KR20230134092A - 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230134092A KR20230134092A KR1020230026972A KR20230026972A KR20230134092A KR 20230134092 A KR20230134092 A KR 20230134092A KR 1020230026972 A KR1020230026972 A KR 1020230026972A KR 20230026972 A KR20230026972 A KR 20230026972A KR 20230134092 A KR20230134092 A KR 20230134092A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- preventing
- treating eye
- eye disease
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 24
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033051 Fuchs endothelial corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 claims description 4
- 201000004180 corneal endothelial dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003775 lattice corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 101000854936 Homo sapiens Visual system homeobox 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100020673 Visual system homeobox 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028431 granular corneal dystrophy 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004183 granular corneal dystrophy type II Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004207 posterior polymorphous corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031102 granular corneal dystrophy 1 Diseases 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 21
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 15
- -1 fumaric acid derivative compound Chemical class 0.000 description 15
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 10
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 10
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 10
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 9
- CGBYBGVMDAPUIH-ONEGZZNKSA-N (e)-2,3-dimethylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C(\C)C(O)=O CGBYBGVMDAPUIH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 8
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 8
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 8
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 8
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101500025614 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021503 ATP-binding cassette sub-family B member 6 Human genes 0.000 description 3
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 3
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 3
- 101000677883 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family B member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000785626 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100191318 Mus musculus Prdx5 gene Proteins 0.000 description 3
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 3
- 102000004070 NADPH Oxidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010082699 NADPH Oxidase 4 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 101150076311 Prdx1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150002096 Prdx6 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026457 Zinc finger E-box-binding homeobox 1 Human genes 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 101710114687 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIMYDTCOUQIDMT-SNAWJCMRSA-N diroximel fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCN1C(=O)CCC1=O YIMYDTCOUQIDMT-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical class CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BSURNBPIYYGUGJ-UHFFFAOYSA-N Br(=O)(=O)O.Br Chemical compound Br(=O)(=O)O.Br BSURNBPIYYGUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKISFHRYSVMDOB-UHFFFAOYSA-N I.I(=O)(=O)O Chemical compound I.I(=O)(=O)O SKISFHRYSVMDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229950008803 diroximel fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- DZCAZXAJPZCSCU-UHFFFAOYSA-K sodium nitrilotriacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CC([O-])=O DZCAZXAJPZCSCU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 안질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 (1)로 표시되는 푸마르산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
화학식 (1)
상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, R2는 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹에서 선택된다.
화학식 (1)
상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, R2는 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹에서 선택된다.
Description
본 발명은 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 푸마르산 유도체를 이용한 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 나아가 이를 이용한 안질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
디메틸푸마레이트(dimethyl fumarate)는 2013년 FDA로부터 다발성경화증(multiple sclerosis, MS) 재발 치료제로 승인을 받은 이후 자가면역질환인 건선(psoriasis) 등의 치료 목적으로 사용되고 있는 경구 투여용 약물이다. 디메틸푸마레이트는 그 외에도 대사질환, 신경퇴행성질환 등의 다양한 질환에서 효과가 기대되어, 경구제로서 치료가 시도되고 있다.
하지만 이와 같은 디메틸푸마레이트는 위장관계 부작용 문제에서 자유롭지 못하여, 이의 개량 신약이자 안전성 문제가 개선된 디록시멜푸마레이트(diroximel fumarate) 제제인 Vumerity가 2019년 승인되었다.
현재 다양한 질병에 대한 디메틸푸마레이트의 활용 연구가 시도되고 있으며, 그 예로서 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 피부T세포림프종 (cutaneous T cell lymphoma), 교모세포종(glioblastoma multiforme), 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 폐쇄성 수면무호흡증(obstructive sleep apnoea) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 등에 대한 디메틸푸마레이트의 효능 및 안전성 평가가 경구투여를 통하여 시도되고 있다. 그러나 이러한 시도는 모두 정제, 캡슐제 등과 같은 고형의 제형을 경구 투여하여 이루어지고 있으며, 푸마르산 유도체의 국소 투여에 의한 효능에 대한 연구는 이루어진 바 없다.
한편, 안질환 특히 각막이영양증(corneal dystrophy)은 적합한 치료제가 없어 수술에 의한 치료법 만이 존재하는 경우가 많고, 각막 조직의 특성상 경구투여를 통한 약물 분포가 어려워 점안을 통한 국소치료가 효과적인 질환이다.
이러한 각막 질환의 치료를 위하여 디메틸푸마레이트가 국소제제로 개발될 수 있다면, 각막이영양증을 포함한 다양한 안질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 치료제로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 한 측면은 안질환에 효과적인 새로운 화합물의 용도를 확인하고 이를 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 이를 이용한 안질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, 하기 화학식 (1)로 표시되는 푸마르산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
화학식 (1)
(상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, R2는 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹에서 선택된다.)
본 발명의 다른 견지에 의하면, 상기 본 발명의 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 푸마르산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안질환에 대한 새로운 치료 용도를 확인함으로써 각막이영양증(corneal dystrophy), 녹내장(glaucoma), 백내장(cataract), 각막염, 결막염, 공막염 등을 포함하는 안질환을 효과적으로 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공할 수 있다. 나아가, 본 발명의 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 장기간 안정하게 보관될 수 있으므로 안질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 모노메틸푸마르산(MMF) 농도에 따른 세포 내 ROS 저해 효력을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 모노메틸푸마르산(MMF) 농도에 따른 인간 각막내피세포에 대한 세포보호 효력을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 3(a)은 모노메틸푸마르산(MMF) 농도에 따른 인간 각막내피세포 내 Nrf2의 단백질 발현을 확인한 결과이고, 도 3(b)는 Nrf2의 단백질 발현을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 항산화 효소들인 HO-1, Prdx1, Prdx6 및 ATP결합상자 수송체 (ABCB6)의 상대적인 mRNA 발현 수준을 나타낸 것이다.
도 5는 TGF-β1, collagen(Coll), fibronectin, N-cadherin(N-cad), ZEB1, Snail, NFkB 및 Nox4의 mRNA 발현 수준을 나타낸 것이다.
도 2는 모노메틸푸마르산(MMF) 농도에 따른 인간 각막내피세포에 대한 세포보호 효력을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 3(a)은 모노메틸푸마르산(MMF) 농도에 따른 인간 각막내피세포 내 Nrf2의 단백질 발현을 확인한 결과이고, 도 3(b)는 Nrf2의 단백질 발현을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 항산화 효소들인 HO-1, Prdx1, Prdx6 및 ATP결합상자 수송체 (ABCB6)의 상대적인 mRNA 발현 수준을 나타낸 것이다.
도 5는 TGF-β1, collagen(Coll), fibronectin, N-cadherin(N-cad), ZEB1, Snail, NFkB 및 Nox4의 mRNA 발현 수준을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
종래 푸마르산 유도체는 다발성경화증, 건선 등의 치료를 위한 경구제제로만 연구 및 개발된 것과 달리, 본 발명은 푸마르산 유도체의 새로운 용도로의 사용, 즉 안질환 국소 치료 용도로의 적용을 제공한다.
본 발명에 의하면, 푸마르산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공되며, 보다 상세하게는 하기 화학식 (1)로 표시되는 푸마르산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
화학식 (1)
이때, 상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, R2는 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (2) 내지 화학식 (4)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 구조를 갖는 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 (2)
디메틸 푸마레이트(Dimethyl fumarate)
화학식 (3)
모노메틸 푸마레이트(Monomethyl fumarate)
화학식 (4)
모노에틸 푸마레이트(Monoethyl fumarate)
본 발명의 유효성분인 화학식 (1)의 푸마르산 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 예를 들어 점안제로 제조되어 보관되었을 때 화합물의 구조적인 안정성을 유지할 수 있으며, 따라서 푸마르산 유도체의 양쪽 끝의 에스터 결합이 모두 가수분해되어 효력이 없는 푸마르산 형성에 따른 유효성분의 감소를 예방할 수 있다. 또한, 예를 들어 특정 화합물이 가수분해되어 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중 적어도 하나가 생성되는 경우 이들이 약효 물질로 작용할 수 있으므로 이와 같은 구조를 생성하는 화합물, 즉 예를 들어 안구에 투여 시 가수분해에 의해 상기 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중 적어도 하나가 생성되는 전구체 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다.
상기 약학적으로 허용되는 염은, 약학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염으로서 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염에서 선택될 수 있다. 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염으로서, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산(브롬산), 요오드화수소산(요오드산), 과염소산, 주석산 등과 같은 무기산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 한편, 본 발명에 있어서 바람직한 염은 양이온을 함유하는 염으로부터 선택될 수 있으나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물 전체 중량을 기준으로 상기 유효 성분을 0.01 중량% 내지 5 중량%의 함량으로 포함하며, pH가 4.0 내지 8.0인 것이다. 예를 들어 상기 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물 전체 중량을 기준으로 상기 유효 성분을 0.05 중량% 내지 3 중량%의 함량으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 유효 성분의 함량이 0.01 중량% 미만인 경우 약효의 발현이 불충분할 수 있으며, 5 중량% 초과의 함량으로 포함되는 경우 자극성이 증가하는 문제가 발생할 수 있다.
한편, 본 발명의 약학 조성물의 pH는 pH 4.0 내지 pH 8.0, 예를 들어 pH 4.0 내지 6.5이거나 pH 4.5 내지 6.5 일 수 있다.
상기 약학 조성물은 필요에 따라 항산화제, 용해보조제, 포접화제(complexation agent) 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 필요에 따라 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제, pH 조절제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 항산화제는 시스테인(cysteine), N-아세틸시스테인(N-acetylcycsteine), 아스코르빈산(ascorbic acid), 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 피로아황산나트륨(sodium metabisulfite), 치오황산나트륨(sodium thiosulfate), 토코페롤(Tocopherol), TPGS(Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate), BHA(butylated hydroxyanisole), BHT (butylated hydroxytoluene), 이디티에이(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 트리스이디티에이(tris-EDTA), 에리솔빈산(erythorbic acid), 구연산(citric acid), 푸마릭산(fumaric acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 메치오닌(methionine), 모노치오글리세롤(monothioglycerol), 인산(phosphoric acid), 프로피온산(propionic acid), 프로필 몰식자산(propyl gallate), 치몰(thymol), 니트릴로트리아세트산나트륨(trisodium nitrilotriacetate), 헥사메타인산나트륨(sodium hexametaphosphate), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 아스코르브산(ascorbic acid) 및 이들 각각의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 이디티에이 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 EDTA의 디소듐염(disodium salt)을 포함하는 것이다.
상기 항산화제는 약학 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 5 중량%의 함량으로 포함되는 것일 수 있으며, 예를 들어 0.01 중량% 내지 3 중량%의 함량으로 포함되는 것으로, 항산화제가 포함되는 경우 본 발명 화학식 (1)의 안정성을 유지하는 데 도움을 주거나 그 자체가 산화스트레스를 억제하는 효과가 있어 본 발명이 목적하는 안질환 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있다.
상기 용해보조제는 에탄올(ethanol), 글리세린(glycerin), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 피마자유(castor oil), 중쇄지방산(카프릭 및 카프릴릭) 모노-디글리세린(mono and diglycerides of capric and caprylic acid)에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜을 사용할 수 있다.
상기 포접화제로는 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 하이드록시알킬기로 치환된 사이클로덱스트린, 알킬 에테르로 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 히드록시프로필베타덱스), 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(sulfobutyl ether-β-cyclocextrin)에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예를 들어 사이클로덱스트린을 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polysorbate), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty esters, Myrj), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters, Span), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 노녹시놀(nonoxynol, 옥토시놀(octoxinol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리프로필렌글리콜(polypropylene glycol), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, Poloxamer), 폴리옥시에틸렌 피마자유(polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 (polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivatives, Cremophor)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함 할 수 있으며, 이온성 계면활성제로 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 이온 계면활성제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 음이온성 계면활성제로는 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate) 등과 같은 술페이트류(sulfates; alkyl sulfates, alkyl ether sulfates), 술포네이트류(sulfonates; docusates, alkyl benzene sulfonates), 카르복실레이트류 (carboxylates; alkyl carboxylates-fatty acid salts, carboxylate fluoro surfactant) 및 포스페이트류(phosphates; alkyl aryl ether phosphates, alkyl ether phosphates)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 양이온성 계면활성제로 4급 암모늄류 및 피리디늄류(quaternary ammonium and pyridinium cationic surfactants)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 일례로 벤잘코늄염산염(benzalkonium chloride)을 포함할 수 있다. 양쪽성 이온 계면활성제로는 인지질류 (phospholipids)에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 레시틴을 포함할 수 있다.
담체(carrier)는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 투입을 용이하게 하는 물질로 정의될 수 있다. 부형제(excipient)는 약제에 적당한 형태를 주거나 혹은 양을 증가해 사용에 편리하게 하는 목적으로 더해지는 물질을 말한다. 희석제(diluent)는 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해 및 희석시키는 물질로 정의될 수 있다.
이와 같은 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어 락토오즈(lactose), 덱스트로즈(dextrose), 수크로스(sucrose), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 자일리톨(xylitol), 에리스리톨(erythritol), 말티톨(maltitol), 전분(starch), 아카시아 고무(acacia gum), 알지네이트, 젤라틴(gelatin), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 셀룰로즈(cellulose), 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose), 히드록시에틸셀룰로즈(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로즈(hydroxypropyl cellulose), 미정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카멜로오스 소디움(sodium croscarmellose), 물, 생리식염수(saline), 버퍼 식염수(buffered saline), 디메틸술폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 메틸히드록시벤조에이트(methyl hydroxybenzoate), 프로필히드록시벤조에이트(propyl hydroxybenzoate), 탈크(talc), 마그네슘 스테아린산(magnesium stearate) 및 광물유(mineral oil) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 pH 조절제는 예를 들면, 염기로서 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물(sodium hydroxide, potassium hydroxide 등), 염기성염(염화암모늄, 트로메타아민 등), 아미노산(아르기닌, 콜린 등)일 수 있고, 또는 산으로서 염산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 숙신산(succinic acid), 아디프산(adipic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 옥탄산(octanoic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 글루코노락톤(gluconolactone) 또는 산성 아미노산(아스파르트산) 등일 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 약학 조성물은, 사용 전 용매에 용해가 예정된, 건조 분말 또는 케이크 형태인 것일 수 있으며, 이때 건조는 예를 들어 동결건조일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이와 같이 본 발명의 약학 조성물이 고체 상태로 제공되는 경우 보존 기간을 더욱 연장시킬 수 있으며, 다만 사용 전 용매와 혼합될 수 있다.
이때 상기 용매는 본 발명의 화학식 (1) 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 용해시킬 수 있는 것이라면 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 물, 식염수, 완충액, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 예를 들어 액제 또는 현탁제를 형성할 수 있다. 이 경우 필요에 따라, 습윤제, 유화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질들을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 보조제들의 전형적인 예들은 아세트산나트륨(sodium acetate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 트리에탄올아민(triethanolamine), 아세트산나트륨(sodium acetate), 트리에탄올아민 올레에이트(triethanolamine oleate) 등이다.
상기 pH 완충제의 종류는 본 발명의 유효성분을 안정화시킬 수 있는 범위의 pH를 유지시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야 통상의 기술자라면 공지된 완충제 중 본 발명에 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들어, pH 완충제는 약산과 그 산의 짝염기 또는 약염기에 그 짝산을 넣어 만든 완충용액의 형태로 제조되어 사용될 수 있으며 시트르산염완충액(citrate buffer), 아세테이트산염완충액(acetate buffer), 인산염완충액(phosphate buffer), 붕산염완충액(borate buffer), 트리스염완충액(tris buffer) 등의 형태로 조제하여 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 시트르산완충용액은 시트르산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 시트르산의 짝염기로 사용할 수 있는 아세트산(acetic acid), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 인산수소이나트륨(sodium phosphate dibascic), 인산일수소나트륨(dibasic sodium phosphate), 암모늄염(ammonium salt) 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 아세트산염(아세트산암모늄)완충액은 아세트산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아세트산암모늄(ammonium acetate), 아세트산칼륨(potassium acetate) 등을 사용하여 제조할 수 있고, 인산염완충액은 인산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 수산화나트륨, 수산화칼륨(potassium hydroxide) 등을 혼합하여 제조할 수 있고, 붕산염완충액은 붕산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 염화나트륨(sodium chloride), 수산화나트륨, 염화칼륨(potassium chloride) 등을 혼합하여 제조할 수 있으며, 트리스완충액은 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올(2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) 및/또는 염화나트륨을 포함한 염산염, 아세트산염 등을 혼합하여 제조할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 pH 완충제와 함께 조성물의 pH를 조절하기 위하여 상술한 pH 조절제로 산성화제 또는 염기성화제가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 산성화제로서 염산, 구연산, 초산(acetic acid), 붕산(boric acid) 등이 사용될 수 있고 염기성화제로서 트로메타아민, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 추가적으로 점증제 및 등장화제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
점안제가 점증제를 포함하는 경우, 점증제의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose), 비결정형 셀룰로스(noncrystalline cellulose), 전분 유도체를 포함하는 다당류, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 및 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
등장화제는 점안액의 삼투압이 누액과 유사한 삼투압을 유지할 수 있을 정도의 분량으로 첨가될 수 있으며 염화나트륨을 포함한 염화물, 만니톨을 포함한 당류가 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식(1)의 화합물은 Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)의 활성화 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)의 억제를 유도함으로써 항산화, 항염증 및 세포보호 효과(cytoprotective effect)를 도출한다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각막이영양증, 녹내장(glaucoma), 백내장(cataract), 각막염, 결막염, 공막염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나에 대한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 특히 본 발명의 약제학적 조성물은 점안제 형태이므로 디메틸푸마레이트 및 그 유도체가 경구투여 제제로 전신작용할 경우 나타나는 복통, 설사, 구역과 같은 위장관 장애나 홍조, 가려움증 등의 부작용을 회피하면서 효과적인 각막이영양증, 녹내장(glaucoma), 백내장(cataract), 각막염, 결막염, 공막염을 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
상기 각막이영양증은 푹스각막내피이영양증(Fuchs corneal endothelial dystrophy: FECD), 과립형각막이영양증 1(granulo corneal dystrophy 1: GCD 1), 아벨리노각막이영양증(Avellino corneal dystrophy, granulo corneal dystrophy 2: GCD 2), 격자형각막이영양증(lattice corneal dystrophy: LCD), 후부다형각막이영양증(Posterior polymorphous corneal dystrophy: PPCD), 선천유전내피이영양증(Congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED) 등을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 본 발명은 푹스각막내피이영양증(fuchs corneal endothelial dystrophy: FECD)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여, 더욱 바람직하게는 국소 투여될 수 있으며, 예를 들어 점안에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 약학 조성물에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 상기 본 발명의 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 안구에 투여하는 단계, 예를 들어 점안에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 안질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
한편, 상기 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이 고체 형태, 예를 들어 건조 분말 제형인 경우, 상기 건조 분말을 용매에 용해시키는 단계가 선행하여 추가로 수행되는 것이다.
본 발명에 따른 안질환의 예방 또는 치료 방법에 대해서는, 전술한 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 대한 설명이 동일하게 적용될 수 있다.
이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 내지 6
하기 표 1의 분량에 따라 적량의 정제수에 디메틸푸마르산(DMF) 또는 모노메틸푸마르산(MMF)을 각각 용해시킨 후 pH조절제를 사용하여 pH 4 내지 7로 조절한 후 0.22 um 멸균 필터로 여과하여 조성물을 제조하였다.
| 실시예 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| DMF | 1 | 1 | 1 | - | - | - |
| MMF | - | - | - | 1 | 1 | 1 |
| pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| pH | 4 | 5 | 7 | 4 | 5 | 7 |
* 단위(분량): mg/mL
상기 표 1 및 이하 표에서 pH조절제의 적량은 해당 실시예의 pH에 도달하기 위한 pH조절제의 양을 의미하며, 정제수의 적량은 전체 조성물이 100 중량%가 되도록 잔부의 정제수를 포함하는 양을 의미하는 것이다.
실시예 7 내지 16
하기 표 2의 분량에 따라 실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 7 내지 11의 조성물을 제조하였다. 이때 실시예 8은 실시예 5와 조성은 동일하고 제조일이 상이한 조성물이다.
한편, 실시예 12 내지 16의 조성물은 MMF를 정제수에 용해시키기 전 항산화제로 이나트륨이디티에이(2Na-EDTA)를 용해시킨 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법에 의해, pH조절제를 사용하여 pH 4.5 내지 6.5로 조절하고 0.22 um 멸균필터로 여과하여 조성물을 제조하였다.
| 실시예 | 7 | 8(2) | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| MMF | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 2Na-EDTA | - | - | - | - | - | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| pH | 4.5 | 5.0 | 5.5 | 6.0 | 6.5 | 4.5 | 5.0 | 5.5 | 6.0 | 6.5 |
* 단위(분량): mg/mL
실시예 17 내지 21
하기 표 3의 분량에 따라 실시예 12와 동일한 방법으로 실시예 17 내지 21을 제조하였다. 단, 실시예 17 내지 21에는 항산화제로 이나트륨이디티에이(2Na-EDTA)를 용해시키고, 포접화제로 히드록시프로필베타덱스를 용해시킨 후 MMF를 용해하고, pH조절제를 사용하여 pH 4.5 내지 6.5로 조절하고 0.22 um 멸균필터로 여과하여 조성물을 제조하였다.
| 실시예 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| MMF | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 2Na-EDTA | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 히드록시프로필베타덱스 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| pH | 4.5 | 5.0 | 5.5 | 6.0 | 6.5 |
* 단위(분량): mg/mL
실시예 22 내지 27
MMF을 활성성분으로 하는 점안 조성물로서 사용 직전에 액상으로 제조 가능한 제형으로 개발하기 위하여 표 4와 같이 부형제로 만니톨 또는 트레할로즈를 추가하여 혼합액을 제조하였다. 그리고 pH조절제를 사용하여 pH 5.0 내지 6.0로 조절하고 0.22 um 멸균여과 후 정제수를 제거하기 위한 목적으로 동결건조를 수행하여 건조물을 획득하였다. 제조된 건조물은 사용 직전에 물, 식염수, 완충액, 수성 덱스트로즈 용액으로 용해되어 사용될 수 있다.
| 실시예 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 |
| MMF | 1 | 2.5 | 1 | 2.5 | 1 | 2.5 |
| 2Na-EDTA | 3 | 6 | 3 | 6 | 3 | 6 |
| 히드록시프로필베타덱스 | - | 50 | - | 50 | - | 50 |
| 만니톨 | 50 | - | 50 | - | 50 | - |
| 트레할로즈 | - | 20 | - | 20 | - | 20 |
| pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| pH | 5.0 | 5.0 | 5.5 | 5.5 | 6.0 | 6.0 |
* 단위(분량): mg/mL
실시예 28 내지 33
MMF을 활성성분으로 하는 점안 조성물로서 표 5와 같이 보존제와 조성물의 점도를 높이기 위한 점증제를 추가하여 혼합액을 제조하였다. 그리고 pH조절제를 사용하여 pH 5.0 내지 6.0로 조절하고 0.22 um 멸균필터로 여과하여 조성물을 제조하였다.
| 실시예 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 |
| MMF | 1 | 5 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| 2Na-EDTA | 3 | 6 | 3 | 6 | 3 | 6 |
| 히드록시프로필베타덱스 | - | 50 | - | 50 | - | 50 |
| 포비돈 K30 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 벤잘코늄염화물 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| pH | 5.0 | 5.0 | 5.5 | 5.5 | 6.0 | 6.0 |
* 단위(분량): mg/mL
시험예 1 : DMF 및 MMF의 pH에 따른 안정성 비교
상기 실시예 1 내지 6과 같이 제조한 조성물을 상온(25℃) 조건에서 7일 동안 보관하였다. 제조 후 활성성분과 분해산물 중 최대 유연물질을 하기에 기재된 분석 조건의 HPLC법으로 분석한 후 그 비율(peak area, %)을 산출하여 안정성을 평가하였다.
[분석 조건]
- 컬럼 : Kromasil C18(4.6 X 150 mm, 5 um)
- 이동상 : 정제수(pH 2.6)/메탄올 = 50/50(V/V)
- UV 파장 : 210 nm
- 유속 : 1 mL/min
| 실시예 | 초기 | 7 일 | 실시예 | 초기 | 7 일 | ||||
| DMF | 분해산물 | DMF | 분해산물 | MMF | 분해산물 | MMF | 분해산물 | ||
| 1 | 99.91 | 0.09 | 98.98 | 1.02 | 4 | 99.90 | 0.10 | 99.79 | 0.21 |
| 2 | 99.76 | 0.24 | 90.92 | 9.08 | 5 | 99.89 | 0.12 | 99.83 | 0.17 |
| 3 | 90.63 | 9.37 | 38.96 | 61.04 | 6 | 99.87 | 0.13 | 99.12 | 0.88 |
* 단위: % (Peak Area)
안정성 평가 결과 DMF 및 MMF 조성물은 상대적으로 낮은 pH에서 안정한 것으로 확인되었다(표 6). 보다 상세하게, 실시예 1 내지 6의 조성과 같이 안정화제가 없는 DMF 조성은 제조 조건 중에서 pH 4.0 이하에서 안정한 것으로 관찰되었고 MMF 조성은 pH 5.0 이하에서 더욱 안정한 것으로 관찰되었다. 한편, 점안제의 특성상 너무 낮은 pH는 눈에 자극성을 유발할 수 있는 점을 고려할 때, MMF가 점안 조성물로 더욱 바람직한 것을 알 수 있다.
시험예 2
실시예 7 내지 21에서 제조한 조성물을 냉장(4℃), 및 상온(25℃) 조건에서 각각 보관하였다. 초기 및 1주, 2주 및 4주 후 활성 성분인 모노메틸푸마르산과 분해산물 중 최대 유연물질의 생성량을 시험예 1에 기재된 것과 동일한 조건의 HPLC법으로 분석한 후 최대 유연물질의 비율(peak area %)을 산출하였다(표 7 및 표 8).
| 실시예 | 초기 | 1 주 | 2 주 | 4 주 |
| 7 (4.5) | 0.12 | 0.10 | 0.12 | 0.12 |
| 8 (5.0) | 0.11 | 0.10 | 0.13 | 0.12 |
| 9 (5.5) | 0.11 | 0.12 | 0.15 | 0.17 |
| 10 (6.0) | 0.11 | 0.15 | 0.21 | 0.30 |
| 11 (6.5) | 0.13 | 0.23 | 0.36 | 0.59 |
| 12 (4.5) | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.08 |
| 13 (5.0) | 0.04 | 0.06 | 0.07 | 0.07 |
| 14 (5.5) | 0.05 | 0.07 | 0.09 | 0.10 |
| 15 (6.0) | 0.04 | 0.07 | 0.10 | 0.12 |
| 16 (6.5) | 0.03 | 0.11 | 0.15 | 0.19 |
| 17 (4.5) | 0.02 | 0.05 | 0.07 | 0.07 |
| 18 (5.0) | 0.03 | 0.05 | 0.07 | 0.07 |
| 19 (5.5) | 0.02 | 0.05 | 0.07 | 0.08 |
| 20 (6.0) | 0.03 | 0.06 | 0.09 | 0.11 |
| 21 (6.5) | 0.04 | 0.10 | 0.13 | 0.22 |
| 실시예 | 초기 | 1 주 | 2 주 | 4 주 |
| 7 (4.5) | 0.12 | 0.15 | 0.19 | 0.30 |
| 8 (5.0) | 0.11 | 0.15 | 0.19 | 0.32 |
| 9 (5.5) | 0.12 | 0.18 | 0.26 | 0.5 |
| 10 (6.0) | 0.12 | 0.30 | 0.50 | 1.56 |
| 11 (6.5) | 0.13 | 0.85 | 1.50 | 3.67 |
| 12 (4.5) | 0.02 | 0.09 | 0.13 | 0.25 |
| 13 (5.0) | 0.05 | 0.09 | 0.13 | 0.25 |
| 14 (5.5) | 0.02 | 0.13 | 0.21 | 0.36 |
| 15 (6.0) | 0.07 | 0.27 | 0.53 | 0.77 |
| 16 (6.5) | 0.06 | 0.79 | 1.63 | 1.49 |
| 17 (4.5) | 0.02 | 0.07 | 0.11 | 0.20 |
| 18 (5.0) | 0.03 | 0.07 | 0.12 | 0.20 |
| 19 (5.5) | 0.02 | 0.10 | 0.17 | 0.34 |
| 20 (6.0) | 0.03 | 0.18 | 0.37 | 0.79 |
| 21 (6.5) | 0.04 | 0.45 | 0.94 | 1.64 |
표 7 및 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 의해 제조된 조성물의 pH가 낮을수록 냉장 및 상온에서 안정하였으며, pH가 동일할 경우 냉장 및 상온 보관 시 안정화제로 이나트륨이디티에이가 포함된 조성물(실시예 12 내지 21)이 안정화제가 포함되지 않은 조성물(실시예 7 내지 11) 보다 양호한 안정성 결과를 나타내었다.
시험예 3: 인간 각막내피세포에서 산화 스트레스 저해 효력
인간 각막내피세포 배양은 세포 분양 회사 (Creative Biolabs, NY, USA)의 배양 방법에 따라 serum-free 배지인 PriNeu I 배지에 10% 소 태아 혈청 (fetal bovine serum), 인간 상피성장인자 (EGF), 인간 혈관내피 성장인자 (VEGF), 인간 인슐린, 인간 트랜스페린, 나트륨 셀레나이트, 히드로코르티손, 헤파린, 베타 에스트라디올, L-글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 및 G418을 첨가하여, FNC Coating Mix (Athena Environmental Sciences, MD, USA)로 미리 코팅된 세포 배양 접시에 부착하여 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양하였다.
각막 이영양증의 세포 내 유사 환경 모사 방법으로는 각막 이영양증 유발에 밀접하게 관여하는 산화 스트레스 (ROS) 및 transforming growth factor-β (TGF-β) 신호기전의 활성을 유도하였고, 이를 위해 산화물질인 메나디온(Menadione, MP Biomedicals, CA, USA) 10μM 농도 및/또는 재조합 인간 TGF-β1 단백질 (Bon Opus, NJ, USA) 10ng/ml 농도를 각막 이영양증 유도 물질로써 처리하였다. 이하 메나디온 또는 재조합 인간 TGF-β1 단백질을 각막 이영양증 유도 물질이라고 지칭한다.
MMF에 의한 세포 내 ROS 저해 효력 평가 방법으로는 인간 각막내피세포를 FNC Coating Mix로 코팅 된 96웰 플레이트에 웰 당 1.5 X 104 세포 수로 18-24시간 배양 후 메나디온 (10μM) 및 TGF-β1(10ng/ml)을 24시간 동안 처리하였고, MMF는 각막 이영양증 유도 물질 4시간 전 처리하여 ROS 저해 효력을 평가하였다. ROS는 ROS-Glo H2O2 assay (Promega, WI, USA)를 사용하여 제조사의 지침서에 따라 검출하였고, 활성산소 지표로 세포 배양액의 과산화수소 (H2O2)의 수준을 GloMax Discover 마이크로 플레이트 리더 (Promega)를 이용하여 각각 485 및 520-530 nm의 여기 및 방출 파장에서 발광 강도로 측정하였다.
그 결과 도 1에 나타나는 바와 같이, 정상 인간 각막내피세포 대비 산화스트레스인 메나디온(10μM)과 섬유화 스트레스인 TGF-β1 (10ng/ml)처리 군에서 세포 내 ROS 수준이 2배 이상 증가하였고, MMF의 처리에 의해 농도의존적으로 인간 각막내피세포의 산화 섬유화 스트레스에 의한 ROS를 효과적으로 제거하여 Control군의 정상 수준까지 감소됨을 확인하였다. 도 1에서 Control군(Ctrl)은 메나디온과 TGF-β1을 처리하지 않은 세포군을 의미한다.
시험예 4: 인간 각막내피세포에서 세포보호 효력
MMF의 인간 각막내피세포에 대한 세포보호 효력을 평가하기 위해, 각막 이영양증 발생 요인인 산화 스트레스 및 TGF-β 신호전달기전의 활성이 증가된 인간 각막내피세포에서 유도되는 세포사멸에 대한 저해 효력을 관찰하였다. 시험예 3의 ROS 시험법과 동일한 방법으로 세포를 배양하고 준비 후, 메나디온 (10μM)과 재조합 인간 TGF-β1 (10ng/ml)을 24시간 처리하여 인간 각막내피세포의 세포사멸을 유도하였고, MMF는 3가지 농도로 각막 이영양증 유도 물질 4시간 전 처리하였다. 세포 생존율 측정은 CellTiter-Glo 2.0 cell viability assay (Promega)를 사용하여 생존하고 있는 세포 수를 세포 내 유지되고 있는 ATP 수준으로 반영하여 측정하였고, 발광 값은 시험예 3의 마이크로 플레이트 리더기를 이용하여 검출하였다.
그 결과 도 2에 나타나는 바와 같이, 각막 이영양증 유도 물질 처리 군에서 인간 각막내피세포의 세포 생존율이 40% 이상 감소되었고, MMF의 처리에 의해 농도의존적으로 산화 스트레스와 섬유화 스트레스에 의한 세포사멸을 억제하여 인간 각막내피세포의 생존율을 Control군의 정상 수준까지 향상시키는 것을 확인하였다. 도 2에서 Control군(Ctrl)은 메나디온과 TGF-β1을 처리하지 않은 세포군을 의미한다.
시험예 5: 인간 각막내피세포에서의 Nrf2의 발현 증가 효과
시험예 3을 통해 MMF의 인간 각막내피세포의 산화 스트레스에 대한 저해 효력을 확인하였고, 항산화 기전을 확인하기 위해 주요 항산화 전사인자인 nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2)의 발현 조절 양상을 관찰하였다.
Nrf2의 단백질 분석을 위해, 인간 각막내피세포를 FNC Coating Mix로 코팅 된 6웰 플레이트에 웰 당 3 X 105 세포 수로 18-24시간 배양 후 TGF-β1을 24시간 동안 처리하였고, MMF는 각막 이영양증 유도 물질 4시간 전 처리하여 세포 샘플을 준비하였다. 웨스턴블랏 분석은 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 저해제 칵테일 정제 (GenDEPOT, TX, USA)를 포함한 RIPA 용해 완충액 (GenDEPOT)에 용해시켰다. 그 다음, 세포 용해액을 4 ℃에서 13,000rpm으로 10분 동안 원심분리 후, 상등액을 분리하였다. 단백질 농도를 측정하기 위해 BCA kit (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)을 이용하였고, 동량의 단백질을 로딩하여 전기영동 (SDS-PAGE)으로 분리하고, 니트로 셀룰로오스 막(GenDEPOT)에 전이시킨 후, 5% 탈지유로 상온에서 1시간 동안 비특이적 항체 결합을 차단하였다. 이 후 각 anti-Nrf2 항체 (Cell Signaling Technology, MA, USA)와 anti-β-actin 항체 (Cell Signaling Technology)를 넣고 4℃에서 반응시켰다. 18시간 후 막을 TBST로 3회 세척 후, 2차 항체 (Cell Signaling Technology)와 반응시켰고, ECL 시약 (Thermo Fisher Scientific)을 처리하여 발색 후 화학발광 이미징 분석 시스템 (Uvitec, NL, Cananda)를 이용하여 검출하였다. 단백질 정량 분석은 ImageJ 소프트웨어 (version 1.53t)를 이용하여 실시하였다.
그 결과 도 3(a)와 (b)에 나타낸 바와 같이, MMF는 인간 각막내피세포 내 Nrf2의 단백질 발현을 농도 의존적으로 증가시키는 것을 확인하였다. Nrf2가 세포 내의 항산화 단백질군을 총체적으로 생성시키는 전사인자이고 각막의 산화스트레스 질환 환자의 각막세포에서 Nrf2가 고갈되어 있음을 고려할 때 단순히 산화 섬유화스트레스를 제거할 뿐 아니라 내인적인 방어기전도 강화시킬 수 있음을 확인하였다. 도 3(b)에서 y축은 β-actin 발현량을 기준으로 하여 상대적인 Nrf2 단백질 발현량을 비율(Nrf2/β-actin)로 나타낸 것이다.
시험예 6: 인간 각막내피세포에서 항산화, 섬유화, 및 세포변성 인자들의 조절 효과
인간 각막내피세포에서 MMF에 의한 Nrf2 전사인자 조절을 통해, 이의 하위 항산화 인자들과 더불어 Nrf2에 의해 조절된다고 보고된 TGF-β 신호전달계의 하위 섬유화, 세포변성 및 염증인자들의 mRNA 발현 조절 양상을 real-time PCR을 통해 관찰하였다.
시험예 5와 같이 6웰 플레이트에 세포를 배양하였고, 각 메나디온 (10μM)과 재조합 인간 TGF-β1(10ng/ml)을 24시간 동안 처리하였으며, MMF는 50μM 농도로 각막 이영양증 유도 물질 4시간 전 처리하였다. 세포로부터 RNA 추출 키트 (Bioneer, 대전)를 이용하여 RNA 분리 후, 1μg의 RNA로부터 RT PreMix (Bioneer)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. Real-time PCR 진행은 SYBR 그린 용액을 포함한 GoTaq mater mix (Promega)를 사용하여 2분 동안 95℃, 총 35 사이클의 15초 동안 95℃, 1분 동안 60℃ 조건 하에서 다음 표 9의 프라이머들을 이용하여 수행하였다.
| 서열번호 | 프라이머 | 서열 | |
| 1 | GAPDH 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-GAGTCAACGGATTTGGTCGT-3' |
| 2 | 역방향 | 5'-GACAAGCTTCCCGTTCTCAG-3' | |
| 3 | HO-1 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-AAGACTGCGTTCCTGCTCAAC-3' |
| 4 | 역방향 | 5'-AAAGCCCTACAGCAACTGTCG-3' | |
| 5 | Prdx1특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-CACTGACAAACATGGGGAAG-3' |
| 6 | 역방향 | 5'-TTTGCTCTTTTGGACATCAGG-3' | |
| 7 | Prdx6 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-GCATCCGTTTCCACGACT-3' |
| 8 | 역방향 | 5'-TGCACACTGGGGTAAAGTCC-3' | |
| 9 | ABCB6 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-GCCTCATTGTGTTCCTGTGC-3' |
| 10 | 역방향 | 5'-CACTTCGTAACTCTCGGCGT-3' | |
| 11 | TGF-β1 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-TCCTGGCGATACCTCAGCAA-3' |
| 12 | 역방향 | 5'-CTCAATTTCCCCTCCACGGC-3' | |
| 13 | Collagen I 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-TCGGCGAGAGCATGACCGATGGAT-3' |
| 14 | 역방향 | 5'-GACGCTGTAGGTGAAGCGGCTGTT-3' | |
| 15 | Fibronectin 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-GCGAGAGTGCCCCTACTACA-3' |
| 16 | 역방향 | 5'-GTTGGTGAATCGCAGGTCA-3' | |
| 17 | N-cadherin 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-CCTGCTCTGCATCATCATCCTGC-3' |
| 18 | 역방향 | 5'-CTGCAGCTGGCTCAAGTCATAGTC-3' | |
| 19 | ZEB1 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-GGCATACACCTACTCAACTACGG-3' |
| 20 | 역방향 | 5'-TGGGCGGTGTAGAATCAGAGTC-3' | |
| 21 | Snail 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-CCTTCTCTAGGCCCTGGCTGCTAC-3' |
| 22 | 역방향 | 5'-GACATCTGAGTGGGTCTGGAGGTGG-3' | |
| 23 | NFκB 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-TGCAGCAGACCAAGGAGATG-3' |
| 24 | 역방향 | 5'-TGCATTGGGGGCTTTACTGT-3' | |
| 25 | Nox4 특이적 프라이머 | 정방향 | 5'-GCAGGAGAACCAGGAGATTG-3' |
| 26 | 역방향 | 5'-CACTGAGAAGTTGAGGGCATT-3' |
그 결과 도 4에서 나타내는 것과 같이, 메나디온 처리에 의해 산화 스트레스가 증가되어 있는 인간 각막내피세포에서 MMF는 항산화 효소들인 HO-1, Prdx1, Prdx6과 산화물질을 감소시킨다고 알려진 ATP결합상자 수송체 (ABCB6)의 mRNA 발현을 증가시켰고, 특히 이런 인자들은 푹스 내피 각막 이영양증과 같은 각막 이영양증에서 발현이 감소되어 있는 것으로 보고되어 있다 (Redox Biology, 2020, doi.org/10.1016/j.redox.2020.101763). 도 4에서 Control군(Ctrl)은 메나디온을 처리하지 않은 세포군을 의미한다.
또한, 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 TGF-β1 처리에 의해 TGF-β 신호전달계 활성이 증가되어 있는 인간 각막내피세포에서 MMF는 TGF-β1 mRNA 발현을 감소시켰으며, 또한 섬유화가 고착되기 전 단계인 endothelial-to-mesenchymal transition (EnMT)의 주요 인자들인 N-cadherin(N-cad), ZEB1 및 Snail의 mRNA 발현을 감소시켰고, 섬유화를 매개하는 주된 인자들인 collagen(Coll)과 fibronectin의 mRNA 발현을 감소시켰다. 도 5에서 Control군(Ctrl)은 TGF-β1을 처리하지 않은 세포군을 의미한다.
더 나아가 산화 스트레스 및 섬유화와 모두 밀접한 관련성을 보이는 NFkB와 Nox4의 mRNA 발현을 감소시키는 것으로 나타내었다.
상기 결과들을 토대로, 본 발명의 MMF는 안 질환의 항산화 및 항섬유화 치료 목적에 적합한 치료기전을 가짐을 확인하였다.
Claims (12)
- 하기 화학식 (1)로 표시되는 푸마르산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
화학식 (1)
(상기 화학식 (1)에 있어서,
R1은 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고,
R2는 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹에서 선택된다.)
- 제1항에 있어서, R1은 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, R2는 H 인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 pH가 4.0 내지 8.0인 액상 조성물인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 pH가 4.0 내지 6.5인 액상 조성물인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 안정화제, 용해보조제, 포접화제 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 추가로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 안정화제는 이디티에이(EDTA) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은, 사용 전 용매에 용해가 예정된, 건조 분말 형태인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 용매는 물, 식염수, 완충액, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 점안 조성물인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안질환은 각막이영양증, 녹내장, 백내장, 각막염, 결막염, 및 공막염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 각막이영양증은 푹스각막내피이영양증(Fuchs corneal endothelial dystrophy: FECD), 과립형각막이영양증 1(granulo corneal dystrophy 1: GCD 1), 아벨리노각막이영양증(Avellino corneal dystrophy, granulo corneal dystrophy 2: GCD 2), 격자형각막이영양증(lattice corneal dystrophy: LCD), 후부다형각막이영양증(Posterior polymorphous corneal dystrophy: PPCD), 및 선천유전내피이영양증(Congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안질환은 푹스각막내피이영양증인, 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2023/002950 WO2023171989A1 (ko) | 2022-03-11 | 2023-03-03 | 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220030495 | 2022-03-11 | ||
| KR20220030495 | 2022-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230134092A true KR20230134092A (ko) | 2023-09-20 |
Family
ID=88191521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230026972A KR20230134092A (ko) | 2022-03-11 | 2023-02-28 | 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230134092A (ko) |
-
2023
- 2023-02-28 KR KR1020230026972A patent/KR20230134092A/ko unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5898196B2 (ja) | Ｓｔ−２４６液体製剤および方法 | |
| US20120309820A1 (en) | Methods of treating fibrotic diseases using tetrahydrocannabinol-11-oic acids | |
| IL139862A (en) | History of thiazolidine or pyroladine as effects of dipheptidyl peptides IV and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR20080047959A (ko) | 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물 | |
| JP5270413B2 (ja) | 癌の予防および治療処置におけるニトロキシドまたはそのプロドラッグの使用 | |
| BRPI0616324A2 (pt) | formulaÇço de cÁpsula de pirfenidona e excipientes farmaceuticamente aceitÁveis | |
| US20140323497A1 (en) | Methods and formulations of treating thrombosis with betrixaban and a p-glycoprotein inhibitor | |
| JP5060747B2 (ja) | 少なくとも２種の有効成分を含有する、注射可能無菌薬物配合物 | |
| CN102985420A (zh) | 细胞色素p450抑制剂及其用途 | |
| EA027524B1 (ru) | Способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов при отеке маклы | |
| MX2011010631A (es) | Metodos y composiciones de inhibidores de quinasa pi-3 para tratar fibrosis. | |
| JP7080346B2 (ja) | 老化細胞によって引き起こされるかまたは媒介される状態の臨床管理における使用のためおよびがんを治療するための、Ｂｃｌファミリーアンタゴニストであるホスホノアミダート | |
| KR20090073381A (ko) | 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 | |
| EP4118069B1 (en) | Para-hydroquinone derivatives as vegf, tnf and/or il inhibitors for the treatment of neuroinflammatory diseases | |
| KR20230134092A (ko) | 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JP6509244B2 (ja) | 水晶体硬化抑制剤 | |
| CN109641003A (zh) | 甲状腺β-激动剂的应用 | |
| JP2010531854A5 (ko) | ||
| WO2023171989A1 (ko) | 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN101784285B (zh) | 用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物 | |
| BRPI0710209A2 (pt) | uso de derivados de estrobilurina, medicamento, e, processo para a preparação de um medicamento | |
| US10745429B2 (en) | Phospholidines that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer | |
| JP7340863B2 (ja) | エムリカサンを含む製剤 | |
| EP3833354B1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| EP4157238A1 (en) | Topical ophthalmological compositions and methods for treating abnormal angiogenesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20230228 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application |