KR20140058645A - 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140058645A
KR20140058645A KR1020147007661A KR20147007661A KR20140058645A KR 20140058645 A KR20140058645 A KR 20140058645A KR 1020147007661 A KR1020147007661 A KR 1020147007661A KR 20147007661 A KR20147007661 A KR 20147007661A KR 20140058645 A KR20140058645 A KR 20140058645A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
mmol
hydrogen
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020147007661A
Other languages
English (en)
Inventor
웨인 바카로
종 첸
다름팔 에스. 도드
트램 엔. 후인
제임스 린
춘지안 리우
크리스토퍼 피. 무사리
존 에스. 토카르스키
데이비드 알. 토르톨라니
스티븐 티. 브로블레스키
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37716206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140058645(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20140058645A publication Critical patent/KR20140058645A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 및 수화물은 MK2 조절을 비롯한 키나제 조절제로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure pat00130

식 중, E 및 F 중 하나는 질소 원자이고, E 및 F 중 다른 하나는 탄소 원자이며, Z는 N 또는 CR3이고, R1, R2, R3, X 및 Y는 본원에서 정의된 것과 같다.

Description

키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS KINASE MODULATORS}
본 출원은 2005년 9월 22자로 출원된 미국 가출원 제60/719,519호를 타이틀 35 § 119(e)하에 우선권으로 주장하며, 그의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 MAPKAP 키나제-2 (MK2)의 조절을 비롯한 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 키나제 조절과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 MK2를 비롯한 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α를 비롯한 다수의 사이토카인은 염증 반응에 관여한다. 사이토카인, 예컨대 IL-1 및 TNF-α의 과다생성은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 골다공증, 알츠하이머 질환 및 울혈성 심부전을 비롯한 여러 질환과 연관되어 있다. 예를 들어 문헌 [Henry et al., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), at pp. 1345-1354] 및 [Salituro et al., Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999), at pp. 807-823]을 참조한다. 인간 환자에서의 증거는 예를 들어 TNF-α에 대한 모노클로날 항체 (엔브렐) (문헌 [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., Vol 34 (1995), at pp. 334-342] 참조), 및 가용성 TNF-α 수용체-Fc 융합 단백질 (에타너셉트) (문헌 [Moreland et al., Ann. Intern. Med., Vol.130 (1999), at pp. 478-486] 참조)과 같은 단백질 길항제가 만성 염증성 질환의 치료에 유효하다는 것을 나타낸다.
TNF-α의 생합성은 여러 세포 유형에서 예를 들어 미토겐, 감염성 유기체 또는 외상과 같은 외부 자극에 반응하여 일어난다. TNF-α 생성의 중요한 조절제는 p38 키나제 (p38)를 비롯한 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제이다. p38의 활성화는 p38 동종효소의 특징적인 Thr-Gly-Tyr 모티프 내의 트레오닌 및 티로신에서의 업스트림 (upstream) MAP 키나제 (MKK3 및 MKK6)에 의한 2중 인산화를 요구한다. p38 키나제는 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2 (MASPKAP K2 또는 MK2)의 업스트림 키나제이다. 문헌 [Freshney et al., Cell, Vol. 78 (1994), at pp. 1039-1049]을 참조한다.
MK2는 세포내의 p38에 의해 주로 조절되는 것으로 나타나는 단백질이다. 실제로, MK2는 최초로 확인된 p38α의 기질이었으며, p38α에 의한 MK2의 시험관내 인산화가 MK2 활성화를 위해 요구된다. 또한, MK2는 열 쇼크 단백질 27 (HSP27), 림프구-특이적 단백질 1 (LAP-1), 백혈구-특이적 단백질-1 (LSP-1), 5-리폭시게나제 (5-LO), cAMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB), ATF1, 혈청 반응 인자 (SRF), 티로신 수산화효소, 및 가장 중요하게는 아데노신 및 우리딘-풍부한 요소 (ARE) 결합 단백질을 비제한적으로 비롯한 기질을 인산화한다. ARE 결합 단백질은 염증성 조절제, 예컨대 TNFα 및 COX-2의 mRNA 안정성을 조절한다.
표적화된 돌연변이를 마우스 MK2 유전자로 도입하여 MK2-결핍 마우스의 생성을 유발한다. 문헌 [Kotlyarov et al, Nat. Cell Biol., Vol. 1 (1999), at pp. 94-97]을 참조한다. 이러한 MK2-결핍 마우스는 LPS-유발된 내독소성 쇼크에 대한 증가된 스트레스 내성을 나타내며, MK2 유전자를 보유하는 마우스에 비해 보다 우수한 생존율을 가졌다. 상기 문헌을 참조한다. LPS가 투여된 이들 마우스로부터 단리된 비장세포는 감소된 수준의 TNFα, IL-1β, IL-6 및 IFNγ를 가졌다. 상기 문헌을 참조한다. 최근에, 레너 (Lehner) 등은 MK2-결핍 마우스가 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria moocytogenes) 감염에 대한 증가된 감수성을 나타낸다고 보고하였으며, MK2가 아마도 항박테리아 이펙터 메카니즘의 활성화에 요구되는 2가지 사이토카인인 TNFα 및 IFNγ의 조절을 통해 세포내 박테리아에 대한 숙주 방어에서 필수적인 역할을 갖는다고 결론지었다. 문헌 [Lehner et al., J. Immunol., Vol. 168 (2002), at pp. 4667-4673]을 참조한다. 추가적으로, MK2가 p38 시그날링 경로에서 p38의 바로 다운스트림에 위치하기 때문에, MK2는 염증성 경로를 보다 선택적으로 조절하기 위한 중심으로서 작용할 수 있으며, 이에 의해 바람직하지 않은 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다고 보인다.
피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 WO2004076458(A1)에 개시되어 있으며, 키나제 억제 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
MK2를 비롯한 키나제의 활성을 조절하는 신규 화합물 및 방법은 사이토카인, 예컨대 TNFα에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료에 바람직할 것이다. 개선된 효능 및 감소된 바람직하지 않은 부작용을 갖는 MK2 억제제를 제공하는 것이 보다 더 바람직할 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I을 갖는 염증 또는 면역 질환의 치료에 유용한 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I
Figure pat00001
식 중,
E 또는 F 중 하나는 N이며, E 또는 F 중 다른 하나는 C이고;
X는 NR4R5이고;
Z는 N 또는 CR3이되, 단 E가 N인 경우에 Z는 N이고;
Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐, 니트로, 시아노, SR8, S(O)pR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C(=O)R8, O-C(=O)R8, C(=O)NR8R9, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 Y가 수소인 경우, R4는 카르복스아미도기로 치환된 페닐이고;
R1 및 R2는 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐, 니트로, 시아노, SR10, OR10, NR10R11, NR10C(=O)R11, CO2R10, C(=O)R10, -O-C(=O)R10, C(=O)NR10R11, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R1은 R2 및 이들이 부착된 고리 원자와 함께 융합된 5원, 6원 또는 7원 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 니트로, 시아노, SR13, OR13, NR13R14, NR13C(=O)R14, CO2R13, C(=O)R13, -O-C(=O)R13, -C(=O)NR13R14, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, OR15, SR15, C(=O)R15, CO2R15, C(=O)NR15R16, C(W)OR16, S(O)PR17, SO2NR15R16, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R4는 R5 및 이들 모두가 부착된 질소 원자와 함께, 및/또는 R6은 R7 및 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15 및 R16은 각 경우 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R8은 R9와 함께, 및/또는 R10은 R11과 함께, 및/또는 R13은 R14와 함께, 및/또는 R15는 R16과 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
R12, R17 및 R18은 각 경우 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고;
W는 각 경우 O, S, N, CN 또는 NH이고;
p는 1 또는 2이되, 단
(1) E가 C이고, F가 N이며, Z가 CR3이고, X가 NH(Me), NH(Me)2, NH(비치환된 페닐) 또는 NHNH2인 경우, Y는 수소 또는 할로겐이 아니고;
(2) E가 N이고, F가 C이며, Z가 N이고, Y가 NR6R7인 경우;
(a) X는 NH(C1 - 4알킬), N(C1 - 4알킬)2, NH(C1 - 4알케닐), NH(-CH2-푸릴), NHNH2, NH(C메톡시알킬렌) 및 NHAc가 아니거나;
(b) X가 NH(-CH2-(치환 또는 비치환된)피리딜) 또는 NH(-CH2-(치환 또는 비치환된)페닐)인 경우, Y는
Figure pat00002
, NH(치환된 피페리딘) 또는 NH(-CH2-피리딘이 아니거나;
(c) X가 NH(시클로펜틸)인 경우, Y는 NH(시클로펜틸)이 아니거나;
(d) X가 N(CH3)(치환된 페닐) 또는 N(CH3)(피리딜)인 경우, Y는
Figure pat00003
이 아니거나; 또는
(e) X가 NH(치환된 페닐)인 경우, Y는
Figure pat00004
이 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, MK2의 조절 (특히 억제)을 비롯한 키나제 조절과 관련된 질환의 치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 MK2의 조절을 비롯한 키나제 조절과 관련된 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
하기는 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 달리 명시하지 않는다면, 본원에서의 기 또는 용어를 위해 제공되는 머릿글자 정의는 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 명세서 및 특허청구범위를 통한 기 및 용어에 적용된다.
용어 "알킬"은 1개 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬기인 저급 알킬기가 가장 바람직하다. 숫자가 기호 "C" 이후 아래첨자로 나타나는 경우, 상기 아래첨자는 특정 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 개수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1 - 6알킬"은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 n-펜틸 등을 의미한다. 아래첨자 "0"은 결합을 의미한다. 이에 따라, 용어 히드록시(C0-2)알킬 또는 (C0 -2)히드록시알킬에는 히드록시, 히드록시메틸 및 히드록시에틸이 포함된다.
용어 "치환된 알킬"은 할로 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소 (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -OC(O)R3, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1 - 4알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 치환체를 갖는 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 의미하며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3 - 7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에 결합하여 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, Rc는 Ra 및 Rb와 동일한 기로부터 선택되되, 수소는 아니다. 수소가 아닌 경우에 각 Ra 및 Rb 기, 및 각 Rc기는 Ra, Rb 및/또는 Rc의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 3개 이하의 추가 치환체를 임의로 가지며, 상기 치환체는 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, =O (원자가가 허용되는 경우), CF3, O(C1 - 6알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1 - 6알킬), CO2H, CO2(C1 - 6알킬), NHCO2(C1 - 6알킬), -S(C1 - 6알킬), -NH2, NH(C1 - 6알킬), N(C1 - 6알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1 - 6알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH2, C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)N(C1 - 4알킬)2, C3 - 7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로 또는 시클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환된 알킬이 아릴 (예를 들어, 페닐 및 나프틸이 포함됨), 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 헤테로아릴기로 치환되는 경우, 상기 고리화된 계는 하기 정의된 것과 같으며, 이에 따라 또한 하기 정의되는 것과 같이 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환체를 가질 수 있다.
당업자들은 용어 "CO2"가 본원에서 사용된 경우에
Figure pat00005
기를 의미하고자 한다는 것을 이해할 것이다.
"아릴알킬"에서와 같이 용어 "알킬"을 또 다른 기와 함께 사용하는 경우, 상기 연결은 치환된 알킬을 함유하는 하나 이상의 치환체를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 하나 이상의 치환체가 아릴, 예컨대 벤질인 상기 정의된 것과 같은 치환된 알킬기를 의미한다. 이에 따라, 용어 아릴(C0 -4)알킬에는 하나 이상의 아릴 치환체를 갖는 치환된 저급 알킬이 포함되며, 또한 또 다른 기에 바로 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬이 포함된다.
용어 "알케닐"은 2개 내지 12개 탄소 원자 및 하나 이상의 2중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 2개 내지 6개 탄소 원자 및 하나 이상의 2중 결합을 갖는 알케닐기가 가장 바람직하다.
용어 "알키닐"은 2개 내지 12개 탄소 원자 및 하나 이상의 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 2개 내지 6개 탄소 원자 및 하나 이상의 3중 결합을 갖는 알키닐기가 가장 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 1개 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 {-CH2-}n을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8이다. 저급 알킬렌기, 즉 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬렌기가 가장 바람직하다. 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 상기 정의된 것과 같은 알케닐 및 알키닐기의 2가 라디칼을 의미한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기가 언급되는 경우, 이러한 기는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같은 1개 내지 3개 치환체로 치환된다.
용어 "헤테로알킬렌"은 본원에서 2개 내지 12개, 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소 원자를 갖는 포화 및 불포화 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용되며, 여기서 상기 직쇄에서의 1개 또는 2개 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH- 및 -NHSO2-로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 이에 따라, 용어 "헤테로알킬렌"에는 하기 정의된 것과 같은 2가 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬기, 및 또한 알킬쇄에서의 헤테로원자의 조합을 갖는 알킬렌 및 알케닐렌기가 포함된다. 예시된 것과 같이, 본원에서의 "헤테로알킬렌"은 -S-(CH2)1-5NH-CH2-, -O-(CH2)1-5S(=O)-CH2-, -NHSO2-CH2- 및 -CH2-NH- 등과 같은 기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로알킬렌은 -O- 및 -S-로부터 동시적으로 선택된 2개 인접 원자를 가지지 않을 수 있다. 예를 들어 용어 C2 - 3헤테로알킬렌에서와 같이 아래첨자를 용어 헤테로알킬렌과 함께 사용하는 경우, 상기 아래첨자는 헤테로원자 이외의 기에서의 탄소 원자의 개수를 의미한다. 따라서, 예를 들어 C1 - 2헤테로알킬렌에는 -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2- 및 CH2-O-CH2 등과 같은 기가 포함될 수 있다.
용어 "치환된 헤테로알킬렌"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로알킬렌기를 의미하며, 여기서 헤테로알킬렌쇄에서의 하나 이상의 질소 또는 탄소 원자는 수소 이외의 기에 결합 (또는 치환)된다. 헤테로알킬렌쇄에서의 탄소 원자는 치환된 알킬기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된 기, 또는 추가의 알킬 또는 치환된 알킬기로 치환될 수 있다. 헤테로알킬렌쇄의 질소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노 또는 A1-Q-A2-Rh로부터 선택된 기로 치환될 수 있으며, 여기서 A1은 결합, C1 - 2알킬렌 또는 C2 - 3알케닐렌이고; Q는 결합, -C(=O)-, -C(=O)NRd-, -C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- 또는 - NRdCO2-이고; A2는 결합, C1 - 3알킬렌, C2 - 3알케닐렌, -C1 - 4알킬렌-NRd-, -C1 - 4알킬렌-NRdC(=O)-, -C1 - 4알킬렌-S-, C1 - 4알킬렌-SO2- 또는 C1 - 4알킬렌-O-이며, 여기서 상기 A2 알킬렌기는 분지쇄 또는 직쇄이며, 치환된 알킬렌에 대해 본원에서 정의된 것과 같이 임의로 치환되고; Rh는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이고; Rd는 본원에서 정의된 것과 같은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되되, 단 치환된 헤테로알킬렌에 대하여 A1, Q 및 A2가 결합인 경우 Rh는 수소가 아니다. Rh가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이들 고리는 또한 이들 용어에 대한 설명에서 하기 정의된 것과 같이 1개 내지 3개 기로 임의로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 의미한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"에는 -O-C1 - 6알킬기가 포함된다.
용어 "알킬티오"는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 황 원자를 의미한다. 예를 들어, 용어 "티오알킬"에는 -S-C1 - 6알킬기 등이 포함된다.
용어 "알킬아미노"는 상기 정의된 것과 같은 알킬기 또는 치환된 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "알킬아미노"에는 -NR-C1 - 12알킬 (여기서, R은 바람직하게는 수소이되 상기 정의된 것과 같은 알킬 또는 치환된 알킬이 포함될 수 있음)기가 포함된다.
알콕시, 티오알킬 또는 아미노알킬에 대해 아래첨자가 사용되는 경우, 상기 아래첨자는 기가 헤테로원자 이외에 함유할 수 있는 탄소 원자의 개수를 의미한다. 이에 따라, 예를 들어 1가 C1 - 2아미노알킬에는 -CH2-N(CH3)2 및 -(CH2)2-NH2가 포함된다. 저급 아미노알킬에는 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 아미노알킬이 포함된다. 용어 (C1 - 4알킬)0- 2아미노에는 NH2, -NH(C1 - 4알킬) 및 -N(C1 - 4알킬)2기가 포함된다. "아미노"는 NH2기를 의미한다. "치환된 아미노"는 헤테로알킬렌쇄의 질소 원자에 대해 상기 기재된 것과 같이 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들어, 용어 알킬아미노 및 아실아미노 (-NRdC(O)Re)가 포함된다.
알콕시, 티오알킬 또는 아미노알킬기는 1가 또는 2가일 수 있다. "1가"는 1의 원자가 (즉, 또 다른 기와 결합할 수 있는 능력)를 갖는 기를 의미하며, "2가"는 2의 원자가를 갖는 기를 의미한다. 이에 따라, 예를 들어 1가 알콕시에는 -O-C1-12알킬과 같은 기가 포함되고, 반면 2가 알콕시에는 -O-C1 - 12알킬렌-과 같은 기가 포함된다.
예를 들어 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 비롯한 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업자들에 의해 이루어질 것이라는 것을 이해하여야 한다. 이에 따라, 예를 들어 화학식 I의 화합물에서, G가 고리 A의 질소 원자 (N*)에 부착되며, 알콕시 또는 알킬티오기로부터 선택되는 경우, 상기 알콕시 및 알킬티오기는 고리 A에 바로 직접 결합된 (N*에서) 하나 이상의 탄소 원자를 가질 것이며, 산소 또는 황 원자는 상기 질소 원자로부터 떨어진 하나 이상의 원자일 것이다.
용어 "카르보닐"은 2가 카르보닐기 -C(=O)-를 의미한다. "헤테로시클로카르보닐"에서와 같이 용어 "카르보닐"을 또 다른 기와 함께 사용하는 경우, 상기 연결은 치환된 카르보닐이 함유하는 하나 이상의 치환체를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "헤테로시클로카르보닐"은 상기 정의된 것과 같은 카르보닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체 중 하나 이상은 헤테로시클로, 예컨대 모르폴리닐이다.
용어 "아실"은 유기 라디칼에 연결된 카르보닐기, 보다 바람직하게는 C(=O)Re를 의미한다. 상기 Re기는 본원에 기재된 것과 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 치환된 알킬 (즉, 치환된 알킬렌), 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. Re가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이들 고리는 또한 이들 용어에 대한 설명에서 하기 정의되는 것과 같은 1개 내지 3개 기로 임의로 치환된다.
용어 "알콕시카르보닐"은 유기 라디칼 (CO2Re)에 연결된 카르복시기 (
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
), 및 또한 화학식 I의 화합물에서의 유기 라디칼에 연결된 2가 -CO2-, -CO2Re-기를 의미하며, 여기서 Re는 아실에 대해 상기 정의된 것과 같다. 카르복시기가 부착되는 유기 라디칼은 1가 (예를 들어, -CO2-알킬 또는 -OC(=O)알킬), 또는 2가 (예를 들어, -CO2-알킬렌, -OC(=O)알킬렌 등)일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물에서, G가 "알콕시카르보닐"일 수 있다고 언급하는 경우, 이는 -CO2-, 및 또한 -CO2Re- 또는 -ReCO2-기인 G에 대한 선택을 포함하고자 하며, 이 경우 Re기는 2가 기, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 2가 아미노알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌 또는 치환된 알키닐렌으로부터 선택될 것이다.
용어 "카르복스아미드", "카르복스아미딜" 또는 "카르복스아미도"는 -NRdC(=O)Re기를 의미하며, 여기서 Rd 및 Re기는 헤테로알킬, 알콕시카르보닐 및 아실에 대한 설명에서 상기 언급된 것과 같이 정의된다. 예를 들어,
Figure pat00008
기는 카르복스아미도기이며, 여기서 Re는 본원에서의 설명에 따른 치환된 헤테로시클로이다.
용어 "아미드", "아미딜" 또는 "아미도"는 -C(=O)NRaRb기를 의미하며, 여기서 Ra 및 Rb기는 치환된 알킬기에 대한 정의에서 상기 언급된 것과 같이 정의된다.
용어 "우레아"는 -NRdC(=O)NRaRb기를 의미하며, 여기서 Ra, Rb 및 Rd기는 치환된 알킬기에 대한 정의에서 상기 언급된 것과 같이 정의된다. 추가적으로, 우레아기는 2가일 수 있으며, 이 경우 Ra 및 Rb기 중 하나는 결합일 것이다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물에서, G가 우레아일 수 있다고 언급하는 경우, 이는 G가 적절한 경우 -NRd(C(=O)NRa-기라는 것을 의미할 수 있다.
용어 "술포닐"은 화학식 I의 화합물에서의 유기 라디칼에 연결된 술폭시드기, 보다 구체적으로는 1가 -S(O)2-Re기를 의미한다. 추가적으로, 술포닐기는 2가일 수 있으며, 이 경우 Re는 결합이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에서 G가 "술포닐"일 수 있다고 언급하는 경우, 이는 G가 적절하게는 -S(O)기라는 것을 의미할 수 있다. Re기는 아실 및 알콕시카르보닐기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택되되, Re는 수소가 아니다.
용어 "술폰아미드", "술폰아미딜" 또는 "술폰아미도"는 -S(O)2NRaRb기를 의미하며, 여기서 Ra 및 Rb는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 9개, 바람직하게는 3개 내지 7개 탄소 원자의 완전 포화 및 부분 불포화된 탄화수소 고리를 의미한다 (이에 따라, "시클로알케닐 고리"로도 알려진 탄화수소 고리가 포함됨). 용어 "시클로알킬"에는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소 (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(S02)Rb, -CO2(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1 - 4알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환체를 갖는 상기 고리가 포함되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 또한 치환된 알킬기에 대한 정의에서 상기 언급된 것과 같이 임의로 치환된다. 또한, 용어 "시클로알킬"에는 그에 융합된 제2 고리 (예를 들어, 벤조, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리가 포함됨) 또는 3개 내지 4개 탄소 원자의 탄소-탄소 브릿지를 갖는 고리가 포함된다. 시클로알킬이 추가 고리로 치환되는 경우 (또는 그에 융합된 제2 고리를 갖는 경우), 상기 고리는 또한 1개 또는 2개의 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1 - 4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1 - 4알킬), CO2H, CO2(C1 - 4알킬), NHCO2(C1 - 4알킬), -S(C1 - 4알킬), -NH2, NH(C1 - 4알킬), N(C1 - 4알킬)2, N(C1 - 4알킬)3 +, SO2(C1-4알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH2, C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)N(C1 - 4알킬)2 및/또는 상기 임의의 앞선 기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다. 원자가가 허용된다면, 상기 추가 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이는 추가적으로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서 용어 "시클로알킬"에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 비시클로옥틸 등, 및 또한 하기 고리계 등이 포함되며, 이는 고리 중 임의의 가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다.
Figure pat00009
바람직한 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
Figure pat00010
가 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"에는 모노, 비 및 트리플루오로메틸이 포함된다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"에는 OCF3이 포함된다.
용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 플루오레닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 용어 "아릴"에는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, ORa, SRa, (=S), SO3H, -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1 - 4알킬렌)CO2Rb, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환체를 갖는 고리가 포함되며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 또한 상기 언급된 것과 같이 임의로 치환된다. 추가적으로, 아릴, 특히 페닐기에 부착된 2개 치환체는 결합하여, 추가 고리, 예컨대 융합된 고리 또는 스피로 고리, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 융합된 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 아릴이 추가 고리로 치환되는 경우 (또는 그에 융합된 제2 고리를 갖는 경우), 상기 고리는 또한 1개 내지 2개의 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1 - 4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1 - 4알킬), CO2H, CO2(C1 - 4알킬), NHCO2(C1 - 4알킬), -S(C1 - 4알킬), -NH2, NH(C1 - 4알킬), N(C1 - 4알킬)2, N(C1 - 4알킬)3 +, SO2(C1 - 4알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)NH2, C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)N(C1- 4알킬)2 및 임의의 앞선 기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다. 원자가가 허용된다면, 상기 추가 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 이는 추가적으로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
이에 따라, 아릴기의 예에는
Figure pat00011
(플루오레닐) 등이 포함되며, 이는 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 상호교환하여 사용할 수 있으며, 치환 및 비치환된 비-방향족 3원 내지 7원 모노시클릭기, 7원 내지 11원 비시클릭기, 및 10원 내지 15원 트리시클릭기를 의미하며, 여기서 상기 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며, 고리를 함유하는 상기 헤테로원자는 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각 고리는 1개 또는 2개 산소 또는 황 원자, 및/또는 1개 내지 4개 질소 원자를 함유할 수 있으나, 단 각 고리에서의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 추가로 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화될 수 있다. 헤테로시클로기는 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소 (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1 - 4알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환체를 함유할 수 있으며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 또한 상기 언급된 것과 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클로가 추가 고리로 치환되는 경우, 상기 고리 또한 1개 내지 2개의 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1 - 4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1 - 4알킬), CO2H, CO2(C1 - 4알킬), NHCO2(C1 - 4알킬), -S(C1 - 4알킬), -NH2, NH(C1 - 4알킬), N(C1 - 4알킬)2, N(C1-4알킬)3 +, SO2(C1 - 4알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH2, C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1-4알킬렌)N(C1- 4알킬)2 및/또는 임의의 앞선 기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다. 원자가가 허용된다면, 상기 추가 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이는 추가로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
모노시클릭기의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다. 비시클릭 헤테로시클로기의 예에는 퀴누클리디닐이 포함된다.
화학식 I의 화합물에서의 바람직한 헤테로시클로기에는
Figure pat00012
가 포함되며, 이는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 치환 및 비치환된 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭기, 9원 또는 10원 비시클릭기, 및 11원 내지 14원 트리시클릭기를 의미하며, 이는 고리 중 하나 이상에서 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각 고리는 1개 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1개 내지 4개 질소 원자를 함유할 수 있으나, 단 각 고리에서의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 하나 이상의 완전 방향족 고리를 포함하여야 하지만, 다른 융합된 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, - N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1 - 4알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1 - 4알킬렌)CO2Rb, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환체를 함유할 수 있으며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 또한 상기 언급된 것과 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴이 추가 고리로 치환되는 경우, 상기 고리는 또한 1개 또는 2개의 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, (C2 -4)알키닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, O(C1 - 4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1 - 4알킬), CO2H, CO2(C1 - 4알킬), NHCO2(C1 - 4알킬), -S(C1 - 4알킬), -NH2, NH(C1 - 4알킬), N(C1 - 4알킬)2, N(C1 - 4알킬)3 +, SO2(C1 - 4알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH2, C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)N(C1- 4알킬)2 및/또는 임의의 앞선 기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다. 원자가가 허용된다면, 상기 추가 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우, 이는 추가적으로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 예에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 및 크산테닐 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴기에는
Figure pat00013
등이 포함되며, 이는 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 또한, 방향족 고리는 고리내의 절단되지 않은 원으로 표시할 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 코어 고리인
Figure pat00014
는 비시클릭 헤테로아릴기를 나타낸다.
달리 명시하지 않는다면, 구체적으로 명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 푸릴)을 언급하는 경우, 구체적으로 나타낸 것을 제외하고 상기 언급은 적절하게는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된 0개 내지 3개, 바람직하게는 0개 내지 2개의 치환체를 갖는 고리를 포함하고자 한다.
일반적으로, 기의 조합을 열거하는 비-화학식 치환체에 대하여, 달리 구체적으로 나타내지 않는다면, 조합의 마지막 기는 순서대로 부착된 인접기와의 부착점이다. 따라서, 예를 들어 용어 "아미노시클로헥실메틸"은
Figure pat00015
을 의미하며, (n-프로필)술폰아미도는
Figure pat00016
를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
용어 "카르보시클릭"은 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미하며, 여기서 모든 고리의 모든 원자는 탄소이다. 이에 따라, 상기 용어에는 시클로알킬 및 아릴 고리가 포함된다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우 치환체는 시클로알킬 및 아릴기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된다.
고리 또는 기를 나타내기 위해 본원에서 용어 "불포화된"을 사용하는 경우, 상기 고리 또는 기는 완전히 불포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다.
고리 또는 기를 나타내기 위해 본원에서 용어 "임의로 치환된"을 사용하는 경우, 상기 고리 또는 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
명세서를 통해, 기 및 그의 치환체는 안정한 잔기 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물, 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하기에 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 당업자들에 의해 선택될 수 있다.
상기 정의에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 화학식 I의 범주 내의 화합물을 제공한다.
Figure pat00017
식 중, R1, R2, R3, X 및 Y기는 본원에서 정의된 것과 같다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 의미한다. 추가적으로, 용어 "염"은 예를 들어 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산 둘 모두를 함유하는 양성이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 예를 들어 허용되는 금속 및 아민 염과 같은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하며, 여기서 양이온은 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는다. 그러나, 다른 염은 제조 동안에 사용될 수 있는 예를 들어 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 범주 내로 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 매질, 예컨대 염이 침전하는 매질 또는 수성 매질 중 화학식 I의 화합물과 소정 양, 예컨대 등량의 산 또는 염기를 반응시키고, 이어서 동결건조시켜 형성될 수 있다.
산 부가 염의 예에는 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산으로 형성된 염, 예를 들어 트리플루오로아세트산), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술포네이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브롬화수소로 형성됨), 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대, 본원에서 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트 및 운데카노에이트 등이 포함된다.
염기성 염의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 바륨, 아연 및 알루미늄 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)를 갖는 염, 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민, 및 아미노산을 갖는 염, 예컨대 아르기닌 및 리신 등이 포함된다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트) 및 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 바람직한 염에는 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염이 포함된다.
또한, 본 발명 화합물의 전구약물 및 용매화물이 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사 또는 화학 과정에 의해 화학적 전환을 겪어 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 화합물을 의미한다. 생체내 전환되어 생활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시기를 함유하는 화합물은 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성할 수 있으며, 이는 체내에서 가수분해되어 화학식 I 화합물 자체를 수득하기 위한 전구약물로서 기능한다. 가수분해가 여러 경우에서 소화 효소의 영향 하에 주로 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구 투여된다. 에스테르 자체가 활성인 경우, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우 비경구 투여를 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르의 예에는 C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 업계에서 사용되는 기타 잘 알려진 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 당업계에 알려진 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다.
여러 형태의 전구약물이 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 하기 문헌을 참조하며, 이들 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다.
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 [Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard- Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)]; 및
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)].
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 옮겨지며, 이에 따라 분자의 원자 사이의 화학적 결합이 재배열된다. 이들이 존재하는 한 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것으로 이해하여야 한다. 추가적으로, 본 발명 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있으며, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 이에 따라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이러한 이성질체, 및 또한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 및 거울상이성질체의 라세미 혼합물 (광학 이성질체)를 모두 포함한다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배열 (시스, 트랜스, 또는 R 또는 S)을 구체적으로 언급하지 않는 경우, 입체이성질체 중 임의의 하나 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 본 발명 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있다.
추가적으로, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것으로 이해하여야 한다. 용매화의 방법은 당업계에 일반적으로 알려져 있다.
<바람직한 화합물>
바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 화학식 I의 화합물 (상기), 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 범주 내의 화합물이다.
Figure pat00018
달리, 각 화학식 (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물이 바람직하다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 수화물을 비롯한, 각 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 범주 내의 다른 바람직한 화합물은
R4가 -AM이고;
R5가 수소 또는 C1 - 4알킬이거나 (보다 바람직하게는, R5는 수소 또는 메틸임);
또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리, 또는 7원 내지 11원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하며, 이들 고리는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되고;
A가 결합, C1 - 3알킬렌, C2 - 4알케닐렌, C2 - 4알키닐렌, -C(O)- 또는 -SO2-이고;
M이 (i) 수소, NR15R16, 알킬, 알콕시 또는 알케닐이거나; 또는 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각의 기는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및/또는 T3이 (i) 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 니트로, 시아노, SO3H, SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21 (여기서, p는 1 또는 2임), OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20, NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=O)R19, -O-C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고/거나; (ii) 인접 고리 원자에 위치하는 2개의 T1 및 T2 기가 이들이 부착된 고리 원자와 함께 융합된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
R19, R20 및 R21이 각 경우 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R19 및 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
R21이 각 경우 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되는 것들이다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 화학식 I의 범주 내의 보다 바람직한 화합물은
R4가 -AM이고;
A가 결합, -C(O)- 또는 -S(O)2-, 또는 C1 - 3알킬렌이고 (보다 바람직하게는, A는 결합, 메틸렌, 에틸렌, 특히 결합이 아님);
M이 (i) 수소, -NH(아릴), C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐 또는 -OC1 - 4알킬이거나, 또는 (ii) C3 - 6시클로알킬, 페닐, 플루오레닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며, 각 기는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되거나; 또는 (iii) 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭, 또는 7원 내지 11원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로고리이며, 각 고리는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되고 (보다 바람직하게는, C3 - 6시클로알킬, 또는 5원, 6원 또는 7원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 각 고리는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되고, 특히 5원, 6원 또는 7원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 각 고리는 1개 또는 2개의 T1 및/또는 T2 기로 치환됨);
T1, T2 및/또는 T3이 (i) C1 - 4알킬, 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, 치환된 C1 - 4알킬옥시, C1 - 4알킬티오, 페녹시, -NR19R20, 할로겐, 히드록시, 시아노, SO3H, COOH, -C(O)(R19), C(O)NR19R20, NR19C(O)R20, S(O)2R21, S(O)2NR19R20 및 NR19(C(O)NR19R20으로부터 독립적으로 선택되고/거나; (ii) 페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 푸릴 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되며, 원자가가 허용된다면 이들 각 기는 1개 내지 3개의 R22, R23 및/또는 R24 기로 임의로 치환되고/거나; (iii) 인접 고리 원자에서 치환된 2개의 T1 및 T2 기가 이들이 부착된 고리 원자와 함께 융합된 5원 내지 7원 시클로알킬, 융합된 페닐, 또는 융합된 5원 또는 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하며, 원자가가 허용된다면 이들 각 기는 1개 내지 3개의 R22, R23 및/또는 R24 기로 임의로 치환되고;
R19 및 R20이 각 경우 (i) 수소, -(CH2)vOH 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) -(CH2)v시클로헥실, -(CH2)v페닐, -(CH2)v모르폴리닐, -(CH2)v피리딜, -(CH2)v피라졸릴, -(CH2)v시클로프로필, -(CH2)v피롤리디닐, -(CH2)v피페리디닐, -(CH2)v푸릴, -(CH2)v이미다졸릴, -(CH2)v피리미디닐, -(CH2)v피페라지닐 및 -(CH2)v피라디지닐로부터 독립적으로 선택되며, 원자가가 허용된다면 이들 각 기는 1개 내지 3개의 R22, R23 및/또는 R24 기로 임의로 치환되거나; 또는 R19 및 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딜, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피라다지닐 또는 피페라지닐을 형성하며, 원자가가 허용된다면 이들 각 기는 1개 내지 3개의 R22, R23 및/또는 R24 기로 임의로 치환되고;
R21이 각 경우 (i) -(CH2)vOH 및 C1 - 4알킬로부터 선택되거나; 또는 (ii) -(CH2)v시클로헥실, -(CH2)v페닐, -(CH2)v모르폴리닐, -(CH2)v피리딜, -(CH2)v피라졸릴, -(CH2)v시클로프로필, -(CH2)v피롤리디닐, -(CH2)v피페리디닐, -(CH2)v푸릴, -(CH2)v이미다졸릴, -(CH2)v피리미디닐, -(CH2)v피페라지닐 및 -(CH2)v피라디지닐로부터 선택되며, 원자가가 허용된다면 이들 각 기는 1개 내지 3개의 R22, R23 및/또는 R24 기로 임의로 치환되고; R22, R23 및/또는 R24가 각 경우 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CF3, =O, O(C1 - 4알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1 - 4알킬), CO2H, CO2(C1 - 4알킬), NHCO2(C1 - 4알킬), -S(C1 - 4알킬), -NH2, NH(C1 - 4알킬), N(C1 -4알킬)2, N(C1 - 4알킬)3 +, SO2(C1 - 4알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH2, C(=O)(C1 - 4알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1 - 4알킬렌)N(C1- 4알킬)2 및 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고; v가 0, 1, 2 또는 3인 것이다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 화학식 I의 범주 내의 다른 보다 바람직한 화합물은
A가 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
M이 수소, 메톡시, 페닐, 플루오레닐, 피리딜, 시클로프로필, 시클로헥실, 이소프로필, 에틸, n-프로페닐, 이소펜틸, n-프로필, n-부틸, 피라졸릴 또는 피리미디닐이며, 각 기는 T1 및 T2로부터 선택된 1개 또는 2개 기에 의해 임의로 치환되고;
T1 및 T2가 에톡시, 메톡시, 메틸, n-부톡시, 페닐, 벤질옥시, 디메틸아미노, 클로로, 요오도, 트리플루오로메틸, 플루오로, 히드록실, 시아노, 카르복실산, N-메틸-N-(피리디닐에틸)아미도, 에틸테트라졸, 페녹시, 클로로페닐, 메틸페닐, 벤질, 모르폴리닐, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 에틸, 이소프로폭시, n-프로폭시, 메틸티오, 시클로헥실, t-부틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 트리아졸릴, 디클로로이미다졸릴, 디메틸피라졸릴, 메틸트리아졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸티아졸릴, 메틸푸릴, N,N-디메틸아미도, 페닐술포닐, 모르폴리닐술포닐, 피롤리디닐술포닐, N,N-디에틸아미도, N-메틸아미도, N-메틸술폰아미도, N-메틸술폰아미도, 메탄술폰아미도, N,N-디메틸술폰아미도, N,N-디에틸술폰아미도, N-프로필술폰아미도, N-에틸술폰아미도, N-메틸술폰아미도, 술폰아미드, 아미노메틸, 아미도, N-(푸릴메틸)아미도, N-(이미다졸릴메틸)아미도; N-(피리딜메틸)아미도, (페닐피페리디닐)카르보닐, 피페리디닐카르보닐, N-벤질아미도, N-메톡시페닐아미도, N-페닐아미도, N-(히드록시에틸)아미도, 1-모르폴리닐카르보닐, N-(피리디닐)아미도, N-(피리디닐메틸)아미도, N-(피리디닐에틸)아미도, N,N-디에틸아미도, N-시클로프로필아미도, N-(시클로헥실메틸)아미도, N-(시클로헥실)아미도, N-(메틸피라졸릴)아미도, N-((옥소피롤리디닐)프로필)아미도, 3-페닐우레아 및 1-(플루오로페닐)-N-메틸-옥소-디히드로피리딘-3-카르복스아미도로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 M의 인접 원자에서 치환된 T1 및 T2가 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 고리를 형성하며, 이에 의해 인돌릴, 메틸벤조티아졸릴, 나프틸, 메틸인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 플루오레닐, 퀴놀리닐 및 디히드로인다졸-온-일로부터 선택된 고리계를 형성하는 것이다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 화학식 I의 범주 내의 다른 바람직한 화합물은
Y가 수소, 할로겐, OR8 또는 NR6R7이고 (보다 바람직하게는, Y가 NR6R7임);
R6이 수소, 또는 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 4알콕시 및 OH로부터 선택된 1개 내지 3개 기에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고 (보다 바람직하게는, R6이 수소 또는 C1 - 4알킬임);
R7 및 R8이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각 기는 1개 내지 3개의 T4, T5 및/또는 T6 기로 임의로 치환되거나 (보다 바람직하게는, R7이 C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, 또는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클로이며, 각 기는 1개 내지 3개의 T4, T5 및 T6 기에 의해 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는, R8이 C3 - 6시클로알킬, 특히 C1 - 4알킬에 의해 치환된 시클로헥실, 아미노, C1 - 4알킬로 치환된 아미노, 치환된 C1 - 4알킬, 푸릴 또는 피페리디닐임);
또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리 (보다 바람직하게는, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 형성하며, 각 고리는 1개 내지 3개의 T4, T5 및/또는 T6 기에 의해 임의로 치환되고;
T4, T5 및 T6이 (i) 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 니트로, 시아노, SR19, OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20, CO2R19, C(=O)R19, -O-C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고/거나; (ii) 인접 고리 원자에서 치환된 2개의 T4 및 T5 기가 이들이 부착된 고리 원자와 함께 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고 (보다 바람직하게는, T4, T5 및 T6이 C1 - 4알킬 및 NR19R20임);
R19 및 R20이 각 경우 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R19 및 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하는 것이다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 화학식 I의 범주 내의 다른 보다 바람직한 화합물은
Y가 NR6R7이고;
R6이 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택되고 (보다 바람직하게는, R6이 수소임);
R7이 C1 - 4알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되며, 이들 각 기는 1개 내지 3개의 T4, T5 및/또는 T6 기에 의해 임의로 치환되거나 (보다 바람직하게는, R7이 시클로헥실 및 비시클로[222]옥틸이며, 각 기는 1개의 T4 기에 의해 치환됨);
또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 디아제파닐을 형성하며, 이들 각 기는 1개 내지 3개의 T4, T5, 및/또는 T6 기로 임의로 치환되고 (보다 바람직하게는, R6 및 R7이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환된 피페리디닐 고리를 형성함);
T4, T5 및 T6이 (i) C1 - 4알킬, OH, NH2, NH(C1 - 4알킬), 푸릴 및 N(C1 - 4알킬)2, 및 NH(피리미디닐)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 피리미디닐은 할로겐에 의해 치환되거나; 또는 (ii) 시클로헥실 또는 OH에 의해 치환된 C1 - 4알킬이며, 여기서 상기 시클로헥실은 NH2에 의해 치환되는 것이다 (보다 바람직하게는, T4, T5 및 T6이 NH2, NH(C1 - 4알킬) 및 (4-NH2-시클로헥실)메틸로부터 선택됨).
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 화학식 I의 범주 내의 또 다른 바람직한 화합물은
R6이 수소이고;
R7이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.2]옥탄, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 이들 각 기는 아미노, 메틸, 아미노시클로헥실메틸, 디메틸아미노, 푸릴, 에틸아미노, 메틸아미노, 피페리디닐 및 (클로로피리미디닐)아미노로부터 선택된 T4에 의해 임의로 치환되거나;
또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 디아제파닐 고리를 형성하며, 각 고리는 아미노, 히드록시에틸, 아미노피롤리디닐 및 메틸로부터 선택된 T4에 의해 임의로 치환되는 것이다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 화학식 I (상기)의 범주 내의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이다.
Figure pat00019
식 중,
X는 NR4R5이고;
Y는 수소, 할로겐, OR8 또는 NR6R7이고 (보다 바람직하게는, Y는 NR6R7임);
R1 및 R2는 수소, 할로겐, OR10, 시아노, C1 - 4알킬, CO2R10 및 C(O)NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, OR10, NR10R11, CO2R10 및 C(=O)R10, (ii) C1 - 4알킬, 치환된 C1 - 4알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 -AM이고;
R5는 수소 또는 C1 - 4알킬이거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리, 또는 7원 내지 11원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하며, 각 고리는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되고;
A는 결합, C1 - 3알킬렌, C2 - 4알케닐렌, C2 - 4알키닐렌, -C(O)- 또는 -SO2-이고;
M은 (i) 수소, NR15R16, 알킬, 알콕시 또는 알케닐이거나; 또는 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 1개 내지 3개의 T1, T2 및/또는 T3 기로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 또는 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 4알콕시 및 OH로부터 선택된 1개 내지 3개 기에 의해 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R7 및 R8은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각 기는 1개 내지 3개의 T4, T5 및/또는 T6 기에 의해 임의로 치환되거나 (바람직하게는, R8은 NH2, NH(C1 - 4알킬) 및 (4-NH2-시클로헥실)메틸)에 의해 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 특히 시클로헥실임);
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하며, 각 고리는 1개 내지 3개의 T4, T5 및/또는 T6 기에 의해 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각 경우 (i) 수소, C1 - 4알킬 및 치환된 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
R15 및 R16은 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R15는 R16과 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
T1, T2 및 T3은 (i) 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 니트로, 시아노, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21 (여기서, p는 1 또는 2임), OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20, NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=O)R19, -O-C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고/거나; (ii) 인접 고리 원자에 위치하는 2개의 T1 및 T2 기는 이들이 부착된 고리 원자와 함께 융합된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성하고;
T4, T5 및 T6은 (i) 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 니트로, 시아노, SR19, OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20, CO2R19, C(=O)R19, -O-C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고/거나; (ii) 인접 고리 원자에서 치환된 2개의 T4 및 T5 기는 이들이 부착된 고리 원자와 함께 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R19 및 R20은 각 경우 (i) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) R19 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리를 형성하고;
R21은 각 경우 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되되; 단
(1) E가 C이고, F가 N이며, Z가 CR3이고, X가 NH(Me), NH(Me)2, NH(비치환된 페닐) 또는 NHNH2인 경우, Y는 수소 또는 할로겐이 아니고;
(2) E가 N이고, F가 C이며, Z가 N이고, Y가 NR6R7인 경우;
(a) X는 NH(C1 - 4알킬), N(C1 - 4알킬)2, NH(C1 - 4알케닐), NH(-CH2-푸릴), NHNH2, NH(C메톡시알킬렌) 및 NHAc가 아니거나;
(b) X가 NH(-CH2-(치환 또는 비치환된)피리딜) 또는 NH(-CH2-(치환 또는 비치환된)페닐)인 경우, Y는
Figure pat00020
, NH(치환된 피페리딘) 또는 NH(-CH2-피리딘)이 아니거나;
(c) X가 NH(시클로펜틸)인 경우, Y는 NH(시클로펜틸)이 아니거나;
(d) X가 N(CH3)(치환된 페닐) 또는 N(CH3)(피리딜)인 경우, Y는
Figure pat00021
가 아니거나; 또는
(e) X가 NH(치환된 페닐)인 경우, Y는
Figure pat00022
이 아니다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 특히 바람직한 화합물은 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 화학식 I (상기)의 범주 내의 것이며, 여기서
R1 및 R2는 수소, 할로겐, OR10, 시아노, C1 - 4알킬, CO2R10 및 -C(O)NR10R11로부터 독립적으로 선택되고 (보다 바람직한 R1기는 수소 및 C1 - 4알킬, 특히 수소 및 메틸로부터 선택되고; 보다 바람직한 R2기는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬옥시, 히드록시, C(O)NH2 및 치환된 아미도 ((i) 1개 수소에 의해 N,N-이치환되고/거나; (ii) 알킬, 알케닐, C3 - 7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4원 내지 7원 헤테로시클로, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1개 내지 2개 기에 의해 N,N-이치환되거나; 또는 (iii) 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 2개 기가 결합하여 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성함)이고; R2는 특히 수소, 시아노, 플루오로 또는 C(O)NH2임);
R3은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, OR10, NR10R11, CO2R10 및 C(=O)R10; 또는 (ii) C1 - 4알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴으로부터 선택되며, 이들 각 기는 임의로 치환되고 (보다 바람직한 R3기는 수소, 할로겐, C1 - 4알킬 및 아릴이며, 특히 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐임);
R10 및 R11은 (i) 수소, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (바람직하게는, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, OH, 페닐 및 OC1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 기로 치환됨); 또는 (ii) R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로를 형성한다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한 보다 더 특히 바람직한 화합물은 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 화학식 I (상기)의 범주 내의 것들이며, 여기서 NR4R5는
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
로부터 선택된다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한, 또 다른 보다 더 특히 바람직한 화합물은 화학식 I의 범주 내의 것이며, 여기서 NR6R7은
Figure pat00030
로부터 선택된다.
화학식 I의 범주 내의 다른 바람직한 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은
R4가 C3 - 6시클로알킬, 5원, 6원 또는 7원 아릴, 헤테로아릴, 또는 T1, T2 및 T3으로부터 선택된 1개 내지 3개 기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이거나 (보다 바람직하게는, R4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 시클로헥실 및 피페리디닐로부터 선택되며, 각 기는 1개 내지 2개의 T1 및/또는 T2 기에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는, T1 및/또는 T2는 에톡시, 메톡시, 메틸, 에틸, n-부톡시, 페닐, 벤질옥시, 디메틸아미노, 클로로, 요오도, 트리플루오로메틸, 플루오로, 히드록실, 시아노, 카르복실산, N-메틸-N-(피리디닐에틸)아미도, 에틸테트라졸, 페녹시, 클로로페닐, 메틸페닐, 벤질, 모르폴리닐, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 에틸, 이소프로폭시, n-프로폭시, 메틸티오, 시클로헥실, t-부틸, 클로로, 트리플루오로메톡시, 아미노, 트리아졸릴, 디클로로이미다졸릴, 디메틸피라졸릴, 메틸트리아졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸티아졸릴, 메틸푸릴, N,N-디메틸아미도, 모르폴리닐술포닐, 피롤리디닐술포닐, N,N-디에틸아미도, N-메틸아미도, N-메틸술폰아미도, N-메틸술폰아미도, 메탄술폰아미도, N,N-디메틸술폰아미도, N,N-디에틸술폰아미도, N-프로필술폰아미도, N-에틸술폰아미도, N-메틸술폰아미도, 술폰아미도, 아미노메틸, 아미도, N-(푸릴메틸)아미도, N-(이미다졸릴메틸)아미도; N-(피리딜메틸)아미도, (페닐피페리디닐)카르보닐, 피페리디닐카르보닐, N-벤질아미도, N-메톡시페닐아미도, N-페닐아미도, N-(히드록시에틸)아미도, 1-모르폴리닐카르보닐, N-(피리디닐)아미도, N-(피리디닐메틸)아미도, N-(피리디닐에틸)아미도, N,N-디에틸아미도, N-시클로프로필아미도, N-(시클로헥실메틸)아미도, N-(시클로헥실)아미도, N-(메틸피라졸릴)아미도, N-((옥소피롤리디닐)프로필)아미도, 페닐우레아 및 1-(플루오로페닐)-N-메틸-옥소-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)로부터 선택됨);
또는 M의 인접 원자에 위치하는 T1 및 T2는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 고리를 형성하며, 이에 의해 인돌릴, 메틸벤조티아졸릴, 나프틸, 메틸인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 플루오레닐, 퀴놀리닐 및 디히드로인다졸-온-일로부터 선택된 융합된 고리계를 형성하는 것이다.
그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 비롯한 또 다른 바람직한 화합물은 화학식 I의 범주 내의 것이며, 여기서 NR6R7은
Figure pat00031
로부터 선택된다.
각각의 변수들의 정의를 비롯한 모든 측면의 바람직한 화합물은 다른 측면과 합쳐져서 다른 바람직한 화합물을 형성할 수 있다.
<제조 방법>
본 발명의 화합물은 하기 반응식 A 내지 F에 기재된 예시적 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응에 대한 시약 및 절차의 예를 이후 나타낸다. 출발 물질은 시판되거나 또는 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 반응식의 방법은 알려진 방법을 사용하여 당업자들에 의해 변형할 수 있다. 모든 반응식에 대하여, R1, R2 기는 달리 나타내지 않는다면 하기 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 기재된 것과 같다. 일반적으로 R', R", Z, P' 및 P"로 지정된 기, 및 또한 적합한 용매, 온도, 압력, 출발 물질 (바람직한 치환체를 가짐) 및 기타 반응 조건은 당업자들에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 가능한 경우, 하기 기재된 반응식의 생성물은 당업자들에 의해 추가로 제조될 수 있는 것으로 예상된다.
<화학식 I>
Figure pat00032
E = C이고, F = N이며, Z = CR3인 화학식 I의 화합물 (즉, 화학식 (Ia))은 하기 반응식 A, B 및 C에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
[반응식 A]
Figure pat00033
용이하게 제조된 3-아미노-4,6-디할로피리다진 (1)을 시판되거나 또는 용이하게 제조된 2-할로알데히드 또는 2-할로케톤 (2), 또는 그의 등가물과 함께 축합하여, 알콜성 용매 (예컨대, 에탄올) 중 6,8-디할로이미다조[1,2-b]피리다진을 제공한다. 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 탄산세슘)의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, N-메틸피롤리디논 또는 알콜) 중 (3)과 아민의 반응은 6-할로이미다조[1,2-b]피리다진 (4)를 제공한다. 별법으로, 적합한 염기 (예컨대, 수소화나트륨)와 함께 적합한 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중 (3)과 비-반응성 친핵체 (예컨대, 전자 결핍 아닐린)의 반응은 화학식 (4)를 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 6-할로이미다조[1,2-b]피리다진 (4)와 친핵체 (예컨대, 아민)의 반응은 순수 조건 하에, 또는 적합한 염기 (예컨대, 탄산세슘)의 존재 하의 용매 (예컨대, N-메틸피롤리디논) 중에서 이미다조[1,2-b]피리다진 (Ia)을 제공한다.
[반응식 B]
Figure pat00034
또한, 화학식 (Ia)를 갖는 화합물은 반응식 A에서 기재된 것과 같이 제조된 6,8-디할로이미다조[1,2-b]피리다진 (3)을 적합한 용매 (예컨대, 클로로포름 또는 아세토니트릴) 중 할로겐화제 (예컨대, NBS, NCS, NIS, 셀렉트플루오르)로 처리하여, 상응하는 3,6,8-트리할로이미다조[1,2-b]피리다진 (5)를 제공하는 것을 통해 얻을 수 있다. 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 탄산세슘)의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, N-메틸피롤리디논 또는 알콜) 중 (5)와 아민의 반응은 3,6-디할로이미다조[1,2-b]피리다진 (6)을 제공한다. 별법으로, 적합한 염기 (예컨대, 수소화나트륨)와 함께 적합한 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중 (5)와 비-반응성 친핵체 (예컨대, 전자 결핍 아닐린)의 반응은 화학식 (6)을 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 6-할로이미다조[1,2-b]피리다진, 예컨대 (6)과 아민의 반응은 순수 상태 하에, 또는 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트)의 존재 또는 부재 하의 적합한 염기 (예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 용매 (예컨대, N-메틸피롤리디논, 디옥산) 중에서 이미다조[1,2-b]피리다진 (Ia)을 제공한다. 별법으로, 아릴 할라이드를 기타 관능기로 전환시키는 여러 절차 중 하나를 사용하여 3,6-디할로이미다조[1,2-b]피리다진 (6)의 3-위치를 당업자에 의해 용이하게 전환시켜 6-할로이미다조[1,2-b]피리다진, 예컨대 (7)을 제공할 수 있으며, 여기서 R2는 할로겐이 아니다. 새롭게 도입된 R2에서의 관능기를 알려진 방법에 의해 추가로 제조하여, 추가 유사체를 제조할 수 있다. 6-할로이미다조[1,2-b]피리다진, 예컨대 (7)과 친핵체 (예컨대, 아민 또는 알콜)의 반응은 순수 상태 또는 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트)의 존재 또는 부재 하의 적합한 염기 (예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에 용매 (예컨대, N-메틸피롤리디논, 디옥산) 중에서 이미다조[1,2-b]피리다진 (Ia)을 제공한다.
[반응식 C]
Figure pat00035
또한, 화학식 (Ia)를 갖는 화합물은 이미다조[1,2-b]피리다진 (8)을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민)와 함께 적합한 용매 (예컨대, 에탄올) 중에서 친핵체 (예컨대, 아민)으로 처리하여 이미다조[1,2-b]피리다진 (9)를 제공하는 것을 통해 얻을수 있다. 예를 들어, 문헌 [Synthesis Vol. 8 (1971) at pp 424]을 참조한다. 이미다조[1,2-b]피리다진 (9)와 친핵체 (예컨대, 아민)의 반응은 이미다조[1,2-b]피리다진 (7)을 제공한다. 이미다조[1,2-b]피리다진 (10)을 수소 가압 (예컨대, 55 psi) 하에 적합한 용매 (예컨대, 에탄올) 중에서 적합한 촉매 (예컨대, 산화백금)로 처리하여 이미다조[1,2-b]피리다진 (Ia)을 제공하며, 여기서 R1, R2 및 R3은 H 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
E = N이고, F = C이고, Z= N인 화학식 I의 화합물 (즉, 화학식 (Ib))은 하기 반응식 D에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
[반응식 D]
Figure pat00036
피라졸로트리아진 (11)을 적합한 용매 (예컨대, 디옥산) 중에서 친핵체 (예컨대, 아민)로 처리하여 피라졸로트리아진 (12)를 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 11(2) (1974) at pp. 199]를 참조한다. 피롤로트리아진 (12)를 적합한 용매 (예컨대, DMF) 중에서 적합한 산화제 (예컨대, MCPBA)로 처리하여, 피라졸로트리아진 (13)을 제공한다. 피라졸로트리아진 (13)을 순수 상태 하에 친핵체 (예컨대, 아민)로 처리하여, 피라졸로트리아진 (Ib)를 제공한다.
E = C이고, F = N이며, Z= N인 화학식 I의 화합물 (즉, 화학식 (Ic))은 반응식 E에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
[반응식 E]
Figure pat00037
이미다조트리아진 (14)를 순수 상태 하에 친핵체 (예컨대, 아민)로 처리하여, 이미다조트리아진 (15)를 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I, Vol. 20 (1999) at pp. 2929]을 참조한다. 이미다조트리아진 (15)를 적합한 용매 (예컨대, DMF) 중에서 적합한 산화제 (예컨대, MCPBA)로 처리하여 이미다조트리아진 (16)을 제공한다. 이미다조트리아진 (16)을 순수 상태 하에 친핵체 (예컨대, 아민)로 처리하여 이미다조트리아진 (Ic)를 제공한다.
<유용성>
본 발명의 화합물은 MAPKAP 키나제-2 (MK2)의 조절을 비롯하여 키나제 활성을 조절한다. AKT1, AKT2, AKT3, DMPK1, MRCKA, GPRK4, GPRK5, GPRK6, NDR2, PKACA, PKACB, PRKX, PKACA, PDK1, PKCA, PKCD, PKCT, PKCH, PKCI, PKCZ, PKG1, PKG2, PKN2, MSK1, MSK2, RSK1, RSK2, RSK4, YANK2, YANK3, ADCK3, ADCK4, CAMK1A, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, AMPKA1, AMPKA2, BRSK2, LKB1, MARK1, MARK2, MARK4, QIK, STK33, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DCAMKL3, MNK2, SKMLCK, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, CK1A2, CK1D, CK1E, CK1G1, CK1G2, CDK2, CDK2, CDK5, CDK5, PCTAIRE1, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, GSK3A, GSK3B, GSK3B, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3, NLK, P38A, P38B, P38G, SRPK1, AURA, AURB, AURC, CAMKK1, CAMKK2, CK2A1, CK2A2, IKKB, AAK1, BIKE, GAK, MPSK1, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9, GCN2, PLK1, PLK3, PLK4, TLK1, TLK2, TTK, FUSED, ULK3, MYT1, MAP3K4, MAP3K5, HPK1, KHS1, KHS2, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, MST1, MST2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, LOK, SLK, MST3, MST4, YSK1, ABL, ARG, ACK, TNK1, ALK, LTK, AXL, MER, TYRO3, CSK, DDR2, EGFR, HER2/ERBB2, HER4/ERBB4, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, FAK, PYK2, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, IGF1R, INSR, IRR, IGF1R, INSR, JAK1, JAK2, TYK2, JAK2, MET, MUSK, FLT3, FMS, KIT, PDGFRA, PDGFRB, FLT3, RET, ROS, BLK, BRK, FGR, FRK, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, LCK, SYK, ZAP70, BMX, BTK, ITK, TXK, TIE2, TRKA, TRKB, TRKC, TRKA, TRKB, FLT1, FLT4, KDR, LIMK1, LIMK2, TESK1, HH498, MLK3, BRAF, BRAF, RAF1, RIPK2, ALK1, ALK2, ALK4, BMPR1A, TGFBR1, ACTR2, ACTR2B, 및 그의 돌연변이체를 비제한적으로 비롯한 다른 형태의 키나제 활성은 본 발명의 화합물에 의해 조절할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 키나제 활성의 조절, 특히 MK2 활성의 선택적 억제와 관련된 상태의 치료에서 유용성을 갖는다. 이러한 상태에는 p38 경로를 통한 세포내 시그날링의 결과로서 다운스트림 키나제 기질로서의 MK2로 사이토카인 수준이 조절되는 질환, 특히 사이토카인 IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α의 과다생성과 관련된 질환이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 반응 및 예방 수단, 예를 들어 질환 또는 장애의 발병의 억제 또는 지연, 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분적 완화의 달성, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상의 완화, 개선, 감소 또는 치유를 위해 고안된 수단 중 하나 또는 모두를 포함한다.
MK2의 선택적 억제제로서의 그의 활성을 고려할 때, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환, 예컨대 크론 대장염 및 궤양성 대장염, 천식, 이식 대 숙주 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련된 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병; 혈관형성 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 혈관형성증 및 유아 혈관종을 비롯한 혈관형성 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌 허혈 또는 외상성 손상, 종양성 질환, 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS에 의한 신경퇴행성 질환을 비제한적으로 비롯한 사이토카인-관련된 상태의 치료에 유용하다.
보다 특히, 본 발명 화합물로 치료할 수 있는 특정 상태 또는 질환에는 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈증, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선, 이식 대 숙주 질환; 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성 동맥 경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 윤활막염, 췌장 β-세포 질환; 과도한 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 속발성인 악액질, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 궤양성 대장염, 가슴쓰림, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌 허혈 또는 외상성 손상으로 인한 신경퇴행성 질환; 고형 종양, 안구 혈관형성증 및 유아 혈관종을 비롯한 혈관형성 장애; 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염을 포함함), HIV 감염, CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성 종양, 및 헤르페스를 비롯한 바이러스성 질환; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중에서의 허혈, 심장 마비, 기관 저산소증, 혈관 비대증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유발된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 관련된 상태, 및 심상성 천포창이 비제한적으로 포함된다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론성 대장염 및 궤양성 대장염, 동종이식 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 뇌졸중으로부터 일어나는 뇌 허혈성 재관류 손상 및 심근 경색으로부터 일어나는 심장 허혈성 재관류 손상을 비롯한 허혈성 재관류 손상으로부터 선택된 것이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
추가적으로, 본 발명의 MK2 억제제는 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 유도성 전구-염증성 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 MK2-관련된 상태에는 부종, 무통각증, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증이 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 가축 바이러스 감염, 예컨대 말의 감염성 빈혈증 바이러스를 비제한적으로 비롯한 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 및 개 면역결핍 바이러스를 비롯한 레트로 바이러스 감염의 치료에 사용할 수 있다.
용어 "MK2-관련된 상태" 또는 "MK2-관련된 질환 또는 장애"가 본원에서 사용되는 경우, 각각은 상세히 반복되는 것과 같은 상기 밝혀진 모든 상태, 및 또한 MK2 키나제 활성에 의해 영향을 받는 상태를 포함하고자 한다.
이에 따라, 본 발명은 상기 상태의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 함께 투여한 경우 MK2 억제에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하고자 한다.
MK2 키나제-관련된 상태의 치료 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 각각 및/또는 상기 상태의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 MKL2의 억제에 유효한 청구된 화합물의 조합의 양을 포함하려고도 한다. 바람직하게는, 화합물의 조합은 상승 조합이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에 의해 기재된 것과 같이, 상승은 조합하여 투여시의 화합물의 효과 (이 경우, P2Y1의 억제)가 단일 제제로서 단독으로 투여시의 화합물의 상가적인 효과보다 큰 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 이하 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승은 개개 성분과 비교하여 조합의 보다 적은 세포독성, 증가된 항혈전성 효과, 또는 몇몇 다른 이로운 효과에 관한 것일 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예에는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 사이토카인-억제 소염제 (CSAID), 미국 특허 제4,200,750호에 개시된 것과 같은 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린; 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 기타 면역억제제; 핵 전이 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비스테로이드성 소염제 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프 (Prograf)); 세포독성제, 예컨대 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니댑, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파문) 또는 그의 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 투여한 경우, 상기 기타 치료제는 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 나타난 양으로, 또는 달리 당업자들에 의해 결정된 것과 같은 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제는 본 발명 화합물의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 기재된 것과 같은 IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α-매개된 상태를 비롯한 MK2 키나제-관련된 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명 조성물은 상기 기재된 것과 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 통상적인 고형 또는 액상 비히클 또는 희석제, 및 또한 제약 제제 업계에 잘 알려진 것과 같은 기법에 따른 바람직한 투여 방식에 적절한 형태의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 착향제 등)를 사용하여 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 더 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물로 생물학적 활성제를 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 당업자들의 범위 내의 여러 인자에 따라 제제화될 수 있다. 이에는 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여되는 대상체; 조성물의 원하는 투여 경로; 및 표적화되는 치료적 처방이 제한 없이 포함된다. 제약상 허용되는 담체에는 수성 및 비수성 액상 매질, 및 또한 여러 고형 및 반고형 투여 형태 둘 모두가 포함된다. 이러한 담체에는 활성제 이외에 여러 상이한 성분 및 첨가제가 포함될 수 있으며, 이러한 첨가 성분은 예를 들어, 활성제의 안정화, 결합제 등 당업자들에게 잘 알려진 여러 이유로 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 설명, 및 그의 선택에 수반되는 인자는 여러 용이하게 입수가능한 출처, 예를 들어 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985]에서 알려져 있다.
화학식 I의 화합물은 치료되는 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따른다. 다른 전달 방식이 고려되더라도, 국소 투여는 일반적으로 피부-관련된 질환에 바람직하며, 전신 치료는 암성 또는 전암성 상태에 대해 바람직하다. 예를 들어, 상기 화합물은 경구, 예컨대 정제, 캡슐제, 입제, 산제, 또는 시럽제를 비롯한 액상 제제; 국소, 예컨대 용액제, 현탁제, 겔제 또는 연고 형태; 설하; 구강내; 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기법 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁제); 비내, 예컨대 흡입 스프레이; 국소, 예컨대 크림 또는 연고; 직장내, 예컨대 좌약제 형태; 또는 리포좀내 전달될 수 있다. 비독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 형태를 투여할 수 있다. 상기 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물로, 또는 특히 연장 방출의 경우 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치로 달성될 수 있다.
국소 투여용 조성물의 예에는 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스 (PLASTIBASE®; 폴리에틸렌과 함께 겔화된 미네랄 오일)이 포함된다.
경구 투여용 조성물의 예에는 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸 셀룰로스, 및 감미제 또는 착향제, 예컨대 당업계에 알려진 것을 함유할 수 있는 현탁제; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 락토스, 및/또는 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제, 예컨대 당업계에 알려진 것들을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 용융, 압축 또는 동결 건조된 정제로 설하 및/또는 구강내 투여에 의해 경구 전달될 수 있다. 조성물의 예에는 속용성 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린이 포함될 수 있다. 또한, 이러한 제제에는 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀 (AVICEL®)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC), 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈 (GANTREZ®)); 및 방출을 조절하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴 (CARBOPOL) 934®)이 포함될 수 있다. 또한, 제조 및 사용의 용이성을 위해 윤활제, 활택제, 착향제, 착색제 및 안정화제를 첨가할 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물의 예에는 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및 또는 기타 가용화제 또는 분산제, 예컨대 당업계에 알려진 것들을 함유할 수 있는 용액제가 포함된다.
비경구 투여용 조성물의 예에는 예를 들어 적합한 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노 또는 디글리세롤, 및 올레산을 비롯한 지방산을 비롯한 기타 적합한 분산 또는 습윤제, 및 현탁화제를 함유할 수 있는 주사용 용액제 또는 현탁제가 포함된다.
직장내 투여용 조성물의 예에는 예를 들어 적합한 비-자극 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약제가 포함되며, 이는 정상 온도에서는 고체이되 직장강에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 당업자들에 의해 측정될 수 있으며, 1일 당 체중 1 kg 당 활성 화합물 약 0.05 내지 1000 mg; 1 내지 1000 mg; 1 내지 50 mg; 5 내지 250 mg; 250 내지 1000 mg의 포유동물에 대한 예시적인 투여량을 포함하며, 이는 단일 용량 또는 개별 분할 용량 형태, 예컨대 1일 당 1 내지 4회로 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 주기는 변할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 기간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 여러 인자에 따를 것이라고 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체에는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이 및 말 등이 포함된다. 이에 따라, 본원에서 용어 "환자"가 사용된 경우, 이러한 용어는 MK2 효소 수준의 조절에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하고자 한다.
하기 "실시예" 부분에서 한정되는 것과 같은 화학식 I의 예는 하기 기재된 하나 이상의 분석으로 시험되며, 30 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만의 IC50의 MK2 효소의 억제제로서의 활성을 가지며, 100 μM 미만, 바람직하게는 30 μM 미만의 IC50으로 TNF-α를 억제한다.
<생물학적 분석>
활성화된 MK2 키나제의 생성
DNA 올리고뉴클레오티드 PCR 프라이머를 합성하였으며, 이를 사용하여 천연 아미노산 잔기 47-400을 코딩하는 MK2 DNA 서열 (NCBI Refseq NM_032960.2)을 주형 DNA로부터 증폭시켰다. 증폭된 DNA가 또한 N-말단 (His)6-친화성 정제 태그, 이어서 트롬빈 절단 링커를 코딩하도록 PCR 프라이머를 설계하였다. 상기 증폭된 생성물을 pET28N 벡터에 삽입하였다. 이. 콜라이 (E. coli) 균주 BL21(DE3)을 MK2(47-400)-pET28N 플라스미드로 옮기고, 한정 배지 내에서 37℃에서 배양하였다. IPTG (0.5 mM)를 배지에 첨가하여, 20℃에서 18시간 동안 재조합 단백질 발현을 유도하였다. 세포 페이스트를 침강에 의해 수확하고, -80℃에서 동결시켰다.
동결된 세포 페이스트를 해동시키고, 마이크로플루이다이저 (microfluidizer)를 사용하여 40℃에서 완충액 중 용균시켰다. MK2 단백질을 SP-세파로스 패스트 플로우 (Fast Flow) 및 Ni-NTA 슈퍼플로우 (Superflow)의 컬럼에서 순차적 크로마토그래피에 의해 정제하였다. N-말단 (His)6-태그를 트롬빈으로 분해시키고, 이어서 순차적 벤즈아미딘-세파로스 및 슈퍼덱스 (Superdex) 200 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제된 MK2 단백질로부터 제거하였다.
MK2(47-400)을 투석하고, 20 mM HEPES pH 7.5, 5％ 글리세롤, 2 mM DTT, 20 mM MgCl2, 1 mM ATP 및 8 μg/ml 활성 (His)5-p38알파 중 0.5 mg/ml MK2(47-400)의 최종 반응 완충액에 희석시켰다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이후 이에 추가의 1 mM 신선 ATP를 첨가하였다. 25℃에서 추가 30분 인큐베이션한 이후, 이를 얼음에 두고, NaCl 및 EDTA를 각각 200 mM 및 30 mM 첨가하여 반응을 중지시켰다.
활성화 반응물에서의 단백질을 농축시키고, 여과하였으며, 완충액을 25 mM HEPES pH 7.2, 400 mM NaCl, 20 mM 이미다졸, 5％ 글리세롤, 10 mM 2-머캅토에탄올, 0.5 mM TCEP로 교환하였다. 상기 컬럼으로부터의 공극 부피 피크를 모으고, Ni-NTA 컬럼에 로딩하여 (His)5-p38 단백질을 포획하였다. 활성 MK2(47-400) 단백질은 유지되지 않았으며, 유통 분획으로 용리시켰다. 활성 MK2(47-400)을 함유하는 분획물을 풀링하고, 10 mM EDTA로 보강하고, 농축시키고, 20 mM HEPES pH 7.5, 100 mM NaCl, 10％ (v/v) 글리세롤, 0.1 mM EDTA, 2 mM DTT로 평형화된 슈퍼덱스 200 컬럼에 로딩하였다. 단일 거대 피크로서 용리된 활성 MK2(47-400) 단백질 및 상기 피크의 중앙으로부터의 분획물을 풀링하고, 분취액으로 나누고, -80℃에서 동결시켰다.
MK2 분석
96웰 둥근 바닥 비-결합 폴리스틸렌 플레이트 (코닝 (Corning) 3605)에서 MK2 방사성 분석을 수행하였다. 최종 분석 부피는 분석 완충액 (20 mM HEPES pH 7.5, 25 mM β-글리세롤포스페이트, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT) 중 효소, 기질 (HSP-27 및 ATP) 및 시험 화합물의 3개 10 μl 첨가물로부터 제조된 30 μl였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 0.5 M EDTA 20 μl를 첨가하여 종결시켰다. 이후 40 μl의 반응 혼합물을 미리 습윤 처리된 (2％ 인산) 밀리포어 멀티스크린 (Millipore Multiscreen) 인산셀룰로스 필터 플레이트 (MAPHNOB50)로 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 밀리포어 멀티스크린 내진공 매니폴드를 통해 여과하였다. 필터플레이트를 2％ 인산으로 3회 세척하고, 공기 건조시켰다. 필터플레이트를 패커드 멀티스크린 어뎁터 플레이트 (Packard multiscreen adapter plate)에 주입하였다. 마이크로신트 (Microscint) 20 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 플레이트 밀봉기로 밀봉하고, 패커드 탑 카운트 (Packard Top Count) NXT에서 계수하였다. 억제 데이터를 엑셀 피트를 사용하여 ABASE에서 분석하였다. 분석에서의 시약의 최종 농도는 5 μM ATP; 10 μCi/μl [γ-33P]ATP, 5 ng MK2 효소, 30 μM HSP-27 및 DMSO, 스크리닝용 0.3％이다.
몰레큘라 디바이시즈 (Molecular Devices) MAP MAPKAP K2 분석 키트를 HE 블랙 마이크로플레이트 (몰레큘라 디바이시즈 75-000-005)에서 작동시킨다. 최종 분석 농도는 2.5 μl 화합물, 5 μl ATP/펩티드 및 2.5 μl MK2 효소로부터 제조된 10 μl이다. 분석에서의 시약의 최종 농도는 1 μM ATP, 200 n 펩티드 및 0.070 nM MK2 효소이다 (비고: MK2 효소 농도는 38O mP =/-40 mP의 최대 시그날의 대략 70％를 생성해야 함). 5× 원액으로부터 증류수를 사용하여 1× 완전 반응 완충액 (CRB)을 제조하고, DTT를 1 mL 최종 농도로 첨가한다. 초기 반응물 제조를 위해 CRB를 사용한다. 호일로 싼 반응물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 5× 완충액 A 원액으로부터 증류수를 사용하여 1× 완충액 A를 제조한다. IMAP 시약을 400배 희석하여 완충액 A에 첨가한다. 완충액 중 30 uL의 IMAP 시약을 각 웰에 첨가한다. 실온에서 30분 동안 호일로 덮어 인큐베이션한다. 485 여기 530 방출을 사용하여 LJL 분석으로 판독한다.
U자형 바닥 384 웰 플레이트에서 캘리퍼 랩칩 (Caliper LabChip) 3000 분석을 수행한다. 최종 분석 부피는 분석 완충액 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT) 중 효소 및 기질 (MK2 펩티드 및 ATP), 및 시험 화합물의 15 μl 첨가로부터 제조된 30 μl이다. MapKapK2와 기질 및 시험 화합물의 조합에 의해 반응을 개시한다. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 35 mM EDTA 30 μl를 첨가하여 종결시킨다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화된 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩 3000에서 분석한다. 100％ 억제에 대한 비 효소 대조 반응 및 0％ 억제에 대한 비히클 단독 반응과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 분석에서의 시약의 최종 농도는 ATP 1 μM; MK2 펩티드 1.5 uM; MapKapK2 0.08 nM; Brij35 0.015％ 및 DMSO 1.6％이다. 용량 반응 곡선을 생성하여, 키나제 활성의 50％를 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)를 결정한다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에서 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 각각 2회 반복하여 평가한다. IC50 값을 비선형 회귀 분석에 의해 유도한다.
LPS -자극된 PBMC 에 의한 TNF -α 생성
EDTA-처리된 인간 전혈을 건강한 지원자로부터 얻었다. 말초 정맥혈 (PBMC)을 피콜-하이패크 (Ficoll-Hypaque) 밀도 구배 원심분리 (림포 세퍼레이션 메디아 셀그로 (Lympho Separation Media Cellgro) #25-072-CV)에 의해 인간 전혈로부터 정제하고, 분석 배지 (10％ 우태아 혈청을 함유하는 RPMI 배지) 중 2.5×106/ml의 농도에서 재현탁시켰다. 세포 현탁액 100 ul를 37℃에서 1시간 동안 96 웰 조직 배양 플레이트에서 시험 화합물 (0.3％ DMSO를 함유하는 분석 배지 중 4× 농도) 50 ul와 함께 인큐베이션하였다. 이후, LPS (400 ng/ml 원액) 50 ul를 세포 현탁액에 첨가하여 최종 농도 100 ng/ml의 LPS를 수득하였으며, 플레이트를 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션에 이어서, 배양 배지를 수집하고 분석하였다. 배지 중 TNF-α 농도를 표준 ELISA 키트 (R&D 시스템즈 Cat#DY210)를 사용하여 정량화하였다. TNF-α의 농도 및 시험 화합물에 대한 IC50 값 (LPS-자극된 TNF-α 생성을 50％ 억제하는 화합물의 농도)을 4-파라미터 곡선 피트를 사용하는 소프트맥스 (softmax) 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명은 MAPKAP 키나제-2 (MK2)의 조절을 비롯한 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 키나제 조절과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 MK2를 비롯한 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명 화합물 및 출발 물질의 실시양태를 예시하며, 이는 특허청구범위의 범주를 제한하고자 하지는 않는다. 참조의 용이함을 위해, 하기 약어를 본원에서 사용한다.
<약어>
BOC = tert-부톡시카르보닐
bp = 비점
Bu = 부틸
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DBPEA 또는 DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
EDCI = 1-3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
Et = 에틸
Et2O = 디에틸 에테르
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
H = 수소
l = 리터
mCPBA = 메타 클로로 퍼벤조산
Me = 메틸
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
Ph = 페닐
Pr = 프로필
PS = 폴리스티렌
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
mg = 밀리그램
ml 또는 mL = 밀리리터
μl = 마이크로리터
mmol = 밀리몰
μmol = 마이크로몰
mol = 몰
mp = 융점
RT = 실온
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석
실시예 I(1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ] 이미다조 [1,2-b] 피리다진-6,8-디아민
Figure pat00038
(1a) 브롬 (9.71 g, 3.15 mL, 60.75 mmol)을 메탄올 (115 mL) 중 3-아미노-6-클로로피리다진 (7.87 g, 60.75 mmol) 및 중탄산나트륨 (10.22 g, 121.67 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 물 (500 mL)을 여액에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 1/1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3- 아미노-4-브로모-6-클로로피리다진 5.40 g (43％)을 얻었다.
(1b) 클로로아세트알데히드 용액 (물 중 50％, 13.2 mL, 16.32 g, 104.6 mmol)을 에탄올 (28 mL) 중 (1a)로부터의 3-아미노-4-브로모~6-클로로피리다진 (4.2 g, 20.2 mmol)에 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 50℃로 가열하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 아세톤 (22 mL)을 잔류물에 첨가하였으며, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉 아세톤으로 세척하였다. 공기 건조시, 히드로클로라이드 염으로서 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 4.3 g (79％)을 얻었다.
(1c 변형법 1) THF (2.0 ml) 중 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (257 mg, 0.956 mmol)의 혼합물에 p-페네티딘 (131 mg, 0.956 mmol) 및 THF 중 KOt-Bu의 1.0 M 용액 (2.5 eq, 2.4 ml, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 고체로서 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 제공하였다. 이후, 고체를 하기 단계에서와 같이 사용하였다.
(1c 변형법 2) p-페네티딘 (1.0 eq, 0.149 mmol) 및 트리에틸아민 (33 mg, 0.327 mmol)을 EtOH (1.5 mL) 중 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드 (40 mg, 0.149 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 얻었다.
(1d) 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1000 mg, 8.77 mmol)을 (Ic)로부터의 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.149 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고, 용융시켰다. 160℃에서 24 내지 48시간 동안 교반한 이후, 액상 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 상기 표제 화합물을 대략 35％ 수율로 제공하였다.
Figure pat00039
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
유사한 방법으로 제조된 실시예를 하기 표 1에서 나타낸다.
별법으로, 실시예 I(1)은 하기 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(1e) EtOH (5 mL) 중 퍼클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (문헌 [Synthesis 1971, 8, 424] 참조; 213 mg, 0.731 mmol)에 p-페네티딘 (100 mg, 0.731 mmol) 및 트리에틸아민 (86 mg, 0.804 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉 EtOH로 세척하였다. 공기 건조시, 조질의 2,3,6,7-테트라클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 191 mg (67％)을 단리시켰다.
(1f) (1e)로부터의 2,3,6,7-테트라클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (184 mg, 0.47 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (360 mg, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 120℃에서 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물 200 mg (91％)을 얻었다. 이후, 상기 생성물 20 mg을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. TFA 염으로서 N6-(4 아미노시클로헥실)-2,3,7-트리클로로-N8-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 8.0 mg을 얻었다.
(1g) 500 ml PARR 병에서의 EtOH (10 ml) 중 유리 염기 (140 mg, 0.300 mmol)로서의 (1f)로부터의 조질의 N6-(4-아미노시클로헥실)-2,3,7-트리클로로-N8-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민의 혼합물에 10％ 탄소상 팔라듐 (175 mg)을 첨가하였다. 이후, PARR 병을 55 psi에서 H2로 충전하고, 실온에서 24시간 동안 진탕시켰다. 이후, 촉매를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 3개 화합물의 조질의 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 실시예 I(1)인 N6-(4-아미노시클로헥실)-N8-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 4.7 mg (LC/MS, m/e 367 (M+1)), N6-(4-아미노시클로헥실)-3-클로로-N8-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 9.0 mg (LC/MS, m/e 401 (M+1)) 및 N6-(4-아미노시클로헥실)-2,3-디클로로-N8-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 18.5 mg (LC/MS, m/e 435 (M+1))을 얻었다.
Figure pat00040
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 I(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 1에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 II (1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -(2,6- 디플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진-6,8-디아민
Figure pat00054
(1a) DMF (400 μl) 중 60％ NaH (22.5 mg, 0.563 mmol)에 2,6-디플루오로아닐린 (24 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 이후, THF (1000 μl), 이어서 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (50 mg, 0.186 mmol, 실시예 1, 단계 (1b)에 기재된 것과 같이 제조됨)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 메탄올 수 방울로 켄칭시켰다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 6-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 얻었다.
(1b) (1a)로부터의 조질의 6-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.186 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1000 mg, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 50.6 mg (46％)을 제공하였다. LC/MS, m/e 359 (M+1). HPLC Rt, 1.7분. YMC ODSC18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분. 유사한 방법으로 제조된 실시예를 하기 표 2에서 나타낸다.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 II(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 2에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00055
Figure pat00056
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 III (1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ]-7- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00057
(1a) 3,6-디클로로-4-메틸 피리디진 (4.2 g, 26 mmol, 알파 (Alfa)을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서 수성 28％ NH4OH (14 mL) 중에 현탁시키고, 1.5시간 동안 155℃에서 가열하였다. 마이크로웨이브 튜브를 캡 탈거하고, 실온에서 30분 동안, 및 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 분쇄된 고체를 여과하고, 빙수로 세척하고, 건조시켜, 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민 및 3-클로로-5-메틸피리다진-6-아민의 혼합물을 얻었다 (3.4 g, 91％).
(1b) (1a)로부터의 6~클로로-5-메틸피리다진-3-아민 및 3-클로로-5-메틸피리다진-6-아민의 혼합물 (1.45 g, 10 mmol) 및 NaHCO3 (2.1 g, 25 mmol)을 MeOH (20 mL) 중에 현탁시키고, Br2 (0.57 mL, 11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다. 여액을 진공 하에 응축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 재현탁시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2×20 mL) 및 NaCl 수용액 (1×20 mL)으로 순서대로 세척하였다. 용액을 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조질의 4-브로모-6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민을 얻었다 (1 g).
(1c) 클로로아세트알데히드 (1.6 ml, 10 mmol, H2O 중 50％)를 EtOH (5 mL) 중 (1b)로부터의 조질의 4-브로모-6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민 (0.5 g, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 고체를 아세톤/Et2O (1/1, 5 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 이후 Et2O로 세척하여, 8-브로모-6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 HCl 염을 얻었다 (0.5 g, > 90％ 순수).
(1d) (1c)로부터의 8-브로모-6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 HCl 염 (30 mg, 0.1 mmol), p-메톡시아닐린 (20 μL, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (75 mg)의 혼합물을 NMP (600 μL) 중에 현탁시키고, 225℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 H2O (5 mL)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 제공하였다 (21 mg, HPLC에 의해 > 90％ 순수).
(1e) (1d)로부터의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (20 mg, 0.067 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (150 mg)을 합치고, 165℃에서 70시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (4×5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, TFA 염으로서 상기 표제 화합물을 얻었다 (4.5 mg, 11％).
Figure pat00058
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 III(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 3에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00059
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 IV (1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )-7- 클로로 - N 8 -[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00060
(1a) 3-히드록시-4,5-디클로로피리디진 (5.34 g, 32.5 mmol)을 발연 H2SO4 (14.0 mL, 273 mmol) 및 진한 H2SO4 (7.3 mL, 137 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 후속적으로, KNO3 (9.0 g, 88 mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 온도를 90℃에서 18시간 동안 유지시켰다. 용액을 냉각시키고, 빙수에 부었다. 1시간 동안 교반한 이후, 고체 현탁액을 여과하여, 백색 고체로서 3-히드록시-4,5-디클로로-6-니트로피리디진을 얻었다 (4.2 g, 62％).
(1b) Na2S2O4 (0.65 g, 3.6 mmol)를 THF (4.0 mL, 0.3 M) 및 H2O (4.0 mL, 0.3 M) 중 (1a)로부터의 3-히드록시-4,5-디클로로-6-니트로피리디진 (0.26 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 1시간 이후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 H2O (10 mL), 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여, 백색 고체로서 3-히드록시-4,5-디클로로-6-아미노피리디진을 얻었다 (0.165 g, 67％).
(1c) 클로로아세트알데히드 (0.57 ml, 4.6 mmol, H2O 중 50％)를 EtOH (1.3 mL, 0.7 M) 중 (1b)로부터의 3-히드록시-4,5-디클로로-6-아미노피리디진 (0.165 g, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서의 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 재현탁시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여, HCl 염으로서 6-히드록시-7,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 얻었다 (0.3 g, 60％).
(1d) (1c)로부터의 6-히드록시-7,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.1 g, 0.5 mmol)을 1 드램 바이알에서 POCl3 (0.4 mL, 1.4 M)에 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 빙수에 부었다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, H2O (5 mL), 이어서 염수 (5 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 황갈색 고체로서 6,7,8-트리클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 얻었다 (0.04 g, 37％).
(1e) (1d)로부터의 6,7,8-트리클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.04 g, 0.18 mmol), p-에톡시아닐린 (0.025 g, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.055 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 EtOH (1.0 mL)에 현탁시키고, 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜, 조질의 6,7-디클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 제공하였다 (0.05 g, 86％).
(1f) (1e)로부터의 조질의 6,7-디클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.03 g, 0.09 mmol)을 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.07 g, 0.6 mmol)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 1.5일 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시, CH2Cl2 (10 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 상기 표제 화합물을 얻었다 (O.010 g, 29％).
Figure pat00061
구배, 출발 ％B = 20, 최종 ％B = 100, 구배 시간 10분, 100％ B에서 2분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 V(1)
N 8 -[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ]- N 6 -피페리딘-3- 일이미다조[1,2-b]피리다진 -6,8- 디아민
Figure pat00062
500 ml PARR 병에서 단계 (1d)에서의 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 대신 1-벤질피페리딘-3-아민을 사용하여 실시예 I(1)의 방법에 의해 제조된 N6-(1-벤질피페리딘-3-일)-N8-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 TFA 염 (14 mg, 0.021 mmol) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물에 10％ Pd/C (20 mg) 및 빙초산 3방울을 첨가하였다. 이후, PARR 병을 55 psi에서 H2로 충전하고, 실온에서 5시간 동안 진탕시켰다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 이온 교환 수지로 중화시켜, 표제 화합물 0.5 mg (7％)을 공급하였다.
Figure pat00063
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 실질적으로 나타낸 것과 동일한 절차를 사용하여 화학식 V(I)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 4에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00064
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 VI (1)
6-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-N-[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ] 이미다조 [1,2-b] 피리다진-8-아민
Figure pat00065
실시예 1 단계 (1c)에 기재된 것과 같이 제조된 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (26 mg, 0.090 mmol)에 (S)-3-아미노-1-N-boc-피롤리딘 (180 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 225℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브처리하였다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.9 mg (2％)을 얻었다 (비고: 반응 동안 Boc가 분해되며, 피롤리딘의 1-질소가 첨가됨).
Figure pat00066
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 VII (I)
N 2 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 4 -[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ] 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-디아민
Figure pat00067
(1a) 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (3.16 g, 24.07 mmol)를 아세톤 (20 mL) 중 3-아미노피라졸 (알드리치 (Aldrich); 2.0 g, 24.07 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 냉수 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 이후 공기 건조시켜, 에틸 1H-피라졸-5-일카르바모티오일카르바메이트 4.64 g (90％)을 얻었다.
(1b) (1a)로부터의 에틸 1H-피라졸-5-일카르바모티오일카르바메이트 (4.64 g, 21.68 mmol)를 2 N NaOH 용액 (51 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, 이후 2 N H2SO4로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 이후 공기 건조시켜, 담황색 고체로서 2-티옥소-2,3-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4(1H)-온 3.32 g (82％)을 얻었다.
(1c) 1.75 N NaOH 용액 (39.52 mmol, 22.58 ml)을 무수 EtOH (80 mL) 중 (Ib)로부터의 2-티옥소-2,3-디히드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4(1H)-온 (3.32 g, 19.76 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이후, 메틸 요오다이드 (2.80 g, 19.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (110 mL)에 현탁시키고, 2 N H2SO4로 산성화시켰다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였으며, 새로운 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 이후 공기 건조시켜, 2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진- 4(3H)-온 1.88 g (52％)을 얻었다.
(1d) N,N-디메틸아닐린 (601 mg, 4.96 mmol)을 POCl3 (29 mL) 중 (1c)로부터의 2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4(3H)-온 (1.88 g, 10.33 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 냉수 (110 mL)로 희석시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉수 및 헥산으로 세척하고, 이후 공기 건조시켜, 4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 1.68 g (81％)을 얻었다.
(1e) p-페네티딘 (3.09 g, 22.51 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 중 (1d)로부터의 4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 (300 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 물 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 냉수 및 헥산으로 세척하고, 이후 공기 건조시켜, N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민 360 mg (80％)을 얻었다.
(1f) mCPBA (702 mg, 4.06 mmol)를 실온에서 DMF (10 mL) 중 (1e)로부터의 N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-아민 (360 mg, 1.19 mmol)에 첨가하였다. 1시간 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 이후, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 건조시켜, N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민 250 mg (63％)을 얻었다.
(1g) 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (200 mg, 1.75 mmol)을 (1f)로부터의 N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸술포닐)피라졸로[1,5-α][1,3,5]트리아진-4-아민 (50 mg, 0.15 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 상기 표제 화합물 35.3 mg (20％)을 얻었다.
Figure pat00068
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XIII
이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진 -2,4- 디아민 , N 2 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실)-N4-(4-에톡시페닐)-
Figure pat00069
(1a) 문헌 [Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I 1999, 20, 2929]에 기재된 것과 같이 제조된 2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (0.077 g, 0.36 mmol) 및 p-페네티딘 (0.75 g, 5.46 mmol)을 90℃에서 6시간 동안 바이알에서 함께 용융시켰다. 혼합물을 냉각시키고, HCl (1 N)로 희석시켰다. 형성된 갈색 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[l,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 0.103 g (95％)을 제공하였다.
(1b) 바이알을 (1a)로부터의 N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.103 g, 0.34 mmol), 메타-클로로퍼벤조산 (0.286 g, 1.16 mmol) 및 디메틸포름아미드 (5 mL)로 충전하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 조질의 N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 0.105 g을 제공하였다.
(1c) 바이알을 (1b)로부터의 N-(4-에톡시페닐)-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.105 g, 0.32 mmol), 트랜스-1,4-시클로헥실디아민 (0.54 g, 4.7 mmol)으로 충전시키고, 100℃에서 6시간 동안 용융시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.006 g (11％)을 제공하였다.
Figure pat00070
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 IX (1)
N 6 -( 시스 -4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -[4-( 에틸옥시 ) 페닐 ]-7- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00071
실시예 III(1) 단계 (1d)로부터의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (40 mg, 0.14 mmol)에 시스-1,4-디아미노시클로헥산 (250 mg, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 165℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이후, 용출액을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (2 mL)로 희석시키고, 500 mg SCX (양이온 교환 컬럼)을 통과시켜 정제 및 중화시켰다. 용출액을 농축시켜, 표제 화합물 6.0 mg (11.3％)을 얻었다.
Figure pat00072
구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 실질적으로 나타낸 것과 동일한 절차를 사용하여 실시예 IX(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 5에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00073
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 X(1)
Figure pat00074
(1a) p-메톡시벤질 아민 (1.0 eq, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민 (330 mg, 3.27 mmol)을 EtOH (15 mL) 중 실시예 1 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드 (40 mg, 1.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 제공하였다. LC/MS, m/e 288.97 (M+1). HPLC Rt, 2.84분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1b) 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1000 mg, 8.77 mmol)을 (1a)로부터의 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (426 mg, 1.475 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고, 용융시켰다. 160℃에서 7일 동안 교반한 이후, 액상 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 N6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N8-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민을 대략 44％ 수율 (0.315 g)로 제공하였다. LC/MS, m/e 367.27 (M+1). HPLC Rt, 1.81분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1c) 디클로로메탄 (5 mL) 중 (1b)로부터의 N6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N8-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 반응 용액을 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 조질의 N6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민을 제공하였다. LC/MS, m/e 247.16 (M+1). HPLC Rt 0.73분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1d) THF (3 mL) 중 (1c)로부터의 N6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 (70 mg, 0.284 mml, 1.0 eq.)에 트리에틸아민 (31.6 mg, 0.313 mmol, 1.1 eq.) 및 boc 무수물 (68.2 mg, 0.313 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트를 얻었으며, 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. LC/MS, m/e 347.23 (M+1). HPLC Rt, 2.50분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1e) THF (2 ml) 중 60％ NaH (2.9 mg, 0.072 mmol)에 (1d)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (25 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 벤조일 클로라이드 (20.3 mg, 0.144 mg, 2.0 eq.)를 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 메탄올 수방울로 켄칭시켰다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-벤즈아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트를 대략 10％ 수율 (9.1 mg)로 제공하였다. LC/MS, m/e 451.26 (M+1). HPLC Rt 2.99분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1f) 디클로로메탄 (2 mL) 중 (1e)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-벤즈아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 컬럼 (300 mg, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 대략 50％ 수율로 얻었다.
Figure pat00075
HPLC Rt 1.70분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = O, 최종 ％B = 10O, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XI (1)
1-(6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)-3-페닐우레아
Figure pat00076
(1a) THF (2 ml) 중 60％ NaH (2.9 mg, 0.072 mmol)에 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-벤즈아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (25 mg, 0.072 mmol, 실시예 X 단계 (1d)에서 제조됨)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 페닐 이소시아네이트 (17 mg, 0.144 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 메탄올 수방울로 켄칭시켰다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(3-페닐우레이도)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트를 대략 10％ 미만의 수율 (6.5 mg)로 제공하였다. LC/MS, m/e 466.29 (M+1). HPLC Rt, 3.39분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 10O, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1b) 디클로로메탄 (2 mL) 중 (1a)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(3-페닐우레이도)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (6.3 mg, 0.135 mmol)에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 컬럼 (300 mg, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 의해 정제하여, TFA로서 표제 화합물 3.2 mg (64％)을 얻었다.
Figure pat00077
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XII (1)
N, N' -비스(4-트랜스- 아미노시클로헥실 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6,8- 디아민
Figure pat00078
실시예 1 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (50 mg, 0.19 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (430 mg, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다 (40 mg, 30％).
Figure pat00079
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XIII (1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -(4- 에틸옥시페닐 )-7- 페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00080
(1a) 3,6-디클로로-4-페닐피리다진 (문헌 [J. Med. Chem. 2005, 48, 7089] 참조; 5.93 g, 26.3 mmol)을 6개 마이크로웨이브 튜브로 나누고, 진한 NH4OH (7 mL)를 각각에 첨가하였다. 밀봉 이후, 각각을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 마이크로웨이브 튜브를 캡 탈거하고, 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 모든 반응으로부터의 침전물을 합치고, Et2O (150 mL)를 이에 첨가하였다. 밤새 교반한 이후, 나머지 고체를 여과하고, Et2O로 세정하고, 건조시켜, 6-클로로-5-페닐피리다진-3-아민을 얻었다 (3.06 g, 56％).
(1b) 질소 하의 메탄올 (25 mL) 중 (1a)로부터의 6-클로로-5-페닐피리다진-3-아민 (1.01 g, 4.9 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (1.09 g, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 브롬 (메탄올 중 0.55 M, 10 mL, 5.5 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 이후, 냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온까지 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 포화 수성 Na2S2O5에 용해시키고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조질의 4-브로모-6-클로로-5-페닐피리다진-3-아민 (1.28 g)을 얻었다.
(1c) 클로로아세트알데히드 (2.0 mL, 31.5 mmol)를 EtOH (5.0 mL) 중 (1b)로부터의 조질의 4-브로모-6-클로로-5-페닐피리다진-3-아민 (0.193 g, 0.676 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 118℃에서 5시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아세톤/Et2O (1:1, 3 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, Et2O로 세척하여, 8-브로모-6-클로로-7- 페닐이미다조[1,2-b]피리다진 HCl 염을 얻었다 (0.147 g, > 94％ 순도).
(1d) 0℃에서 질소 하의 (1c)로부터의 8-브로모-6-클로로-7-페닐이미다조[1,2-b]피리다진 HCl 염 (0.0431 g, 0.125 mmol) 및 4-에톡시아닐린 (THF 중 0.31 M, 0.40 mL)의 용액에 KOtBu (THF 중 1 N, 0.32 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 1분 이후, 냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온까지 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 이후, 잔류물을 CH2Cl2 및 물에 용해시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 헥산으로 분쇄하여, 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-7-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.0334 g)을 제공하였다.
(1e) (1d)로부터의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-7-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.0201 g, 0.058 mmol) 및 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디아민 (0.1702 g, 1.49 mmol)을 165℃에서 6일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 CH2Cl2 및 물에 용해시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획물을 수집하고, NaHCO3 (고체)를 이에 첨가하였다. 이를 건조시키지 않고 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 상기 표제 화합물을 얻었다 (1.5 mg, 4.0％ 수율). LCMS, m/e 443.40 (M+1). HPLC RT, 2.29분. YMC ODSC18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XIII(1)과 유사한 절차에 따라서 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 6에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00081
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia)에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XIV (1)
4-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)아미노)-N-(2-(4-피리디닐)에틸)벤즈아미드
Figure pat00082
(1a) 질소 분위기 하의 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (5.0 g, 18.6 mmol), tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (3.95 g, 20.5 mmol) 및 DMF (30 ml)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (46 ml)를 30분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 2시간 동안 50℃로 가온시키고, 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O (3×300 ml) 및 이후 염수 (1×50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발에 이어서, 조 생성물 6.0 g을 얻었다. 3:1 디에틸 에테르/헵탄으로 분쇄하여 추가 정제를 수행하여, 여과 이후 갈색 고체로서 tert-부틸 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)벤조에이트 2.2 g을 얻었다.
(1b) 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1a)로부터의 tert-부틸 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)벤조에이트 (1.07 g, 3.1 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4 M HCl (8.0 ml, 31.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)벤조산 HCl 염 (1.05 g)을 조 생성물로 사용하였다.
(1c) 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 (1b)로부터의 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8- 일아미노)벤조산 HCl 염 (0.53 g, 1.6 mmol), 디클로로메탄 (10 ml) 및 DMF (20 ul)를 첨가하였다. 상기 용액에 순수 옥살릴 클로라이드 (0.71 ml, 8.2 mmol)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 황색 고체로서 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)벤조일 클로라이드 0.5 g을 얻었다.
(1d) 1 드램의 오목한 바이알에 (1c)로부터의 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)벤조일 클로라이드 (0.024 g, 0.070 mmol), 디클로로메탄 (0.7 ml, 0.1 M), 2-(피리딘-4-일)에탄아민 (0.017 ml, 0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.012 ml, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 트랜스-1,4-시클로헥실디아민을 첨가하였다. 반응물을 밀봉시키고, 165℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시, 샘플을 트리플루오로아세트산 4방울과 함께 메탄올 (25％)/물 (75％) 혼합물에 용해시켰다. 용액을 HPLC (5-60％ 메탄올 구배)에 의해 정제하였으며, 이는 갈색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염 0.0.128 g (21％)을 제공하였다.
Figure pat00083
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XIV(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 7에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00084
Figure pat00085
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XV (1)
4-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)벤즈아미드
Figure pat00086
(1a) 2 드램 바이알에 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)벤조산 (0.050 g, 0.17 mmol, 실시예 XIV, 단계 (1b)에서 기재된 것과 같이 제조됨), 하기 기재된 (1a-1) 및 (1a-2)로부터의 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (0.053 g, 0.26 mmol), EDCI (0.050 g, 0.26 mmol), HOBt (0.035 g, 0.26 mmol), TEA (0.07 ml, 0.51 mmol), DMF (0.8 ml) 및 CH3CN (0.8 ml)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시, 용매를 진공 하에 제거하고, 메탄올 (2 ml)로 희석시켰다. 용액을 HPLC (20-100％ 메탄올 구배)에 의해 정제하였으며, 이는 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드 0.012 g을 수득하였다.
(1a-1) 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-히드록시-3-니트로피리딘 (알드리치, 3.0 mmol, 420 mg)의 용액에 4-플루오로페닐 보론산 (콤비-블록 (Combi-block), 6.0 mmol, 840 mg), 구리(II) 아세테이트 (알드리치, 4.5 mmol, 815 mg) 및 피리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 냉수 30 mL를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 수산화암모늄 및 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 고체로서 1-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2(1H)-온을 얻었다 (610 mg, 87％ 수율).
(1a-2) THF (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 (1a-1)로부터의 1-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (610 mg, 2.6 mmol)의 용액에 염화암모늄 (695 mg, 13.0 mmol, EMD) 및 Zn 분말 (850 mg, 13.0 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc 200 mL로 희석시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온을 얻었다 (530 mg, 100％ 수율).
(1b) (1a)로부터의 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드 (0.011 g, 0.023 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.5 g, 57.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 12시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물 0.020 g을 얻었다. 정제용 HPLC를 통해 정제를 수행하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.006 g을 제공하였다.
Figure pat00087
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XV(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 8에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00088
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XVI (1)
1-(4-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)아미노)페닐)-3-페닐우레아
Figure pat00089
(1a) p-아미노아닐린 (0.48 g, 4.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.2 mmol)을 EtOH (20 mL) 중 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 HCl (1.0 g, 4.2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 3-브로모-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 얻었다. 이후, 냉 에탄올을 첨가하고, 조질의 고체를 3회 세정하였다. 여과에 이어, 목적 물질 0.45 g을 수집하였다.
(1b) (1a)로부터의 3-브로모-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.2 g, 0.77 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.7 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 3일 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조질의 N6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N8-(4-아미노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 0.4 g을 얻었다.
(1c) (1b)로부터의 N6-(트랜스)-4-아미노시클로헥실)-N8-(4-아미노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 (0.39 g, 1.1 mmol) 및 디클로로메탄 (10 ml)으로 충전된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (2 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.25 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 농축시키고, 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헵탄, 20분 구배: 15-100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하였다. 백색 고체로서 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-아미노페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.050 g)를 얻었다.
(1d) 2 드램 바이알에 (1c)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-아미노페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.04 g, 0.09 mmol), 디클로로에탄 (1.0 ml) 및 페닐이소시아네이트 (0.05 ml, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이후 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 여과시, tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-(3-페닐우레이도)페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.035 g)를 수집하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
(1e) 2 드램 바이알에 (1d)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-(3-페닐우레이도)페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.035 g, 0.06 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4.0 M HCl (2.0 ml)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이후 디에틸 에테르로 분쇄하였다. HCl 염으로서 표제 화합물을 여과 분리하였다 (0.018 g).
Figure pat00090
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XVI(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 9에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00091
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XVII (1)
N-(4-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)아미노)-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드
Figure pat00092
(1a) 2 드램 반응 바이알에 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 염산 염 (0.5 g, 1.9 mmol), 4-니트로아닐린 (0.27 g, 1.9 mmol), THF 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (7.6 ml, 7.6 mmol) 및 DMF (1.4 ml)를 첨가하였다. N2 하에, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O (2×50 ml) 및 이후 염수 (1×20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발 이후, 조질의 6-클로로-N-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 0.42 g을 얻었다.
(1b) 2 드램 반응 바이알에 (1a)로부터의 조질의 6-클로로-N-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.42 g, 1.4 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 얻었다. 혼합물을 160℃에서 8시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 조질의 N6-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-N8-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(1c) (1b)로부터의 N6-((트랜스)-4-아미노시클로헥실)-N8-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 (0.31 g, 0.85 mmol), 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.93 mmol) 및 디클로로메탄 (10 ml)으로 충전된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.3 ml, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 농축시키고, 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헵탄, 20분 구배: 25-100％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-니트로페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.090 g)를 얻었다.
(1d) 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 (1c)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-니트로페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.090 g, 0.19 mmol), 클로로포름 (2.0 ml), 메탄올 (2.0 ml), 염화암모늄 (0.12 g, 0.19 mmol) 및 아연 분말 (013 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하여, 조질의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-아미노페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 0.1 g을 수득하였다.
(1e) 2 드램 바이알에 (1d)로부터의 조질의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4- 아미노페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.064 g, 0.15 mmol), 하기 단계 (1e-1), (1e-2)에 기재된 것과 같이 제조된 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.051 g, 0.22 mmol), EDCI (0.043 g, 0.22 mmol), HOBt (0.030 g, 0.22 mmol), TEA (0.06 ml, 0.45 mmol) 및 CH3CN (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 샘플을 MeOH (4 ml)로 희석시켰다. 용액을 HPLC (20-100％ 메탄올 구배)에 의해 정제하였으며, 이는 TFA 염으로서 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-(5-(4-플루오로페닐)-6-옥소시클로헥사-1,3-디엔카르복스아미도)페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 0.025 g을 수득하였다.
(1e-1) 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (5.45 g, 35.0 mmol), 4-플루오로아닐린 (3.35 ml, 35.0 mmol) 및 DMF (63 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, EDCI (9.4 g, 50.0 mmol) 및 DMAP (0.3 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 50 ml로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 얻어진 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 10％ 염화리튬 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 고체의 여과 및 진공 하의 농축에 따라서, 황색 고체로서 생성물을 얻었다.
(1e-2) 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-(4-플루오로페닐)-6-옥소시클로헥사-1,3-디엔카르복실레이트 (1.1 g, 43 mmol), THF (8 ml), MeOH (8 ml) 및 1 N NaOH 용액 (13 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질의 농축시, 염기성 용액을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 이후, 수성 상을 1 N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 후속적으로 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaCl로 세척하고, 층을 분리시켰다. 유기 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물인 5-(4-플루오로페닐)-6-옥소시클로헥사-1,3-디엔카르복실산 0.7 g을 얻었다.
(1f) 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 (1e)로부터의 tert-부틸 (트랜스)-4-(8-(4-(5-(4-플루오로페닐)-6-옥소시클로헥사-1,3-디엔카르복스아미도)페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (0.025 g, 0.04 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 중 20％ 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올로 희석시키고, HPLC (20-100％ 메탄올 구배)를 통해 정제하였으며, TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다 (0.007 g).
Figure pat00093
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 하기 실시예 XVII(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 10에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00094
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XVIII (I)
N-(4-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pat00095
2 드램 반응 바이알에 N-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠-1,4-디아민 (0.050 g, 0.19 mmol, 실시에 XVI 단계 (1a)로부터 제조됨), 디클로로메탄 (1.0 ml) 및 트리에틸아민 (0.040 ml, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 벤조일 클로라이드 (0.025 ml, 0.21 mmol)를 적가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 이에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.5 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물 0.036 g을 얻었다. 이후, 조질의 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.018 g을 제공하였다.
Figure pat00096
구배, 출발 ％B = O, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XIX (1)
N-(4-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pat00097
2 드램 반응 바이알에 N-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠-1,4-디아민 (0.050 g, 0.19 mmol, 실시예 XVI 단계 (1a)에서 기재된 것과 같이 제조됨), 디클로로메탄 (1.0 ml) 및 트리에틸아민 (0.040 ml, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 아세트산 무수물 (0.022 ml, 0.23 mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 이에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.5 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 조 생성물 0.030 g을 얻었다. 이후, 조질의 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. TFA 염으로서 표제 화합물 0.008 g을 얻었다.
Figure pat00098
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XX (1)
3-((6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노)-7- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)페놀
Figure pat00099
(1a) 마이크로웨이브 바이알에 8-브로모-6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.070 g, 0.24 mmol, 실시예 III 단계 (1c)에서 기재된 것과 같이 제조됨), NMP (1.4 ml), K2CO3 (0.17 g, 1.2 mmol) 및 3-(벤질옥시)아닐린 (0.050 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 225℃에서 15분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 냉각시, 용액을 MeOH (2 ml)로 희석시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 3-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페놀 0.011 g을 얻었다. m/z = 275. (비고: 벤질 에테르는 반응 동안 분해됨)
(1b) 2 드램 반응 바이알에 (1a)로부터의 3-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페놀 (0.011 g, 0.028 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물 및 MeOH로 희석시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.005 g을 얻었다.
Figure pat00100
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XXI (1)
N-(4-((6- 클로로이미다조[1,2-b]피리다진 -8-일)아미노) 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드
Figure pat00101
2 드램 바이알에 N1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠-1,4-디아민 (0.078 g, 0.3 mmol, 실시예 XVI 단계 (1a)에서 기재된 것과 같이 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.10 g, 0.45 mmol, 실시예 XVII 단계 (1e-2)에서 기재된 것과 같이 제조됨), EDCI (0.086 g, 0.45 mmol), HOBt (0.061 g, 0.45 mmol), TEA (0.12 ml, 0.9 mmol), DMF (0.8 ml) 및 CH3CN (1.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 대략 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시, 용매를 진공 하에 제거하고, 메탄올 (2 ml)로 희석시켰다. 용액을 HPLC (20-100％ 메탄올 구배)에 의해 정제하였으며, TFA 염으로서 표제 화합물 0.014 g을 수득하였다.
Figure pat00102
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XXII (1)
1-(4- 플루오로페닐 )-N-(4-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -8- 일아미노 ) 페닐 )-2-옥소-3-피페리딘카르복스아미드
Figure pat00103
500 ml PARR 병에서의 실시예 XXI로부터의 N-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소시클로헥사-1,3-디엔카르복스아미드 TFA 염 (0.013 g, 0.027 mmol) 및 EtOH (4 mL)의 현탁액에 10％ Pd/C (20 mg) 및 2방울의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이후, PARR 병을 55 psi에서 H2로 충전시키고, 실온에서 12시간 동안 진탕시켰다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.008 g을 제공하였다. LC/MS, m/e 445 (M+1). HPLC Rt, 1.81분. YMC ODSC18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시에 XXIII (1)
1-(4- 플루오로페닐 )-N-(4-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -8- 일아미노 ) 페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르복스아미드
Figure pat00104
(1a) N1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠-1,4-디아민 (0.5 g, 1.9 mmol, 실시예 XVI 단계 (1a)에서 기재된 것과 같이 제조됨) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)으로 충전된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.44 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후 농축시키고, 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헵탄, 20분 구배: 5-50％ 에틸 아세테이트)에서 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페닐카르바메이트 (0.050 g)를 얻었다.
(1b) 500 ml PARR 병에서의 (1a)로부터의 tert-부틸 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페닐카르바메이트 (0.1 g, 0.28 mmol) 및 EtOH (4 mL)의 혼합물에 10％ Pd/C (0.02 g) 및 2방울의 트리에틸 아민을 첨가하였다. 이후 PARR 병을 55 psi에서 H2로 충전시키고, 실온에서 12시간 동안 진탕시켰다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 tert-부틸 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페닐카르바메이트 0.085 g을 얻었다.
(1c) 2 드램 바이알에 (1b)로부터의 tert-부틸 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)페닐카르바메이트 (0.085 g, 0.26 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4.0 M HCl (5.0 ml)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. N1-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠-1,4-디아민을 디-HCl 염으로서 얻었다 (0.085 g). 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
(1d) 2 드램 바이알에 (1c)로부터의 N1-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠-1,4-디아민 디-HCl 염 (0.080 g, 0.3 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.13 g, 0.57 mmol), EDCI (0.11 g, 0.57 mmol), HOBt (0.077 g, 0.57 mmol), TEA (0.16 ml, 1.1 mmol) 및 CH3CN (4 ml)을 첨가하였다. 반응물을 대략 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 샘플을 MeOH (4 ml)로 희석시켰다. 용액을 HPLC (20-100％ 메탄올 구배)에 의해 정제하였으며, TFA 염으로서 표제 화합물 0.015 g을 수득하였다.
Figure pat00105
구배, 출발 ％B = 0, 종료 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XXIV (1)
6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노)-8-((4-( 에틸옥시 ) 페닐 )아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pat00106
(1a) 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드 (3.0 g, 11.2 mmol), 클로로포름 (55 ml) 및 NBS (3.0 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 Na2CO3 (2×100 ml), H2O (2×100 ml) 및 이후 염수 (1×25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 이후 농축시켰다. 조질의 3,8-디브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 1.8 g을 얻었다.
(1b) p-페네티딘 (0.38 ml, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 ml, 5.8 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 (1a)로부터의 3,8-디브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.83 g, 2.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 3-브로모-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 얻었다.
(1c) 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 (1b)로부터의 3-브로모-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.3 g, 0.8 mmol), Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmol), Zn(CN)2 (0.47 g, 4.0 mmol) 및 DMF (3 ml)를 첨가하였다. 반응물을 200℃에서 25분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄, 25분 구배: 5-50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 6-클로로-8-(4-에톡시페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.11 g을 얻었다.
(1d) 2 드램 반응 바이알에 (1c)로부터의 6-클로로-8-(4-에톡시페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.055 g, 0.017 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 1.5시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 이후 MeOH로 희석시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 0.039 g을 얻었다.
Figure pat00107
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XXIV(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 11에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00108
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XXV (1)
6-((4-트랜스- 아미노시클로헥실 )아미노)-7- 메틸 -8-( 페닐아미노 ) 이미다조 [1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
Figure pat00109
(1a) 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 III 단계 (1c)로부터의 8-브로모-6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드 (0.52 g, 1.8 mmol), 클로로포름 (10 ml) 및 NBS (0.5 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 Na2CO3 (2×100 ml), H2O (2×100 ml) 및 이후 염수 (1×25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 이후 농축시켰다. 조 생성물 1.8 g을 얻었으며, 이를 이후 실리카 겔에 건조 로딩하고, 이동상으로서 30％ 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수 3,8-디브로모-6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 0.14 g을 얻었다.
(1b) 2 드램 반응 바이알에 (1a)로부터의 3,8-디브로모-6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.14 g, 0.43 mmol), THF 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 ml) 및 THF (1.4 ml)를 첨가하였다. N2 하에, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O (2×50 ml) 및 이후 염수 (1×20 ml)로 세척하였으며, 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발에 따라서, 조 생성물 0.14 g을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄, 25분 구배: 5-50％ 에틸 아세테이트)를 통해 추가 정제를 수행하여, 3-브로모-6-클로로-7-메틸-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 0.053 g을 얻었다.
(1c) 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 (1a)로부터의 3-브로모-6-클로로-7-메틸-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.053 g, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4 (0.036 g, 0.032 mmol), Zn(CN)2 (0.088 g, 0.78 mmol) 및 DMF (3 ml)를 첨가하였다. 반응물을 180℃에서 30분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 3-브로모-6-클로로-7-메틸-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 0.013 g을 얻었다.
(1d) 2 드램 반응 바이알에 (1b)로부터의 3-브로모-6-클로로-7-메틸-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.013 g, 0.045 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 45분 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 이후 MeOH로 희석시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00110
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XXV(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 12에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00111
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.
실시예 XXVI (I)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -(4-( 에틸옥시 ) 페닐 )-3- 플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00112
(1a) 20 ml 반응 바이알에 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드 염 (0.33 g, 1.4 mmol), CH3CN (7.0 ml) 및 셀렉트플루오르 (0.5 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄, 25분 구배: 5-50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제를 수행하여, 8-브로모-6-클로로-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 0.085 g을 얻었다.
(1b) p-페네티딘 (0.044 ml, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.75 mmol)을 EtOH (1.7 mL) 중 (1a)로부터의 8-브로모-6-클로로-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.085 g, 0.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 얻었다.
(1c) 2 드램 반응 바이알에 (1b)로부터의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-3-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.080 g, 0.26 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 이후 MeOH로 희석시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00113
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XXVII (I)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -(4-( 에틸옥시 ) 페닐 )-3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00114
(1a) 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 조질의 4-브로모-6-클로로-2,3-디히드로피리다진-3-아민 (0.5 g, 2.3 mmol), 2-클로로-1,1-디메톡시프로판 (1.6 ml), EtOH (5 ml) 및 H2O (2 ml)의 혼합물에 아세트산 중 35％ HBr 4방울을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 농축 건조시키고, 디에틸에테르로부터 분쇄하였다. 여과시, HCl 염으로서 8-브로모-6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 및 6,8-디클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진의 혼합물을 얻었다.
(1b) p-페네티딘 (0.068 g, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 (1a)로부터의 8-브로모-6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 및 6,8-디클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.011 g, 0.5 mmol) 둘 모두의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 30시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시켜, 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 얻었다.
(1c) 2 드램 반응 바이알에 (1b)로부터의 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.15 g, 0.5 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 48시간 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 이후 MeOH로 희석시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00115
구배, 출발 ％B = O, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XXVIII (1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )- N 8 -(4-( 에틸옥시 ) 페닐 )-2,3- 디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
Figure pat00116
(1a) 실시예 I(1) 단계 (1a)로부터의 4-브로모-6-클로로-2,3-디히드로피리다진-3-아민 (0.1 g, 0.48 mmol), 3-클로로부탄-2-온 (0.42 g, 3.3 mmol) 및 EtOH (1 ml)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로부터 분쇄하였다. 여과시, 오일상 물질을 얻었다. 오일상 고체를 함유하는 프릿을 메탄올로 세정하고, 물질을 8-브로모-6-클로로-2,3-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 및 6,8-디클로로-2,3-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (HCl 염)의 혼합물로서 수집하였다.
(1b) p-페네티딘 (0.04 g, 0.29 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.87 mmol)을 EtOH (1.0 mL) 중 (1a)로부터의 8-브로모-6-클로로-2,3-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 및 6,8-디클로로-2,3-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (HCl 염) 둘 모두의 혼합물 (0.063 g, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (20-100％ 메탄올/물 구배)에 의해 정제하였다. 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 0.013 g을 얻었다.
(1c) 2 드램 반응 바이알에 (1b)로부터의 조질의 6-클로로-N-(4-에톡시페닐)-2,3-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (0.013 g, 0.04 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 4일 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 이후 MeOH로 희석시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. TFA 염으로서 표제 화합물 0.005 g을 얻었다.
Figure pat00117
구배, 출발 ％B = O, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
실시예 XXIX (1)
N-(6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8-일) 벤젠술폰아미드
Figure pat00118
(1a) 16×100 mm 튜브에 벤젠술폰아미드 (58 mg, 0.37 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2 mg, 0.0022 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (4 mg, 0.0077 mmol) 및 탄산세슘 (240 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 탈기시키고, 질소로 다시 채웠다. 이후, 실시예 I(1) 단계 (1b)로부터의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (120 mg, 0.4466 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조질의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠술폰아미드 100 mg (73％)을 수득하였다.
(1b) (1a)로부터의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.325 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (1000 mg, 8.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 165℃에서 3일 동안 용융시켰다. 이후, 용융물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 디-TFA 염으로서 표제 화합물 4.5 mg (2％)을 얻었다.
Figure pat00119
실시예 XXXI (1)
6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 ) 옥시 )-8- 아닐리노이미다조[1,2-b]피리다진 -3-카르보니트릴
Figure pat00120
(1a) N-(4-메톡시벤질)아닐린 (215 mg, 1 mmol)을 무수 DMF (4 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부톡시드 (1 mL, 1 mmol, 1 M THF 용액)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 실시예 XXIV 단계 (1a)로부터의 고체 3,8-디브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (310 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 10％ LiCl, 물 및 염수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄, 25분 구배: 5-50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 3-브로모-6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 0.27 g을 제공하였다.
(1b) 마이크로웨이브 바이알을 단계 (1a)로부터의 3-브로모-6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (220 mg, 0.49 mmol), 시안화아연 (34.8 mg, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (22.7 mg, 0.025 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (19.8 mg, 0.036 mmol) 및 DMF (2 mL)로 충전시켰다. 얻어진 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 LiCl 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5％ 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 6-클로로-3-시아노-N-(4-메톡시벤질)-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 91 mg을 얻었다.
(1c) (1b)로부터의 6-클로로-3-시아노-N-(4-메톡시벤질)-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (20 mg, 0.05 mmol), tert-부틸 (트랜스)-4-히드록시시클로헥실카르바메이트 (22 mg, 0.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (1.1 mg, 0.005 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (7.5, 0.01 mmol) 및 탄산세슘 (100 mg)을 테플론 라이닝된 막 (Teflon lined septum) 캡핑된 바이알에서 무수 디옥산 (1 mL)에 현탁시켰다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 105℃에서 48시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물 (m/z, M+1, 569.4)이 출발 물질과 함께 존재한다는 것을 나타낸다 (대략 25％ 전환). 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 대략 5 ml의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 오일을 TFA 1 mL에 현탁시키고, 50℃에서 2시간 가열하였다. 반응은 P-메톡시벤질 보호기의 완전 제거를 나타내었다. TFA를 에어 스트림 하에 제거하고, 얻어진 혼합물을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 2.2 mg을 수득하였다.
Figure pat00121
실시예 XXXII (1)
6-((트랜스-4- 아미노시클로헥실 )아미노)-8- 아닐리노이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pat00122
(1a) 바이알 내의 실시예 XXXI(1) 단계 (1b)로부터의 6-클로로-3-시아노-N-(4-메톡시벤질)-N-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (25 mg, mmol), 6 N NaOH (0.1 mL), MeOH (0.1 mL) 및 디옥산 (1 mL)을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 1 M HCl의 첨가시, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 조질의 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 35 mg을 제공하였다.
(1b) (1a)로부터의 조질의 6-클로로-8-((4-메톡시벤질)(페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 35 mg을 함유하는 바이알에 트랜스-1,4-시클로헥실디아민 (250 mg, mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켜, 침전 형성을 유발하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 조질의 6-((트랜스)-4-아미노시클로헥실아미노)-8-((4-메톡시벤질)(페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드를 얻었다.
(1c) (1b)로부터의 조질의 6-((트랜스)-4-아미노시클로헥실아미노)-8-((4- 메톡시벤질)(페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드를 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 현탁시키고, 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산을 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 현탁시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물 2.1 mg을 제공하였다.
Figure pat00123
실시예 XXXIII (1)
N 6 -(트랜스-4- 아미노시클로헥실 )-7-에틸- N 8 - 페닐이미다조[1,2-b]피리다진 -6,8-디아민
Figure pat00124
(1a) 50℃에서의 물 (125 mL)에서의 3,6-디클로로피리다진 (11.25 g, 0.076 mol, 1.0 eq), 질산은 (6.41 g, 0.038 mol, 0.5 eq), 프로피온산 (8.39 g, 0.113 mol, 1.5 eq)의 현탁액에 물 (125 mL) 중 황산 (11.54 mL, 0.227 ml. 3.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하고, 이후 과황산암모늄 (51.7 g, 0.227 mol, 3.0 eq)의 용액을 20분 동안 서서히 첨가하였다. 이후, 용액을 30분 동안 75℃로 가열하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 30％ 수산화암모늄 용액으로 pH 7로 조절하였다. 생성물 (1)을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 시스템 (120 g 실리카 카트리지, 헵탄 중 5％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여, 3,6-디클로로-4-에틸피리다진 화합물 (7.3 g, 54％ 수율)을 제공하였다. LC/MS, m/e 177.15 (M+1). HPLC Rt, 2.03분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1b) (1a)로부터의 3,6-디클로로-4-에틸피리다진 (3.5 g, 0.020 mol)을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서 수성 28％ NH4OH (12 mL)에 현탁시키고, 145℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 145℃에서 1시간 동안 1회 더 가열하였다. 마이크로웨이브 튜브를 캡 탈거하고, 실온에서 30분 동안, 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 분쇄된 고체를 여과하고, 이후 빙수로 세척하고, 건조시켜, 목적 6-클로로-5-에틸피리다진-3-아민 및 6-클로로-4-에틸피리다진-3-아민 위치이성질체의 혼합물 3.5 g을 얻었다. LC/MS, m/e 158.19 (M+1). HPLC Rt, 0.78분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1c) (1b)로부터의 6-클로로-5-에틸피리다진-3-아민 및 클로로-4-에틸피리다진-3-아민 (3.50 g, 0.022 mol)의 혼합물 및 NaHCO3 (3.73 g, 0.044 mol, 2 eq)을 MeOH (20 mL) 중에서 현탁시키고, Br2 (1.25 mL, 0.024 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 여액을 진공 하에 응축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 재현탁시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2×20 mL) 및 NaCl 수용액 (1×20 mL)으로 순서대로 세척하였다. 고체를 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조질의 4-브로모-6-클로로-5-에틸피리다진-3-아민을 얻었다. LC/MS, m/e 236 (M+1). HPLC Rt, 2.15분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1d) 클로로아세트알데히드 (17.26 ml, 0.111 mol, H2O 중 50％)를 EtOH (30 mL) 중 (1c)로부터의 조질의 4-브로모-6-클로로-5-에틸피리다진-3-아민 (5.23 g, 0.022 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 아세톤/Et2O (1/1, 5 mL)에 재현탁시키고, 여과하고, 이후 Et2O로 세척하여, HCl 염으로서 8-브로모-6-클로로-7-에틸이미다조[1,2-b]피리다진을 얻었다 (3.02 g, > 80％ 순수). LC/MS, m/e 260 (M+1). HPLC Rt, 2.68분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1e) (1d)로부터의 8-브로모-6-클로로-7-에틸이미다조[1,2-b]피리다진 (60 mg, 0.2 mmol, 1 eq), 아닐린 (20.3 μL, 0.22 mmol, 1.1 eq) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.51 mL, 0.51 mmol, 2.5 eq)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 켄칭시키고, 염화리튬 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피 시스템 (4 g 실리카 카트리지, 헵탄 중 5％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여, 6-클로로-N-페닐-7-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민을 제공하였다 (22 mg). LC/MS, m/e 273.14 (M+1). HPLC Rt, 2.24분. 워터스 선파이어 C18 컬럼 (4.6×50 mm). 0％-100％ B. 용매 B: (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA). 용매 A: (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA). 구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
(1f) (1e)로부터의 6-클로로-N-페닐-7-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (22 mg, 0.08 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노헥산 (230 mg)을 합치고, 165℃에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후 메탄올로 희석시켰다. 얻어진 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 상기 표제 화합물을 얻었다 (18.9 mg, 66％).
Figure pat00125
구배, 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 구배 시간 4분, 100％ B에서 1분 방치, 유속 4 mL/분.
적절한 출발 물질 및 나타낸 것과 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 XXXIII(1)과 유사한 절차에 따라 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하였으며, 여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 하기 표 13에서 열거된 값을 갖는다.
Figure pat00126
* 치환체 X 및 Y에 대하여, 코어 (화학식 (Ia))에서의 치환은 가능한 질소 원자에서 일어난다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ic)에 따른 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pat00127

    식 중,
    X는 NR4R5이고;
    Y는 수소, 할로겐, OR8 또는 NR6R7이고;
    R1 및 R2는 수소, C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노 및 C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1 -12 알킬 및 C6 -13 아릴로부터 선택되고;
    R4는 -AM이고;
    R5는 수소 또는 C1 - 4알킬이거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 7원 내지 11원 비시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1 - 4알킬로 치환되고;
    A는 결합, C1 - 3알킬렌, -C(O)- 또는 -SO2-이고;
    M은 (i) 수소, NR15R16, C1 -12 알킬, C1 -12 알콕시 또는 C2 -12 알케닐이거나; 또는 (ii) C3 -9 시클로알킬, C6 -13 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 각 고리는 T1, T2 및 T3 중 1개 내지 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
    R6은 수소이고;
    R7은 C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, 하나 이상의 질소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각 기는 T4, T5 및 T6 중 1개 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환되거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 각 고리는 T4, T5 및 T6 중 1개 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환되고;
    R8은 NH2에 의해 치환된 C3 -9 시클로알킬이고;
    R15 및 R16은 수소 및 C6 -13 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    T1, T2 및 T3은 독립적으로 (i) 할로겐, 할로겐 또는 C6 -13 아릴로 치환 또는 비치환된 C1 -12 알킬, 시아노, SO3H, SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21 (여기서, p는 1 또는 2임), OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20, NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, C3 -9 시클로알킬, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6 -13 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 R22, R23 및 R24 기로 치환 또는 비치환되거나; (ii) 부착된 고리 원자 상에 위치하는 2개의 T1 및 T2 기는 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 융합된 디히드로인다졸-온-일을 형성하고;
    T4, T5 및 T6은 NH2로 치환 또는 비치환된 C3 -9 시클로알킬 또는 OH로 치환 또는 비치환된 C1 -12 알킬, NH2, NH(C1 - 4알킬), 푸릴 및 N(C1 - 4알킬)2 및 NH(피리미디닐)로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 피리미디닐은 할로겐에 의해 치환되고;
    R19 및 R20은 각 경우 (i) 수소, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, C6 -13 아릴, -(CH2)v시클로헥실, -(CH2)v페닐, -(CH2)v모르폴리닐, -(CH2)v피리딜, -(CH2)v피라졸릴, -(CH2)v시클로프로필, -(CH2)v피롤리디닐, -(CH2)v피페리디닐, -(CH2)v푸릴, -(CH2)v이미다졸릴, -(CH2)v피리미디닐, -(CH2)v피페라지닐 및 -(CH2)v피라디지닐로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각 기는 원자가가 허용된다면 R22, R23 및 R24 중 1개 내지 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나; 또는 (ii) R19 및 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딜, 모르폴리닐 또는 피페리디닐을 형성하며, 이들 각 기는 원자가가 허용된다면 R22, R23 및 R24 중 1개 내지 3개의 기로 치환 또는 비치환되고, v가 0, 1, 2 또는 3이며;
    R21은 각 경우 C1 -12 알킬 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R22, R23 및 R24는 각 경우 (C1 -4)알킬, 할로겐, 히드록시, =O, O(C1 - 4알킬), -NH2, N(C1 - 4알킬)2 및 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다;
    Figure pat00128

    식 중,
    X는 NR4R5이고;
    Y는 NR6R7이고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R4는 OC1 - 4알킬로 치환된 페닐이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 NH2로 치환된 C3 - 9시클로알킬이다;
    단,
    (1) X가 NH(Me), N(Me)2, NH(비치환된 페닐) 또는 NHNH2인 경우, Y는 수소 또는 할로겐이 아니고;
    (2) 하기 화합물들은 제외된다.
    Figure pat00129
KR1020147007661A 2005-09-22 2006-09-22 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물 KR20140058645A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71951905P 2005-09-22 2005-09-22
US60/719,519 2005-09-22
US11/524,996 2006-09-21
US11/524,996 US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2006-09-21 Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
PCT/US2006/037056 WO2007038314A2 (en) 2005-09-22 2006-09-22 Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087009516A Division KR101399766B1 (ko) 2005-09-22 2006-09-22 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140058645A true KR20140058645A (ko) 2014-05-14

Family

ID=37716206

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087009516A KR101399766B1 (ko) 2005-09-22 2006-09-22 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물
KR1020147007661A KR20140058645A (ko) 2005-09-22 2006-09-22 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087009516A KR101399766B1 (ko) 2005-09-22 2006-09-22 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20070078136A1 (ko)
EP (1) EP1928879B1 (ko)
JP (1) JP5241498B2 (ko)
KR (2) KR101399766B1 (ko)
AR (1) AR055177A1 (ko)
AU (1) AU2006295439B2 (ko)
BR (1) BRPI0616393B8 (ko)
CA (1) CA2623369C (ko)
CY (1) CY1114001T1 (ko)
DK (1) DK1928879T3 (ko)
EA (1) EA017632B1 (ko)
ES (1) ES2402664T3 (ko)
GE (1) GEP20104943B (ko)
HR (1) HRP20130155T1 (ko)
IL (1) IL190280A (ko)
NO (1) NO20081231L (ko)
NZ (1) NZ566663A (ko)
PE (1) PE20070520A1 (ko)
PH (1) PH12013501329B1 (ko)
PL (1) PL1928879T3 (ko)
PT (1) PT1928879E (ko)
SI (1) SI1928879T1 (ko)
TW (2) TWI441825B (ko)
WO (1) WO2007038314A2 (ko)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009001349A (es) 2006-08-04 2009-04-17 Takeda Pharmaceutical Derivado heterociclico fusionado y su uso.
EP2125819B1 (en) * 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
ATE522249T1 (de) 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
CA2722591A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf. Substituted benzoazole pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
EP2628727A3 (en) * 2007-11-21 2013-12-25 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
ES2531396T3 (es) * 2008-01-23 2015-03-13 Bristol Myers Squibb Co Proceso para preparar compuestos de piridinona
WO2009100375A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
KR20100128305A (ko) 2008-02-28 2010-12-07 노파르티스 아게 Ｃ-ｍｅｔ 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체
MX2010010151A (es) * 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
US8507488B2 (en) * 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
SI2300455T1 (sl) * 2008-05-21 2017-12-29 Incyte Holdings Corporation Soli 2-fluoro-n-metil-4-(7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo(1,2-b)1,2,4) triazin-2-il)benzamid in postopki v zvezi z njihovo pripravo
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010027114A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Choongwae Pharma Corporation Use of pyrazole-pyridine derivatives and its salts for treating or reventin osteoporosis
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
DK3106463T6 (da) 2008-10-22 2020-02-24 Array Biopharma Inc Pyrazolo[1,5-]pyrimidinforbindelse som trk-kinasehæmmer
WO2010068810A2 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
PA8854101A1 (es) * 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
JP5487214B2 (ja) 2008-12-19 2014-05-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
AP2011005779A0 (en) 2009-02-06 2011-08-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm Novel susbstituted bicyclic heterocyclic compoundsas gamma secretase modulators.
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
NZ596843A (en) 2009-05-07 2012-12-21 Janssen Pharmaceuticals Inc Novel substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
CN102458402B (zh) 2009-06-12 2013-10-02 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2454239B1 (en) 2009-07-15 2014-08-13 Janssen Pharmaceuticals Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012004990A (es) * 2009-10-30 2012-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
BR112012017310A2 (pt) 2010-01-15 2016-04-19 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de triazol substituídos como moduladores de gama secretase
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
JP5583845B2 (ja) 2010-04-28 2014-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー イミダゾピリダジニル化合物および癌に対するそれらの使用
US20130131057A1 (en) 2010-05-13 2013-05-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2012013713A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
TWI541243B (zh) * 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
CN103328473A (zh) 2010-11-12 2013-09-25 百时美施贵宝公司 取代的氮杂吲唑化合物
US20130303532A1 (en) 2010-12-17 2013-11-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
JP5824065B2 (ja) 2010-12-17 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
WO2012080232A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
KR20140047032A (ko) 2011-03-24 2014-04-21 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조정제로서의 신규 치환 트리아졸릴 피페라진 및 트리아졸릴 피페리딘 유도체
GB201108003D0 (en) 2011-05-13 2011-06-29 Materialise Dental Nv Endodontic treatment simulation system
EP2710004A1 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
JP5944497B2 (ja) * 2011-06-22 2016-07-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
IN2014MN00258A (ko) 2011-07-15 2015-09-25 Janssen Pharmaceuticals Inc
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2758400A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
EP2760870B1 (en) 2011-09-27 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
WO2013064445A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridazine compounds
CN104159891B (zh) 2012-01-10 2016-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哒嗪酰胺化合物和它们作为syk 抑制剂的用途
CA2866164C (en) * 2012-03-09 2020-07-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
AU2013261023B2 (en) 2012-05-16 2016-11-24 Cellzome Limited Substituted 3, 4 - dihydro - 2H - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) Alzheimer's disease
CN104411312B (zh) 2012-06-26 2018-03-06 詹森药业有限公司 包括pde2抑制剂例如1‑芳基‑4‑甲基‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]‑喹喔啉化合物和pde10抑制剂的用于在治疗神经病学障碍或代谢障碍中使用的组合
MX362197B (es) 2012-07-09 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10; y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
ES2666353T3 (es) 2012-09-06 2018-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de JAK3 de imidazopiridazina y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
AU2013344716B2 (en) 2012-11-16 2018-03-01 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
CA2889249C (en) 2012-12-20 2021-02-16 Francois Paul Bischoff Tricyclic 3,4-dihydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione derivatives as gamma secretase modulators
CN104837844B (zh) 2012-12-21 2017-08-29 百时美施贵宝公司 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
US9556179B2 (en) 2012-12-21 2017-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazoles as casein kinase 1 D/E inhibitors
EP2945944B1 (en) 2013-01-17 2016-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators
US9193736B2 (en) 2013-06-11 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica, Nv PDE 10a inhibitors for the treatment of type II diabetes
US9249163B2 (en) 2013-06-11 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv. PDE10a inhibitors for the treatment of type II diabetes
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
TWI648272B (zh) 2013-06-25 2019-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物
SG11201510028PA (en) 2013-06-25 2016-01-28 Bristol Myers Squibb Co Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
US10273237B2 (en) 2013-12-10 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN-α responses
EP3087069B1 (en) 2013-12-23 2019-01-30 Norgine B.V. Compounds useful as ccr9 modulators
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
TW201613927A (en) 2014-09-01 2016-04-16 Bayer Pharma AG Method for preparation of substituted imidazopyridazines
AR102426A1 (es) 2014-10-24 2017-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indolcarboxamida como inhibidores de btk
DK3699181T3 (da) 2014-11-16 2023-03-20 Array Biopharma Inc Krystallinsk form af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamidhydrogensulfat
KR101635173B1 (ko) 2014-12-03 2016-06-30 충남직물공업협동조합 디지털프린팅 날염 친환경 자카드직물의 제조방법 및 그 직물
CA2967546A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors
AU2015366190B2 (en) 2014-12-19 2020-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyridazine derivatives as P13Kbeta inhibitors
EP3268000B1 (en) 2015-03-09 2021-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10016436B2 (en) * 2016-06-02 2018-07-10 Celgene Corporation Animal and human anti-malarial agents
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN110191887B (zh) * 2016-11-17 2022-02-18 百时美施贵宝公司 IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂
WO2018109667A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Nestec Sa Compositions and methods that modulate white blood cells or neutrophils in a companion animal
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2934230T3 (es) 2016-12-22 2023-02-20 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CA3057408A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Curovir Ab Heteroaromatic compounds useful in therapy
EP3768681A4 (en) * 2018-03-01 2022-02-09 The Johns Hopkins University INHIBITION OF nSMase FOR THE TREATMENT OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTION
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
CN112752756A (zh) 2018-05-11 2021-05-04 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
EP3829719A1 (en) * 2018-07-27 2021-06-09 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
EP3914357A4 (en) * 2019-01-23 2022-10-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
AU2020357514A1 (en) 2019-09-30 2022-04-07 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP4268824A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-01 Manros Therapeutics Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine derivatives useful as a medicament

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166851A (en) 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
CH635587A5 (fr) * 1978-01-09 1983-04-15 Aron Sa Derives amines de pyrazolo (1,5-a) s.triazine, therapeutiquement actifs et leurs procedes de preparation.
FR2619818B1 (fr) * 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5260285A (en) 1990-12-07 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
CZ68199A3 (cs) 1996-08-28 1999-11-17 Pfizer Inc. 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
AU2509602A (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Sod Conseils Rech Applic Cyclin-dependent kinase (CDK) and glycolene synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors
FR2850653A1 (fr) * 2003-02-04 2004-08-06 Univ Pasteur Derives de pyrazolotriazine, procede de preparation et utilisations
CA2516824A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
TW200536536A (en) 2004-02-25 2005-11-16 Schering Corp Pyrazolotriazines as kinase inhibitors
US7537840B2 (en) * 2004-08-05 2009-05-26 H.B. Licensing & Financing, Inc. Polyamide adhesive and articles including the same
US7557103B2 (en) * 2005-04-05 2009-07-07 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ566663A (en) 2011-03-31
EA017632B1 (ru) 2013-02-28
IL190280A0 (en) 2009-09-22
PL1928879T3 (pl) 2013-07-31
WO2007038314A2 (en) 2007-04-05
EP1928879B1 (en) 2013-02-13
GEP20104943B (en) 2010-04-12
JP5241498B2 (ja) 2013-07-17
BRPI0616393A2 (pt) 2011-06-21
AR055177A1 (es) 2007-08-08
CA2623369A1 (en) 2007-04-05
PH12013501329A1 (en) 2014-08-27
PE20070520A1 (es) 2007-08-29
PH12013501329B1 (en) 2014-08-27
SI1928879T1 (sl) 2013-06-28
NO20081231L (no) 2008-04-16
WO2007038314A3 (en) 2007-07-12
IL190280A (en) 2013-08-29
PT1928879E (pt) 2013-04-15
TWI478925B (zh) 2015-04-01
AU2006295439A1 (en) 2007-04-05
EA200800873A1 (ru) 2008-08-29
KR101399766B1 (ko) 2014-06-18
HRP20130155T1 (hr) 2013-03-31
ES2402664T3 (es) 2013-05-07
JP2009509961A (ja) 2009-03-12
BRPI0616393B8 (pt) 2021-05-25
KR20080063344A (ko) 2008-07-03
AU2006295439B2 (en) 2012-09-13
TWI441825B (zh) 2014-06-21
TW201350488A (zh) 2013-12-16
BRPI0616393B1 (pt) 2020-03-24
US20070078136A1 (en) 2007-04-05
DK1928879T3 (da) 2013-05-21
CA2623369C (en) 2014-11-18
TW200804385A (en) 2008-01-16
EP1928879A2 (en) 2008-06-11
CY1114001T1 (el) 2016-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101399766B1 (ko) 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물
US7723336B2 (en) Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9371328B2 (en) Imidazopyridazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
EP2464647B1 (en) Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
US7820665B2 (en) Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment
US8791257B2 (en) Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
US8729074B2 (en) Inhibitors of PI3 kinase
AU748884B2 (en) Pyrrolo(2,3d)pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
EA021504B1 (ru) Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов pde9a
CN101312977A (zh) 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
MXPA99008171A (es) Agentes terapeuticos

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid