupo recebeu tanto uma injeção de 50 mg/ kg dcomposto de ferro e, após 6 horas, uma dose de 200 mg/kg do derivado deestrobilurina através de alimentação por sonda estomacal.
O quinto grupo recebeu tanto uma injeção de 50 mg/ kg docomplexo de ferro e, após 24 horas, uma dose de 200 mg/ kg do derivado deestrobilurina através de alimentação por sonda estomacal.
24 horas antes do início do teste, uma amostra de sangue foitomada a partir de todos os ratos, em cada caso às 8 horas da manhã do diaprecedente, e foi analisada. O complexo de ferro e/ ou o derivado deestrobilurina foram administrados às 8 horas da manhã do dia do experimento.Além disso, amostras de sangue foram tomadas a partir de todos os ratos às 2horas da tarde do dia do experimento e às 8 horas da manhã do dia seguinte, eforma analisadas.
Foram obtidos os resultados que se seguem:
Um conteúdo de ferro médio de 47,8 μηιοΐ/ΐ foi encontrado nosangue do grupo de controle não- tratado.
A medição do nível de ferro no segundo grupo de ratosapresentou 20, 6 μηιοί/ 6 horas após a administração do derivado deestrôncio, e um valor de 26, 3 μηιοί/ 1 após 24 horas.
O conteúdo de ferro encontrado no sangue do terceiro grupo,que havia recebido ferro por via intramuscular, foi de 153,9 μιηοΐ/ΐ, após 6horas e 147,8 μπιοΐ/ΐ após 24 horas.
A medição do nível de ferro no sangue no quarto grupo, quehavia recebido tanto uma ingestão tóxica de ferro por via intramuscular e umadose de orisastrobina derivada de estrobilurina, apresentou 83,1 μηιοί/ 1 após6 horas.
O nível de ferro no sangue determinado no quinto grupo após24 horas foi de 91, 9 μιτιοΐ/ΐ.
Os resultados indicam claramente que a ingestão intramuscularde sais de ferro conduz a uma elevação drástica da concentração de ferro nosangue. E ainda evidente, em adição, que a orisastrobina derivada deestrobilurina é ainda particularmente adequada para a redução substancial doconteúdo de ferro dos animais de teste dentro de apenas um curto período detempo.
Exemplo 2: Tratamento de camundongos HFE
De modo a demonstrar o efeito terapêutico dos compostosacima mencionados quando o metabolismo de ferro é perturbado, foramexecutados os experimentos que se seguem com uma criação particular derato, os ratos exibindo uma mutação do gene HFE.
Este defeito genético conduz a camundongos HFE, queapresentam um nível de ferro elevado no fígado, e isto pode servir com ummodelo do distúrbio de hemocromatose em seres humanos. Os camundongoscom HFE empregados nos experimentos tinham de 12 a 23 semanas de idade(obtidos a partir de University College London, Department of Biochemistryand Molecular Biology).
As condições de alojamento dos camundongoscorresponderam a padrões típicos que haviam sido descritos tanto comcamundongos HFE machos, como com camundongos HFE fêmeas. Em cadacaso, um grupo de animais recebeu, durante um período de 7 dias, 2000 ppmde orisastrobina derivada de ácido fenilacético, a cada dia. O produto foisuprido livremente no alimento. O grupo de comparação recebeu apenas oalimento regular.
Foram encontrados os resultados de medição que se seguem:
O grupo de controle de camundongos machos apresentou umnível de ferro no soro tendo, em média, 40,06 μmol/l de ferro, após umasemana.
O nível de ferro no soro medido no grupo de camundongosmachos tratados com orisastrobina, suprido através do alimento, foi, emmédia, de 30,62 μmol/, após uma semana.Um nível de ferro médio de 51, 2 μπιοί/ foi encontrado, apósuma semana, para o grupo de camundongos comparativos fêmeas.
Foi verificado que os camundongos fêmeas, tratados comorisastrobina, apresnetaram um nível de ferro médio de 36,66 μηιοΐ/ΐ.
Isto demonstra que a concentração de ferro no soro noscamundongos machos é reduzida em cerca de 24%, e nos camundongosfêmeas em cerca de 28%, comparada com os grupos de controle. Isto pode serinterpretado como indicando que o derivado de estrobilurina é adequado paraa terapia de uma hemocromatose hereditária.
Exemplo 3: Tratamento de ratos com dimoxiestrobina
10 g de dimoxiestrobina derivada de ácido fenilacético forampreparados através de me'todos conhecidos e purificados através de processosconvencionais.
Ambos os ratos Wistar machos de 3 semanas e de 6 semanas(vide Exemplo 1) foram empregados para experimentos subseqüentes. Estesratos foram divididos em 6 grupos de igual tamanho, de 10 ratos. Os ratosforam alojados sob condições convencionais.
O primeiro grupo consistiu de ratos de 3 semanas de idade.Eles receberam apenas o alimento regular durante todo o período deexperimento.
O segundo grupo consistiu igualmente de ratos de 3 semanasde idade. Os animais receberam 500 ppm (miligramas de substância de testepor quilograma de peso corpóreo) de dimoxiestrobina, a cada dia. Esta foisuprida através do alimento.
O terceiro grupo consistiu de ratos de 6 semanas de idade, quenão receberam o ingrediente ativo através do alimento.
O quarto grupo consistiu de ratos de 6 semanas de idade, quereceberam 500 ppm de dimoxiestrobina através do alimento, a cada dia.
O quinto grupo consistiu de ratos de 3 semanas de idade, quenão receberam ingrediente ativo.
O sexto grupo consistiu de ratos de 3 semanas de idade, quereceberam 250 ppm da substância de teste dimoxiestrobina, a cada dia.
As concentrações de ferro no sangue foram determinadas após2 dias e após 7 dias.
O conteúdo de ferro médio no primeiro grupo não- tratado foide 92, 6 μηιοί/1 e, após 7 dias, de 95, 3 mmol/ 1.
No segundo grupo de ratos jovens, que haviam recebido 500mg do derivado de estrobilurina, o nível de ferro no sangue medido foi de35,8 μηιοί/ 1 após 2 dias e de 33, 6 μηιοί/1, após 7 dias.
No terceiro grupo experimental (ratos adultos sem a adição deingrediente ativo), o nível de ferro no sangue, medido após 2 dias, foi de 43,1μm/ 1, e após 7 dias, foi de 44,0 μιτιΐ/1.
No quarto grupo de animais experimentais (ratos tratados, acada dia, com 500 ppm de dimoxiestrobina), o nível de ferro médio, medidono sangue, foi de 34, 2 μιηοΐ/ 1 após 2 dias e de 36 μιηο1/1 após 7 dias.
No quinto grupo (grupo de controle de ratos jovens), um nívelde ferro de 96, 7 μηιοί/ 1 foi encontrado após 2 dias, e de 96, 1 μηιοί /1 após 7dias.
No sexto grupo de animais experimentais (ratos jovenstratados com 250 ppm de dimoxiestrobina a cada dia), o nível de ferro medidono sangue após 2 dias foi de 56 μηιοί / 1 e após 7 dias foi de 59,7 μηιοί/1 desangue.
Nos ratos com dimoxiestrobina foi ainda adicionalmenteencontrado um espessamento distinto do duodeno, mas isto ocorreu apenasnos animais adultos.
Devido ao peso corpóreo menor e à maior taxa metabólica, foiencontrada uma maior absorção das substâncias de teste em ratos de testemais jovens. A administração do derivado de etrobilurina conduz a umaredução significativa do nível de ferro no sangue.
Estes experimentos ilustram que os derivados de estrobilurina,tais que dimoxiestrobina, podem ser usados para a terapia de distúrbios comum nível elevado de ferro.
Exemplo 4
De modo a demonstrar o efeito terapêutico para compostosadicionais, foram executados os testes que se seguem com camundongosmachos de 10 semanas de idade (C57BL/ 6 J Rj; Centre d'Elévage, R.Janvier, France).
As condições de alojamento para os camundongos estavam deacordo com padrões típicos. As investigações foram executada comcamundongos machos nos testes. Em cada caso, um grupo de animais recebeuo respectivo derivado de estrobilurina oralmente, a cada dia, durante umperíodo de 7 dias. O respectivo produto foi suprido, de um modo regular,através do alimento. O grupo comparativo recebeu exclusivamente o alimentoregular,
Os derivados de estrobilurina (S2), (S4), (S5), (1-3), (III-4) e(III-17) acima descritos foram empregados, em cada caso. As investigaçõesquanto à atividade de redução do nível de ferro foram executadas noscamundongos com uma dosagem de a partir de 5 mg/ kg para 1000 mg/ kg.
Foi verificado haver uma redução no conteúdo de Fe nosangue de a partir de 25 a 70%, comparada com a de animais de controle,após o tratamento com os derivados de estrobilurina acima mencionados,durante 7 dias.

Claims (15)

1. Uso de derivados de estrobilurina e/ ou de seus saisfisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a preparaçãode um medicamento para o tratamento e/ ou a prevenção de distúrbios demetabolismo do ferro em mamíferos.
2. Uso de derivados de estrobilurina de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um derivado de estrobilurinada fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo éempregado,<formula>formula see original document page 29</formula>na qual:X é halogênio, alquila C1-4, ou trifluorometila;m é 0 ou 1;Q C(=CH-CH3) -COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3,C(= N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N (-OCH3)-COOCH3 ou<formula>formula see original document page 29</formula>A -O-B, - CH2O-B, - CH2S-B, - OCH2-B, -CH=CH-B, -C=C-B, -CH2O-N=C (R1)-B, - CH2O-N=C (R1)-C (R2)= N - OR3,<formula>formula see original document page 29</formula>ouem que,B fenila, naftila, hetarila de 5 membros ou de 6 membros ouheterociclila de 5 ou de 6 membros, que compreendem de um a três átomos deN e/ou um átomo de O ou S ou um ou dois átomos de O e/ ou S, em que ossistemas de anel são substituídos ou não- substituídos por de um a trêsradicais Ra;Ra ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6,haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6,dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila Ci-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6, alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenilaC2-C6, alquenilóxi C2-C6, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila de 5ou 6 membros, heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, hetarila de 5 ou 6membros, hetariloxi de 5 ou 6 membros, C (= NORa), -ORß, C(= NOR3) - Rß,ou OC(Ra)2- C(Rß) = NORß,em que os radicais cíclicos, por sua vez, são não- substituídosou substituídos por de um a três radicais Rb;Rb ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6,alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6,alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6,alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, fenila, fenóxi,feniltio, benzila, benzilóxi, hetarila de 5 ou 6 membros, hetariloxi de 5 ou 6membros, C(=NORa)-ORß;Ra,ß hidrogênio ou alquila C1-C6;R1 hidrogênio, ciano, alquila C 1.4, haloalquila C1-4,cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-4;R2 fenila, fenilcarbonila, fenilsulfnila, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilcarbonila de 5 ou 6 membros ou hetarilsulfonila de 5 ou 6membros, em que os sistemas de anel são não- substituídos ou substituídospor de um a três radicais Ra,alquila CM0, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-io, alquinila C2-io,alquilcarbonila Ci. 10, alquenilcarbonila C2.\o, alquinilcarbonila C3.10,alquilsulfonila CM0, ou C(^NORct)-ORp5 em que os radicais hidrocarbonetodestes grupos são não- substituídos ou substituídos por de um a três radicais Rc;Rc ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilsulfonila CrC6,alquilsulfinila C1-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcoxicarbonila CrC6,alquiltio CrC6, alquilamino CrC6, dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonilaC, -C6, dialquilaminocarbonila CpC6, alquilaminotiocarbonila CrC6,dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6,cicloalquilóxi C3-C6, heterociclila de 5 ou 6 membros, ou heterociclilóxi de 5ou 6 membros, benzila, benzilóxi, fenila, fenóxi, feniltio, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, e hetariltio, em que os gruposcíclicos podem, por sua vez, ser parcialmente ou completamente halogenadosou podem portar de um a três radicais Ra; eR3 hidrogênio,alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, em que osradicais hidrocarboneto destes grupos são substituídos ou não- substituídospor de um a três radicais R0.
3. Uso de derivados de estrobilurina de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que um derivado deestrobilurina da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoé empregado, <formula>formula see original document page 31</formula> na qual,X é halogênio, alquila C 1.4, ou trifluorometila;m é O ou 1;Q CC=CH-CH3) -COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3,C(= N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N (-OCH3)-COOCH3 ouA -O-B, - CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C=C-B, -CH2O-N=C (R1)-B, - CH2O-N=C (R1)-C (R2)= N - OR3,em que,B fenila, naftila, hetarila de 5 membros ou de 6 membros ouheterociclila de 5 ou de 6 membros, que compreendem de um a três átomos deN e/ou um átomo de O ou S ou um ou dois átomos de O e/ ou S, em que ossistemas de anel são substituídos ou não- substituídos por de um a trêsradicais Ra;Ra ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilcarbonila CrC6,alquilsulfonila CrC6, alquilsulfinila CrC6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6,haloalcóxi CrC6, alcoxicarbonila CrC6, alquiltio CrC6, alquilamino CrC6,dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonila CrC6, dialquilaminocarbonila CrC6, alquilaminotiocarbonila CrC6, dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenilaC2-C6, alquenilóxi C2-C6, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila de 5ou 6 membros, heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, C(= NORa), -ORp ou OC(Ra)2-C(Rp) = NORp, em que os radicais cíclicos, por sua vez, são não- substituídosou substituídos por de um a três radicais Rb;Rb ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilsulfonila CrC6,alquilsulfinila CrC6, cicloalquila C3-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6,alcoxicarbonila CrC6, alquiltio CrC6, alquilamino CrC6, dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonila Ci-C6, dialquilaminocarbonila CrC6,alquilaminotiocarbonila CrC6, dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, fenila, fenóxi,feniltio, benzila, benzilóxi, hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6membros, C(=NORa)-ORp;Ra'13 hidrogênio ou alquila CrC6;R1 hidrogênio, ciano, alquila Cu4, haloalquila Cm,cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci.4;R2 fenila, fenilcarbonila, fenilsulfnila, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilcarbonila de 5 ou 6 membros ou hetarilsulfonila de 5 ou 6membros, em que os sistemas de anel são não- substituídos ou substituídospor de um a três radicais Ra,alquila Cm0j cicloalquila C3-C6, alquenila C2-io, alquinila C2-10,alquilcarbonila Cm0j alquenilcarbonila C2-io, alquinilcarbonila C3.10,alquilsulfonila Cmo, ou C(=NORa)-ORp, em que os radicais hidrocarbonetodestes grupos são não- substituídos ou substituídos por de um a três radicais Rc;Rc ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilsulfonila CrC6,alquilsulfinila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi CrC6, alcoxicarbonila CrC6,alquiltio CrC6, alquilamino CrC6, dialquilamino Ci-C6, alquilaminocarbonilaC1-C6, dialquilaminocarbonila CrC6, alquilaminotiocarbonila CrC6,dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6,cicloalquilóxi C3-C6, heterociclila de 5 ou 6 membros, ou heterociclilóxi de 5ou 6 membros, benzila, benzilóxi, fenila, fenóxi, feniltio, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, e hetariltio, em que os gruposcíclicos podem, por sua vez, ser parcialmente ou completamente halogenadosou podem portar de um a três radicais Ra; eR3 hidrogênio,alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, em que osradicais hidrocarboneto destes grupos são substituídos ou não- substituídospor de um a três radicais Rc.
4. Uso de derivados de estrobilurina de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que um ingredienteativo da fórmula (I), no qual Q é C(= CH- OCH3)-COOCH3, C(=N- OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CO-NHCH3 ou N (-OCH3)-COOCH3 é usado.
5. Uso de derivados de estrobilurina de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o índice m ézero, e os substituintes da fórmula (I) possuem os significados que se seguem:A -O-B, - CH2O-B, - CH2O-N=C(R1)-B ouCH2-O-N=C(R1)-C(R2=N-OR3)5B fenila, piridila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, em queestes sistemas de anel são substituídos por um ou dois radicais Ra;R2 alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, em queestes grupos são não- substituídos ou substituídos por um ou dois radicais Rb ;Rb, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxiC1-C6, benzila, fenila ou fenóxi;ou fenila, que é não- substituído ou substituído por um ou doisradicais Ra;eR3 alquila C1-C6, alquenila C2-10 ou alquinila C2-10.
6. Uso de derivados de estrobilurina de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é usado umingrediente ativo da fórmula (II):<formula>formula see original document page 34</formula>na qual, V é OCH3 ou NH- CH3, Y é N e Ra é metila, dimetilaou halogênio.
7. Uso de um derivado de estrobilurina de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que odistúrbio do metabolismo do ferro é um envenenamento agudo.
8. Uso de um derivado de estrobilurina de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que odistúrbio do metabolismo do ferro é uma doença crônica.
9. Uso de um derivado de estrobilurina de acordo cm qualqueruma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que um ingredienteativo adicional é empregado, além de um derivado de estrobilurina para otratamento e /ou a prevenção de distúrbios do metabolismo do ferro.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendepelo menos um derivado de estrobilurina e/ ou um sal fisiologicamenteaceitável, e auxiliares e/ ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que está sob a forma de uma formulação oral.
12. Medicamento de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que está sob a forma de uma formulação parenteral.
13. Medicamento de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende umderivado de estrobilurina da fórmula (I) e/ ou um sal fisiologicamenteaceitável, <formula>formula see original document page 35</formula> Q C(= N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N (-OCH3)-COOCH3 ouna qual,X é halogênio, alquila Cm, ou trifluorometila;m é 0 ou 1;Q C(=CH-CH3) -COOCH3, C (=CH-OCH3)-COOCH:<formula>formula see original document page 36</formula>em que,A -O-B, - CH2O-B, - CH2S-B, - OCH2-B, -CH=CH-B, -C=C-B, -CH2O-N=C (R1)-B, - CH2O-N=C (R1)-C (R2)= N - OR3, <formula>formula see original document page 36</formula>em queB fenila, naftila, hetarila de 5 membros ou de 6 membros ouheterociclila de 5 ou de 6 membros, que compreendem de um a três átomos deN e/ou um átomo de O ou S ou um ou dois átomos de O e/ ou S, em que ossistemas de anel são substituídos ou não- substituídos por de um a trêsradicais Ra;Ra ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6,haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6,dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6, alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenilaC2-C6, alquenilóxi C2-C6, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila de 5ou 6 membros, heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, C(= NORa), -ORp, C(= NORa) - Rp,ou OC(Ra)2- C(Rp) = NORp, em que os radicais cíclicos, por sua vez, são não-substituídos ou substituídos por de um a três radicais Rb;Rb ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6,alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6,alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila CrC6, dialquilaminocarbonila CrC6,alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, fenila, fenóxi,feniltio, benzila, benzilóxi, hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6membros, C(^NORa)-ORp;Ra'p hidrogênio ou alquila C1-C6;R1 hidrogênio, ciano, alquila Cm, haloalquila Cm,cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-4;R2 fenila, fenilcarbonila, fenilsulfonila, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilcarbonila de 5 ou 6 membros ou hetarilsulfonila de 5 ou 6membros, em que os sistemas de anel são não- substituídos ou substituídospor de um a três radicais Ra,alquila Cm0, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-io, alquinila C2-10,alquilcarbonila Cmo, alquenilcarbonila C2_i0, alquinilcarbonila C3.10,alquilsulfonila CM0, ou C(=NORa)-ORp, em que os radicais hidrocarbonetodestes grupos são não- substituídos ou substituídos por de um a três radicais Rc;Rc ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila CrC6, haloalquila CrC6, alquilsulfonila CrC6,alquilsulfinila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcoxicarbonila CrC6,alquiltio CrC6, alquilamino CrC6, dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonilaCrC6, dialquilaminocarbonila CrC6, alquilaminotiocarbonila CrC6,dialquilaminotiocarbonila CrC6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6,cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, heterociclila de 5 ou 6 membros, ouheterociclilóxi de 5 ou 6 membros, benzila, benzilóxi, fenila, fenóxi, feniltio,hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, e hetariltio, em queos grupos cíclicos podem, por sua vez, ser parcialmente ou completamentehalogenados ou podem portar de um a três radicais Ra; eR3 hidrogênio,alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, em que osradicais hidrocarboneto destes grupos são substituídos ou não- substituídospor de um a três radicais Rc.
14. Medicamento de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende umderivado de estrobilurina da fórmula (I), e / ou um sal fisiologicamenteaceitável,em que,X é halogênio, alquila C1-4, ou trifluorometila;m é 0 ou 1;Q C(=CH-CH3) -COOCH3, C (=CH-OCH3)-COOCH3, C (=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 ou N (-OCH3)-COOCH3;A -O-B, - CH2O-B, - CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B5 -C=C-B, -CH2O-N=C (R1)-B, -CH2O-N=C (R1)-C (R2)= N - OR3, em queB fenila, naftila, hetarila de 5 membros ou de 6 membros ouheterociclila de 5 ou de 6 membros, que compreendem de um a três átomos deN e/ou um átomo de O ou S ou um ou dois átomos de O e/ ou S, em que ossistemas de anel são substituídos ou não- substituídos por de um a trêsradicais Ra;Ra ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,alquilsulfonila C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6,haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6,dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6, alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenilaC2-C6, alquenilóxi C2-C6, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila de 5ou 6 membros, heterociclilóxi de 5 ou 6 membros, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, C (= NORa), -ORp5 ou OC(Ra)2-C(Rp) = NORp5 em que os radicais cíclicos, por sua vez, são não- substituídosou substituídos por de um a três radicais Rb;Rb ciano, nitro, halogênio, amino, aminocarbonila,aminotiocarbonila, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6,alquilsulfinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6,alcoxicarbonila C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino CrC6, alquilaminocarbonila C1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6,alquilaminotiocarbonila C1-C6, dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6, fenila, fenóxi,feniltio, benzila, benzilóxi, hetarila de 5 ou 6 membros, hetarilóxi de 5 ou 6membros, C(=NORa)-ORp;Ra'p hidrogênio ou alquila C1-C6;R1 hidrogênio, ciano, alquila C1-4, haloalquila C1-4,cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-4;R2 fenila, fenilcarbonila, fenilsulfonila, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilcarbonila de 5 ou 6 membros ou hetarilsulfonila de 5 ou 6membros, em que os sistemas de anel são não- substituídos ou substituídospor de um a três radicais Ra,alquila Cmo, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-10, alquinila C2-10,alquilcarbonila CM0, alquenilcarbonila C2-10, alquinilcarbonila C3-10,alquilsulfonila Cm0j ou C(=NORa)-ORp, em que os radicais hidrocarbonetodestes grupos são não-substituídos ou substituídos por de um a três radicaisRc;Rc ciano, nitro, amino, aminocarbonila, aminotiocarbonila,halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6,alquilsulfinila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6,alquiltio C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilaC1-C6, dialquilaminocarbonila C1-C6, alquilaminotiocarbonila C1-C6,dialquilaminotiocarbonila C1-C6, alquenila C2-C6, alquenilóxi C2-C6,cicloalquilóxi C3-C6, heterociclila de 5 ou 6 membros, ou heterociclilóxi de 5ou 6 membros, benzila, benzilóxi, fenila, fenóxi, feniltio, hetarila de 5 ou 6membros, hetarilóxi de 5 ou 6 membros, e hetariltio, em que os gruposcíclicos podem, por sua vez, ser parcialmente ou completamente halogenadosou podem portar de um a três radicais Ra; eR3 hidrogênio,alquila C2-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, em que osradicais hidrocarboneto destes grupos são substituídos ou não- substituídospor de um a três radicais Rc.
15. Processo para a preparação de um medicamento comodefinido em qualquer uma das reivindicações 10 a 14, que compreende umaou mais estrobilurinas, caracterizado pelo fato de que compreende misturar aestrobilurina com um auxiliar farmaceuticamente aceitável e/ ou aditivos, econverter esta mistura a uma forma adequada para a administração.
BRPI0710209-7A 2006-03-29 2007-03-27 uso de derivados de estrobilurina, medicamento, e, processo para a preparação de um medicamento BRPI0710209A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111933 2006-03-29
EP06111933.5 2006-03-29
PCT/EP2007/052917 WO2007113170A1 (de) 2006-03-29 2007-03-27 Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0710209A2 true BRPI0710209A2 (pt) 2011-05-24

Family

ID=38284013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710209-7A BRPI0710209A2 (pt) 2006-03-29 2007-03-27 uso de derivados de estrobilurina, medicamento, e, processo para a preparação de um medicamento

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100234366A1 (pt)
EP (1) EP2001555A1 (pt)
JP (1) JP2009531379A (pt)
KR (1) KR20080111021A (pt)
CN (1) CN101448550A (pt)
AR (1) AR060178A1 (pt)
AU (1) AU2007233829A1 (pt)
BR (1) BRPI0710209A2 (pt)
CA (1) CA2646209C (pt)
CL (1) CL2007000836A1 (pt)
EA (1) EA200801940A1 (pt)
IL (1) IL194159A0 (pt)
MX (1) MX2008012317A (pt)
TW (1) TW200812592A (pt)
WO (1) WO2007113170A1 (pt)
ZA (1) ZA200809192B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101290745B1 (ko) 2010-06-03 2013-07-29 한국해양과학기술원 라말린을 함유하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
MX2021015385A (es) 2019-06-28 2022-01-24 Procter & Gamble Composiciones antiinflamatorias sinergicas.
EP4171755A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The Procter & Gamble Company Synergistic anti-inflammatory compositions
US11701316B2 (en) 2020-12-18 2023-07-18 The Procter & Gamble Company Synergistic anti-inflammatory compositions

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US33989A (en) * 1861-12-24 Improvement it machines for punching boiler-plates
US37873A (en) * 1863-03-10 Improvement in hay-presses
US37839A (en) * 1863-03-03 Improved spoke-machine
DE3623921A1 (de) * 1986-07-16 1988-01-21 Basf Ag Oximether und diese enthaltende fungizide
DE3705389A1 (de) * 1987-02-20 1988-09-01 Basf Ag Substituierte crotonsaeureester und diese enthaltende fungizide
US5194438A (en) * 1988-07-15 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods
DE3823991A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-15 Basf Ag Heterocyclisch substituierte (alpha)-aryl-acrylsaeureester und fungizide, die diese verbindungen enthalten
DE3905911A1 (de) * 1989-02-25 1990-08-30 Basf Ag Neue ss-methoxyacrylate, ihre herstellung und verwendung
PH11991042549B1 (pt) * 1990-06-05 2000-12-04
DE59109047D1 (de) * 1990-06-27 1998-10-08 Basf Ag O-Benzyl-Oximether und diese Verbindungen enthaltende Pflanzenschutzmittel
DE4030038A1 (de) * 1990-09-22 1992-03-26 Basf Ag Ortho-substituierte phenylessigsaeureamide
DE4117371A1 (de) * 1991-05-28 1992-12-03 Basf Ag Antimykotische mittel, die phenylessigsaeurederivate enthalten
JP3883566B2 (ja) * 1992-01-29 2007-02-21 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト カルバメートおよびそれらを含む作物保護剤
DE4318917A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag 2-Oximino-2-phenyl-acetamide
EP0741694B1 (de) * 1994-02-04 2003-04-02 Basf Aktiengesellschaft Phenylessigsäurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
EP0945431A3 (de) * 1994-02-04 2004-08-18 Basf Aktiengesellschaft Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten
DE4423612A1 (de) * 1994-07-06 1996-01-11 Basf Ag 2-[(Dihydro)pyrazolyl-3'-oxymethylen]-anilide, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung
DE19539324A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Phenylessigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
US6084120A (en) * 1997-07-09 2000-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. β-Alkoxyacrylates against malaria
IT1303688B1 (it) * 1998-11-02 2001-02-23 Medidom Lab Derivati aromatici e relativi complessi di fe(iii) atti all'usocome agenti normalizzanti del livello di ferro nell'organismo.
WO2001046114A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for making hbed
NZ534978A (en) * 2002-03-11 2006-03-31 Basf Ag Method for immunizing plants against bacterioses
DE10211428A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-23 Bayer Ag Bekämpfung von Parasiten an Tieren durch Halogenpyrimidine
EP1523310A2 (en) * 2002-07-09 2005-04-20 The Scripps Research Institute Method to inhibit ischemia and reperfusion injury
US20050032903A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-10 Suarez-Cervieri Miguel Octavio Method for controlling fungal sieases in legumes
KR100624238B1 (ko) * 2004-06-22 2006-09-19 한국화학연구원 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체를 함유하는 대사성골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007000836A1 (es) 2008-05-23
WO2007113170A1 (de) 2007-10-11
MX2008012317A (es) 2008-10-10
AU2007233829A1 (en) 2007-10-11
CA2646209A1 (en) 2007-10-11
ZA200809192B (en) 2010-01-27
EP2001555A1 (de) 2008-12-17
US20100234366A1 (en) 2010-09-16
CA2646209C (en) 2011-08-16
JP2009531379A (ja) 2009-09-03
IL194159A0 (en) 2011-08-01
KR20080111021A (ko) 2008-12-22
AR060178A1 (es) 2008-05-28
TW200812592A (en) 2008-03-16
EA200801940A1 (ru) 2009-04-28
CN101448550A (zh) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100121505A (ko) 플배스트랜 제제
DE4218572A1 (de) Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
JP2008526953A (ja) 炎症性疾患のプラジカンテルでの治療
RU2494736C2 (ru) Комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников
US20210069192A1 (en) Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease
BRPI0710209A2 (pt) uso de derivados de estrobilurina, medicamento, e, processo para a preparação de um medicamento
US11040020B2 (en) Sulfonamide pharmaceutical composition
RU2367442C2 (ru) Способ нормализации мочеиспускания при нарушении функции почек
JPS58185517A (ja) 塩利尿作用を有する薬物
KR102419769B1 (ko) 약물 조성물
KR100709528B1 (ko) 혈당콘트롤용 의약조성물
EP3782620B1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia
US20080171779A1 (en) Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
CN115607545B (zh) 依达拉奉在自闭症谱系障碍治疗中的应用
US20230062911A1 (en) Compositions and methods for treating, preventing, and/or ameliorating chemotherapy-induced premature ovarian failure (pof)
WO2024109652A1 (zh) (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用
Zhao et al. Composition containing artesunate
KR20230134092A (ko) 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN114376967A (zh) 一种包括羟氯喹的组合物及其制备和应用
RU2237478C2 (ru) Антимикробная фармацевтическая композиция
JP2727343B2 (ja) サラセミア症治療剤
EP1213019A2 (en) Method for treating chronic obstructive pulmonary disease
WO2003092726A1 (en) Combination of insulin and a thiazolidinedione derivative, and use thereof for treating diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE 6A. ANUIDADE(S).

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2225 DE 27/08/2013.

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 31/165 (2006.01), A61P 7/06 (2006.01), A61K 3