JP2009509961A - キナーゼモジュレーターとして有用な縮合へテロ環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、キナーゼモジュレーター（ＭＫ２変調を含む）として有用な、式（Ｉ）：
Figure 2009509961

（式中、ＥおよびＦの一方は窒素原子であり、そしてＥおよびＦの他方は炭素原子であり、ＺはＮまたはＣＲ３であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹは本明細書中に定義する通りである）
を有する化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、および水和物を提供する。

Description

関連出願
本出願は、米国仮出願番号60/719,519号（2005年9月22日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の35 USC § 119(e)項の優先権の利益を主張する。
本発明は、キナーゼモジュレーター（例えば、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２（ＭＫ２）の変調を含む）として有用な縮合へテロ環状化合物に関する。本発明は更に、キナーゼ変調に関連する疾患の処置に有用な本発明に記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物、および哺乳類におけるキナーゼ（ＭＫ２を含む）の活性を阻害するための方法に関する。
多数のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αを含む）が、炎症性応答に関与する。サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、広範囲の疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全を含む）に関与する［Henryらによる, Drugs Fut., 24巻 (1999), 頁1345-54；および、Salituroらによる, Curr. Med. Chem., 6巻 (1999), 頁807-823］。ヒト患者における証拠は、サイトカインのタンパク質拮抗薬が慢性の炎症性疾患を処置するのに有用であることを示す。例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（エンブレル）（Rankinらによる, Br. J. Rheumatol., 34巻 (1995), 頁334-42）、および可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプト）（Morelandらによる, Ann. Intern. Med., 130巻 (1999), 頁478-86）が挙げられる。
ＴＮＦ−αの生合成は、外部刺激（例えば、マイトジェン、感染性の生物、または外傷）に対する応答において、多数の細胞タイプ中で生じる。ＴＮＦ−α産生の重要なメディエーターは、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ（ｐ３８キナーゼ（ｐ３８）を含む）である。ｐ３８の活性化は、ｐ３８イソ型酵素の特徴であるＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のトレオニンおよびチロシン上の上流ＭＡＰキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸化を必要とする。ｐ３８キナーゼは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２またはＭＫ２）の上流キナーゼである。Freshneyらによる, Cell, 78巻 (1994), 頁1039-1049を参照。
ＭＫ２は、細胞中でｐ３８によって優位に調節されると考えられているタンパク質である。実際に、ＭＫ２は、同定されたｐ３８αの最初の基質であり、そしてｐ３８αによるＭＫ２のインビトロリン酸化は、ＭＫ２活性化を必要である。ＭＫ２は、基質（例えば、熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）、リンパ球−特異的タンパク質１（ＬＡＰ−１）、白血球−特異的タンパク質１（ＬＳＰ−１）、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）、ｃＡＭＰ応答要素−結合性タンパク質（ＣＲＥＢ）、ＡＴＦ１、血清応答性因子（ＳＲＦ）、チロシンヒドロキシラーゼ、および最も重要なものはアデノシンおよびウリジンリッチ要素（ＡＲＥ）結合性タンパク質、を含むが、これらに限定されない）をリン酸化する。ＡＲＥ結合性タンパク質は、炎症メディエーター（例えば、ＴＮＦαおよびＣＯＸ−２）のｍＲＮＡ安定性を調節する。
標的化突然変異をマウスＭＫ２遺伝子中に導入し、これにより、ＭＫ２−欠損マウスの産生を生じた。Kotlyarovらによる, Nat. Cell Biol., 1巻 (1999), 94-97頁を参照。これらのＭＫ２−欠損マウスは、ＬＰＳ誘発性吸熱性(endoxic)ショックに対するストレス耐性の増大を示し、そして該ＭＫ２遺伝子を保持するマウスと比較してより良い生存率を有した。同書を参照。ＬＰＳで免疫賦活されたこれらのマウス由来の単離脾細胞は、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＦＮγのレベルを低下した。同書を参照。より最近では、Lehnerらは、ＭＫ−２−欠損マウスがリステリア・モノサイトゲネス感染症に対する感受性の増大を示すことが報告され、そしてＭＫ２が、おそらくＴＮＦαおよびＩＦＮγ（抗菌性エフェクター機構の活性化に必要なサイトカインの２個）の調節によって細胞内細菌に対する宿主防御反応における重要な役割を有すると結論付けた。Lehnerらによる, J. Immunol., 168巻 (2002), 頁4667-4673を参照のこと。その上、ＭＫ２はｐ３８シグナル伝達経路におけるｐ３８の真ぐ下流に位置するという理由で、ＭＫ２は炎症性経路をより選択的に変調するための中心として作用することができ、それによって、所望しない副作用の可能性を低下することができると認められる。
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン誘導体はＷＯ２００４０７６４５８（Ａ１）中に開示されており、そしてキナーゼ阻害活性を有すると記載されている。
キナーゼ（ＭＫ２を含む）の活性を変調するための新規な化合物および方法が、サイトカイン（例えば、ＴＮＦα）によって媒介される疾患および障害の処置において所望されるであろう。力価を改善しそして所望しない副作用を低下するＭＫ２インヒビターを提供することがより一層所望されるであろう。
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009509961
 で示される、炎症性または免疫性の疾患を処置するのに有用な化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
ＥまたはＦの一方はＮであり、そしてＥまたはＦの他方はＣであり；
ＸがＮＲ４Ｒ５であり；
ＺはＮまたはＣＲ３であり、但し、ＥがＮである場合には、ＺはＮであり；
Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＲ８、Ｓ(Ｏ)ｐＲ８、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、但し、Ｙが水素である場合には、Ｒ４はカルボキサミド基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１は、Ｒ２およびそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合５−、６−もしくは７−員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロへテロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｗ)ＯＲ１６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ４はＲ５およびそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、および／またはＲ６はＲ７およびそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ８はＲ９と合わさって、および／またはＲ１０はＲ１１と合わさって、および／または、Ｒ１３はＲ１４と合わさって、および／またはＲ１５はＲ１６と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；
各Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＮ、またはＮＨであり；そして、
ｐは１または２であり；
以下の但し書きを有する：
（１）ＥがＣであり、ＦはＮであり、ＺがＣＲ３であり、そしてＸがＮＨ(Ｍｅ)、ＮＨ(Ｍｅ)２、ＮＨ(無置換フェニル)、またはＮＨＮＨ２である場合には、Ｙは水素またはハロゲン以外であり；そして、
（２）ＥがＮであり、ＦはＣであり、ＺがＮであり、そしてＹがＮＲ６Ｒ７である場合には、
（ａ）ＸはＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルケニル)、ＮＨ(−ＣＨ２−フリル)、ＮＨＮＨ２、ＮＨ(Ｃメトキシアルキレン)、またはＮＨＡｃ以外であり；
（ｂ）ＸがＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)ピリジル)またはＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)フェニル)である場合には、Ｙは式：
Figure 2009509961
 、ＮＨ(置換ピペリジン)、またはＮＨ(−ＣＨ２−ピリジン)以外であり；
（ｃ）ＸがＮＨ(シクロペンチル)である場合には、ＹはＮＨ(シクロペンチル)以外であり；
（ｄ）ＸがＮ(ＣＨ３)(置換フェニル)またはＮ(ＣＨ３)(ピリジル)である場合には、Ｙは式：
Figure 2009509961
 以外であり；あるいは、
（ｅ）ＸがＮＨ(置換フェニル)である場合には、Ｙは式：
Figure 2009509961
 以外である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、キナーゼ変調（ＭＫ２の変調（特に、阻害）を含む）に関連する疾患を処置する際に有用な医薬組成物に関する。本発明は更に、治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を該処置が必要な患者に投与することを含む、キナーゼ変調（例えば、ＭＫ２の変調を含む）に関連する疾患を処置するための方法に関する。
（発明の詳細な記載）
以下は、本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語の定義である。本明細書中で基または用語について提示する最初の定義は、特に断らなければ個別にまたは別の基の一部として本明細書および特許請求の範囲中の該基または用語に適用する。
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子（１〜８個の炭素原子が好ましい）を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち、１〜４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。数字を記号「Ｃ」の後に下付きで示す場合には、該下付きはある基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。該下付き「０」は結合を意味する。従って、用語：ヒドロキシ(Ｃ０〜２)アルキルまたは(Ｃ０〜２)ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルを含む。
用語「置換アルキル」とは、以下からなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する：ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３ ＋、−ＮＲａＳ(Ｏ)２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、または５〜６員ヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいは同一の窒素原子と結合する場合には、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し得て、そして、ＲｃはＲａおよびＲｂと同じ基から選ばれるが、水素ではない）。水素以外であるＲａおよびＲａの各基、および各Ｒｃ基は場合により、Ｒａ、Ｒａ、および／またはＲｃのいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で結合する３個までの更なる置換基を有し、該置換基は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｎ(ＣＨ３)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群から選ばれる。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチル）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合には、該環系は以下に定義する通りであり、従って、これは、０、１、２、または３個の置換基（これもまた以下に定義する）を有し得る。
当該分野の当業者は、記号「ＣＯ２」を本明細書中で使用する場合には、これは、基：
Figure 2009509961
 を意味することを意図すると理解するであろう。
用語「アルキル」を別の基（例えば、「アリールアルキル」）と一緒に使用する場合には、この組み合わせは該置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」とは、該置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）である、上で定義する置換アルキル基を意味する。従って、用語：アリール(Ｃ０〜４)アルキルは、少なくとも１つのアリール置換基を有する置換された低級アルキル基を含み、これはまた、別の基と直結したアリール、すなわちアリール(Ｃ０)アルキルを含む。
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。
用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子（１〜８個の炭素原子が好ましい）を有する二価の直鎖または分枝の炭化水素基、例えば{−ＣＨ２−}ｎ（ｎは１〜１２であり、１〜８が好ましい）を意味する。低級アルキレン基、すなわち、１〜４個の炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上で定義する、それぞれアルケニル基およびアルキニル基の二価の基を意味する。
置換されたアルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基について言及する場合には、これらの基は、置換アルキル基について上で定義する１〜３個の置換基で置換される。
本明細書中で使用する用語「ヘテロアルキレン」は、２〜１２個の炭素原子（２〜８個の炭素原子が好ましい）を有する、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、ここで、該直鎖内の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−から選ばれるへテロ原子によって置き換えられる。従って、用語「ヘテロアルキレン」は、以下で定義する二価のアルコキシ基、チオアルキル基、およびアミノアルキル基、並びに該アルキル鎖内でのヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基を含む。例示として、本明細書中の「ヘテロアルキレン」は、例えば、−Ｓ−(ＣＨ２)１〜５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)１〜５Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−などの基を含み得る。ヘテロアルキレンは、−Ｏ−または−Ｓ−から同時に選ばれる２個の隣接原子を有しないことが好ましい。下付きを用語：ヘテロアルキレン、例えばＣ２〜３ヘテロアルキレンで使用する場合には、該下付きは、ヘテロ原子に加えて該基中の炭素原子の数を意味する。従って、例えば、Ｃ１〜２ヘテロアルキレンは、例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２などの基を含み得る。
用語「置換ヘテロアルキレン」とは、該ヘテロアルキレン鎖中の窒素原子または炭素原子の少なくとも１つが水素以外の基と結合する（または、該基で置換される）、上で定義するへテロアルキレン基を意味する。該ヘテロアルキレン鎖中の炭素原子は、置換アルキル基についての上記の基から選ばれる基、またはさらなるアルキル基もしくは置換アルキル基で置換され得る。該へテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒｈ（ここで、Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｄ−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−（ここで、該２アルキレン基は分枝または直鎖であり、そして置換アルキレンについて本明細書中で定義する通り場合により置換され；Ｒｈは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；そして、Ｒｄは、水素、または本明細書中で定義するアルキルもしくは置換アルキルから選ばれ、しかしながら、但し、置換ヘテロアルキレンの場合には、Ａ１、Ｑ、およびＡ２が各々結合である場合に、Ｒｈは水素ではない）から選ばれる基で置換され得る。Ｒｈが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合には、これらの環は場合により、これらの用語についての定義において以下に定義する１〜３個の基で置換される。
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で定義するアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を意味する。例えば、用語「アルコキシ」は、基：−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルを含む。
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で定義するアルキル基または置換アルキル基によって置換された硫黄原子を意味する。例えば、用語「チオアルキル」は、基：−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルなどを含む。
用語「アルキルアミノ」とは、上で定義するアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。例えば、用語「アルキルアミノ」は、基：−ＮＲ−Ｃ１〜１２アルキル（ここで、Ｒは水素が好ましいが、しかし、上で定義するアルキルまたは置換アルキルを含み得る）を含む。
下付きをアルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキルへの言及に使用する場合には、該下付きは、ヘテロ原子に加えて該基が含み得る炭素原子の数を意味する。従って、例えば、一価Ｃ１〜２アミノアルキルは、基：−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)２−ＮＨ２を含む。低級アミノアルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキルを含む。用語(Ｃ１〜４アルキル) ０〜２アミノは、基：ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、および−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２を含む。「アミノ」は、基：ＮＨ２を意味する。「置換アミノ」は、ヘテロアルキレン鎖の窒素原子について上記する通りに置換されたアミノ基を意味し、例えば、用語：アルキルアミノおよびアシルアミノ(−ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ)を含む。
該アルコキシ基、チオアルキル基、またはアミノアルキル基は一価または二価であり得る。「一価」とは、該基が原子価（すなわち、別の基と組み合わせる能力）１を有し、そして「二価」とは、該基が原子価２を有することを意味する。従って、例えば、一価アルコキシは、例えば−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルなどの基を含み、一方で、二価アルコキシは、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−などの基を含む。
全ての基（例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含む）についての選択は、当該分野における当業者によって安定な化合物を与えるように行なわれると理解すべきである。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが環Ａの窒素原子（Ｎ＊）と結合し、そしてこれは、アルコキシ基またはアルキルチオ基から選ばれる場合には、該アルコキシ基およびアルキルチオ基は環Ａ（Ｎ＊において）と直結する少なくとも１個の炭素原子を有し、該酸素原子または硫黄原子は該窒素原子から少なくとも１原子離れる。
用語「カルボニル」とは、二価カルボニル基：−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する。用語「カルボニル」を別の基と一緒に使用する場合（例えば、「ヘテロシクロカルボニル」）には、この組み合わせは、該置換カルボニルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「ヘテロシクロカルボニル」は、該置換基の少なくとも１つがヘテロシクロ（例えば、モルホリニル）である、上で定義するカルボニル基を意味する。
用語「アシル」とは、有機基、より具体的には、基：Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅと結合するカルボニル基を意味する。該基：Ｒｅは、本明細書中に定義する、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち、置換アルキレン)、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ得る。Ｒｅがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合には、これらの環は場合により、これらの用語についての定義において下記に定義する１〜３個の基で置換される。
用語「アルコキシカルボニル」とは、有機基（ＣＯ２Ｒｅ）と結合するカルボキシ基：
Figure 2009509961
 、並びに式（Ｉ）の化合物中で有機基と結合する二価の基：−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−（ここで、Ｒｅはアシルについて上で定義する通りである）を意味する。該カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキルまたは−ＯＣ(＝Ｏ)アルキル）、または二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ(＝Ｏ)アルキレンなど）であり得る。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「アルコキシカルボニル」であり得ると記載する場合には、これは、Ｇについて−ＣＯ２−、または基：−ＣＯ２Ｒｅ−もしくは−ＲｅＣＯ２−（この場合に、基Ｒｅは、二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレン）から選ばれる）の選択を包含することを意図する。
用語「カルボキサミド」、「カルボキサミジル」、または「カルボキサミド」とは、基：−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)Ｒｅ（ここで、基：ＲｄおよびＲｅは、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニル、およびアシルについての定義中で上記の通りに定義する）を意味する。例えば、基：
Figure 2009509961
 は、カルボキサミド基（ここで、Ｒｅは、本明細書中の定義に記載する置換ヘテロシクロである）である。
用語「アミド」、「アミジル」、または「アミド」は、基：−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ基およびＲｂ基は、置換アルキル基についての定義において上記する通りに定義する）を意味する。
用語「ウレア」は、基：−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ（ここで、基：Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄは、置換アルキル基についての定義において上記する通りに定義する）を意味する。加えて、該ウレア基は二価であり得て、この場合には、基：ＲａおよびＲｂの１つは結合である。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇがウレアであり得ると記載する場合には、Ｇは適宜、基：−ＮＲｄ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＲａ−であることを意味し得る。
用語「スルホニル」とは、式（Ｉ）の化合物中の有機基と結合したスルホキシド基、より特に一価の基：−Ｓ(Ｏ)２−Ｒｅを意味する。加えて、Ｒｅが結合である場合には、該スルホニル基は二価であり得る。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「スルホニル」であり得ると記載する場合には、Ｇは適宜、基：−Ｓ(Ｏ)−であることを意味し得る。基：Ｒｅは、Ｒｅが水素でない場合を除いて、アシル基およびアルコキシカルボニル基についての上記のものから選ばれる。
用語「スルホンアミド」、「スルホンアミジル」、または「スルホンアミド」とは、基：−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基について上で定義する通りである）を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、３〜９個（３〜７個が好ましい）の炭素原子の完全な飽和および部分的に不飽和の炭化水素環（従って、これは、「シクロアルケニル環」としても知られる炭化水素環を含む）を意味する。用語「シクロアルキル」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３ ＋、−ＮＲａＳ(Ｏ)２−、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれはまた、場合により置換アルキル基についての定義において上記する通り置換される）からなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を有する該環を含む。用語「シクロアルキル」はまた、それらと縮合する第２の環（例えば、ベンゾ環、ヘテロシクロ環、またはヘテロアリール環を含む）を有するか、または３〜４個の炭素原子の炭素−炭素橋を有する、該環を含む。シクロアルキルが更なる環で置換される（あるいは、それと縮合する第２の環を有する）場合には、該環は場合により、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、(Ｃ２〜４)アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、および／または場合により前述の基のいずれかで置換されたフェニルの１〜２個で置換される。原子価が許容する限り、該更なる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、それは更に、場合により＝Ｏ（オキソ）で置換される。
従って、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環系：
Figure 2009509961
 などを含み、これらは場合により、該環のいずれかの利用可能な原子上で置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および、
Figure 2009509961
 を含む。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」とは、モノ、ビ、およびトリ−フルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は、ＯＣＦ３を含む。
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチル、および２−ナフチルを意味する。用語「アリール」とは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３ ＋、−ＮＲａＳ(Ｏ)２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれはまた場合により上記する通り置換される）からなる群から選ばれる、０、１、２または３個の置換基を有する該環を含む。加えて、アリール（特に、フェニル基）と結合する２個の置換基は合わさって、更なる環（例えば、縮合環もしくはスピロ環、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリール）を形成し得る。アリールが更なる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合には、該環は場合により、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、(Ｃ２〜４)アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、および／または場合により前述の基のいずれかで置換されたフェニルの１〜２個で置換される。原子価が許容する限り、該更なる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、それは加えて場合により、＝Ｏ（オキソ）で置換される。
従って、アリール基の例は、式：
Figure 2009509961
 (フルオレニル)などを含み、これらは場合により、いずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で置換され得る。好ましいアリール基は、場合により置換されたフェニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、または「ヘテロ環状」は相互交換可能に使用することができ、そしてこれらは、置換および無置換の非芳香族性の３〜７員の単環基、７−〜１１−員の二環基、および１０−〜１５−員の三環基を意味し、これらにおいて、該環の少なくとも１つは少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有し、該へテロ原子含有の環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有する該基の各環は、１もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得て、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、更に但し該環は少なくとも１つの炭素原子を含む。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該二環式および三環式の基を完成するための縮合環は炭素原子のみを含み得て、そしてこれらは、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該ヘテロシクロ基は、いずれかの利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該ヘテロ環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３ ＋、−ＮＲａＳ(Ｏ)２−、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれらは場合により上記する通りに置換される）からなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を含み得る。ヘテロシクロが更なる環で置換される場合には、該環は場合により、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、(Ｃ２〜４)アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、および／またはフェニル（これらは場合により、前述の基のいずれかで置換される）の１〜２個で置換される。原子価が許容する限り、該更なる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、それは更に場合により、＝Ｏ（オキソ）で置換される。
典型的な単環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環式ヘテロシクロ基はキヌクリジニルを含む。
式（Ｉ）の化合物中の好ましいヘテロシクロ基は、基：
Figure 2009509961
 を含み、これらは場合により置換され得る。
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の５−もしくは６−員の単環基、９−もしくは１０−員の二環基、および１１−〜１４−員の三環基（これらは、該環の少なくとも１つにおいて少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有し、該へテロ原子含有の環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい）を意味する。ヘテロ原子を含有する該へテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得て、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、そして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。該二環基および三環基を完成するための縮合環は、炭素原子のみを含み得て、そしてこれは、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸素され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香族環を含まなければならないが、しかし、該他の縮合環は芳香族性または非芳香族性であり得る。該へテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該へテロアリール環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３ ＋、−ＮＲａＳ(Ｏ)２−、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれらはまた、場合により上記の通り置換される）からなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を含み得る。ヘテロアリールが更なる環で置換される場合には、該環は場合により、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、(Ｃ２〜４)アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、および／またはフェニル（これらは場合により、前述の基のいずれかで置換される）の１〜２個で置換される。原子価が許容する限り、該更なる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、それは更に場合により、＝Ｏ（オキソ）で置換される。
典型的な単環式ヘテロアリール基とは、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
典型的な二環式ヘテロアリール基とは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
典型的な三環式ヘテロアリール基とは、カルバゾリル、ベンゾインドリル(benzidoyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基は、基：
Figure 2009509961
 などを含み、これらは場合により、いずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で置換され得る。芳香環はまた、該環中の切れ目のない円(unbroken circle)によって示し得る。例えば、式（Ｉ）のコアの環、
Figure 2009509961
 は、二環式へテロアリール基である。
特に断らない限り、具体的な命名の、アリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）、またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及する場合には、特に断らない限り、該言及は、適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、および／またはヘテロアリール基についての上記のものから選ばれる置換基の０〜３個（０〜２個が好ましい）を有する環を含むと意図する。
一般的には、基の組み合わせを例示する式でない置換基の場合には、特に示さない限り、該組み合わせの最後の基は、連続して結合する隣接基との結合点である。従って、例えば、用語「アミノシクロヘキシルメチル」とは、基：
Figure 2009509961
 を意味することを意図し、そして、Ｎ−(ｎ−プロピル)スルホンアミドは、基：
Figure 2009509961
 を意味することを意図する。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、および窒素を含む。
用語「炭素環」とは、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式環または二環式の環を意味する。従って、該用語は、シクロアルキル環およびアリール環を含む。該炭素環は、該置換基がシクロアルキル基およびアリール基についての上記のものから選ばれる場合には、置換され得る。
用語「不飽和」を環または基について言及するのに本明細書中で使用する場合には、該環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
用語「場合により置換された」を環または基について言及するのに本明細書中で使用する場合には、該環または基は、置換または無置換であり得る。
本明細書中、基およびその置換基は、安定な分子および化合物、医薬的に許容し得る化合物として有用な化合物、および／または医薬的に許容し得る化合物を製造するのに有用な中間体化合物を与えるように、当該分野における当業者によって選ばれ得る。
上記定義によれば、本発明は、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
Figure 2009509961
 （式中、基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹは本明細書中に定義する通りである）
を有する式（Ｉ）の範囲内の化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の塩（これは、また本発明の範囲に属する）を形成し得る。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、その塩についての言及を含むと理解する。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と一緒に形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、用語「塩」とは、例えば式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えば、アミン、またはピリジン環もしくはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合には、両性イオン（内部塩）を含み得る。医薬的に許容し得る塩（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましく、例えばカチオンが該塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しない、入手可能な金属およびアミン塩を挙げられる。しかしながら、他の塩は例えば、単離および精製の工程（これらは製造の間に使用し得る）において有用であり得て、従って、これらは本発明の範囲内に企図する。式（Ｉ）の化合物の塩は例えば、媒質（例えば、塩が析出する媒質または水性媒質）中で、式（Ｉ）の化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥によって得ることができる。
典型的な酸付加塩とは、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と一緒に形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と一緒に形成する）、臭化水素塩（臭化水素と一緒に形成する）、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と一緒に形成する）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と一緒に形成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と一緒に形成する）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
典型的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン類（例えば、トリアルキルアミン類（例えば、トリエチルアミン、プロカイン、ジンベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン）または同様な医薬的に許容し得るアミン類との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性窒素含有基は、剤、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）、およびその他を用いて４級化し得る。好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩を含む。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた企図する。用語「プロドラッグ」は、被験者に投与時に、代謝的なまたは化学的なプロセスによる化学的な変換を受けて、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／または溶媒和物を与える化合物を意味する。インビボで変換されて生物活性の物質（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるいずれかの化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、生理学的に加水分解可能なエステル（これは、身体中で加水分解されることによってプロドラッグとして機能する）を形成して、式（Ｉ）の化合物自体を与え得る。該プロドラッグは、多くの場合に加水分解は消化酵素の影響下で主に生じるという理由で、経口的に投与することが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合または加水分解が血液中で生じる場合に使用し得る。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシカルボニル−オキシメチルもしくはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル、および、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用される他のよく知られた生理学的に加水分解可能なエステルを含む。それらのエステルは、当該分野において知られる通常の技術によって製造し得る。
様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例は以下を参照：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, 112巻, 頁309-396, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs,」H. Bundgaard著, 頁113-191 (1991)；および、
ｃ）H. Bundgaard著, Advanced Drug Delivery Reviews, 8巻, 1-38頁 (1992)（これらの各々は本明細書の一部を構成する）。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、それらの互変異性体形態（水素原子が該分子の他の部分に移り、そして該分子の原子の間の化学結合が結果として再配置される）で存在し得る。それらが存在し得る限り、該全ての互変異性体形態が本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランス異性体およびシス異性体を有し得て、そしてこれは１個以上のキラル中心を含み得て、従って、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明は、全てのそれらの異性体、並びにシスおよびトランスの異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含む。化合物（または、不斉炭素）の立体配置（シス、トランス、またはＲもしくはＳ）について特別な記載をしなければ、該異性体のいずれか１つまたは１個以上の異性体の混合物を意図する。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用し得る。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって分離し得る。本発明の化合物は遊離形態または水和物形態であり得る。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると更に理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。
好ましい化合物
好ましい化合物としては、以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
Figure 2009509961
 を有する式（Ｉ）（上記）の範囲内の化合物、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくは水和物を挙げられる。各式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物が別に好ましい。
各式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の範囲内にある他の好ましい化合物（それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）としては、
Ｒ４は−ＡＭであり；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであるか（Ｒ５は水素またはメチルがより好ましい）；あるいは、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と合わさって、５−、６−もしくは７−員の単環式のヘテロアリールもしくはヘテロ環、または７−〜１１−員の二環式のヘテロアリールもしくはヘテロ環を形成し、各環は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換され；
Ａは、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｍは、（ｉ）水素、ＮＲ１５Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、もしくはアルケニル；または、（ｉｉ）シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換される）であり；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は独立して、（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１９、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、ｐは１または２であり；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上に位置する２個の基、Ｔ１およびＴ２はそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は各々、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１９およびＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；そして、
各Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれる、
化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内にあるより好ましい化合物（それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含有する）としては、
Ｒ４は−ＡＭであり；
Ａは、結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、またはＣ１〜３アルキレンであり（Ａは、結合；メチレンまたはエチレンがより好ましく、結合が特に好ましい）；
Ｍは、（ｉ）水素、−ＮＨ(アリール)、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、もしくは−ＯＣ１〜４アルキル、（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、フルオレニル、１−ナフチル、もしくは２−ナフチル（各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換される）；または、（ｉｉｉ）５−、６−もしくは７−員の単環式または７−〜１１−員の二環式のヘテロアリールまたはヘテロ環（各環は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換される）であり（Ｃ３〜６シクロアルキル、または５−、６−もしくは７−員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール環（各環は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換される）がより好ましく、５−、６−もしくは７−員のアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール環（各環は場合により、１〜２個の基、Ｔ１および／またはＴ２で置換される）が特に好ましい）；そして、
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は独立して、（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、フェノキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｒ１９)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、もしくはＮＲ１９(Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０；および／または、（ｉｉ）フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フリル、もしくはモルホリニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３、および／またはＲ２４で置換される）から選ばれるか；および／または、（ｉｉｉ）隣接環内原子上で置換された２個の基、Ｔ１およびＴ２はそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合５−〜７−員のシクロアルキル、縮合フェニル、または縮合５−もしくは６−員のヘテロシクロもしくはヘテロアリール（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３、および／またはＲ２４で置換される）を形成し；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、（ｉ）水素、−(ＣＨ２)ｖＯＨ、もしくはＣ１〜４アルキル；または、（ｉｉ）−(ＣＨ２)ｖシクロヘキシル、−(ＣＨ２)ｖフェニル、−(ＣＨ２)ｖモルホリニル、−(ＣＨ２)ｖピリジル、−(ＣＨ２)ｖピラゾリル、−(ＣＨ２)ｖシクロプロピル、−(ＣＨ２)ｖピロリジニル、−(ＣＨ２)ｖピペリジニル、−(ＣＨ２)ｖフリル、−(ＣＨ２)ｖイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｖピリミジニル、−(ＣＨ２)ｖピペラジニル、もしくは−(ＣＨ２)ｖピラジジニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３、および／またはＲ２４で置換される）から選ばれるか；あるいは、Ｒ１９およびＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラダジニル、またはピペラジニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３、および／またはＲ２４で置換される）を形成し；
各Ｒ２１は、（ｉ）−(ＣＨ２)ｖＯＨ、もしくはＣ１〜４アルキル；または、（ｉｉ）−(ＣＨ２)ｖシクロヘキシル、−(ＣＨ２)ｖフェニル、−(ＣＨ２)ｖモルホリニル、−(ＣＨ２)ｖピリジル、−(ＣＨ２)ｖピラゾリル、−(ＣＨ２)ｖシクロプロピル、−(ＣＨ２)ｖピロリジニル、−(ＣＨ２)ｖピペリジニル、−(ＣＨ２)ｖフリル、−(ＣＨ２)ｖイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｖピリミジニル、−(ＣＨ２)ｖピペラジニル、もしくは−(ＣＨ２)ｖピラジジニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３、および／またはＲ２４で置換される）から選ばれ；Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は各々独立して、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または場合により置換されたフェニルから選ばれ；
ｖは、０、１、２、または３である、
化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内にある他のより好ましい化合物（それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）としては、
Ａは、結合、メチレンまたはエチレンであり；
Ｍは、水素、メトキシ、フェニル、フルオレニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソプロピル、エチル、ｎ−プロペニル、イソペンチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ピラゾリル、またはピリミジニル（各基は場合により、Ｔ１およびＴ２から選ばれる１〜２個の基によって置換される）であり；
Ｔ１およびＴ２は独立して、エトキシ、メトキシ、メチル、ｎ−ブトキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジニルエチル)アミド、エチルテトラゾール、フェノキシ、クロロフェニル、メチルフェニル、ベンジル、モルホリニル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、メチルチオ、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、トリアゾリル、ジクロロイミダゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、メチルフリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、フェニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、メタンスルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルホンアミド、Ｎ−プロピルスルホンアミド、Ｎ−エチルスルホンアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、スルホンアミド、アミノメチル、アミド、Ｎ−(フリルメチル)アミド、Ｎ−(イミダゾリルメチル)アミド；Ｎ−(ピリジルメチル)アミド、(フェニルピペリジニル)カルボニル、ピペリジニルカルボニル、Ｎ−ベンジルアミド、Ｎ−メトキシフェニルアミド、Ｎ−フェニルアミド、Ｎ−(ヒドロキシエチル)アミド、１−モルホリニルカルボニル、Ｎ−(ピリジニル)アミド、Ｎ−(ピリジニルメチル)アミド、Ｎ−(ピリジニルエチル)アミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−シクロプロピルアミド、Ｎ−(シクロヘキシルメチル)アミド、Ｎ−(シクロヘキシル)アミド、Ｎ−(メチルピラゾリル)アミド、Ｎ−((オキソピロリジニル)プロピル)アミド、３−フェニルウレア、または１−(フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−オキソ−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから選ばれるか；あるいは、
Ｍの隣接原子上で置換されたＴ１およびＴ２はそれらが結合する原子と組み合わさって縮合環を形成し、それによって、インドリル、メチルベンゾチアゾリル、ナフチル、メチルインドリル、テトラヒドロキノリニル、フルオレニル、キノリニル、またはジヒドロインダゾール−オン−イルから選ばれる環系を形成する、
化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内の他の好ましい化合物（それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）としては、
Ｙが、水素、ハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ６Ｒ７であり（Ｙは、ＮＲ６Ｒ７がより好ましい）；
Ｒ６は、水素、または場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、もしくはＯＨから選ばれる１〜３個の基によって置換されたＣ１〜４アルキルであり（Ｒ６は、水素またはＣ１〜４アルキルがより好ましく）；
Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらの各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６によって置換される）であり（Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロがより好ましく、各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６によって置換され；Ｒ８は、Ｃ３〜６シクロアルキルがより好ましく、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルで置換されたアミノ、置換Ｃ１〜４アルキル、フリル、またはピペリジニルによって置換されたシクロヘキシルが特に好ましい）；あるいは、
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロ環（５−、６−もしくは７−員の環がより好ましい）を形成し、各環は場合により１〜３個の基（Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６）によって置換され；
Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立して、（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上に位置する２個の基、Ｔ４およびＴ５は、それらが結合する環内原子と合わさって、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールを形成し（Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６はＣ１〜４アルキルまたはＮＲ１９Ｒ２０がより好ましい）；そして、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１９およびＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成する、
化合物を挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内の他のより好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、
ＹがＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜４アルキルから選ばれ（Ｒ６は水素がより好ましい）；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ピロリジニル、またはピペリジニル（これらの各基は場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６によって置換される）から選ばれ（Ｒ７は、シクロヘキシルまたはビシクル{２２２]オクチルがより好ましく、各基は１個の基、Ｔ４によって置換される）；あるいは、
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはジアゼパニル（これらの各基は場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６によって置換される）を形成し（Ｒ６およびＲ７はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、無置換ピペリジニル環を形成することがより好ましい）；そして、
Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立して、（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、フリル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、もしくはＮＨ(ピリミジニル)（ここで、該ピリミジニルはハロゲンによって置換される）；または、（ｉｉ）シクロヘキシルもしくはＯＨによって置換されたＣ１〜４アルキル（ここで、該シクロヘキシルはＮＨ２によって置換される）から選ばれる（Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または(４−ＮＨ２−シクロヘキシル)メチルから選ばれることが好ましい）、
化合物を挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内の更に他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.２]オクタン、ピロリジニル、またはピペリジニル（これらの各基は場合により、アミノ、メチル、アミノシクロヘキシルメチル、ジメチルアミノ、フリル、エチルアミノ、メチルアミノ、ピペリジニル、または(クロロピリミジニル)アミノから選ばれるＴ４によって置換される）であるか；あるいは、
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはジアゼパニル環（各環は場合により、アミノ、ヒドロキシエチル、アミノピロリジニル、またはメチルから選ばれるＴ４によって置換される）を形成する、
化合物を挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内の他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
Figure 2009509961
 を有する式（Ｉ）（上記）の範囲内の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩を挙げられる。上記式中、
Ｘが、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ６Ｒ７であり（ＹはＮＲ６Ｒ７がより好ましい）；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ；
Ｒ３は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣ(＝Ｏ)Ｒ１０、（ｉｉ）Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４は−ＡＭであり；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と合わさって、５−、６−もしくは７−員の単環式のヘテロアリールもしくはヘテロ環、または７−〜１１−員の二環式のヘテロアリールもしくはヘテロ環を形成し、各環は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換され；
Ａは、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｍは、（ｉ）水素、ＮＲ１５Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、もしくはアルケニル；または、（ｉｉ）シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリール（各環は場合により１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３によって置換される）であり；
Ｒ６は、水素、または場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、もしくはＯＨから選ばれる１〜３個の基によって置換されるＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（これらの各基は、場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６によって置換される）から選ばれるか（Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキルが好ましく、場合によりＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または４−ＮＨ２−シクロヘキシル)メチルによって置換されたシクロヘキシルが特に好ましい）；あるいは、
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロ環（各環は場合により、１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６によって置換される）を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して（ｉ）水素、Ｃ１〜４アルキル、または置換Ｃ１〜４アルキルから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、場合により置換された５−、６−または７−員のヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素原子と一緒にＲ１５はＲ１６と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は独立して、（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１９、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール（ここで、ｐは１または２である）から選ばれるか；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上に位置する２個の基、Ｔ１およびＴ２はそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し；
Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立して、（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリールから選ばれるか；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上で置換された２個の基、Ｔ４およびＴ５はそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１９およびＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；そして、
各Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれる；
以下の但し書きを有する：
（１）ＥがＣであり、ＦがＮであり、ＺがＣＲ３であり、そしてＸがＮＨ(Ｍｅ)、ＮＨ(Ｍｅ)２、ＮＨ(無置換フェニル)、またはＮＨＮＨ２である場合には、Ｙは水素またはハロゲン以外であり；そして、
（２）ＥがＮであり、ＦはＣであり、ＺがＮであり、そしてＹがＮＲ６Ｒ７である場合に、
（ａ）Ｘは、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルケニル)、ＮＨ(−ＣＨ２−フリル)、ＮＨＮＨ２、ＮＨ(Ｃメトキシアルキレン)、またはＮＨＡｃ以外であり；
（ｂ）ＸがＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)ピリジル)またはＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)フェニル)である場合には、Ｙは、式：
Figure 2009509961
 、ＮＨ(置換ピペリジン)、またはＮＨ(−ＣＨ２−ピリジン)以外であり；
（ｃ）ＸがＮＨ(シクロペンチル)である場合には、ＹはＮＨ(シクロペンチル)以外であり；
（ｄ）ＸがＮ(ＣＨ３)(置換フェニル)またはＮ(ＣＨ３)(ピリジル)である場合には、Ｙは式：
Figure 2009509961
 以外であり；あるいは、
（ｅ）ＸがＮＨ(置換フェニル)である場合には、Ｙは式：
Figure 2009509961
 以外である。
特に好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）を有する式（Ｉ）（上記）の範囲内の化合物を挙げられる。上記式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ（より好ましいＲ１基は水素またはＣ１〜４アルキル、特に水素またはメチルから選ばれ；より好ましいＲ２基は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、置換アミド（（ｉ）１個の水素、および／または（ｉｉ）アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜６員ヘテロシクロ、もしくは５〜６員ヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基によってジ置換されたＮ,Ｎ；または、（ｉｉｉ）同じ窒素原子と結合する場合には、２個の基は合わさって、ヘテロシクロもしくはヘテロアリールを形成し得る）から選ばれ；Ｒ２は特に、水素、シアノ、フルオロ、またはＣ(Ｏ)ＮＨ２である）；
Ｒ３は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣ(＝Ｏ)Ｒ１０；または、（ｉｉ）Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール（これらの各基は場合により置換される）から選ばれ（より好ましいＲ３基：水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはアリール；特に、水素、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル）；そして、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、（ｉ）水素、Ｃ１〜４アルキル、もしくは置換Ｃ１〜４アルキル（好ましい置換基：水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＨ、フェニル、またはＯＣ１〜４アルキルから独立して選ばれる１〜３個の基）から選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１はそれらが共に結合する窒素原子と合わせて、場合により置換された５−、６−または７−員のヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成する。
一層より特に好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）（式中、ＮＲ４Ｒ５は以下の式から選ばれる）を有する式（Ｉ）（上記）の範囲内の化合物を挙げられる。
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
別の一層より特に好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、式（Ｉ）（式中、ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＮＨ２、ＮＨ−(ＣＨ２)４−ＮＨ２、式：
Figure 2009509961
 から選ばれる）の範囲内の化合物を挙げられる。
式（Ｉ）の範囲内の他の好ましい化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩とは、上記式中、
Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、５−、６−または７−員のアリール、ヘテロアリール、もしくは場合によりＴ１、Ｔ２、もしくはＴ３から選ばれる１〜３個の基によって置換されたヘテロアリール環から選ばれる（より好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、またはピペリジニル（各基は場合により、１〜２個の基、Ｔ１および／またはＴ２によって置換される）から選ばれ；Ｔ１および／またはＴ２は、エトキシ、メトキシ、メチル、エチル、ｎ−ブトキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジニルエチル)アミド、エチルテトラゾール、フェノキシ、クロロフェニル、メチルフェニル、ベンジル、モルホリニル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、エチル、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、メチルチオ、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、クロロ、トリフルオロメトキシ、アミノ、トリアゾリル、ジクロロイミダゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、メチルフリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、モルホリニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、メタンスルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルホンアミド、Ｎ−プロピルスルホンアミド、Ｎ−エチルスルホンアミド、Ｎ−メチルスルホンアミド、スルホンアミド、アミノメチル、アミド、Ｎ−(フリルメチル)アミド、Ｎ−(イミダゾリルメチル)アミド；Ｎ−(ピリジルメチル)アミド、(フェニルピペリジニル)カルボニル、ピペリジニルカルボニル、Ｎ−ベンジルアミド、Ｎ−メトキシフェニルアミド、Ｎ−フェニルアミド、Ｎ−(ヒドロキシエチル)アミド、１−モルホリニルカルボニル、Ｎ−(ピリジニル)アミド、Ｎ−(ピリジニルメチル)アミド、Ｎ−(ピリジニルエチル)アミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−シクロプロピルアミド、Ｎ−(シクロヘキシルメチル)アミド、Ｎ−(シクロヘキシル)アミド、Ｎ−(メチルピラゾリル)アミド、Ｎ−((オキソピロリジニル)プロピル)アミド、フェニルウレア、または１−(フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−オキソ−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから選ばれることが好ましく）；あるいは、
Ｍの隣接原子上に位置するＴ１およびＴ２はそれらが結合する原子と一緒になって組み合わさって縮合環を形成し、それによって、インドリル、メチルベンゾチアゾリル、ナフチル、メチルインドリル、テトラヒドロキノリニル、フルオレニル、キノリニル、またはジヒドロインダゾール−オン−イルから選ばれる縮合環式を形成する、
化合物を挙げられる。
更に他の好ましい化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、または水和物を含む）は、式（Ｉ）（式中、ＮＲ６Ｒ７は式：
Figure 2009509961
 から選ばれる）の範囲内の化合物を挙げられる。
好ましい化合物の全ての態様（例えば、個々の可変の定義を含む）は、他の態様と組み合わせて、他の好ましい化合物を形成し得る。
（製造方法）
本発明の化合物は、以下の反応スキームＡ〜Ｅ中に記載する典型的なプロセスによって製造し得る。これらの反応のための典型的な試薬および方法を本明細書中の以下に記載する。出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野における当業者によって容易に製造し得る。改変は、当該分野における当業者によって公知の方法を用いて、スキームの方法について行なうことができる。該スキームの全てについて、特に断らない限り、基：Ｒ１、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について本明細書中に記載する通りである。Ｒ'、Ｒ''、Ｚ、Ｐ'およびＰ''として通常記載する基、並びに適当な溶媒、温度、圧力、出発物質（所望する置換基を有する）、および他の反応条件は、当該分野における当業者によって容易に選択することができる。可能である場合には、以下に記載する反応スキームの生成物は更に当該分野における当業者によって製造することができると予測する。
Figure 2009509961
式（Ｉ）（式中、Ｅ＝Ｃ、およびＦ＝Ｎ、およびＺ＝ＣＲ３である）（すなわち、式（Ｉａ））の化合物は、スキームＡ、ＢおよびＣ中、以下に記載する通り製造し得る。
Figure 2009509961
容易に製造される３−アミノ−４,６−ジハロピリダジン１を、商業的に入手可能であるかまたは容易に製造される２−ハロアルデヒド類もしくは２−ハロケトン類２またはそれらの等価物と、アルコール性溶媒（例えば、エタノール）中で縮合して、６,８−ジハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン３を得る。３をアミンと、適当な溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノンまたはアルコール類）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下で反応させることにより、６−ハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン４を得る。別法として、３を、非反応性求核体（例えば、電子不足アニリン）と、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて反応させることにより、式４を有する化合物を得ることができる。６−ハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン４を求核体（例えば、アミン類）と反応させることにより、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、ニート条件下または溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中のいずれかでイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（Ｉａ）を得る。
Figure 2009509961
式（Ｉａ）を有する化合物はまた、スキームＡ中に記載する通りに製造された６,８−ジハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン３をハロゲン化剤（例えば、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ、セレクトフルオル(selectfluor)）を用いて、適当な溶媒（例えば、クロロホルムまたはアセトニトリル）中で処理することによって、対応する３,６,８−トリハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン５を得ることができる。５をアミンと適当な溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノンまたはアルコール類）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下で反応させることにより、３,６−ジハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン６を得る。別法として、５を非反応性求核体（例えば、電子不足アニリン）と適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて反応させることにより、式６を有する化合物を得ることができる。６−ハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（例えば、６）をアミン類と、ニート条件下または溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサン）中のいずれかで、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、触媒（例えば、酢酸パラジウム）のあるなしで反応させることにより、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（Ｉａ）を得る。別法として、３,６−ジハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン６の３−位は、アリールハライドを他の官能基に変換する多数の方法のうちの１つを使用して、当該分野における当業者によって容易に変換し得て、６−ハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（例えば、７）（Ｒ２はハロゲン以外である）を得ることができる。Ｒ２に該新たに導入された官能性は更に公知の方法によって合成されて、別のアナログを製造することができる。６−ハロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（例えば、７）と求核体（例えば、アミン類またはアルコール類）との反応により、ニート条件下または溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサン）中のいずれかで適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、触媒（例えば、酢酸パラジウム）のあるなしで、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（Ｉａ）を得る。
Figure 2009509961
式（Ｉａ）を有する化合物はまた、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８を適当な溶媒（例えば、エタノール）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて求核体（例えば、アミン類）を用いる処理によって得ることができて、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン９を得る。例えば、Synthesis 8巻 (1971) 頁424を参照。イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン９と求核体（例えば、アミン類）との反応により、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン７を得る。イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１０を、適当な溶媒（例えば、エタノール）中、水素圧（例えば、５５ｐｓｉ）下で適当な触媒（例えば、酸化白金）を用いる処理により、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（Ｉａ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立してＨまたはＣｌから選ばれる）を得る。
一般式（式中、Ｅ＝Ｎ、Ｆ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ）（すなわち、式（Ｉｂ））の化合物は、スキームＤ中に記載する通り製造し得る。
Figure 2009509961
ピラゾロトリアジン１１を適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中で求核体（例えば、アミン類）を用いる処理により、ピラゾロトリアジン１２を得る。例えば、Journal of Heterocyclic Chemistry 11(2)巻 (1974) 頁199を参照。ピラゾロトリアジン１２を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で適当な酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）を用いる処理により、ピラゾロトリアジン１３を得る。ピラゾロトリアジン１３をニート条件下、求核体（例えば、アミン）を用いて処理することにより、ピラゾロトリアジン（Ｉｂ）を得る。
一般式（Ｉ）（式中、Ｅ＝Ｃ、Ｆ＝Ｎ、Ｚ＝Ｎ）（すなわち、式（Ｉｃ））の化合物は、スキームＥ中に記載する通りに製造し得る。
Figure 2009509961
イミダゾトリアジン１４をニート条件下で求核体（例えば、アミン類）を用いる処理により、イミダゾトリアジン１５を得る。例えば、Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I, 20巻 (1999), 頁2929を参照。イミダゾトリアジン１５を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で適当な酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）を用いる処理により、イミダゾトリアジン１６を得る。イミダゾトリアジン１６をニート条件下で求核体（例えば、アミン）を用いる処理により、イミダゾトリアジン（Ｉｃ）を得る。
（有用性）
本発明の化合物は、キナーゼ活性（例えば、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２（ＭＫ２）の変調を含む）を変調する。他の種類のキナーゼ活性は、本発明の化合物によって変調することができ、例えば以下のものを含むが、これらに限定されない。ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＤＭＰＫ１、ＭＲＣＫＡ、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＮＤＲ２、ＰＫＡＣＡ、ＰＫＡＣＢ、ＰＲＫＸ、ＰＫＡＣＡ、ＰＤＫ１、ＰＫＣＡ、ＰＫＣＤ、ＰＫＣＴ、ＰＫＣＨ、ＰＫＣＩ、ＰＫＣＺ、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ２、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ４、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＣＡＭＫ１Ａ、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＡＭＰＫＡ１、ＡＭＰＫＡ２、ＢＲＳＫ２、ＬＫＢ１、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ４、ＱＩＫ、ＳＴＫ３３、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＭＮＫ２、ＳＫＭＬＣＫ、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＣＫ１Ａ２、ＣＫ１Ｄ、ＣＫ１Ｅ、ＣＫ１Ｇ１、ＣＫ１Ｇ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ５、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＳＫ３Ｂ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＮＬＫ、Ｐ３８Ａ、Ｐ３８Ｂ、Ｐ３８Ｇ、ＳＲＰＫ１、ＡＵＲＡ、ＡＵＲＢ、ＡＵＲＣ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＫ２Ａ１、ＣＫ２Ａ２、ＩＫＫＢ、ＡＡＫ１、ＢＩＫＥ、ＧＡＫ、ＭＰＳＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＧＣＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＴＫ、ＦＵＳＥＤ、ＵＬＫ３、ＭＹＴ１、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＨＰＫ１、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＬＯＫ、ＳＬＫ、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＹＳＫ１、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＡＣＫ、ＴＮＫ１、ＡＬＫ、ＬＴＫ、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＴＹＲＯ３、ＣＳＫ、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＦＡＫ、ＰＹＫ２、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＩＲＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＪＡＫ２、ＭＥＴ、ＭＵＳＫ、ＦＬＴ３、ＦＭＳ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＲＯＳ、ＢＬＫ、ＢＲＫ、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＨＣＫ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＫＤＲ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＴＥＳＫ１、ＨＨ４９８、ＭＬＫ３、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＲＩＰＫ２、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＢＭＰＲ１Ａ、ＴＧＦＢＲ１、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２Ｂ、およびそれらの変異体。
従って、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の変調、特にＭＫ２活性の選択的な阻害、に関連する疾患を処置する際に有用性を有する。該疾患としては、サイトカインレベルがｐ３８経路（ＭＫ２は下流キナーゼ基質である）による細胞内のシグナル伝達の結果として変調される疾患、特にサイトカイン類、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγ、およびＴＮＦ−αの過剰産生に関連する疾患を含む。本明細書中で使用する用語「処置する」または「処置」とは、応答的なおよび予防学的な方法のいずれかまたは両方（例えば、該疾患もしくは障害の発症を阻害しもしくは遅らせ、該症状もしくは疾患状態の完全なもしくは部分的な低下を達成し、および／または該疾患、もしくは障害、および／またはその症状を軽減し、和らげ、もしくは治癒するように設計する方法）を包含する。
ＭＫ２の選択的なインヒビターとしてのそれらの活性の観点では、式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン関連疾患を処置する際に有用である。該疾患としては例えば炎症性疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞肺疾患）；自己免疫疾患（例えば、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬）；破壊性骨疾患（例えば、骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、多発性骨髄腫−関連骨疾患）、増殖性疾患（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；血管形成疾患（例えば、固形腫瘍、眼性新血管新生、および小児性血管腫を含む血管形成疾患）；感染性疾患（例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢を含む）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷が原因の脳虚血もしくは神経変性疾患を含む）；腫瘍性およびウイルス性の疾患（例えば、転移性悪性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染症、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳを含む）のそれぞれを含むが、これらに限定されない。
より特に、本発明の化合物を用いて処置することができる具体的な病気または疾患は、例えば以下のものを含むが、これらに限定されない。膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、内毒素によって誘発される炎症性反応、結核症、アテローム硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴する疾患；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎および他の関節炎疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染症が原因の発熱および筋肉痛、感染症に二次的な悪液質、ケロイド形成(meloid formation)、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病、インフルエンザ、骨粗しょう症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性悪性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病；パーキンソン病、外傷が原因の脳虚血もしくは神経変性疾患；血管形成疾患（例えば、固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、および小児性血管腫を含む）；ウイルス性疾患（例えば、急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症、およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含む）；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症(organ hyposia)、血管肥厚化、心臓および腎臓の再灌流障害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血、および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ−２に関連する疾患、および尋常性天疱瘡）。好ましい処置方法は、疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、または尋常性天疱瘡から選ばれる方法が挙げられる。別の好ましい処置方法は、疾患が虚血再かん流傷害（例えば、卒中から生じる脳虚血再灌流障害、および心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害を含む）から選ばれる方法が挙げられる。別の好ましい処置方法は、疾患が多発性骨髄腫である方法が挙げられる。
加えて、本発明のＭＫ２インヒビターは、誘発性の炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジン エンドペルオキシド シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（これはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼称する）の発現を阻害する。従って、別のＭＫ２−関連疾患は、浮腫、無痛覚、発熱および痛み（例えば、神経筋痛、頭痛、癌が原因の痛み、歯痛、および関節炎痛）を含む。本発明の化合物はまた、獣医学的なウイルス感染症（例えば、レンチウイルス感染症（例えば、ウマ伝染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されない）、またはレトロウイルス感染症（例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含む））を処置するのに使用し得る。
用語「ＭＫ−２関連病気」または「ＭＫ−２関連疾患または障害」を本明細書中で使用する場合には、各々は十分に繰り返すように上で示す疾患の全て、並びにＭＫ−２キナーゼ活性によって影響を受けるいずれかの他の疾患を包含することを意図する。
従って、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療学的に有効な量を処置が必要な被験者に投与することを含む、該疾患を処置するための方法を提供する。「治療学的に有効な量」とは、単独でまたはＭＫ２を阻害するのに組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。
ＭＫ２キナーゼ関連疾患を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは互いにおよび／または該疾患を処置するのに有用な他の適当な治療薬物と組み合わせて、投与することを含み得る。従って、「治療学的に有効な量」とはまた、ＭＫ２を阻害するのに有効である特許請求する化合物の組み合わせの量を含むことを意図する。該化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせが好ましい。例えば、ChouおよびTalalayによる, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55に記載される相乗作用は、組み合わせて投与する場合に該化合物の効果（この場合には、Ｐ２Ｙ１の阻害）が、単独薬物として単独で投与する場合の該化合物の相加的な効果よりも大きい。通常、相乗的な効果は該化合物の最適以下の濃度で最も明確に実証される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗血栓性効果の増大、または個々の成分と比較した該組み合わせのいくつかの他の有利な効果の観点であり得る。
典型的な該他の治療薬物は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性の抗炎症薬物（ＣＳＡＩＤｓ）、４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン（米国特許第4,200,750号中に開示）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核転座インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（deoxyspergualin)（ＤＳＧ））；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、またはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖性薬（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、Prograf）；細胞毒性薬（例えば、アザチプリン(azathiprin)およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ(tenidap)、抗−ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパムネ(Rapamune)）またはそれらの誘導体を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用する際の上記の他の治療学的な剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に示されている量で、またはそれ以外には当該分野における当業者によって決定される量で使用することができる。本発明の方法において、該他の治療学的な剤を、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与することができる。本発明はまた、ＭＫ２キナーゼ関連疾患（上記のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγ、およびＴＮＦ−α−媒介性疾患を含む）を処置することができる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記の他の治療学的な剤を含み得て、そして例えば、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を例えば製薬の分野においてよく知られる技術に従って使用することによって、製剤化することができる。
従って、本発明は更に、１個以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物を含む。
「医薬的に許容し得る担体」とは、生物学的に活性な薬物の動物（特に、哺乳類）への送達について当該分野において通常許容される媒質を意味する。医薬的に許容し得る担体は、十分に当該分野における通常の知識の範囲内である多数の因子に従って製剤化される。これらとしては、製剤化される活性薬物の種類および性質；該薬物を含有する組成物が投与される被験者；該組成物の投与の意図する経路；および、標的とされる治療指標を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る担体とは、水性および非水性の両方の液体媒質、並びに様々な固体および半固体の剤形を含む。該担体は、該活性薬物に加えて、多数の異なる成分および添加物を含み得て、該更なる成分は当該分野における当業者にとってよく知られる様々な理由で（例えば、該活性薬物の安定化のため）該製剤中に含まれるものである（例えば、結合剤）。適当な医薬的に許容し得る担体およびそれらの選択に関与する因子についての記載は、様々な容易に入手可能な情報源（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17版, 1985（これは本明細書の一部を構成する）中に知られる。
式（Ｉ）の化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、これは、部位特異的な処置または運搬する薬物の性質についての要求に依存し得る。他の運搬の様式が企図されるが、皮膚関連疾患の場合には局所的な投与が通常好ましく、そして癌性または全癌性の病気の場合には全身性処置が好ましい。例えば、該化合物は、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液剤（例えば、シロップ剤を含む）の形態で）；局所的に（例えば、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏の形態で）；舌下で；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の方法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏の形態で）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；または、リポソーム的に運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、即時型放出または徐放性放出に適当な形態で投与することができる。即時型放出または徐放性放出は、適当な医薬組成物と一緒に（特に、徐放性放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプなどのデバイスと一緒に）達成することができる。
局所投与のための典型的な組成物としては、局所用担体（例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油））を含む。
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；即時型放出錠剤（これは例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、例えば成型した錠剤、圧縮した錠剤、または凍結乾燥した錠剤を用いて、経口的に運搬することができる。典型的な組成物は、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速く溶解する希釈剤を含む。それら製剤中には、高分子量の賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／またはマレイン酸無水物共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）（登録商標））；および、放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４）（登録商標））を含み得る。滑沢剤、潤滑剤(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤をまた、製剤化および使用の便宜のために加えることもできる。
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（これらは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。
直腸投与のための典型的な組成物は、坐剤（これは例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得る）を含み、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
本発明の化合物の治療学的に有効な量は、当該分野の当業者によって決定され得て、そしてこれは、哺乳動物の場合の典型的な用量が、１日当たり体重の約０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ；約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜５０ｍｇ／ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／ｋｇの活性化合物を含み、これは１回用量でまたは別々に分けた用量の形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性；該化合物の代謝的安定性および作用の長さ；被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌；投与の様式および時間；排泄の割合；薬物の組み合わせ；並びに、疾患の激しさ）に応じて変わり、そして依存するであろうことは、理解される。処置のための好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物、例えばヒトおよび家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）などが最も好ましい。従って、用語「患者」を本明細書中で使用する場合に、この用語は、ＭＫ２酵素レベルの媒介によって影響を受ける全ての被験者（哺乳動物が最も好ましい）を含むことを意図する。
以下の［実施例］中に具体的に示す式（Ｉ）の例を、以下に記載するアッセイの１個以上において試験し、そしてこれらは、３０μＭ未満（１０μＭ未満が好ましい）のＩＣ５０でＭＫ２酵素のインヒビターとして活性を有し、そして１００μＭ未満（３０μＭ未満が好ましい）のＩＣ５０でＴＮＦ−αを阻害する。
生物学的なアッセイ
活性型ＭＫ２キナーゼの生成
ＤＮＡオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーを調製し、そしてこれを、鋳型ＤＮＡから天然アミノ酸残基４７〜４００をコードするＭＫ２ ＤＮＡ配列（NCBI Refseq NM 032960.2）を増幅するのに使用した。該ＰＣＲプライマーを、該増幅されたＤＮＡがまた、Ｎ−末端(Ｈｉｓ)６アフィニティー精製タグ、続いてトロンビン−切断性リンカーをコードするように設計した。この増幅産物を該ｐＥＴ２８Ｎベクター中にインサートした。大腸菌株ＢＬ２１(ＤＥ３)をＭＫ２(４７−４００)−ｐＥＴ２８Ｎプラスミドを用いて形質転換し、そして合成培地中、３７℃で培養した。ＩＰＴＧ（０．５ｍＭ）を該培地中に加えて、組み換えタンパク質の発現を２０℃で１８時間誘発した。該細胞ペーストを沈降によって収集し、そしてこれを−８０℃で凍結した。
凍結細胞ペーストを解凍し、そしてこれをマイクロ流動化剤(microfluidizer)を用いて４℃で緩衝液中に溶解した。該ＭＫ２タンパク質をＳＰ−セファロース ファースト フローおよびＮｉ−ＮＴＡスーパーフローのカラムを用いる連続クロマトグラフィーによって精製した。該Ｎ−末端(Ｈｉｓ)６−タグをトロンビンを用いる消化、続く連続的なベンズアミジン−セファロースおよびスーパーデックス２００サイズ排除クロマトグラフィーによって、精製ＭＫ２タンパク質から除去した。
ＭＫ２(４７−４００)を透析し、そしてこれを最終反応緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中０．５ｍｇ／ｍＬのＭＫ２(４７−４００)、ｐＨ ７．５、５％ グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ、および８μｇ／ｍＬ 活性型(ヒス(Ｈｉｓ))５−ｐ３８アルファ）中に希釈した。該反応液を２５℃で１時間インキュベートし、その後に、更なる１ｍＭの新しいＡＴＰを加えた。２５℃で更に３０分間インキュベートした後に、該反応を氷上に置くことによって停止させ、そしてＮａＣｌおよびＥＤＴＡをそれぞれ２００ｍＭおよび３０ｍＭまで加えた。
該活性化反応液中のタンパク質を濃縮し、ろ過し、そして緩衝液を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．２、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ イミダゾール、５％ グリセロール、１０ｍＭ ２−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰに交換した。このカラムからの無効の容量ピーク(void volume peak)を濃縮し、そしてこのものを(Ｈｉｓ)５−ｐ３８タンパク質を捕捉するために、Ｎｉ−ＮＴＡカラム上にロードした。該活性型ＭＫ２(４７−４００)タンパク質は保持されず、そしてフロースルーフラクション中に溶出された。活性型ＭＫ２(４７−４００）を含有するフラクションを貯蔵し、１０ｍＭ ＥＤＴＡを用いて補足し、そしてこのものをスーパーデラックス２００カラム（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％（容量比）グリセロール、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴを用いて平衡化した）上にロードした。該活性型ＭＫ２(４７−４００)タンパク質を１個の大きなピークとして溶出し、そしてこのピークの中心からのフラクションを貯蔵し、アリコートに分けて、そして−８０℃で凍結した。
ＭＫ２アッセイ
該ＭＫ２放射性アッセイを、９６ウェル丸底フラスコ、非結合性ポリスチレンプレート（コーニング(Corning)３６０５）中で行なった。該最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、２５ｍＭ β−グリセロホスフェート、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）中で３個の更なる１０μＬの酵素、基質（ＨＳＰ−２７およびＡＴＰ）、および被験化合物から調製した３０μＬとした。該反応液をＲＴで３０分間インキュベートし、そして各試料に０．５Ｍ ＥＤＴＡ（２０μＬ）を加えることによって停止させた。次いで、該反応混合物（４０μＬ）を予め湿性した（２％リン酸）ミリポア マルチスクリーン ホスホセルロース フィルタープレート(Millipore Multiscreen phosphocellulose filter plate)（ＭＡＰＨＮＯＢ５０）上に移した。該反応混合物をミリポア マルチスクリーン レジスト バキューム マニホールド(Millipore multiscreen resist vacuum manifold)を用いてろ過した。該フィルタープレートを２％リン酸を用いて３回洗浄し、そして風乾した。該フィルタープレートをパッカード マルチスクリーン アダプタープレート中に入れた。マイクロシント(Microscint)２０（５０μＬ）を各ウェルに加え、そしてこのものをプレートシーラー(plate sealer)を用いて封し、そしてパッカード トップ カウントＮＸＴを用いてカウントした。阻害データをエクセルフィットを用いてＡＢＡＳＥ中で分析した。スクリーニングのための該アッセイ中の試薬の最終濃度は、５μＭ ＡＴＰ；１０μＣｉ／μＬ [γ−３３Ｐ]ＡＴＰ、５ｎｇ ＭＫ２酵素、３０μＭ ＨＳＰ−２７、およびＤＭＳＯ、０．３％とした。
分子デバイスＩＭＡＰ ＭＡＰＫＥＲ Ｋ２アッセイキットは、ＨＥブラック マイクロプレート（分子デバイス７５−０００−００５）中で行なった。該最終的なアッセイ容量は、２．５μＬ 化合物、５μＬ ＡＴＰ／ペプチド、および２．５μＬ ＭＫ２酵素から調製した１０μＬとした。該アッセイ中の試薬の最終濃度は、１μＭ ＡＴＰ、２００ｎ ペプチド、および０．０７０ｎＭ ＭＫ２酵素とした（注意：該ＭＫ２酵素の濃度は、最大シグナル ３８０ｍＰ＝／−４０ｍＰの約７０％を生成すべきである）。５×ストックから希釈水を用いて１×完全反応緩衝液（ＣＲＢ）を調製し、そしてＤＴＴを１ｍＭ 最終濃度に加えた。該ＣＲＢを開始の反応液の調製のために使用した。箔中に覆われた該反応液を室温で３０分間インキュベートした。５×緩衝液Ａストックから希釈水を用いて１×緩衝液Ａを調製した。緩衝液Ａ中に４００倍に希釈することによってＩＭＰＡ試薬を加えた。緩衝液中のＩＭＡＰ試薬（３０μＬ）を各ウェルに加えた。箔中に覆って、ＲＴで３０分間インキュベートした。４８５励起光および５３０発光を用いるＬＪＬ分析を読み取った。
カリパー ラボチップ(Caliper LabChip)３０００アッセイを、Ｕ型ボトム３８４ウェルプレート中で行なった。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μＬの更なる酵素および基質（ＭＫ２ペプチドおよびＡＴＰ）、および被験化合物から調製した３０μＬとした。該反応は、ＭａｐＫａｐＫ２を基質および被験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートし、そして３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μＬ）を各試料に加えることによって停止させた。該反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパー ラボチップ３０００を用いて分析した。阻害データは、非酵素コントロール反応液の１００％阻害およびビヒクルのみの反応液の０％阻害と比較することによって算出した。該アッセイ中の最終的な濃度の試薬は、ＡＴＰ １μＭ；ＭＫ２ペプチド １．５μＭ；ＭａｐＫａｐＫ２ ０．０８ｎＭ；Ｂｒｉｊ３５ ０．０１５％、およびＤＭＳＯ １．６％とした。用量応答曲線は、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）を測定するのに得た。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度（各２回）を評価した。ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導いた。
ＬＰＳ−刺激性ＰＢＭＣｓによるＴＮＦ−αの産生
ＥＤＴＡ処理したヒト全血を健常者から得た。末梢血単核球(ＰＢＭＣｓ)をフィコール−ハイパーク(Ficoll-Hypaque)密度勾配遠心分離（Lympho Separation Media Cellgro 2番5-072-CV）によってヒト全血から精製し、そしてアッセイ培地（１０％胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ培地）中、２．５×１０６／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液（１００μＬ）を被験化合物（５０μＬ）（０．３％ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中で４×濃度）と一緒に、９６ウェル組織培養プレート中、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ＬＰＳ（４００ｎｇ／ｍＬのストック）の５０μＬを該細胞懸濁液に加えて最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを得て、そして該プレートを３７℃で５時間インキュベートした。インキュベート後に、該培地を集め、そしてアッセイした。該培地中のＴＮＦ−α濃度を標準的なＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムカタログ番号ＤＹ２１０）を用いて定量化した。ＴＮＦ−αの濃度および被験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ−刺激性のＴＮＦ−α産生を５０％阻害する化合物の濃度）を、４−パラメータ曲線フィトを用いるソフトマックス ソフトウェアを用いて算出した。
以下の実施例は本発明の化合物および出発物質の実施態様を例示するが、これらは特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。引用の容易さのために、以下の略号を本明細書中で使用する。
略号
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ｂｐ ＝ 沸点；
Ｂｕ ＝ ブチル；
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ＝ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＥ ＝ １,２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ ＝ １−３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド；
Ｅｔ ＝ エチル；
Ｅｔ２Ｏ ＝ ジエチルエーテル；
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ ＝ エタノール；
ｇ ＝ グラム(ｓ)；
Ｈ ＝ 水素；
ｌ ＝ リットル；
ｍＣＰＢＡ ＝ メタクロロ過安息香酸；
Ｍｅ ＝ メチル；
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＮＭＰ ＝ １−メチル−２−ピロリジノン；
Ｐｈ ＝ フェニル；
Ｐｒ ＝ プロピル；
ＰＳ ＝ ポリスチレン；
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン；
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸；
ｍｇ ＝ ミリグラム(ｓ)；
ｍｌまたはｍＬ ＝ ミリリットル；
μｌ ＝ マイクロリットル；
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル；
μｍｏｌ ＝ マイクロモル；
ｍｏｌ ＝ モル；
ｍｐ ＝ 融点；
ＲＴ ＝ 室温；
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ／ＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー／質量分析。
実施例Ｉ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）臭素（９．７１ｇ、３．１５ｍＬ、６０．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１１５ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロピリダジン（７．８７ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．２２ｇ、１２１．６７ｍｍｏｌ）の混合物中に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでろ過した。水（５００ｍＬ）を該ろ液に加え、そして該溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、そして真空下で濃縮した。該得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１／１ へキサン／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、３−アミノ−４−ブロモ−６−クロロピリダジン（５．４０ｇ、４３％）を得た。
（１ｂ）クロロアセトアルデヒド溶液（水中の５０％、１３．２ｍＬ、１６．３２ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２８ｍＬ）中の１ａ由来の３−アミノ−４−ブロモ−６−クロロピリダジン（４．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）に加えた。該溶液を５０℃まで１６時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。アセトン（２２ｍＬ）を残渣に加え、そして該固体を真空ろ過によって集めて、冷アセトンを用いて洗浄した。風乾後に、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（４．３ｇ、７９％）を塩酸塩として得た。
（１ｃの変形１）ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（２５７ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−フェネチジン（１３１ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ中の１．０Ｍ ＫＯｔ−Ｂｕ溶液（２．５当量、２．４ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃まで１時間加熱した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、固体の粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。次いで、該固体を次の工程においてそのまま使用した。
（１ｃの変形２）ｐ−フェネチジン（１．０当量、０．１４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を９０℃まで加熱し、そして２４〜４８時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。
（１ｄ）トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を、１ｃ由来の粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１４９ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を１６０℃まで加熱し、そして融解した。１６０℃で２４〜４８時間撹拌後に、該液体混合物を室温まで冷却した。水を加え、続いてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を真空下で濃縮した。該得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の上記標題化合物（約３５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 7.59 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.23 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.85 (1 H, s), 4.04 (2 H, q, J=7 Hz), 3.51 - 3.61 (1 H, m), 2.65 - 2.73 (1 H, m), 2.10 (2 H, d, J=12.30 Hz), 1.92 (2 H, d, J=12.30 Hz), 1.38 (3 H, t, J=7 Hz), 1.20 - 1.33 (4 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１１分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：(９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分、１００％Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
同様な方法で製造した実施例を表１中に示す。
別法として、実施例Ｉ(１)はまた、以下の方法によって製造することができる。
（１ｅ）ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のペルクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（Synthesis 1971, 8, 424）（２１３ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）に、ｐ−フェネチジン（１００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で５時間加熱した。次いで、該溶液を０℃まで冷却した。得られた固体を真空ろ過によって集めて、そして冷ＥｔＯＨを用いて洗浄した。風乾後に、粗２,３,６,７−テトラクロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１９１ｍｇ、６７％）を単離した。
（１ｆ）１ｅ由来の２,３,６,７−テトラクロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（１８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（３６０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２０℃で１時間半融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ、９１％）を得た。次いで、この生成物（２０ｍｇ）をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。これにより、ＴＦＡ塩としてのＮ６−(４−アミノシクロヘキシル)−２,３,７−トリクロロ−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（８．０ｍｇ）を与えた。
（１ｇ）５００ｍＬパール(PARR)ボトル内のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の遊離塩基としての１ｆ由来の粗Ｎ６−(４−アミノシクロヘキシル)−２,３,７−トリクロロ−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（１４０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％パラジウム／炭素（１７５ｍｇ）を加えた。次いで、該ＰＡＲＲボトルをＨ２（５５ｐｓｉ）で満たし、そして室温で２４時間振とうした。次いで、該触媒をろ過して、そして該ろ液を真空下で濃縮して、３個の化合物の粗混合物を得た。この混合物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としての実施例Ｉ(１)、Ｎ６−(４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６７(Ｍ＋１)）（４．７ｍｇ）、Ｎ６−(４−アミノシクロヘキシル)−３−クロロ−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４０１(Ｍ＋１)）（９．０ｍｇ）、およびＮ６−(４−アミノシクロヘキシル)−２,３−ジクロロ−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４３５(Ｍ＋１)）（１８．５ｍｇ）を得た。
Figure 2009509961
式（Ｉａ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表１中に例示する基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を用いて、実施例Ｉ(１)と同様な製法に従って製造した。
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
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Figure 2009509961
Figure 2009509961
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Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
実施例ＩＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,６−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）ＤＭＦ（４００μＬ）中の６０％ＮａＨ（２２．５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）に、２,６−ジフルオロアニリン（２４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで５分間撹拌後に、ＴＨＦ（１０００μＬ）を加え、続いて８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、実施例１の工程(１ｂ)に記載する通り製造）を加えた。該反応液を５０℃で３時間加熱した。該反応液を数滴の水およびメタノールを用いてクエンチした。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗６−クロロ−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。
（１ｂ）１ａ由来の粗６−クロロ−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１８６ｍｍｏｌ）に、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で２４時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を加え、続いてジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮し、そして該得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（５０．６ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３５９(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．７分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：(９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。同様な方法で製造した実施例を表２中に示す。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表２中に示す基を有する）を有する化合物を、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＩＩ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
Figure 2009509961
実施例ＩＩＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）３,６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ、アルファ(Alfa)社製）を、封したマイクロ波チューブ内の２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１４ｍＬ）中に懸濁し、そして１５５℃で１．５時間加熱した。該マイクロ波チューブをキャップせず、室温で３０分間および氷浴中で３０分間撹拌した。砕いた固体をろ過し、氷水を用いて洗浄し、そして乾燥して、６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンおよび３−クロロ−５−メチルピリダジン−６−アミンの混合物（３．４ｇ、９１％）を得た。
（１ｂ）１ａ由来の６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンと３−クロロ−５−メチルピリダジン−６−アミン、およびＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＢｒ２（０．５７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いでろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。該得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再懸濁し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、粗４−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（１ｇ）を得た。
（１ｃ）クロロアセトアルデヒド（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の５０％）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１ｂ由来の粗４−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該混合物を、封したバイアル内で１１０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして得られた固体をアセトン／Ｅｔ２Ｏ（１／１、５ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、次いでＥｔ２Ｏを用いて洗浄して、８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン ＨＣｌ塩（０．５ｇ、＞９０％純度）を得た。
（１ｄ）１ｃ由来の８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン ＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシアニリン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ）の混合物をＮＭＰ（６００μＬ）中に懸濁し、そしてマイクロ波内で２２５℃で１５分間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）を用いて処理した。析出した固体をろ過し、水洗し、そして乾燥して６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２１ｍｇ、ＨＰＬＣによる＞９０％純度）を得た。
（１ｅ）１ｄ由来の６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１５０ｍｇ）を組み合わせ、そして１６５℃で７０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、そして真空下で濃縮した。該得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩の上記標題化合物（４．５ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 4H), 4.05 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.00 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.40 (t, J=7.2 H, 3H)。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ ３８１(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表３中に示す基を有する）を有する化合物を、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＩＩＩ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
Figure 2009509961
実施例ＩＶ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−クロロ−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）３−ヒドロキシ−４,５−ジクロロピリダジン（５．３４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１４．０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（７．３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＫＮＯ３（９．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり連続的に加えた。該反応混合物を９０℃まで加熱し、そして温度を９０℃で１８時間維持した。該溶液を冷却し、そして氷水上にそそいだ。１時間撹拌後に、該固体懸濁液をろ過して白色固体の３−ヒドロキシ−４,５−ジクロロ−６−ニトロピリダジン（４．２ｇ、６２％）を得た。
（１ｂ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ、０．３Ｍ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ、０．３Ｍ）中の３−ヒドロキシ−４,５−ジクロロ−６−ニトロピリダジン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。該反応混合物を還流するまで加温し、１時間後に酢酸エチルを加えた。層分離し、そして該有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該得られた残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、そしてろ過して、白色固体の３−ヒドロキシ−４,５−ジクロロ−６−アミノピリダジン（０．１６５ｇ、６７％）を得た。
（１ｃ）クロロアセトアルデヒド（０．５７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の５０％）を、ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ、０．７Ｍ）中の１ｂ由来の３−ヒドロキシ−４,５−ジクロロ−６−アミノピリジジン（０．１６５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該反応液を封したバイアル内でマイクロ波中、１５０℃で１５分間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に再懸濁し、ろ過し、そしてジエチルエーテルを用いてすすいで、ＨＣｌ塩の６−ヒドロキシ−７,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．３ｇ、６０％）を得た。
（１ｄ）１ｃ由来の６−ヒドロキシ−７,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１ドラムバイアル内のＰＯＣｌ３（０．４ｍＬ、１．４Ｍ）に加えた。該混合物を１２０℃まで２日間加熱した。冷却後に、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして該混合物を氷水上にそそいだ。層分離し、そして該水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせ、そしてこのものをＨ２Ｏ（５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、黄褐色固体の６,７,８−トリクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０４ｇ、３７％）を得た。
（１ｅ）１ｄ由来の６,７,８−トリクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｐ−エトキシアニリン（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中に懸濁し、そして９０℃まで２．５時間加熱した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、そして真空下で濃縮して、粗６,７−ジクロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５ｇ、８６％）を得た。
（１ｆ）１ｅ由来の粗６,７−ジクロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（０．０７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合した。該得られた混合物を１２０℃まで１．５時間加熱した。冷却後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、そして層分離した。該有機層をブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の上記標題化合物（０．０１０ｇ、２９％）を得た。1H NMR (ＭｅＯＨ) δ 8.00 (s,1H), 7.70 (s,1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (t, 3H)。ＬＣ／ＭＳ, ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．９５分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×１００ｍｍ）。２０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 １０分間、１００％ Ｂで２分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例Ｖ(１)
Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−Ｎ６−ピペリジン−３−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 ５００ｍＬＰＡＲＲボトル内のＮ６−(１−ベンジルピペリジン−３−イル)−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン ＴＦＡ塩（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）（工程（１ｄ）においてトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−ベンジルピペリジン−３−アミンを用いて、実施例Ｉ(１)の方法によって製造）、およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）および氷酢酸（３滴）を加えた。次いで、該ＰＡＲＲボトルをＨ２（５５ｐｓｉ）で満たし、そして室温で５時間振とうした。次いで、該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ、続いてイオン交換樹脂を用いる中和によって精製して、標題化合物（０．５ｍｇ、７％）を得た。1H NMR (500 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 7.57 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.24 (2 H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.7Hz), 5.89 (1 H, s), 4.05 (2 H, q, J=6.9 Hz), 3.85 (1 H, m), 3.45 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.75 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.70 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 1.39 (3 H, t, J=6.9 Hz)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．０４分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表４中に示す基を有する）を有する化合物を、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例Ｖ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＶＩ(１)
６−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−Ｎ−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン
Figure 2009509961
 ６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（実施例１の工程(１ｃ)中に記載する通り製造）（２６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、(Ｓ)−３−アミノ−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピロリジン（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２２５℃で１時間マイクロ波照射した。次いで、該融解物を冷却し、水を加え、続いてジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．９ｍｇ、２％）を得た（該反応の間に、該Ｂｏｃを切断し、そしてピロリジンの１−窒素を加えることに注意する）。1H NMR (500 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 7.99 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.31 (2 H, d, J=7.7 Hz), 7.03 (2 H, d, J=7.7Hz), 6.18 (1 H, s), 4.07 (2 H, q, J=6.9 Hz), 4.0 (1 H, m), 3.80 (1 H, m), 3.55 (3 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.40 (3 H, t, J=6.9 Hz)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３３９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．８３分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＶＩＩ(１)
Ｎ２−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ４−[４−(エチルオキシ)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）エトキシカルボニルイソチオシアネート（３．１６ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（アルドリッチ社製）（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）に加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、冷水（１００ｍＬ）を該反応混合物に加えた。該固体沈降物をろ過によって集め、水洗（５０ｍＬ）し、次いで風乾して、１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイルカルバミン酸エチル（４．６４ｇ、９０％）を得た。
（１ｂ）１ａ由来の１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイルカルバミン酸エチル（４．６４ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５１ｍＬ）に加えた。該反応混合物を室温で２時間半撹拌し、次いでこのものを２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性とした。得られた沈降物を真空ろ過によって集め、水、続いてジエチルエーテルを用いて洗浄し、次いで風乾して、淡黄色固体の２−チオキソ−２,３−ジヒドロピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４(１Ｈ)−オン（３．３２ｇ、８２％）を得た。
（１ｃ）１．７５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３９．５２ｍｍｏｌ、２２．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１ｂ由来の２−チオキソ−２,３−ジヒドロピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４(１Ｈ)−オン（３．３２ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。次いで、ヨウ化メチル（２．８０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた沈降物を真空ろ過によって集め、水（１１０ｍＬ）中に懸濁し、２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性とした。該溶液を０℃で５分間撹拌し、そして新たな沈降物を真空ろ過によって集め、冷水を用いて洗浄し、次いで風乾して、２−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４(３Ｈ)−オン（１．８８ｇ、５２％）を得た。
（１ｄ）Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（６０１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２９ｍＬ）中の１ｃ由来の２−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４(３Ｈ)−オン（１．８８ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該反応混合物を７時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして冷水（１１０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた固体を真空ろ過によって集め、冷水およびヘキサンを用いて洗浄し、次いで風乾して、４−クロロ−２−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン（１．６８ｇ、８１％）を得た。
（１ｅ）ｐ−フェネチジン（３．０９ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）中の１ｄ由来の４−クロロ−２−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を１００℃まで１／２時間加熱した。次いで、水（１５ｍＬ）を該反応混合物に加え、そして得られた沈降物を真空ろ過によって集め、冷水およびヘキサンを用いて洗浄し、次いで風乾して、Ｎ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４−アミン（３６０ｍｇ、８０％）を得た。
（１ｆ）ｍＣＰＢＡ（７０２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ｅ由来のＮ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４−アミン（３６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１時間後に、該反応混合物を真空下で濃縮し、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。次いで、該水溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、そして該有機層を乾燥して、Ｎ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルスルホニル)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４−アミン（２５０ｍｇ、６３％）を得た。
（１ｇ）トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１ｆ由来のＮ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルスルホニル)ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。該反応混合物を１００℃で１時間融解した。次いで、該融解物を室温まで冷却した。水を加え、続いて酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の上記標題化合物（３５．３ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 7.90 (3 H, m), 7.63 (2 H, m), 6.88 (2 H, m), 3.98 (2 H, m), 3.60 (1 H, m), 2.95 (1 H, m), 1.92 (4 H, m), 1.30 (7 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．０５分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＩＩＩ
イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−２,４−ジアミン，Ｎ２−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ４−(４-エトキシフェニル)−
Figure 2009509961
 （１ａ）２,４−ビス(メチルチオ)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン（The Chemical Society, Perkins Transactions I 1999, 20, 2929中に記載する通り製造）（０．０７７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｐ−フェネチジン（０．７５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をバイアル内、９０℃で６時間融解した。該混合物を冷却し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）を用いて希釈した。生成した褐色沈降物をろ過し、そして真空下で乾燥して、Ｎ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルチオ)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（０．１０３ｇ、９５％）を得た。
（１ｂ）バイアルを、１ａ由来のＮ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルチオ)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（０．１０３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メタ−クロロ過安息香酸（０．２８６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で満たし、そして室温で２時間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、濃縮し、そして真空下で乾燥して、粗Ｎ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルスルホニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（０．１０５ｇ）を得た。
（１ｃ）バイアルを、１ｂ由来のＮ−(４−エトキシフェニル)−２−(メチルスルホニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン（０．１０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トランス−１,４−ジシクロヘキシルジアミン（０．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で満たし、そして１００℃で６時間融解した。該混合物を室温まで冷却し、メタノールを用いて希釈し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００６ｇ、１１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (4 H, m), 6.95 (2 H, m), 4.03 (2 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.11 (1 H, m), 2.22 (2 H, m), 2.10 (2 H, m), 1.4 (7 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１８分。ウォターズ サンファイア(Waters Sunfire)Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＩＸ(１)
Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 実施例ＩＩＩ(１)の工程１ｄ由来の６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、シス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６５℃で４８時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、メタノールを用いて希釈し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。次いで、該溶出物を真空下で濃縮し、メタノール（２ｍＬ）を用いて希釈し、５００ｍｇＳＣＸ（カチオン交換カラム）を通して精製および中和した。該溶出物を濃縮して、標題化合物（６．０ｍｇ、１１．３％）を得た。1H NMR (500 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 7.65 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 6.85 (4 H, m), 3.95 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.95 (1 H, m), 3.05 (1 H, m), 1.95 (2 H, m), 1.85 (3 H, s), 1.80 (4 H, m), 1.65 (2 H, m), 1.35 (3 H, t, J=7.2 Hz)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．９１分。ウォターズ サンファイア(Waters Sunfire)Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表５中に示す基を有する）を有する化合物を、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＩＸ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
Figure 2009509961
実施例Ｘ(１)
Figure 2009509961
 （１ａ）ｐ−メトキシベンジルアミン（１．０当量、１．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例１の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン 塩酸塩（４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を９０℃まで加熱し、そして２４時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮した。該得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ２８８．９７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．８４分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｂ）トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を、１ａ由来の６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（４２６ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を１６０℃まで加熱し、そして融解した。１６０℃で７日間撹拌後に、該液体混合物を室温まで冷却した。水を加え、続いてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を真空下で濃縮した。該得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩のＮ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−メトキシベンジル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（約４４％収率、０．３１５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６７．２７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．８１分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｃ）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１ｂ由来のＮ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−メトキシベンジル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミンに、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌後に、該反応溶液を真空下で濃縮して、粗Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（このものは更に精製することなく使用した）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ２４７．１６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，０．７３分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｄ）ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１ｃ由来のＮ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（７０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、トリエチルアミン（３１．６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびｂｏｃ無水物（６８．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。該反応溶液をＲＴで２時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗(トランス)−４−(８−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（このものは次の反応にそのまま使用した）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３４７．２３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．５０分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｅ）ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６０％ ＮａＨ（２．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、１ｄ由来の(トランス)−４−(８−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間撹拌後に、塩化ベンゾイル（２０．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、そして該反応溶液を６０℃で３日間加熱した。該反応液を数滴の水およびメタノールを用いてクエンチした。次いで、該溶液を真空下で濃縮した。該得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の(トランス)−４−(８−ベンズアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約１０％収率、９．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４５１．２６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．９９分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｆ）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１ｅ由来の(トランス)−４−(８−ベンズアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌後に、該反応溶液を真空下で濃縮した。該残渣をＳＣＸカラム（３００ｍｇ、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いて溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（約５０％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 8.07 (2 H, d, J=7.7 Hz), 7.69 (2 H, s), 7.65 (1 H, t), 7.55 (2 H, t), 7.36 (1 H, s), 3.65 (1 H, m), 2.72 (1 H, m), 2.17 (2 H, m),1.95 (2 H, m), 1.31 (4 H, t)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３５１．２１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．７０分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＩ(１)
１−(６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−３−フェニルウレア
Figure 2009509961
 （１ａ）ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６０％ ＮａＨ（２．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、(トランス)−４−(８−ベンズアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、実施例Ｘの工程１ｄにおいて製造）を加えた。ＲＴで１時間撹拌後に、フェニルイソシアネート（１７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、そして該反応溶液を６０℃で３日間加熱した。該反応液を数滴の水およびメタノールを用いてクエンチした。次いで、該溶液を真空下で濃縮した。該得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の(トランス)−４−(８−(３−フェニルウレイド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約１０％未満の収率、６．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６．２９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，３．３９分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｂ）ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１ａ由来の(トランス)−４−(８−(３−フェニルウレイド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌後に、該反応溶液を真空下で濃縮した。該残渣をＳＣＸカラム（３００ｍｇ、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いて溶出）によって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（３．２ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (500 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 7.64 (1 H, s), 7.47 (2 H, m), 7.31 (2 H, m), 7.06 (2 H, m), 6.71 (2 H, m), 3.63 (1 H, m), 2.71 (1 H, m), 2.15 (2 H, m),1.91 (2 H, m),1.28 - 1.33 (4 H, t)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６６．２７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１８分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＩＩ(１)
Ｎ,Ｎ'−ビス(４−トランス−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 実施例１の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（４３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１８０℃で４８時間加熱した。該反応容器をｒｔまで冷却し、水（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、真空下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（４０ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 7.90 (1H, d, J=2 Hz), 7.81 (1H, d, J=2 Hz), 6.06 (1H, s), 3.75 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.28 (4H, M), 2.16 (4H, m), 1.70-1.48 (6H.m), 1.42 (2H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．０１分。ウォターズ サンファイアＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＩＩＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−エチルオキシフェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）３,６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン（J. Med. Chem. 2005, 48, 7089; ５．９３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を６個のマイクロ波チューブに分けて、そして濃ＮＨ４ＯＨ（７ｍＬ）を各々に加えた。封した後に、各々を１４０℃で１時間加熱した。該マイクロ波チューブをキャップせず、そして該沈降物をろ過し、そして冷水を用いて洗浄した。全ての反応液からの沈降物を合わせて、そしてＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）をそれに加えた。終夜で撹拌後に、該残留固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏを用いてすすいで、そして乾燥して、６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（３．０６ｇ、５６％）を得た。
（１ｂ）メタノール（２５ｍＬ）中の１ａ由来の６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（１．０１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で、ＰＯＣｌ３（１．０９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、臭素（メタノール中の０．５５Ｍ、１０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。１時間後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で６時間撹拌した。真空下で濃縮後に、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液中に溶かし、そして層分離した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、粗４−ブロモ−６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（１．２８ｇ）を得た。
（１ｃ）クロロアセトアルデヒド（２．０ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の１ｂ由来の粗４−ブロモ−６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（０．１９３ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該混合物を封菅内で１１８℃で５時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を真空下で濃縮し、そしてアセトン／Ｅｔ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄して、８−ブロモ−６−クロロ−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン ＨＣｌ塩（０．１４７ｇ、９４％純度）を得た。
（１ｄ）１ｃ由来の８−ブロモ−６−クロロ−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン ＨＣｌ塩（０．０４３１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および４−エトキシアニリン（ＴＨＦ中の０．３１Ｍ、０．４０ｍＬ）の溶液に窒素下、０℃で、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｎ、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１分後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温まで１時間撹拌した。真空下で濃縮後に、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水中に溶かし、そして層分離した。該水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。ヘキサンを用いてトリチュレートすることにより、６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０３３４ｇ）を得た。
（１ｅ）１ｄ由来の６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０２０１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および(トランス)−シクロヘキサン−１,４−ジアミン（０．１７０２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１６５℃で６日間加熱した。室温まで冷却後に、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水中に溶かし、そして層分離した。該水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製した。適当な画分を集め、そしてＮａＨＣＯ３（固体)をそれに加えた。そのものを真空下で濃縮し（乾固しない）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、上記の標題化合物（１．５ｍｇ、４０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４４３．４０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．２９分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表６中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＩＩＩ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＸＩＶ(１)
４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(２−(４−ピリジニル)エチル)ベンズアミド
Figure 2009509961
 （１ａ）２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素雰囲気下、実施例Ｉ(１)の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。該溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中の１．０Ｍ ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４６ｍＬ）をシリンジによって３０分間かけて滴下した。該反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでこのものを５０℃まで２時間加温し、そして真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた溶液を酢酸エチル中に溶かし、そしてＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）、次いでブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そしてろ過した。溶媒の蒸発後に、粗生成物（６．０ｇ)を得た。更なる精製を３：１のジエチルエーテル／ヘキサンを用いるトリチュレートによって行なって、ろ過後に、褐色固体の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）を得た。
（１ｂ）５０ｍＬ丸底フラスコに、１ａ由来の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)安息香酸 ＨＣｌ塩（１．０５ｇ）を粗生成物のままで使用した。
（１ｃ）５０ｍＬ丸底フラスコに、１ｂ由来の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)安息香酸 ＨＣｌ塩（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、およびＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。この溶液に、ニートのオキサリルクロリド（０．７１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、黄色がかった固体の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)ベンゾリルクロリド（０．５ｇ）を得た。
（１ｄ）１ドラムの凹面バイアルに、１ｃ由来の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)ベンゾリルクロリド（０．０２４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．７ｍＬ、０．１Ｍ）、２−(ピリジン−４−イル)エタンアミン（０．０１７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をキャップし、そして室温で２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そしてトランス−１,４−シクロヘキシルジアミンを加えた。該反応液を封し、そして１６５℃で１８時間撹拌した。冷却後に、該試料をトリフルオロ酢酸（４滴）を有するメタノール（２５％）／水（７５％）混合物中に溶解した。該溶液をＨＰＬＣ（５〜６０％メタノール勾配）によって精製し、これにより、褐色固体の標題化合物のＴＦＡ塩（０．０１２８ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, ＭｅＯＨ) δ ppm 8.75 (2 H, d, 6.6 Hz), 8.04 - 8.06 (2 H, dd, 6.5 Hz), 8.01 (1 H, d, 2 Hz), 7.88 - 7.90 (3 H, m), 7.43 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.74 (1 H, s), 3.81 - 3.83 (3 H, m), 3.30 - 3.34 (2 H, m), 3.10 - 3.20 (1 H, m), 2.30 (2 H, m), 2.10 (2 H, m), 1.55 - 1.58 (2 H, m), 1.35 - 1.45 (2 H, m,)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．３９分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表７中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＩＶ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
Figure 2009509961
Figure 2009509961
実施例ＸＶ(１)
４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジニル)ベンズアミド
Figure 2009509961
 （１ａ）２ドラムバイアルに、４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)安息香酸（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例ＸＩＶの工程１ｂ中に記載する通り製造）、以下の１ａ−１および１ａ−２由来の３−アミノ−１−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン（０．０５３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、およびＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）を加えた。該反応液を５０℃で１２時間撹拌した。冷却後に、該溶媒を真空下で除去し、そしてメタノール（２ｍＬ）を用いて希釈した。該溶液をＨＰＬＣ（２０〜１００％メタノール勾配）によって精製し、これにより、４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)−Ｎ−(１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンズアミド（０．０１２ｇ）を得た。
（１ａ−１）１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（アルドリッチ社製、３．０ｍｍｏｌ、４２０ｍｇ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（コンビ−ブロック(Combi-block)、６．０ｍｍｏｌ、８４０ｍｇ）、酢酸銅(ＩＩ)（アルドリッチ社製、４．５ｍｍｏｌ、８１５ｍｇ）、およびピリジン（２ｍＬ）を加えた。該反応液を８０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却後に、冷水（３０ｍＬ）を加えた。生成した固体をろ過によって集め、水酸化アンモニウムおよび水を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して固体の１−(４−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン（６１０ｍｇ、８７％収率）を得た。
（１ａ−２）ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１ａ−１由来の１−(４−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２(１Ｈ)−オン（６１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（６９５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）、およびＺｎ末（８５０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてセライト(登録商標)のパッドを用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、褐色固体の３−アミノ−１−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン（５３０ｍｇ、１００％収率）を得た。
（１ｂ）１ａ由来の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)−Ｎ−(１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンズアミド（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（０．５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で１２時間融解した。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮して、粗生成物（０．０２０ｇ）を得た。精製をプレパラティブＨＰＬＣによって行って、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (1 H, dd, J=7.38, 1.78 Hz), 7.92 - 8.10 (3 H, m), 7.88 (1 H, d, J=2.03 Hz), 7.42 - 7.61 (3 H, m), 7.39 (1 H, dd, J=7.12, 1.53 Hz), 7.30 (2 H, t, J=8.65 Hz), 6.77 (1 H, s), 6.54 (1 H, t, J=7.12 Hz), 3.97 (1 H, s), 3.66 - 3.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (1 H, m), 2.26 (2 H,, m), 2.00 - 2.20 (2 H, m), 1.44 - 1.68 (2 H, m), 1.22 - 1.46 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１４分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表８中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＶ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＸＶＩ(１)
１−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−３−フェニルウレア
Figure 2009509961
 （１ａ）ｐ−アミノアニリン（０．４８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ(１)の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１、２−ｂ]ピリダジン ＨＣｌ塩（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を９０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。次いで、冷エタノールを加え、そして該粗固体を３回すすいだ。ろ過後に、所望する物質（０．４５ｇ）を集めた。
（１ｂ）１ａ由来の３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、トランス−１、４−ジアミノシクロヘキサン（１．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で３日間融解した。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮して、粗Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−アミノフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（０．４ｇ）を得た。
（１ｃ）１ｂ由来のＮ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−アミノフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で満たした２００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン、２０分勾配：１５〜１００％酢酸エチル）を用いて精製した。(トランス)−４−(８−(４−アミノフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ）を白色固体として得た。
（１ｄ）２ドラムバイアルに、１ｃ由来の(トランス)−４−(８−(４−アミノフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１．０ｍＬ）、およびフェニルイソシアネート（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そして得られた懸濁液を３０分間撹拌した。ろ過後に、(トランス)−４−(８−(４−(３−フェニルウレイド)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ）を集め、そして更に精製することなく使用した。
（１ｅ）２ドラムバイアルに、１ｄ由来の(トランス)−４−(８−(４−(３−フェニルウレイド)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および１,４−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。該反応液を２５℃で１時間撹拌し、濃縮し、次いでジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該標題化合物をＨＣｌ塩（０．０１８ｇ）としてろ取した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.36 (1 H, s), 9.00 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J=5.09 Hz), 7.54 (1 H, d, J=9.16 Hz), 7.44 (2 H, t, J=7.63 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.20 - 7.31 (2 H, m), 6.85 - 7.04 (2 H, m), 6.27 (1 H, s), 3.38 (1 H, s), 3.02 (1 H, s), 2.04 (2 H, m), 1.95 (2 H,m), 1.31 - 1.53 (2 H, m), 1.11 - 1.29 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．９３分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表９中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＶＩ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＸＶＩＩ(１)
Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−フェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2009509961
 （１ａ）２ドラムの反応バイアル中に、実施例Ｉ(１)の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン 塩酸塩（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−ニトロアニリン（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．４ｍＬ）を加えた。Ｎ２下、該反応液を５０℃で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチル中に溶かし、そしてＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そしてろ過した。溶媒の蒸発後に、粗６−クロロ−Ｎ−(４−ニトロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．４２ｇ）を得た。
（１ｂ）２ドラムの反応バイアルに、１ａ由来の６−クロロ−Ｎ−(４−ニトロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で８時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を濃縮して、粗Ｎ６−((トランス)−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−ニトロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミンを得て、このものを更に精製することなく使用した。
（１ｃ）１ｂ由来の粗Ｎ６−((トランス)−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−ニトロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン（０．３１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で満たした１００ｍＬ丸底フラスコに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン、２０分間の勾配：２５〜１００％酢酸エチル）を用いて精製して、白色固体の(トランス)−４−(８−(４−ニトロフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９０ｇ）を得た。
（１ｄ）５０ｍＬ丸底フラスコに、１ｃ由来の(トランス)−４−(８−(４−ニトロフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および亜鉛末（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３０分間撹拌した。次いで、該反応液をセライトのプラグを用いてろ過し、そしてジクロロメタンを用いてすすいで、粗(トランス)−４−(８−(４−アミノフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸（０．１ｇ）を得た。
（１ｅ）２ドラムバイアルに、１ｄ由来の粗(トランス)−４−(８−(４−アミノフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（以下の工程１ｅ−１、１ｅ−２中に記載する通り製造）（０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を加えた。該反応液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして該試料をＭｅＯＨ（４ｍＬ）を用いて希釈した。該溶液をＨＰＬＣ（２０〜１００％メタノール勾配）によって精製し、これにより、ＴＦＡ塩の(トランス)−４−(８−(４−(５−(４−フルオロフェニル)−６−オキシクロヘキサ−１,３−ジエンカルボキサミド)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ）を得た。
（１ｅ−１）２００ｍＬ丸底フラスコに、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル（５．４５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（３．３５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６３ｍＬ）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、ＥＤＣＩ（９．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチルを加えた。層分離し、そして得られた水層を酢酸エチル（２×）を用いて抽出した。該有機物を合わせて１０％塩化リチウム溶液（２×）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該固体のろ過および真空下での濃縮後に、該生成物を黄色固体として得た。
（１ｅ−２）２００ｍＬ丸底フラスコに、５−(４−フルオロフェニル)−６−オキソシクロヘキサ−１,３−ジエンカルボン酸メチル（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１３ｍＬ）を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該揮発物の濃縮後に、該塩基性溶液をジエチルエーテル（２×）を用いて抽出した。次いで、該水層を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ３にまで酸性とし、そして連続してジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。該有機物を集め、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、そして層分離した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。これにより、生成物、５−(４−フルオロフェニル)−６−オキソシクロヘキサン−１,３−ジエンカルボン酸（０．７ｇ）を得た。
（１ｆ）５０ｍＬ丸底フラスコに、１ｅ由来の(トランス)−４−(８−(４−(５−(４−フルオロフェニル)−６−オキソシクロヘキサ−１,３−ジエンカルボキサミド)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン中の２０％トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。該反応液を室温で５分間撹拌した。次いで、該反応液を真空下で濃縮し、メタノールを用いて希釈し、そしてＨＰＬＣ（２０〜１００％メタノール勾配）によって精製して、これにより、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 12.11 (1 H, s), 8.68 (1 H, dd, J=7.38, 2.29 Hz), 7.87 - 8.13 (2 H, m), 7.71 - 7.88 (3 H, m), 7.41 - 7.63 (2 H, m), 7.33 (4 H, t, J=8.65 Hz), 6.65 - 6.82 (1 H, m), 6.43 (1 H, s), 3.54 - 3.88 (1 H, m), 2.96 - 3.17 (1 H, m), 2.23 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.44 - 1.68 (2 H, m), 1.17 - 1.43 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１４分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表１０中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＶＩＩ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＸＶＩＩＩ(１)
Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド
Figure 2009509961
 ２ドラム反応バイアル中に、Ｎ−１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼン−１,４−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例ＸＶＩの工程１ａにおいて製造）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、塩化ベンゾイル（０．０２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。このものに、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（０．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で２４時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮して、粗生成物（０．０３６ｇ）を得た。次いで、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (3 H, m), 7.76 - 7.88 (3 H, m), 7.45 - 7.67 (3 H, m), 7.36 (2 H, d, 8.8 Hz), 6.45 (1 H, s), 3.59 - 3.87 (1 H, m), 3.01 - 3.21 (1 H, m), 2.24 (2 H, m), 2.09 (2 H, m), 1.46 - 1.65 (2 H, m), 1.24 - 1.42 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．８０分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＩＸ(１)
Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
Figure 2009509961
 ２ドラム反応バイアルに、Ｎ−１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼン−１,４−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例ＸＶＩの工程１ａ中に記載する通り製造）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、無水酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。このものに、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で２４時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて希釈した。次いで、該有機層を真空下で濃縮して、粗生成物（０．０３０ｇ）を得た。次いで、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。これにより、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=2.03 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.03 Hz), 7.65 (2 H, d, J=8.65 Hz), 7.29 (2 H, d, J=9.16 Hz), 6.40 (1 H, s), 3.60 - 3.81 (1 H, m), 3.02 - 3.24 (1 H, m), 2.17 - 2.30 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.04 - 2.12 (2 H, m), 1.43 - 1.64 (2 H, m), 1.24 - 1.42 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．６２分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸ(１)
３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェノール
Figure 2009509961
 （１ａ）マイクロ波バイアル中に、８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例ＩＩＩの工程１ｃ中に記載する通り製造）、ＮＭＰ（１．４ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および３−(ベンジルオキシ)アニリン（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をマイクロ波によって２２５℃で１５分間加熱した。冷却後に、該溶液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて希釈し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。これにより、３−(６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェノール（０．０１１ｇ）（ｍ／ｚ ＝ ２７５）を得た（注意：該ベンジルエーテルは該反応の間に切断された）。
（１ｂ）２ドラム反応バイアル中に、１ａ由来の３−(６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェノール（０．０１１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で２４時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水およびＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.11 (1 H, t, J=8.14 Hz), 6.48 (1 H, d, J=7.63 Hz), 6.28 (1 H, s), 3.88 - 4.10 (1 H, m), 3.05 - 3.27 (1 H, m), 2.24 - 2.37 (2 H, m, J=8.65 Hz), 2.11 - 2.23 (5 H, m), 1.45 - 1.70 (4 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．２０分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＩ(１)
Ｎ−(４−((６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2009509961
 ２ドラムバイアルに、Ｎ１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼン−１,４−ジアミン（０．０７８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例ＸＶＩの工程１ａ中に記載する通り製造）、１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例ＸＶＩＩの工程２中に記載する通り製造）、ＥＤＣＩ（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）、およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を加えた。該反応液を約５０℃で１２時間撹拌した。冷却後に、該溶媒を真空下で除去し、そしてメタノール（２ｍＬ）を用いて希釈した。該溶液をＨＰＬＣ（２０〜１００％メタノール勾配）によって精製し、これにより、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．０１４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 11.88 (1 H, s), 8.70 (1 H, dd, J=7.12, 2.03 Hz), 7.71 - 7.91 (3 H, m), 7.67 (1 H, s), 7.50 - 7.63 (1 H, m), 7.10 - 7.43 (5 H, m), 6.64 (1 H, s), 6.56 (1 H, t, J=7.12 Hz)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．８２分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＩＩ(１)
１−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニル)−２−オキソ−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 2009509961
 ５００ｍＬＰＡＲＲボトル内の実施例ＸＸＩ由来のＮ−(４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−６−オキソシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキサミド ＴＦＡ塩（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２滴）を加えた。次いで、該ＰＡＲＲボトルをＨ２（５５ｐｓｉ）で満たし、そして室温で１２時間振とうした。次いで、該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．８１分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＩＩＩ(１)
１−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニル)−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2009509961
 （１ａ）Ｎ１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼン−１,４−ジアミン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例ＸＶＩの工程１ａ中に記載する通り製造）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で満たした１００ｍＬ丸底フラスコに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を５０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン、２０分間の勾配：５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、白色固体の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ）を得た。
（１ｂ）５００ｍＬＰＡＲＲボトル内の１ａ由来の４−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）およびトリエチルアミン（２滴）を加えた。次いで、該ＰＡＲＲボトルをＨ２（５５ｐｓｉ）で満たし、そして室温で１２時間振とうした。次いで、該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、粗４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ）を得た。
（１ｃ）２ドラムバイアル中に、１ｂ由来の４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加えた。該反応液を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。Ｎ１−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼン−１,４−ジアミンをジ−ＨＣｌ塩として得た（０．０８５ｇ）。該生成物を更に精製することなく使用した。
（１ｄ）２ドラムバイアルに、１ｃ由来のＮ１−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼン−１,４−ジアミン ジ−ＨＣｌ塩（０．０８０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を加えた。該反応液を約２５℃で１２時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして該試料をＭｅＯＨ（４ｍＬ）を用いて希釈した。該溶液をＨＰＬＣ（２０〜１００％メタノール勾配）によって精製して、これにより、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.96 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 8.59 (1 H, dd, J=7.38, 2.29 Hz), 7.99 - 8.27 (3 H, m), 7.67 - 7.85 (3 H, m), 7.55 - 7.67 (2 H, m, J=9.16, 5.09 Hz), 7.33 - 7.49 (3 H, m), 6.66 - 6.82 (1 H, m), 6.55 (1 H, d, J=6.10 Hz)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．６４分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＩＶ(１)
６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−８−((４−(エチルオキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル
Figure 2009509961
 （１ａ）２００ｍＬ丸底フラスコに、実施例Ｉ(１)の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン 塩酸塩（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５５ｍＬ）、およびＮＢＳ（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、そして揮発物を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、そして該混合物をＮａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×２５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濃縮した。これにより、３,８−ジブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１．８ｇ）を得た。
（１ｂ）ｐ−フェネチジン（０．３８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１ａ由来の３,８−ジブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．８３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。
（１ｃ）５ｍＬマイクロ波バイアル中に、１ｂ由来の３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)２（０．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。該反応液をマイクロ波によって２００℃で２５分間加熱した。冷却後、該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そしてセライトのプラグを通してろ過した。該溶媒を真空下で除去し、そして該得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２５分間勾配：５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、６−クロロ−８−(４−エトキシフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル（０．１１ｇ）を得た。
（１ｄ）２ドラム反応バイアル中に、１ｃ由来の６−クロロ−８−(４−エトキシフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で１．５時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を濃縮し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．０３９ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ ppm 7.91 (1 H, s), 7.23 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.96 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.96 (1 H, s), 4.04 (4 H, q, J=6.78 Hz), 3.61 - 3.80 (1 H, m), 2.99 - 3.19 (1 H, m), 2.16 - 2.35 (2 H, m, J=11.55 Hz), 2.01 - 2.16 (2 H, m, J=12.65 Hz), 1.47 - 1.65 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1.24 - 1.36 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３９２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．６９分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表１１中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＸＩＶ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＸＸＶ(１)
６−((４−トランス−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチル−８−(フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル
Figure 2009509961
 （１ａ）２００ｍＬ丸底フラスコ中に、実施例ＩＩＩの工程１ｃ由来の８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン 塩酸塩（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１０ｍＬ）、およびＮＢＳ（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、そして該揮発物を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、そして該混合物をＮａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×２５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。これにより、粗生成物（１．８ｇ）を得て、このものを次いで、シリカゲル上にロードし、そしてカラムクロマトグラフィー（移動相として３０％酢酸エチルを使用）によって精製した。これにより、純粋な３,８−ジブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１４ｇ）を得た。
（１ｂ）２ドラム反応バイアル中に、１ａ由来の３,８−ジブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。Ｎ２下で、該反応液を室温で１時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチル中に溶かし、そしてＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そしてろ過した。溶媒の蒸発後に、粗生成物（０．１４ｇ）を得た。更なる精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２５分間勾配：５〜５０％酢酸エチル）によって行なって、３−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５３ｇ）を得た。
（１ｃ）５ｍＬマイクロ波バイアル中に、１ａ由来の３−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０５３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．０３６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２（０．０８８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。該反応液をマイクロ波によって１８０℃で３０分間加熱した。冷却後に、該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そしてセライトのプラグを通してろ過した。該溶媒を真空下で除去し、そして得られた物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、３−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０１３ｇ）を得た。
（１ｄ）２ドラム反応バイアル中に、１ｂ由来の３−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０１３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で４５分間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロメタンを用いて抽出した。該有機層を濃縮し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.99 (1 H, s), 7.19 - 7.33 (2 H, m), 6.97 (1 H, t, J=7.38 Hz), 6.87 (2 H, d, J=7.63 Hz), 3.88 - 4.02 (1 H, m), 3.07 - 3.25 (1 H, m), 2.25 - 2.40 (2 H, m, J=12.21 Hz), 2.07 - 2.22 (2 H, m, J=12.21 Hz), 1.94 (3 H, s), 1.41 - 1.72 (4 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３６２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．５８分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表１２中に示す基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を使用して、実施例ＸＸＶ(１)と同様な製法に従って、製造した。
Figure 2009509961
実施例ＸＸＶＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−３−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）２０ｍＬ反応バイアル中に、実施例Ｉ(１)の工程１ｂ由来の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン 塩酸塩（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（７．０ｍＬ）、およびセレクトフロル(selectflor)（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を５０℃で６時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮した。精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２５分間勾配：５〜５０％酢酸エチル）によって行なって、８−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０８５ｇ）を得た。
（１ｂ）ｐ−フェネチジン（０．０４４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中の１ａ由来の８−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０８５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−３−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。
（１ｃ）２ドラム反応バイアル中に、１ｂ由来の６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−３−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で５時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を濃縮し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ ppm 7.32 (1 H, d, J=6.05 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.99 (1 H, s), 4.05 (2 H, q, J=7.15 Hz), 3.66 - 3.79 (1 H, m), 3.04 - 3.18 (1 H, m), 2.16 - 2.28 (2 H, m, J=11.55 Hz), 1.99 - 2.12 (2 H, m, J=12.10 Hz), 1.46 - 1.62 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J=6.87 Hz), 1.25 - 1.36 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．２５分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＶＩＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）実施例Ｉ(１)の工程１ｂ由来の粗４−ブロモ−６−クロロ−２,３−ジヒドロピリダジン−３−アミン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１,１−ジメトキシプロパン（１．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、酢酸中の３５％ＨＢｒ（４滴）を加えた。該反応液を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、該反応液を乾固するまで濃縮し、そしてジエチルエーテルからトリチュレートした。ろ過後に、８−ブロモ−６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンおよび６,８−ジクロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの混合物をＨＣｌ塩として得た。
（１ｂ）ｐ−フェネチジン（０．０６８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンおよび６,８−ジクロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（０．０１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）（共に１ａ由来）の混合物に加えた。該混合物を９０℃まで加熱し、そしてこれを３０時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミンを得た。
（１ｃ）２ドラム反応バイアル中に、１ｂ由来の粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で４８時間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を濃縮し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (1 H, s), 7.25 (2 H, d, J=9.16 Hz), 6.99 (2 H, d, J=9.16 Hz), 6.21 (1 H, s), 4.05 (2 H, q, J=7.12 Hz), 3.64 - 3.89 (1 H, m), 3.00 - 3.22 (1 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.17 - 2.38 (2 H, m, J=11.19 Hz), 1.99 - 2.18 (2 H, m, J=12.21 Hz), 1.45 - 1.71 (2 H, m), 1.22 - 1.46 (5 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．９１分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＶＩＩＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）実施例Ｉ(１)の工程１ａ由来の４−ブロモ−６−クロロ−２,３−ジヒドロピリダジン−３−アミン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−クロロブタン−２−オン（０．４２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。次いで、該反応液を乾固するまで濃縮し、そしてジエチルエーテルからトリチュレートした。ろ過後に、油状物を得た。該油状固体を含有するフリットをメタノールを用いてすすぎ、そして該物質を８−ブロモ−６−クロロ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンおよび６,８−ジクロロ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（ＨＣｌ塩）の混合物として集めた。
（１ｂ）ｐ−フェネチジン（０．０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンおよび６,８−ジクロロ−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（ＨＣｌ塩）（共に１ａ由来）（０．０６３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を９０℃まで加熱し、そして４８時間撹拌した。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（２０〜１００％メタノール／水の勾配）によって精製した。これにより、６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０１３ｇ）を得た。
（１ｃ）２ドラム反応バイアル中に、１ｂ由来の粗６−クロロ−Ｎ−(４−エトキシフェニル)−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６０℃で４日間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を濃縮し、次いでＭｅＯＨを用いて希釈し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。これにより、ＴＦＡ塩の標題化合物（０．００５ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.24 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.00 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.17 (1 H, s), 4.05 (2 H, q, J=6.96 Hz), 3.62 - 3.83 (1 H, m), 3.02 - 3.21 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.18 - 2.29 (2 H, m, J=11.55 Hz), 2.03 - 2.14 (2 H, m, J=12.65 Hz), 1.45 - 1.62 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J=6.87 Hz), 1.26 - 1.36 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．４９分。ＹＭＣ ＯＤＳＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
実施例ＸＸＩＸ(１)
Ｎ−(６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009509961
 （１ａ）１６×１００ｍｍチューブに、ベンゼンスルホンアミド（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（２ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９-ジメチルキサンテン（４ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該チューブを排気し、そして窒素で充填し直した。次いで、実施例Ｉ(１)の工程１ｂの８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、および１,４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。該混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、該溶液をジクロロメタンを用いて希釈し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、粗Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、７３％）を得た。
（１ｂ）１ａ由来のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）に、トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１６５℃で３日間融解させた。次いで、該融解物を冷却し、水を加え、続いてジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、該有機層を真空下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。これにより、ジ−ＴＦＡ塩の標題化合物（４．５ｍｇ、２％）を得た。1H NMR (500 MHz, ＭｅＯＨ-D3) δ ppm 7.97 (2 H, d, J=5 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.63 (1 H, m), 7.56 (2 H, m), 6.63 (1H, s), 3.64 (1 H, m), 3.12 (1 H, m), 2.23-2.04 (4 H, m), 1.51 (2 H, m), 1.34 (2 H, m)。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｅ ３８７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ，１．６００分。ウォターズサンファイア(Waters Sunfire)Ｃ１８カラム（４．６×５０）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。
実施例ＸＸＸＩ(１)
６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)オキシ)−８−アニリノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル
Figure 2009509961
 （１ａ）Ｎ−(4-メトキシベンジル)アニリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下に置き、そして氷浴中で０℃まで冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、そして該混合物を０℃で１０分間、および室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した。実施例ＸＸＩＶの工程１ａ由来の固体の３,８−ジブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間、および室温で終夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、１０％ ＬｉＣｌ、水およびブラインを用いて連続して洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去し、そして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、２５分間勾配：５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（０．２７ｇ）を得た。
（１ｂ）マイクロ波バイアルを、工程１ａ由来の３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３４．８ｍｍｏｌ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（２２．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（１９．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）で満たした。得られた混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分間加熱した。該溶液を冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和ＬｉＣｌ溶液を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、６−クロロ−３−シアノ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（９１ｍｇ）を得た。
（１ｃ）１ｂ由来の６−クロロ−３−シアノ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（１．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１'−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン（７．５、ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１００ｍｇ）の混合物を、テフロン製のセプタムでキャップしたバイアル内の無水ジオキサン（１ｍＬ）中に懸濁した。該容器をアルゴンでパージし、そして１０５℃で４８時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物（ｍ／ｚ、Ｍ＋１、５６９．４）が出発物質と共に存在する（〜２５％変換）ことを示す。該反応液を冷却し、セライトのプラグを通してろ過し、そして該セライトのパッドを酢酸エチル（〜５ｍＬ）を用いてすすいだ。該溶媒を真空下で除去し、そして得られた油状物をＴＨＡ（１ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃で２時間加熱した。該反応は、該Ｐ−メトキシベンジル保護基の完全な除去を示した。ＴＦＡを空気の気流下で除去し、そして得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶かし、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（２．２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ３４９ (Ｍ＋１)；1H NMR (ＭｅＯＨ, δ) 8.1 (1H, s), 7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (1H, t, J=8 Hz), 6.21 (1H, s), 5.00 1H, m), 3.21 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.15, 2H, m), 1.62 (4H, m)。
実施例ＸＸＸＩＩ(１)
６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−８−アニリノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 2009509961
 （１ａ）バイアル内の実施例ＸＸＸＩ(１)の工程１ｂ由来の６−クロロ−３−シアノ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２５ｍｇ、ｍｍｏｌ）、６Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）、およびジオキサン（１ｍＬ）の混合物を１００℃まで１６時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。１Ｍ ＨＣｌの添加後に、沈降物を得た。該沈降物をろ過によって集め、そして乾燥して、粗６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）を得た。
（１ｂ）１ａ由来の粗６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）を含有するバイアルに、トランス−１,４−シクロヘキシルジアミン（２５０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６０℃まで４時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そして水を用いて希釈して、沈降物を形成させた。該沈降物を集め、水洗し、そして乾燥して、粗６−((トランス)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミドを得た。
（１ｃ）１ｂ由来の粗６−((トランス)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に懸濁し、そしてこのものを５０℃まで２時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そして該トリフルオロ酢酸を窒素気流下で蒸発させた。該残渣をメタノール中に懸濁し、ろ過して固体を除去し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の標題化合物（２．１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３６６ (Ｍ＋１)；1H NMR (ＭｅＯＨ, δ) 8.1 (1H, s), 7.46 (2H, t, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.23 (1H, t, J=8 Hz), 6.31 (1H, s), 3.62 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.13, (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.42 (2H, m)。
実施例ＸＸＸＩＩＩ(１)
Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−エチル−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン
Figure 2009509961
 （１ａ）水中の３,６−ジクロロピリダジン（１１．２５ｇ、０．０７６ｍｏｌ、１．０当量)、硝酸銀（６．４１ｇ、０．３８ｍｏｌ、０．５当量）、プロピオン酸（８．３９ｇ、０．１１３ｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に５０℃で、水（１２５ｍＬ）中の硫酸溶液（１１．５４ｍＬ、０．２２７ｍＬ、３．０当量）を加えた。該溶液を６０℃まで加熱し、次いで過硫酸アンモニウム溶液（５１．７ｇ、０．２２７ｍｏｌ、３．０当量）を２０分かけてゆっくり加えた。次いで、該溶液を７５℃まで３０分間加熱した。該反応液を氷水中にそそぎ、そして３０％水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨ ７にまで調節した。該生成物１をジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、そして該抽出物を水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該得られた残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（１２０ｇシリカゲルカートリッジ、５％酢酸エチル／ヘプタン）を用いて精製して、化合物３,６−ジクロロ−４−エチルピリダジン（７．３ｇ、５４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ １７７．１５(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．０３分。Waters SunfireＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｂ）１ａ由来の３,６−ジクロロ−４−エチルピリダジン（３．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を、封したマイクロ波チューブ内の２８％ ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２ｍＬ）中に懸濁し、そして１４５℃で１時間加熱した。該反応溶液を冷却し、次いでこのものを１４５℃でもう一度１時間加熱した。該マイクロ波チューブをキャップせず、そして室温で３０分間および氷浴中で３０分間撹拌した。砕いた固体をろ過し、次いでこのものを氷水を用いて洗浄し、そして乾燥して所望する６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−アミンおよび６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−アミンの位置異性体の混合物（３．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ １５８．１９(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，０．７８分。Waters SunfireＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｃ）１ｂ由来の６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−アミンおよびクロロ−４−エチルピリダジン−３−アミンの混合物（３．５０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．７３ｇ、０．０４４ｍｏｌ、２当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＢｒ２（１．２５ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。該得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再懸濁し、そしてこのものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×２０ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、粗４−ブロモ−６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ ２３６(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．１５分。Waters SunfireＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｄ）クロロアセトアルデヒド（１７．２６ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の５０％）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１ｃ由来の粗４−ブロモ−６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−アミン（５．２３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を封したバイアル中、５０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして該固体をアセトン／Ｅｔ２Ｏ（１／１、５ｍＬ）中に再懸濁し、ろ過し、次いでＥｔ２Ｏを用いて洗浄して、ＨＣｌ塩の８−ブロモ−６−クロロ−７−エチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（３．０２ｇ、＞８０％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ ２６０(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．６８分。Waters SunfireＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｅ）１ｄ由来の８−ブロモ−６−クロロ−７−エチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、アニリン（２０．３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そしてＲＴで１時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルを用いてクエンチし、そして飽和塩化リチウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、そして真空下で濃縮した。該残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（４ｇのシリカゲルカートリッジ、５％酢酸エチル／ヘプタン）を用いて精製して、６−クロロ−Ｎ−フェニル−７−エチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ ２７３．１４(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，２．２４分。Waters SunfireＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
（１ｆ）１ｅ由来の６−クロロ−Ｎ−フェニル−７−エチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびトランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（２３０ｍｇ）を組み合わせて、そしてこのものを１６５℃で４日間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いでメタノールを用いて希釈した。該得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、ＴＦＡ塩の上記の標題化合物（１８．９ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.0 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.25 (９０ ％ Ｈ２Ｏ, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｅ ３５１(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ Ｒｔ，１．６７分。Waters SunfireＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ)。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。勾配、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間 ４分間、１００％ Ｂで１分間保持、流速 ４ｍＬ／分。
式（Ｉａ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは表１３中に例示する基を有する）を有する化合物は、適当な出発物質および記載と実質的に同じ製法を用いて、実施例ＸＸＸＩＩＩ(１)と同様な製法に従って製造した。
Figure 2009509961

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009509961
     ［式中、
    ＥまたはＦの一方はＮであり、そしてＥまたはＦの他方はＣであり；
    ＸがＮＲ４Ｒ５であり；
    ＺはＮまたはＣＲ３であり、但し、ＥがＮである場合には、ＺはＮであり；
    Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＲ８、Ｓ(Ｏ)ｐＲ８、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、但し、Ｙが水素である場合には、Ｒ４はカルボキサミド基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１は、Ｒ２およびそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合５−、６−もしくは７−員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロへテロアルキルを形成し；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｗ)ＯＲ１６、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ４はＲ５およびそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、および／またはＲ６はＲ７およびそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ８はＲ９と合わさって、および／またはＲ１０はＲ１１と合わさって、および／または、Ｒ１３はＲ１４と合わさって、および／またはＲ１５はＲ１６と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
    Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；
    各Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＮ、またはＮＨであり；そして、
    ｐは１または２であり；
    以下の但し書きを有する：
    （１）ＥがＣであり、ＦはＮであり、ＺがＣＲ３であり、そしてＸがＮＨ(Ｍｅ)、ＮＨ(Ｍｅ)２、ＮＨ(無置換フェニル)、またはＮＨＮＨ２である場合には、Ｙは水素またはハロゲン以外であり；そして、
    （２）ＥがＮであり、ＦはＣであり、ＺがＮであり、そしてＹがＮＲ６Ｒ７である場合には、
    （ａ）ＸはＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルケニル)、ＮＨ(−ＣＨ２−フリル)、ＮＨＮＨ２、ＮＨ(Ｃメトキシアルキレン)、またはＮＨＡｃ以外であり；
    （ｂ）ＸがＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)ピリジル)またはＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)フェニル)である場合には、Ｙは式：
    Figure 2009509961
     、ＮＨ(置換ピペリジン)、またはＮＨ(−ＣＨ２−ピリジン)以外であり；
    （ｃ）ＸがＮＨ(シクロペンチル)である場合には、ＹはＮＨ(シクロペンチル)以外であり；
    （ｄ）ＸがＮ(ＣＨ３)(置換フェニル)またはＮ(ＣＨ３)(ピリジル)である場合には、Ｙは式：
    Figure 2009509961
     以外であり；あるいは、
    （ｅ）ＸがＮＨ(置換フェニル)である場合には、Ｙは式：
    Figure 2009509961
     以外である］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  2. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
    Figure 2009509961
     で示される請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  3. Ｒ４は−ＡＭであり；
    Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わさって、５−、６−もしくは７−員の単環式のヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、または７−〜１１−員の二環式のヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、を形成し、各環は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換され；
    Ａは、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
    Ｍは、（ｉ）水素、ＮＲ１５Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、もしくはアルケニルであり；または（ｉｉ）シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリール（各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換される）であり；
    Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は独立して、（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１９、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、ここで、ｐは１または２であり；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上に位置する２個の基、Ｔ１およびＴ２は、それらが結合する環内原子と合わさって、縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１９およびＲ２０は、それらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；そして、
    各Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれる、
    請求項２記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  4. Ｙが、水素、ハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ６は、水素、または場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、もしくはＯＨから選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれ；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、これらの各基は場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６で置換され；あるいは、
    Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し、各環は場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６で置換され；
    Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立して（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリールから選ばれるか；および／または（ｉｉ）隣接環内原子上で置換された２個の基、Ｔ４およびＴ５は、それらが結合する環内原子と合わさって、縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１９とＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わせて、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成する、
    請求項２記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  5. 式：（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）：
    Figure 2009509961
     ［式中、
    Ｘが、ＮＲ４Ｒ５であり；
    Ｙが、水素、ハロゲン、ＯＲ８、またはＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１は、Ｒ２およびそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合５−、６−もしくは７−員のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロへテロアルキルを形成し；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
    Ｒ４は−ＡＭであり；
    Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは、
    Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と合わさって、５−、６−もしくは７−員の単環式のヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、または７−〜１１−員の二環式のヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環を形成し、各環は場合により１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換され；
    Ａは、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
    Ｍは、（ｉ）水素、ＮＲ１５Ｒ１６、アルキル、アルコキシ、もしくはアルケニル；または（ｉｉ）シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリール（各環は場合により１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換される）であり；
    Ｒ６は、水素、または場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、もしくはＯＨから選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれ；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ、これらの各基は場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６で置換され；あるいは、
    Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し、各環は場合により１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６で置換され；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して（ｉ）水素、Ｃ１〜４アルキル、または置換Ｃ１〜４アルキルから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、および／またはＲ１３およびＲ１４はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、場合により置換された５−、６−もしくは７−員のヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
    Ｒ１５およびＲ１６は独立して（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ１５はＲ１６と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
    Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は独立して（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１９、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｓ(Ｏ)ｐＲ２１、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリールから選ばれ、ｐは１もしくは２であり；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上に位置する２個の基、Ｔ１およびＴ２は、それらが結合する環内原子と合わさって、縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し；
    Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立して（ｉ）ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ１９、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、もしくはヘテロアリールから選ばれるか；および／または、（ｉｉ）隣接環内原子上に位置する２個の基、Ｔ４およびＴ５はそれらが結合する環内原子と合わさって、縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１９およびＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；そして、
    各Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；
    以下の但し書きを有する：
    （１）ＥがＣであり、ＦがＮであり、ＺがＣＲ３であり、ＸがＮＨ(Ｍｅ)、ＮＨ(Ｍｅ)２、ＮＨ(無置換フェニル)、またはＮＨＮＨ２である場合には、Ｙは水素またはハロゲン以外であり；そして、
    （２）ＥがＮであり、ＦはＣであり、ＺがＮであり、そしてＹがＮＲ６Ｒ７である場合には、
    （ａ）Ｘは、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルケニル)、ＮＨ(−ＣＨ２−フリル)、またはＮＨＮＨ２、ＮＨ以外であり；
    （ｂ）ＸがＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)ピリジル)またはＮＨ(−ＣＨ２−(置換もしくは無置換)フェニル)である場合には、Ｙは式：
    Figure 2009509961
     、ＮＨ(置換ピペリジン)、またはＮＨ(−ＣＨ２−ピリジン)以外であり；
    （ｃ）ＸがＮＨ(シクロペンチル)である場合には、ＹがＮＨ(シクロペンチル)以外であり；
    （ｄ）ＸがＮ(ＣＨ３)(置換フェニル)またはＮ(ＣＨ３)(ピリジル)である場合には、Ｙが、式：
    Figure 2009509961
     以外であり；あるいは、
    （ｅ）ＸがＮＨ(置換フェニル)である場合には、Ｙが式：
    Figure 2009509961
     以外である］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  6. Ｒ４は−ＡＭであり；
    Ａは、結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、またはＣ１〜３アルキレンであり；
    Ｍは、（ｉ）水素、−ＮＨ(アリール)、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、または−ＯＣ１〜４アルキルであるか；（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、フルオレニル、１−ナフチル、または２−ナフチルであり、各基は場合により１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換され；あるいは、（ｉｉｉ）５−、６−もしくは７−員の単環式または７−〜１１−員の二環式のヘテロアリールまたはヘテロシクロ環であり、各環は場合により１〜３個の基、Ｔ１、Ｔ２、および／またはＴ３で置換され；
    Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は独立して、（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、フェノキシ、−ＮＲ１９Ｒ２０、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｒ１９)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０、もしくはＮＲ１９(Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０；および／または、（ｉｉ）フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フリル、もしくはモルホリニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３および／またはＲ２４で置換される）から選ばれ；および／または、（ｉｉｉ）隣接環内原子上で置換された２個の基、Ｔ１およびＴ２は、それらが結合する環内原子と合わさって、縮合５−〜７−員のシクロアルキル、縮合フェニル、または縮合５−もしくは６−員のヘテロシクロもしくはヘテロアリール（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３および／またはＲ２４で置換される）を形成し；
    Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、（ｉ）水素、−(ＣＨ２)ｖＯＨ、もしくはＣ１〜４アルキル；（ｉｉ）−(ＣＨ２)ｖシクロヘキシル、−(ＣＨ２)ｖフェニル、−(ＣＨ２)ｖモルホリニル、−(ＣＨ２)ｖピリジル、−(ＣＨ２)ｖピラゾリル、−(ＣＨ２)ｖシクロプロピル、−(ＣＨ２)ｖピロリジニル、−(ＣＨ２)ｖピペリジニル、−(ＣＨ２)ｖフリル、−(ＣＨ２)ｖイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｖピリミジニル、−(ＣＨ２)ｖピペラジニル、もしくは−(ＣＨ２)ｖピラジジニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３および／またはＲ２４で置換される）から選ばれ；あるいは、Ｒ１９およびＲ２０はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラダジニル、もしくはピペラジニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３および／またはＲ２４で置換される）を形成し；
    各Ｒ２１は、（ｉ）−(ＣＨ２)ｖＯＨもしくはＣ１〜４アルキル；または、（ｉｉ）−(ＣＨ２)ｖシクロヘキシル、−(ＣＨ２)ｖフェニル、−(ＣＨ２)ｖモルホリニル、−(ＣＨ２)ｖピリジル、−(ＣＨ２)ｖピラゾリル、−(ＣＨ２)ｖシクロプロピル、−(ＣＨ２)ｖピロリジニル、−(ＣＨ２)ｖピペリジニル、−(ＣＨ２)ｖフリル、−(ＣＨ２)ｖイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｖピリミジニル、−(ＣＨ２)ｖピペラジニル、もしくは−(ＣＨ２)ｖピラジジニル（これらの各基は場合により、原子価が許容する限り、１〜３個の基、Ｒ２２、Ｒ２３および／またはＲ２４で置換される）から選ばれ；あるいは、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は各々独立して、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３ ＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または場合により置換されたフェニルから選ばれ；そして、ｖは０、１、２、または３である、
    請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  7. ＮＲ４Ｒ５は、以下の式：
    Figure 2009509961
    Figure 2009509961
    Figure 2009509961
    Figure 2009509961
    Figure 2009509961
    Figure 2009509961
     から選ばれる、
    請求項６記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  8. ＹがＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ６は、水素またはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
    Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ピロリジニル、またはピペリジニル（これらの各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６で置換される）から選ばれるか；あるいは、
    Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する窒素原子と合わさって、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはジアゼパニル（これらの各基は場合により、１〜３個の基、Ｔ４、Ｔ５、および／またはＴ６で置換される）を形成し；そして、
    Ｔ４、Ｔ５、およびＴ６は独立して、（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、フリル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、もしくはＮＨ(ピリミジニル)（該ピリミジニルはハロゲンによって置換される）；または（ｉｉ）シクロヘキシル（該シクロヘキシルはＮＨ２によって置換される）もしくはＯＨによって置換されたＣ１〜４アルキル、から選ばれる、
    請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  9. ＮＲ６Ｒ７は、ＮＨ−(ＣＨ２)２−ＮＨ２、ＮＨ−(ＣＨ２)４−ＮＨ２、式：
    Figure 2009509961
     から選ばれる、
    請求項８記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  10. ＮＲ６Ｒ７は、式：
    Figure 2009509961
     から選ばれる、
    請求項８記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  11. Ｒ５は水素であり、そしてＲ４は、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、シクロヘキシル環、またはピペリジニル環から選ばれ、各環は場合により１〜２個の基、Ｔ１および／またはＴ２で置換される、
    請求項５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  12. Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１０、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれ；
    Ｒ３は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣ(＝Ｏ)Ｒ１０、（ｉｉ）Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール、から選ばれ；
    Ｒ１０およびＲ１１は独立して、（ｉ）水素、Ｃ１〜４アルキル、または置換Ｃ１〜４アルキルから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１はそれらが共に結合する窒素原子と合わさって、場合により置換された５−、６−または７−員のヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成する、
    請求項１もしくは５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  13. 化合物は、式（Ｉａ）：
    Figure 2009509961
     で示される、
    請求項１もしくは５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  14. 化合物は、式（Ｉｂ）：
    Figure 2009509961
     で示される、請求項１もしくは５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  15. 化合物は、式（Ｉｃ）：
    Figure 2009509961
     で示される、請求項１もしくは５記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  16. （ｉ）Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(２−アミノエチル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(４−アミノブチル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ７−クロロ−Ｎ−(４−(エチルオキシ)フェニル)−６−(１−ピペラジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,４−ジメチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(フェニルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(ブチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−４−ビフェニルイルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,４−ビス(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−((フェニルメチル)オキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(プロピルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−ピリジン−３−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−メチル−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[２−(メチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,３−ジメチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,４−ジメチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,５−ジメチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,５−ジメチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−シクロプロピルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−シクロヘキシルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(シクロヘキシルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(１−メチルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(フェニルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[(２−クロロフェニル)メチル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−((４−クロロフェニル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−((４−(メチルオキシ)フェニル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−エチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−(メチルオキシ)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−(４−(メチルオキシ)フェニル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−２−プロペン−１−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−メチルブチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−プロピルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(シクロプロピルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−((３−クロロフェニル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ６−(３−アミノ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    Ｎ６−(３−アミノプロピル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,６−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(４−((４−アミノシクロヘキシル)メチル)シクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ２−(１−(８−((４−(エチルオキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−４−ピペリジニル)エタノール；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−１Ｈ−インドール−５−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ６−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−Ｎ−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−フェニルエチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ−(４−(エチルオキシ)フェニル)−６−(１−ピペラジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    Ｎ６−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−Ｎ６−(２−フラニルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ−(４−(エチルオキシ)フェニル)−６−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    ２−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェノール；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−((フェニルメチル)オキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェノール；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェノール；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンゾニトリル；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンゾニトリル；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)安息香酸；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−１Ｈ−ピラゾール−３−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)安息香酸；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−(エチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−(フェニルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４'−クロロ−４−ビフェニルイル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２'−メチル−４−ビフェニルイル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３'−クロロ−４−ビフェニルイル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(フェニルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(４−モルホリニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３'−クロロ−３−ビフェニルイル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１−メチルエチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−ブチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−１−ナフタレニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(フェニルメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−プロピルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４'−メチル−４−ビフェニルイル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(１−メチルエチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−((１−メチルエチル)オキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,５−ビス(メチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    トランス−Ｎ−(８−(６−メチル−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−キノリニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１,４−シクロヘキサンジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−２−ナフタレニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(メチルスルファニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−エチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−エチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(メチルスルファニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−９Ｈ−フルオレン−２−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−エチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−シクロヘキシルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(フェニルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−３−ビフェニルイルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−((１−メチルエチル)オキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−クロロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−クロロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−クロロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−クロロ−１−ナフタレニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−３−キノリニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,５−ジクロロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−クロロ−３−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(５−フェニル−２−ピリジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−メチル−４−ピリジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−フルオロ−４−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−エチル−２−ピリジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(３,５-ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(５−メチル−２−フラニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−３−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−((２−クロロ−４−ピリミジニル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(３−アミノシクロペンチル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(４−モルホリニルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ６−(４−アミノビシクロ[２.２.２]オクタ−１−イル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１−ピロリジニルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンゼンスルホン酸；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−アミノフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)ベンズアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(アミノメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ６−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−(アミノメチル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,６−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−クロロ−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(３−アミノプロピル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−フルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,６−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,４−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−フルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,４−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２,３−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３−ヨードフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−ピリジン−２−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−メチルピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(５−メチルピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４,６−ジメチルピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−ピリミジン−２−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−エチル−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,４−ジメチルフェニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−(４−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−[３−(メチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−ビフェニル−４−イル−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−[４−(プロピルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)安息香酸；
    ４−((６−((４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−エチル−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−クロロ−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−Ｎ６−ピペリジン−３−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−Ｎ６−ピロリジン−３−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−Ｎ６−ピペリジン−４−イルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ６−(３−アミノ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−７−メチル−Ｎ６−３−ピペリジニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ８−フェニル−Ｎ６−３−ピペリジニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ６−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−Ｎ−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン；
    Ｎ２−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ４−[４−(エチルオキシ)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ][１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
    イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−２,４−ジアミン;,Ｎ２−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ４−(４−エトキシフェニル)−；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(５−メチル−２−ピリジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(３,４−ジメチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(５−フェニル−２−ピリジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((シス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(４−モルホリニルカルボニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−(２−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−フルオロフェニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−７−メチル−Ｎ８−(２−メチルフェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(２−フルオロフェニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ−(６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンズアミド；
    １−(６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)−３−フェニルウレア；
    Ｎ,Ｎ'−ビス(４−トランス−アミノシクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−エチルオキシフェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(フェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(フェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−;；
    Ｎ６−(シス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−エトキシフェニル)−７−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(２−(４−ピリジニル)エチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フラニルメチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)ベンズアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−((４−フェニル−１−ピペリジニル)カルボニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１−ピロリジニルカルボニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(１−ピペリジニルカルボニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(フェニルメチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(３−(メチルオキシ)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−((３−フェニル−１−ピロリジニル)カルボニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−フェニルベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル)ベンズアミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(４−モルホリニルカルボニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(２−ピリジニル)エチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−３−ピリジニルベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジニル)ベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−フェニルベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド；
    ４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)ベンズアミド；
    １−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−３−フェニルウレア；
    １−(４−((６−((シス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−３−フェニルウレア；
    １−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−３−フェニルウレア；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−フェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)−２−エチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(４−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)アセトアミド；
    ３−((６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェノール；
    Ｎ−(４−((６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)アミノ)フェニル)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    １−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニル)−２−オキソ−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(４−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イルアミノ)フェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    ６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−８−((４−(エチルオキシ)フェニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−８−(フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ６−((４−トランス−アミノシクロヘキシル)アミノ)−７−メチル−８−(フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ６−((トランス)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−７−エチル−８−(フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−８−アニリノ−７−イソプロピルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−３−フルオロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ８−(４−(エチルオキシ)フェニル)−２,３−ジメチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；
    Ｎ−(６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−イル)ベンゼンスルホンアミド；
    ６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)オキシ)−８−アニリノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ６−((トランス−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−８−アニリノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−エチル−Ｎ８−フェニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン；または、
    Ｎ６−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−７−エチル−Ｎ８−[４−(エチルオキシ)フェニル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６,８−ジアミン、
    から選ばれる化合物；もしくは、
    （ｉｉ）（ｉ）のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容し得る塩。
  17. 請求項１または１６記載の化合物の１個以上、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
  18. 処置が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の請求項１または１６記載の化合物を投与することを含む、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、内毒素によって誘発される炎症性反応、結核症、アテローム硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴する疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染症が原因の発熱および筋肉痛、感染症に二次的な悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病、インフルエンザ、骨粗しょう症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、移性悪性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷が原因の脳虚血もしくは神経変性疾患；血管形成疾患（例えば、固形腫瘍、眼性新血管新生、および小児性血管腫を含む）；急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣもしくは悪性腫瘍、およびヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管肥厚化、心臓および腎臓の再灌流障害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血、および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２関連疾患、浮腫、無痛覚、神経筋痛、頭痛、癌が原因の痛み、歯痛、関節炎痛、ウマ伝染性貧血ウイルス；ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、イヌ免疫不全ウイルス、および尋常性天疱瘡、を処置するための方法。
  19. 疾患は、クローンおよび潰瘍性大腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、または尋常性天疱瘡から選ばれる、請求項１８記載の方法。
  20. 疾患は、卒中から生じる脳虚血再灌流障害および心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害を含めた、虚血再灌流傷害から選ばれる、請求項１８記載の方法。
  21. 疾患は多発性骨髄腫である、請求項１８記載の方法。
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