SK188099A3 - Triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
Triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK188099A3 SK188099A3 SK1880-99A SK188099A SK188099A3 SK 188099 A3 SK188099 A3 SK 188099A3 SK 188099 A SK188099 A SK 188099A SK 188099 A3 SK188099 A3 SK 188099A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- triazolo
- propylthio
- alkyl
- amino
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- -1 triazolo [4,5-d] pyrimidine compound Chemical class 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 67
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SYQXKAWZNYZWQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyrimidin-1-yl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1(O)N1C=CC=NC1 SYQXKAWZNYZWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- CEURUNRVNLQUBL-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol hydrochloride Chemical compound Cl.C1(C(CCC1)O)O CEURUNRVNLQUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- AELCINSCMGFISI-BDAKNGLRSA-N (1S,2R)-tranylcypromine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- CKCNIWSVWXMUAA-DLBZAZTESA-N (1r,2s)-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 CKCNIWSVWXMUAA-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- KZWWWEATTDUCBH-UHFFFAOYSA-N (carboxyoxyamino) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ONOC(O)=O KZWWWEATTDUCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQVCDODIPZWOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylcyclopenta[d][1,3]dioxole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C=CC=2OC(OC21)C)C(=O)O LBQVCDODIPZWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCXCVRBZPWFQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)(C1C=CC=2OCOC=21)C DQCXCVRBZPWFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC(N)=C1 ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZOGLJEROCEQF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylcarbamic acid Chemical compound NCCCNC(O)=O JLZOGLJEROCEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=CC(=O)N1 JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenoxy)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(C)OC1=CC=CC=C1 VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHBKYWUOOANEX-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-n'-phenylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)C1=CC=CC=C1 WGHBKYWUOOANEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(N)CC1 FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka triazolo[4,5-d]pyrimidinových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiv. Doterajší stav techniky
Adhézia a agregácia krvných doštičiek sú počiatočnými prípadmi pri arteriálnych trombózach. Hoci proces adhézie krvných doštičiek na subendoteliálny povrch môže hrať dôležitú úlohu pri obnove poškodených cievnych stien, agregácia doštičiek, ktorú toto iniciuje, môže zrážať akútnu trombotickú oklúziu vitálneho cievneho riečišťa, vedúcu k prípadom s vysokou úmrtnosťou, ako je infarkt myokardu a nestabilná angína. Úspech intervencií používaných na zabránenie alebo zmiernenie takýchto stavov, ako je trombolýza a angioplastia je taktiež ohrozená doštičkami sprostredkovanou oklúziou alebo re-oklúziou.
Množstvo konvergujúcich dráh vedie k agregácii krvných doštičiek. Nech je už počiatočný stimul akýkoľvek, konečným bežným javom je zosieťovanie doštičiek viazaním fibrinogénu k väzbovému miestu membrány, glykoproteínu llb/llla (GPIIb/llla). Vysoká anti-doštičková účinnosť protilátok alebo antagonistov pre GPIIb/llla sa vysvetľuje ich interferenciou s týmto konečným bežným javom. Avšak, táto účinnosť sa môže tiež vysvetľovať problémy krvácania, ktoré sa pozorovali pri tejto triede činidiel. Trombín môže produkovať agregáciu doštičiek väčšinou nezávisle od ďalších dráh, avšak je nepravdepodobné, že by podstatné množstvá trombínu boli prítomné bez predchádzajúcej aktivácie doštičiek vplyvom iných mechanizmov. Inhibítory trombínu, ako je hirudín, sú vysoko účinnými anti-trombotickými činidlami, avšak znova môžu vytvárať nadmerné krvácanie, pretože pôsobia jednak ako antidoštičkové a tiež ako anti-koagulačné činidlá (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994) Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhaus K. L a kol. (1994) Circulation 90, str. 1638-1642).
Zistilo sa, že ADP pôsobí ako kľúčový mediátor trombózy. Kľúčová úloha pre ADP je podporovaná skutočnosťou, že iné činidlá, ako je adrenalín a 5-hydroxy
-2tryptamín (5HT, serotonín) budú vytvárať agregáciu iba v prítomnosti ADP. Obmedzená anti-trombotická účinnosť aspirínu môže odzrkadľovať skutočnosť, že blokuje len jeden zdroj ADP, ktorým je zdroj uvoľnený pri tromboxáne-závislom spôsobe s následnou adhéziou doštičiek (pozri napríklad Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81-106; Antiplatelet Trialists'Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str.159-168). Aspirín nemá žiaden vplyv na agregáciu vytváranú ďalšími zdrojmi ADP, ako sú poškodené bunky alebo uvoľňovanie ADP pri podmienkach vírivého krvného toku. ADP-vyvolaná agregácia doštičiek je sprostredkovaná podtypom Psrreceptora osobitne umiestneného na doštičkovej membráne. Pred nedávnom sa ukázalo, že antagonisty pri tomto receptore poskytujú signifikantné zlepšenie vyššie ako pri iných anti-trombotických činidlách. V súlade s tým, jestvuje tu potreba nájsť P2rantagonisty ako anti-trombotické činidlá.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že série derivátov triazolo[4,5-ď]pyrimidínu sú antagonistami P2rreceptora. Vynález sa teda týka triazolo[4,5-ď|pyrimidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
v ktorom
R1 znamená Ci^-alkylovú, C3-8- cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11 alebo Ci-s-alkyl (ktorý samotný je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómmi halogénu);
R2 predstavuje Ci_8-alkyl, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11, C3.8-cykloalkyl, aryl (prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo C-i_6-alkyl; alebo
-3R2 znamená C^-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11, Ci-e-alkyl alebo fenyl, (pričom posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO21 C(O)R8, OR8, SR11, NR12R13, fenyl a C^-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómmi halogénu);
jeden z R3 a R4 znamená hydroxyskupinu a druhý predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo NR9R10;
R5 znamená skupinu (CH2)nN14R15, kde n je 0 až 6 a R14 a R15 znamenajú navzájom nezávisle od seba vodík, Ci-e-alkyl alebo fenyl; alebo; R5 znamená skupinu C(O)N16R17, kde R16 znamená vodík alebo C^alkyl a R17 predstavuje Ci^-alkyl alebo C^-cykloalkyl, z ktorých každý je substituovaný skupinou NR18R19 a prípadne substituovaný fenylom, alebo R17 znamená Ci.6-alkyl alebo C3^-cykloalkyl substituovaný fenylom, ktorý je substituovaný skupinou NR18R19, kde R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodík, C^-alkyl alebo fenyl; alebo R17 predstavuje 5- až 8-členný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac atómov dusíka a prípadne substituovaný na dusíku vodíkom, Ci^-alkylom alebo fenylom; alebo R16 a R17 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5až 8-členný kruh substituovaný skupinou NR18R19, ktoré sú definované vyššie; alebo R16 spolu s R19 tvoria 6- až 8-členný kruh, obsahujúci dva atómy dusíka, pričom R17 a R18 sú definované vyššie; alebo R5 znamená (CH2)pNR20CO(CH2)qOR21 alebo (CH2)pNR22(CH2)qNR23COR24, kde p a q znamenajú navzájom nezávisle od seba 1 až 4 a R20, R21, R22, R23 a R24 znamenajú nezávisle od seba C1_4-alkyl alebo fenyl; alebo R5 znamená CH=CHCH2NR25R26, kde R25 znamená vodík, Ci-e-alkyl alebo fenyl a R26 predstavuje vodík alebo (CH2)yNR27R28, kde y znamená 2 až 4 a R27 a R28 predstavujú navzájom nezávisle od seba vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl;
R8, R9, R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo Ci^-alkyl; a
-4R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-e-alkylovú skupinu alebo, acylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
Alkylové skupiny, buď samotné alebo ako časť inej skupiny, môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Zlúčeniny vzorca (I) môžu jestvovať v stereoizomérnych formách, vrátane enantiomérov a vynález zahrňuje všetky z týchto stereoizomérnych foriem a ich zmesí, vrátane racemátov. Vynález taktiež zahrňuje všetky tautomérne formy a ich zmesi.
Výhodne má zlúčenina vzorca (I) nasledujúcu stereochémiu:
pričom každá skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11 alebo Cí-6-alkyl (ktorý samotný je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómmi halogénu). Výhodne R1 znamená Ci.3-alkyl. Predovšetkým výhodne R1 znamená propyl.
Vhodne R2 znamená Ci_8-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11, C^-cykloalkyl, aryl (prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo Ci_6-alkyl; alebo R2 predstavuje C3.ecykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11, C^-alkyl alebo fenyl (pričom posledné dve skupiny môžu byť pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, ΝΟ2, C(O)R8, OR8, SR11, NR12R13, fenyl a Ci-e-alkyl). Výhodne R2 znamená Ci-e-alkylovú alebo C3. 8-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylom. Predovšetkým výhodne R2 predstavuje butyl alebo cyklopropyl substituovaný fenylom.
-5Vhodne jeden z R3 alebo R4 znamená hydroxyskupinu a druhý predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo NR9R10. Výhodne R3 a R4 obidva znamenajú hydroxyskupinu.
Vhodne R5 znamená skupinu (CH2)nN14R15, kde n je 0 až 6 a R14 a R15 znamenajú navzájom nezávisle od seba vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl; alebo R5 znamená skupinu C(O)N16R17, kde R16 znamená vodík alebo Ci^-alkyl a R17 predstavuje Ci^-alkyl alebo C^-cykloalkyl, z ktorých každý je substituovaný skupinou NR18R19 a pripadne substituovaný fenylom, alebo R17 znamená C^-alkyl alebo C3^cykloalkyl substituovaný fenylom, ktorý je substituovaný skupinou NR18R19, kde R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl; alebo R17 predstavuje 5- až 8-členný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac atómov dusíka a prípadne substituovaný na dusíku vodíkom, Ci^-alkylom alebo fenylom; alebo R16 a R17 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5- až 8-členný kruh substituovaný skupinou NR18R19, ktoré sú definované vyššie; alebo R16 spolu s R19 tvoria 6- až 8-členný kruh, obsahujúci dva atómy dusíka, pričom R17 a R18 sú definované vyššie; alebo R5 znamená (CH2)pNR20CO(CH2)qOR21 alebo (CH2)pNR22(CH2)qNR23COR24, kde p a q znamenajú navzájom nezávisle od seba 1 až 4 a R20, R21, R22, R23 a R24 znamenajú nezávisle od seba C^-alkyl alebo fenyl; alebo R5 znamená CH=CHCH2NR25R26, kde R25 znamená vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl a R26 predstavuje vodík alebo (CH2)yNR27R28, kde y znamená 2 až 4 a R27 a R28 predstavujú navzájom nezávisle od seba vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl.
Výhodne R5 znamená skupinu (ChblnNHz, kde n je 0, 1 alebo 2, CONR16R17, kde R16 znamená vodík a R17 znamená Ci_5-alkyl prípadne substituovaný skupinou NR18R19, kde R18 a R19 obidva znamenajú vodík, alebo jeden predstavuje Ci^-alkyl, predovšetkým metyl a druhý znamená fenyl, alebo R5 predstavuje skupinu CONR16R17, kde R18 znamená vodík a R17 predstavuje CHafenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, z ktorých každá je substituovaná aminoskupinou, alebo R5 znamená skupinu CONR16R17, kde R16 a R17 tvoria piperazínový kruh, alebo R5 znamená CH=CHCH2NR25R26, kde R25 a R26 obidva predstavujú vodík alebo R25 znamená vodík a R26 predstavuje (CH2)2NH2, alebo R5 znamená CH2R20CO(CH2)2OR21, kde R20 a R21 znamenajú Ci^-alkyl, výhodne etyl a metyl, alebo R5 znamená CH2NH(CH2)2NHCOR24, kde R24 predstavuje Ci-4-alkyl, predovšetkým metyl.
-6Predovšetkým výhodnými skupinami R5 sú skupiny uvedené v príkladoch.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú:
[1S-(1a,2pi3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1l2l3-triazolo[4l5-c/]pyrimidin-
3-yl]-2,3-dihydroxy-N-[[3-(N-metyl-N-fenyl)amino]propyl]cyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1S-(1a,2pi33l4a)]-N-[5-aminopentyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2I3triazolo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1S-(1al2p,3p,4a)]-N-[3-aminopropyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/7-'l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1S-(1a,2pI3p,4a)]-N-[(3-aminofenyl)metyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3HI^.S-triazolo^.S-djpyrimidin-S-ylj^.S-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1S-[1a,2p,3p,4a(1S*,2/?*)]]-N-[3-aminopropyl]-2I3-dihydroxy-4-[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1S-[1a,2p,3pi4a(1S*,2R*)]]-N-[4-aminocyklohexyl]-2l3-dihydroxy-4-[7-[2-(fenylcyklopropyOaminol-S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-cflpyrimidin-S-ylj-cyklopentankarboxamid, bis(trifluóracetát), [1S-(1aI2a,3p,5P)]-3-amino-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3A/-1l2l3-triazolo[4,5-cOpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-(1a,2a,3p,5p)]-3-(aminometyl)-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-cŕ]pyrimidín-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-amino-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3/7-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[1al2a,3p,5p(1S*l2/?*)]]-3-(etylamino)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrinnidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[1a,2a,3p,5p(1R*,2S*)]]-3-[(metylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ďlpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,
-7[1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S‘,2R*)]]-3-[(etylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]S-ÍpropyltioJ-SH-I.Z.S-triazolo^.S-ďjpyrimidin-S-yljcyklopentan-I.Z-diol, [1S-[1a,2a,3pi5p(1S*I2R*)]]-3-(aminometyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/7-1,2l3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1l2-dioll [1S-[1al2a,3p,5p(1S*,2ŕ?*)]]-3-(2-aminoetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltioJ-SH-I.Z.S-triazolo^.S-ďlpyrimidin-S-yljcyKlopentan-l^-diol, [1 S-[1 α,2α,3β(Ε),5β(1 S*,2R*)]]-3-(3-Aminoprop-1 -eny l)-5-[7-[(2-feny Jcy klopropy l)amino]-5-(propyltiO)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrirnidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,
N-etyl-N-[[1 R-[1 α,2β,3β,4α(1 R*,2S*)]]-2I3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)aminoJ-S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazoloK.S-djpyrimidin-S-ylJcyklopentylmetylJ-S-metoxypropanamid, [1 S-[1 α,2α,3β(Ε),5β(1 S*,2/?*)]]-3-[3-[(2-dimetylaminoetyl)amino]prop-1 -enyl]-5-[7^-fenylcyklopropylJaminoJ-S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-cqpyrimidin-S-yljcyklopentan-1,2-diol, ditrifluóracetát, [1/?-[1a,2p,3pi4a(1R*,2S‘)]]-N-[2-[2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-cflpyrimidin-S-ylJcyklopentylmetylaminojetyl]acetamid, [1 S-[1 α,2α,3α,5β(1 S*,2R*)]]-3-amino-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [[1S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2/?*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-djpyrimidin-S-yljcyklopentylkarbonyljpiperazín alebo ich farmaceutický využiteľné soli alebo ich solváty.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), ktorý zahrňuje
a) pre zlúčeniny, ktorých R5 znamená CONHR16R17 reakciu zlúčeniny vzorca (II)
derivátmi, so zlúčeninou vzorca (III)
HNR16R17 (III) kde R16 a R17 sú definované pri vzorci (I), alebo
b) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R5 predstavuje aminoskupinu, uskutočnením Curtisovho prešmyku na zlúčeninu vzorca (II) definovanú vyššie, alebo a prípadne potom (a), (b) alebo (c) a v akomkoľvek poradí konvertovanie jednej alebo viacerých funkčných skupín na ďalšie funkčné skupiny • odstránenie chrániacich skupín • vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Reakcia zlúčenín vzorca (II) so zlúčeninami vzorca (III) sa môže uskutočňovať s použitím kopulačných chemických metód, napríklad v prítomnosti kopulačných činidiel s použitím postupov známych z peptidových syntéz (pozri M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984). Vhodné kopulačné činidlá zahrňujú 1,ľ-karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid; výhodným kopulačným činidlom je bróm-tris-pyrolofosfóniumhexafluórfosfát, používaný v prítomnosti Ν,Ν-diizopropyletylaminu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) alebo v tetrahydrafuráne (THF) a výhodne pri teplote od -15 do 120 °C, predovšetkým výhodne pri teplote od 0 ’C po laboratórnu teplotu.
Zlúčeniny vzorca (II) sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca (IV)
(IV) kde R1, R2, R3 a R4 sú definované pri vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, s použitím známych reakčných činidiel, ako je pyridíniumdichromát alebo oxid chrómový.
Zlúčenina vzorca (IV) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (V)
kde R1 je definované pri vzorci (I), P1, P2 a P3 znamenajú vodík alebo sú rovnakými alebo rozdielnymi chrániacimi skupinami, L1 znamená odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, s NH2R2 alebo soľou NH2R2, kde R2 je definované vyššie, v prítomnosti zásady. Vhodné soli NH2R2 zahrňujú hydrochloridy. Vhodné zásady zahrňujú organickú zásadu, ako je trietylamín, alebo anorganickú zásadu, ako je uhličitan draselný.
Zlúčenina vzorca (V) sa môže pripraviť diazotáciou zlúčeniny vzorca (VI)
(VO
-10kde R1 í L1, P1 a P2 sú definované vyššie, snitritom kovu, napríklad snitritom alkalického kovu, predovšetkým nitritom sodným, v zriedenej vodnej kyseline, napríklad 2 M HCI, alebo s Ci_6-alkylnitritom v inertnom rozpúšťadle, pri teplote od -20 do 100 °C; výhodnými podmienkami sú izoamylnitrit v acetonitrile pri teplote 80 °C.
| Zlúčenina vzorca | (VI), kde P1 znamená OH, sa môže pripraviť redukciou | |
| zlúčeniny vzorca (VII) | ||
| 0~ I | L* I | |
| % | J | M, |
| v | v | N SR |
| J | \, OP3 | fVID |
kde R1, L1, P2 a P3 sú definované vyššie. Redukcia nitroskupiny sa môže uskutočniť napríklad s použitím hydrogenácie s katalyzátorom prechodových kovov pri teplote blízkej laboratórnej teplote, napríklad paládia na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka, výhodne pri tlaku od 1 do 5 atmosfér, v rozpúšťadle, napríklad etanole, alebo s použitím železa v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote približne 100 °C.
Redukcia laktámu sa môže uskutočniť s použitím komplexu hydridov kovu, ako je hydrid lítnohlinitý, v rozpúšťadle, ako je éter. Výhodne sa redukcia uskutočňuje s použitím tetrahydroboritanu sodného v metanole.
Zlúčenina vzorca (VII) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII)
(Vín)
-11 kde L1 a R1 majú vyššie definované významy a L2 znamená odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, pričom L1 a L2 sú výhodne rovnaké, so zlúčeninou vzorca
kde P2 a P3 majú vyššie definované významy, v prítomnosti zásady, ako je Ci-e-alkylM alebo MH, kde M znamená kovový ión, napríklad n-butyllitium, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), pri teplote od -10 do 100 °C. Výhodne sa používa hydrid sodný v THF pri laboratórnej teplote. Výhodne má zlúčenina vzorca (IX) nasledujúcu stereochémiu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (IXa)
(Ka)
Zlúčenina vzorca (II) sa môže pripraviť tiež zo zlúčeniny vzorca (Vil) redukciou nitroskupiny, ako je opísané vyššie, a následnou hydrolýzou. Hydrolýza sa môže uskutočňovať s použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI alebo silná organická kyselina, ako je kyselina trifluóroctová. Výhodne sa redukcia a hydrolýza uskutočňujú súčasne s použitím železa v alkoholickom rozpúšťadle, napríklad v etanole, obsahujúcom halogenid alkalického kovu, ako je chlorid vápenatý, pri teplote približne 80 °C. Výsledný medziprodukt sa môže konvertovať na zlúčeninu vzorca (II) s použitím vyššie opísaných spôsobov.
Nové medziprodukty tvoria ďalší predmet vynálezu.
Chrániace skupiny sa môžu pridávať a odstraňovať s použitím známych reakčných podmienok. Použitie chrániacich skupín je komplexne opísané v “Protective Groups in Organic Chemistry Ed. J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973)
-12a “Protective Groups in Organic Synthesis” 2^ Ed., T. W. Green & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).
Esterové chrániace skupiny sa môžu odstrániť pomocou zásaditej hydrolýzy, napríklad s použitím hydroxidu kovu, výhodne hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid lítny, alebo kvartérneho hydroxidu amónneho v rozpúšťadle, ako je vodný etanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do 100 °C, výhodne pri laboratórnej teplote; alebo kyslou hydrolýzou s použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI alebo silná organická kyselina, ako je kyselina trichlóroctová, v rozpúšťadle, ako je vodný 1,4-dioxán.
Trialkylsilyl chrániace skupiny sa môžu odstrániť s použitím, napríklad, zdroja fluoridového iónu, napríklad tetra-n-butylamóniumfluoridu alebo fluorovodíka.
Benzylové skupiny sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s použitím katalyzátora prechodového kovu, napríklad paládia na uhlí, pod atmosférou vodíka, pri tlaku od 1 do 5 bar, v rozpúšťadle, ako je kyselina octová.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu konvertovať na ďalšie zlúčeniny vzorca (I) pomocou interkonvertujúcich funkčných skupín s použitím známych postupov. Napríklad, (a) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R5 znamená CH2NH2, reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R5 predstavuje CH2Hal, kde Hal znamená halogén, sazidom sodným a následnou redukciou, (b) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R5 znamená (CH2)2NH21 reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R5 predstavuje CH2Hal, kde Hal znamená halogén, s kyanidom a následnou redukciou, (c) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R5 znamená (CH2)NR14R15, reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R5 predstavuje (CH2)nNH21 s vhodným ketónom v prítomnosti redukčného činidla, (d) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R5 znamená CH=CHCH2NR22R23 a R3 a R4 sú definované vyššie, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R5 predstavuje CH=CHCH2L, so zlúčeninou vzorca HNR22R23, kde L znamená odstupujúcu skupinu, ako je bróm, chlór alebo mezylát a R22 a R23 sú definované vyššie, (e) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R5 znamená CH=CHCH2l_ sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde R5 predstavuje CH=CHCH2OH pomocou štandardných postupov, (f) pre zlúčeniny vzorca (I), kde R5 znamená CH=CHCH2OH sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde R5 predstavuje CH=CHCO2R30 a R30 znamená Ci.Balkyl, redukciou s použitím napríklad DIBAL-H.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R5 predstavuje CH=CHCO2R30 a R30 znamená C^alkyl, sa môžu pripraviť ako je opísané vo WO 97/03084.
Soli zlúčenín vzorca (I) sa môžu tvoriť reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli alebo voľnej zásady alebo jej soli alebo jej derivátu, s jedným alebo viacerými ekvivalentami vhodnej zásady (napríklad hydroxidu amónneho prípadne substituovaného Ci-e-alkylom alebo hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalickej zeminy) alebo kyseliny (napríklad kyseliny halogenovodíkovej (predovšetkým HCI), kyseliny sírovej, kyseliny šťavelovej alebo kyseliny fosforečnej). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napríklad vo vode, etanole, THF alebo dietylétere, ktoré sa môžu odstrániť vo vákuu alebo sušením vymrazením. Reakcia môže byť tiež metatetickým procesom alebo sa môže uskutočňovať na iónomeničovej živici. Výhodné sú netoxické fyziologicky prijateľné soli, hoci využiteľné môžu byť tiež ďalšie soli, napríklad pri izolácii alebo prečistení produktu.
Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako antagonisty P2T receptora. Tieto zlúčeniny sú preto využiteľné pri liečbe, najmä prídavnej liečbe, predovšetkým sú určené na použitie ako: inhibítory aktivácie, agregácie a degranulácie krvných doštičiek, anti-trombotické činidlá alebo pri liečbe alebo profylaxii nestabilnej angíny, koronárnej angioplastii (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýze, primárnych arteriálnych trombotických komplikáciách aterosklerózy, ako je trombotický alebo embolický záchvat, periferálne vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom
-14ochoreni, ako je angioplastia, endarterektómia, umiestenie stentu, koronárna a iná vaskulárna chirurgia štepu, trombotické komplikácie po chirurgickom alebo mechanickom poškodení, ako je obnovenie tkaniva po úraze alebo chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia vrátane neštepených kožných a svalových transplantátov, stavy spojené s rozptýleným trombotickým/doštičkovým úbytkom zložky, ako je roztrúsená intravaskulárna koagulácia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácie septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti u dospelých, antifosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklampsia alebo trombóza žil, ako je hlboká trombóza žíl, venookluzívne ochorenie, hematologické stavy, ako je myelo-proliferačné ochorenie, vrátane trombocytémie; alebo pri prevencii mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vivo, ako je kardio-pulmonárny bypass (prevencia mikrotrombo-embolizmu), mechanicky vyvolaná aktivácia doštičiek in vitro, ako je použitie pri konzervovaní krvných produktov, napríklad koncentrátov krvných doštičiek, alebo paralelnej oklúzii, ako pri renálnej dialýze a plazmaferézii, sekundárnej trombóze po vaskulárnom poškodení/zápale, ako je vaskulitida, artritída, glumerulonefritida, zápalové ochorenie čriev a odmietnutie orgánového štepu, stavy ako je migréna, Ravnauldov fenomén, tvorba/progresia ateromatózneho plaku, vaskulárna stenóza/restenóza a astma, pri ktorých sa faktory odvodené od krvných doštičiek zúčastňujú na chorobnom procese.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie vyššie uvedených porúch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné predovšetkým pri liečení infarktu myokardu, trombotického záchvatu, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulárneho ochorenia a angíny, najmä nestabilnej angíny. Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených ochorení, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi trpiacemu takýmto ochorením, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny sa môžu podávať topicky, napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest, vo forme roztokov, suspenzii, HFA aerosólov a suchých práškových prípravkov; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podávaním vo forme sterilných
-15párenterálnych roztokov alebo suspenzií, subkutánnym podávaním, alebo rektálnym podávaním vo forme čípkov alebo transdermálne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom. Predovšetkým výhodné sú kompozície, ktoré neobsahujú materiál schopný vyvolávať adverznú, napríklad alergickú, reakciu.
Suché práškové prípravky a tlakové HFA aerosóly zlúčenín podľa vynálezu sa môžu podávať pomocou orálnej alebo nasálnej inhalácie. Pri inhalácii je zlúčenina vhodne jemne rozdelená.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tiež prostredníctvom inhalátora suchého prášku. Inhalátor môže byť jednoduchým alebo multidávkovým inhalátorom a môže byť inhalátorom suchého prášku uvádzaným do chodu dýchaním.
Jednou možnosťou je zmiešanie jemne rozdelenej zlúčeniny s nosnou látkou, napríklad s mono-, di- alebo polysacharidom, cukorným alkoholom alebo iným polyolom. Vhodné nosiče zahrňujú cukry a škroby. Alternatívne sa jemne rozdelená zlúčenina môže potiahnuť inou látkou. Prášková zmes sa môže tiež rozdeliť do tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje požadovanú dávku účinnej zlúčeniny.
Ďalšou možnosťou je spracovať jemne rozdelený prášok do guličiek, ktoré sa rozdelia počas procedúry inhalácie. Tento do guličiek spracovaný prášok sa môže plniť do zásobníka liečiva multidávkového inhalátora, napríklad inhalátora známeho ako Turbuhaler®, v ktorom dávková jednotka dávkuje požadovanú dávku, ktorú potom pacient inhaluje. Pri tomto systéme sa pacientovi dodáva účinná zlúčenina s alebo bez nosnej látky.
Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa vynálezu môže byť bežne vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl na orálne podávanie; sterilných parenterálnych alebo subkutánnych roztokov, suspenzií na parenterálne podávanie alebo čípkov na rektálne podávanie.
-16Na orálne podávanie sa účinná zlúčenina môže zmiešať s pomocnou látkou alebo s nosičom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spájadlom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivom, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa vyžadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu poťahovať s koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne, tablety môžu byť potiahnuté vhodným polymérom rozpusteným buď v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo vo vodnom rozpúšťadle.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa zlúčenina môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule zlúčeniny s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov, derivátov celulózy alebo želatíny. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu plniť tiež kvapalné alebo polotuhé prípravky liečiva.
Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich zlúčeninu, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetyl-celulózu ako zahusťovacie činidlo alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov. V príkladoch sa NMR spektrá merali na Varian Unity Inova 300 alebo 400 spektrometre a MS spektrá sa merali nasledovne: El spektrá sa získali na VG 70-250S alebo Finnigan Mat Incos-XL spektrometre, FAB spektrá sa získali na VG70-250SEQ spektrometre, ESI a APCI spektrá sa získali na Finnigan Mat SSQ7000 alebo Micromass Platform spektrometre.' Rozdelenie pomocou preparatívnej HPLC sa vo všeobecnosti uskutočňovali s použitím Novapak®, Bondapak® alebo Hypersil® kolóne naplnenej BDSC-18 reverznou fázou oxidu kremičitého. Okamžitá chromatografia (uvedená v príkladoch ako (SiO2)) sa uskutočňovala s použitím Fisher Matrix oxidu kremičitého,
-1735-70 μηη. Organické rozpúšťadlá sa vysušili nad síranom horečnatým alebo síranom sodným a sušiace činidlá sa odstránili filtráciou. Pri príkladoch, ktoré vykazovali prítomnosť rotamérov v protónovom NMR spektre sa zaznamenali len chemické posuny hlavného rotaméru.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [1 S-(1 a,2p,3p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1 ^.S-triazoloK.S-cflpyrimidin-SylJ^.S-dĺhydroxy-N-fp-ÍN-metyl-N-fenylJaminoJpropyllcyklopentankarboxamid, trifluóracetát
a) 4,6-Dihydroxy-2-(propyltio)pyrimidín
Propyljodid (136 ml) sa pridal k suspenzii 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidínu (200 g) vo vode (800 ml) obsahujúcej hydroxid sodný (55,6 g). Reakčná zmes sa miešala počas 2 týždňov a potom sa zahustila na polovičný objem, pridal sa 2 N kyselina chlorovodíková a produkt sa izoloval filtráciou (167 g).
MS (El) 186 (M+, 100 %)
b) 4,6-Dihydroxy-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidín
Produkt z kroku (a) (70 g) sa pomaly pridal do ľadom ochladenej dymivej kyseliny dusičnej (323 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny a potom sa vliala na ľad a produkt sa izoloval filtráciou (65 g).
MS (El) 231 (M+), 41 (100 %)
c) 4,6-Dichlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidín
N.N-Dietylanilín (150 ml) sa po kvapkách za miešania pridal k suspenzii produktu z kroku (b) (134 g) vo fosforylchloride (500 ml) a výsledný roztok sa potom zahrieval pod refluxom počas jednej hodiny. Ochladená reakčná zmes sa vliala na ľad a extrahovala sa s dietyléterom (3 x 500 ml). Spojené extrakty sa vysušili a zahustili. Chromatografia (SiO2, izohexán : dietyléter, 19 : 1 ako elučné činidlo) poskytla zlúčeninu uvedenú v podnázve (128 g).
-18MS (El) 271,269, 267 (M*), 41 (100 %)
d) [3aS-(3aa,4p,73,7aa)]-5-[6-Chlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]tetrahydro-4,7metano-2,2,dimetyl-1,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-ón
Hydrid sodný (60 %, 4,00 g) sa po častiach pridal k [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]tetrahydro-4,7-metano-1,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-ónu (18,3 g) vTHF (500 ml). Po miešaní počas jednej hodiny sa roztok po kvapkách pridal k produktu z kroku (c) (54,0 g) v THF (500 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 45 minút a potom sa zahustila a prečistila chromatografiou (S1O2, dichlórmetán : izohexán 3:2 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčeninu uvedená v podnázve (7,92 g).
MS (APCI) 417, 415 (M+H+), 415 (100 %)
e) [3a/?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-Amino-6-chlór-2-(propyltio)-4-pyrimidinyl]amino]tetrahydro-2,2,dimetyl-4/7-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylová kyselina
Železný prášok (10,0 g) sa za miešania pridal do roztoku produktu z kroku (d) (10,0 g) a chloridu vápenatého v etanole (140 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 10 minút a potom sa prefiltrovala cez Celit, pričom sa niekoľkokrát premyla horúcim etanolom. Filtrát sa zahustil, čím sa získal požadovaný produkt (9.3 g).
MS (FAB) 405, 403 (M+H+), 405 (100 %)
f) [3aŕ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlór-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3yl]tetrahydro-2,2,dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylová kyselina
Izoamylnitrit (6,02 ml) sa pridal do roztoku produktu z kroku (e) (9,28 g) v acetonitrile (80 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote 70 °C počas jednej hodiny. Ochladená reakčná zmes sa zahustila a prečistila (SiO2, etylacetát: izohexán, 2 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčeninu uvedená v podnázve (7,9 g).
MS (FAB) 416,414 (M+H+), 414 (100 %)
g) [3aŕ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2,dimetyl-4/7-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylová kyselina
Zmes produktu z kroku (f) (5,52 g) a n-butylamín (5 ml) v 1,4-dioxáne (25 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa prečistil (SiO2, dichlórmetán : etylacetát, 2 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčeninu uvedená v podnázve (2,2 g).
MS (FAB) 451 (M+H+, 100 %)
h) [3aR-(3aa,4al6a,6aa)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3A/-1I2I3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2,dimetyl-N-[3-(N-metyl-N-fenylamino)propyl]-4/7-cyklopenta-[d]-1,3-dioxol-4-karboxamid
Do roztoku produktu z kroku (g) (0,24 g), bróm-tris-pyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu (0,32 g) a Ν,Ν-diizopropyletylamínu (0,28 ml) v N,N-dimetylformamide (8 ml) sa pridal N-(3-aminopropyl)-N-metylanilín (0,1 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, zahustila sa a prečistila (SiO2, etylacetát: benzín, 3: 2 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčeninu uvedená v podnázve (0,23 g).
MS (APCI) 597 (M+H+, 100 %)
i) [1 S-(1 a,2p,3p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-
3-yl]-2,3-dihydroxy-N-[[3-(N-metyl-N-fenyl)amino]propyl]cyklopentankarboxamid, trifluóracetát
Roztok produktu z kroku (h) (0,22 g) v kyseline trifluóroctovej (8 ml) a vode (1 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa zahustil a prečistil (HPLC, Novapak®, C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : metanol, gradient eluovania 30 : 70 až 0 : 100 počas 15 minút), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,12 g).
MS (APCI) 557 (M+H+, 100 %)
NMR ÔH (de-DMSO) 9,00 (1H, t), 8,00 (1H, t), 7,21 (2H, m), 6,85 (3H, m), 4,95 (1 H, m), 4,41 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,51 (2H, q), 3,38 (2H, m), 3,11 (4H, m). 2,92 (3H, m), 2,78 (1H, m), 2,36 - 2,25 (2H, m), 1,73 - 1,58 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,91 (3H, t).
-20Príklad 2 [1 S-(1 a,2p,3p,4a)]-N-[5-Aminopentyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1 ,2,3triazolo^.S-djpyrimidin-S-ylJ^.S-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h), s použitím produktu z príkladu 1 krok (g), a 1,5-diaminopentánu a následne spôsobom podľa príkladu 1 krok (i).
MS (APCI) 495 (M+H+, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 4,91 (1 H, m), 4,47 (1H, t), 4,31 (1 H, t), 3,75 a 3,37 (2H, m), 3,09 (2H, t), 2,95 (2H, m), 2,80 (3H, m), 2,45 (1 H, m), 1,48 (8H, br m), 1,24 (4H, m), 0,83 (3H, t), 0,75 (3H, t).
Príklad 3 [1S-(1a,23,3p,4a)]-N-[3-Aminopropyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát
a) [3aR-(3aa,4al6a,6aa)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-y l]-N-[[[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]propyl]-tetrahydro-2,2-dimetyl4/7-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h) s použitím produktu z príkladu 1 krok (g) a 1,1-dimetylesteru kyseliny (3-aminopropyl)karbámovej.
MS (APCI) 495 (M+H*, 100 %)
b) [1 S-(1a,2p,3p,4a)]-N-[3-Aminopropyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát,
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (a).
MS (APCI) 465 (M-H+, 100 %)
NMR δΗ (de-ĎMSO) 9,01 (1H, t), 8,14 (1H, t), 7,75 (3H, br s), 5,21 (1 H, br s), 5,04 (1H, br s), 4,96 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,50 (2H, q), 3,13 (4H, m), 2,77 (3H, m), 2,29 (2H, m), 1,68 (6H, m), 1,34 (2H, sextet), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
-21 Príklad 4 [1S-(1a,2p,3p,4a)]-N-[(3-Aminofenyl)metyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-cf|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát
a) [3a/?-(3aa,4a,6a,6aa)]-N-[(3-Aminofenyl)metyl]-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H1l2l3-triazolo[4,5-c/]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2l2-dimety!-4/7-cyklopenta-1l3-dioxol-4karboxamid
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h) s použitím produktu z príkladu 1 krok (g) a 3-aminobenzylamínu.
MS (APCI) 555 (M+H+, 100 %)
b) [1 S-( 1 a,2p,3p,4a)]-N-[(3-Aminofenyl)metyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát,
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (a).
MS (APCI) 515 (M+H*, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 8,99 (1H, t), 8,54 (1H, t), 6,95 (1H, m), 6,48 - 6,43 (3H, m), 5,30 (2H, br s), 5,13 (1 H, br s), 5,00 - 4,93 (2H, m), 4,45 (1H, br m), 4,16 (3H, d), 3,52 3,47 (2H, m), plus rotamér pri 3,90, 3,13 - 3,07 (2H, m), 2,86 - 2,81 (1H, m), 2,37 2,24 (2H, m), 1,73 -1,56 (4H, m), 1,39 -1,32 (2H, m), 0,98 (3H, t).
Príklad 5 [1 S-[1 <x,2p,3p,4a(1 S*,2R*)]]-N-[3-Aminopropyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4l5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid, trifluóracetát
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa(1R*,2S*)]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1-3-dioxol-
4-karboxylová kyselina
Pripravila sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (g), z produktu z príkladu 1 krok (f) a (1f?-frans)-2-fenylcyklopropylamínul [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1) (pripravenému ako opísali L. A. Mitschera kol., J. Med. Chem. 1986, 29,2044).
MS (APCI) 511 (M+H*, 100 %)
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa(1 R*,2S*)]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-N-[3-[[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]propyl]-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1-3-dioxol-4-karboxamid
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h), s použitím produktu z kroku (a) a 1,1-dimetyletylesteru (3-aminopropyl)karbámovej kyseliny.
MS (APCI) 667 (M+H*)
c) [1 S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2R*)]]-N-[3-Aminopropyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid, trifluóracetát,
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (b).
MS (APCI) 527 (M+H*)
NMR 5H (de-DMSO) 9,.36 (1H, d), 8,12 (1H, t), 7,69 (3H, br s), 7,31 - 7,16 (5H, m), 5,20 (1H, br s), 4,97 (2H, m), 4,41 (1H, t), 4,12 (1 H, t), 3,25 - 3,04 (3H, m), 3,02 2,72 (5H, m), 2,42 - 2,08 (3H, m), 1,77 -1,40 (5H. m), 1,33 (1 H, m), 0,81 (H, 3t).
Príklad 6 [1 S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2R*)]]-N-[ŕrans-4-Amínocyklohexyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxamid, bis(trifluóracetát)
a) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa,(1 R*,2S*)]]-N-[ŕrans-4-[[( 1,1 -Dimetyletoxy)karbonyl]amino]- cyklohexyl]tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]-4/-/-cyklopenta-1l3-dioxol-4-karboxamid
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h), s použitím produktu z príkladu 5 krok (a) a 1,1-dimetyletylesteru (4-aminocyklohexyl)karbámovej kyseliny (pripravenej ako opísali J. Smith a kol., J. Org. Chem. 1996,61, 8811).
MS (APCI) 707 (M+H+, 100 %)
b) [1 S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2R*)]]-N-[ŕra/7S-4-Aminocyklohexyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-[2(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentankarboxamid, bis(trifluóracetát)
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (c).
MS (APCI) 527 (M+H+, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,88 (1 H. d), 7,83 (3H, br s), 7,29 (2H, m), 7,18 (3H, m), 4,98 (1H, q), 4,45 (1H, m), 4,08 (1 H, t), 4,08 (1H, t), 3,48 (1H, m), 3,25 - 2,74 (5H, m), 2,40-2,07 (3H, m), 2,00 -1,72 (5H, m), 1,53 -1,19 (7H, m), 0,81 (3H, t).
Príklad 7 [1 S-(1 a,2a,3p,5p)]-3-Amino-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1, 2,3-triazolo[4,5-cfjpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
a) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [3a/?-[3aa,4a,6a,6aa]]-6-[7-(butylamino)-5(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-cf|pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7cyklopenta-[d]-1,3-diazol-4-yl]karbámovej
Do roztoku produktu z príkladu 1 krok (g) (0,25 g) v terc-butanole (5 ml) sa pridal difenylfosforylazid (0,15 g) a trietylamín (0,056 g). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 10 hodín a zahustila sa. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa s 5 % vodnou kyselinou citrónovou, soľankou a vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušil a zahustil. Prečistenie (SiO2, etylacetát: izohexán 1 : 9 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,13 g).
MS (APCI) 522 (M+H+, 100 %)
b) [1 S-(1al2a,3p,5P)]-3-Amino-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (a).
MS (APCI) 382 (M+H+, 100 %)
NMR 8H (de-DMSO) 9,08 (1H, t), 8,50 (3H, s), 5,00 (3H, m), 4,46 (1 H, t), 4,14 (1 H. t), 3,50 (3H, m), 3,08 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,61 (2H, m),
1,34 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Príklad 8 [1S-(1a,2al3p,5p)]-3-(Aminometyl)-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1l2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
a) N-Butyl-3-[[3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]tetrahydro-6-(jódmetyl)-2,2-dimetyl-4/-/-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amín
Do roztoku [SaR-tSaa^a.ea.eaaJl-e-^-íbutylaminoJ-S-ÍpropyltioJ-SH-l ,2,3triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2l2-dimetyl-4/-/-cyklopenta-1,3-dioxol-4metanolu (pripraveného ako je opísané vo O 97/03084) (1 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote -60 °C pridal roztok metyltrifenoxyfosfóniumjodidu (3,12 g) v dichlórmetáne (40 ml). Po 4 hodinách sa zmes zriedila s dichlórmetánom a premyla sa vodným tiosiranom sodným a hydrogenuhličitanom sodným. Prečistenie (S1O2, dichlórmetán : etylacetát 4 : 1 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (1,4 g).
MS (APCI) 547 (M+H+, 100 %)
b) 3-[[3aS-(3aal4a,6aI6aa)]-6-(Azidometyl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7-cyklopenta-1l3dioxol-4-yl]-N-butyl-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4l5-d]pyrimidin-7-amín
Zmes produktu z kroku (a) (0,3 g) a azidu sodného (0,1 g) v N,Ndimetylformamide (10 ml) sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Pridala sa voda a produkt sa extrahoval s dichlórmetánom. Prečistenie (SiO2, dichlórmetán : etylacetát 9:1 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,2 g).
MS (APCI) 462 (M+H+, 100 %)
c) 3-[[3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-(Aminometyl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4/-/-cyklopenta-
1,3-dioxol-4-yl]-N-butyl-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/|pyrimidin-7-amín
Roztok produktu z kroku (b) (0,3 g) v etanole (50 ml) obsahujúcom kyselinu octovú (0,5 ml) sa miešal nad 10 % Pd/C katalyzátorom pri tlaku 1 atmosféry vodíka počas 18 hodín. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a prečistila (S1O2, etylacetát až metanol ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenine uvedená v podnázve (0,1 g).
MS (APCI) 436 (M+H*, 100 %)
d) [1S-(1a,2a,3p,5p)]-3-(Aminometyl)-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2I3-triazolo-[4,5-djpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (c).
MS (APCI) 396 (M+H*, 100 %)
NMR 8H (de-DMSO) 5,06 (1H, m), 4,80 (1H, br s), 4,50 (1H, t), 4,19 (1H, t), 3,55 (2H, t), 3,35-3,15 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,67 (1H, m), 2,47 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,751,60 (4H, m), 1,40 -1,30 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,90 (3H, t).
Príklad 9 [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
a) 1,1 -Dimetyletylester [3a/?-[3aa,6a(1 R*,2S*),6aa]]-[6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- amino]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-cí]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2l2-dimetyl-4/-/cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]karbámovej kyseliny
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 7 krok (a), s použitím produktu z príkladu 5 krok (a).
MS (APCI) 582 (M+H*, 100 %)
b) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i), s použitím produktu z kroku (a).
MS (APCI) 442 (M+H+, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,42 (1 H, d, 4,2 Hz), 8,21 (3H, br s), 7,35 - 7,16 (5H, m), 4,95 (1 H, q, 6,4 Hz), 4,43 (1H, t, 6,0 Hz), 4,09 (1H, t, 6,0 Hz), 3,50 (1H, br), 3,22 (1H, m),
2,95 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,50 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,78 (3H, t, 7,6 Hz).
Príklad 10 [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Etylamino)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-djpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Do roztoku produktu z príkladu 9 krok (b) (0,72 g) v metanole (20 ml) nastavenom na pH 5 s použitím kyseliny octovej sa pridal acetaldehyd (60 μΙ) a kyánhydridoboritan sodný (74 mg). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín a potom sa adjustovala na hodnotu pH 14 s roztokom hydroxidu sodného a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa vysušila a zahustila a potom sa prečistila (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : acetonitril, izokratické eluovanie 60 : 40), čim sa získala zlúčenina uvedená v názve (0.21 g).
MS (APCI) 470 (M+H+, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,66 (1H, d, 4,4 Hz), 9,16 (2H, br m), 7,50 (2H, m), 7,40 (3H, m), 5,17 (1 H, q, 7,2 Hz), 4,66 (1H, t, 6,4 Hz), 4,44 (1H, t, 5,6 Hz), 3,75 (1 H, m), 3,46 (1 H, m), 3,30 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,44 (3H, t, 7,2 Hz), 1,00 (3H, t, 7,2 Hz).
Príklad 11 [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 R*,2S*)]]-3-[(Metylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aa,4a,6a(1S*,2R*),6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1-3-dioxol-
4-metanol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 5 krok (a), s použitím (1S-frans)-2fenylcyklopropanamínu, [S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1).
MS (APCI) 497 (M+H+, 100 %)
b) 3-[3aS-[3aa,4a(1f?*l2S*)l6al6aa]]-Tetrahydro-6-0odmetyl)-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1l3-dioxol-4-yl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-1l2l3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-7-amín
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 8 krok (a), s použitím produktu z kroku (a).
MS (APCI) 606 (M+H*, 100 %)
c) [15-[1α,2α,3β,5β(1 f?*,2S*)]]-3-(Jódmetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyk!opentan-1,2-diol
Roztok produktu z kroku (b) v zmesi s metanolom (5 ml) a tetrahydrofuránom (5 ml) sa nechal reagovať s 2 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml). Reakčná zmes sa nechala stáť počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Táto zmes sa vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (200 ml), extrahovala sa s etylacetátom (200 ml) a extrakt sa vysušil a zahustil. Prečistenie (SiO2, metanol : chloroform 1:49 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,26 g).
MS (APCI) 567 (M+H+, 100 %)
d) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 R*,2S*)]]-3-[(Metylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Roztok produktu z kroku (c) (0,25 g) v dimetylsulfoxide (3 ml) sa nechal reagovať so 40 % roztokom vodného metylamínu (1 ml). Reakčná zmes sa nechala stáť počas 18 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa vliala do etylacetátu (200 ml), premyla sa s nasýteným roztokom vodnej soľanky (3 x 100 ml), vysušila a zahustila.
-28Prečistenie (S1O2, metanol: chloroform 1 : 4 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,27 g).
MS (APCI) 470 (M+H*, 100 %)
NMR ÔH (de-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31 - 7,15 (5H, m), 4,96 (2H. q), 4,42 - 4,39 (1H, m), 3,84 (1 H, t), 3,22 - 3,18 (1 H. m), 2,95 - 2,85 (2H, m), 2,70 - 2,64 (1 H. m), 2,34 2,27 (4H, m), 2,17 - 2,11 (2H. m), 1,85 - 1,75 (1H, m), 1,54 - 1,47 (3H, m), 1,36 1,31 (1H, m), 0,82 (3H,t).
Príklad 12 [1 S-[ 1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-[(Etylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-ďjpyrimidin-S-yljcyklopentan-l^-diol
a) [3aR-[3aa,4al6a(1R*l2S*)I6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cflpyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1-3-dioxol-
4-metanol
N.N-Diizopropyletylamín (21 ml) sa pridal do roztoku [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]]-6[7-chlór-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7cyklopenta-1-3-dioxol-4-metanolu (pripravenému ako je opísané vo WO 97/03084) (55 g) a (1R-ŕrans)-2-fenylcyklopropanamínu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1) (pripraveného ako opísali L A. Mitscher a kol., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044) (11,3 g) v dichlórmetáne (500 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, potom sa premyla vodou, vysušila a odparila. Zvyšok sa prečistil (SiO21 etylacetát: dichlórmetán 3 : 7 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (19 g).
MS (APCI) 497 (M+H+, 100 %)
b) 3-[3aS-[3aa,4a(1S*,2R*),6aI6aa]]-Tetrahydro-6-Qódmetyl)-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-7-amín
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 8 krok (a), s použitím produktu z kroku (a).
-29MS (APCI) 606 (M+H*, 100 %)
c) [1 S-[10,20,33,53(1 S*,2R*)]]-3-(Jódmetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3f/-1I2,3-triazolo[4,5-ďlpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1l2-diol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 11 krok (c), s použitím produktu z kroku (b).
MS (APCI) 567 (M+H+, 100 %)
d) [1 S-[10,20,33,53(1 S*,2R*)]]-3-[(Etylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)aminoJ-
5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 11 krok (c), s použitím produktu z kroku (c) a vodného etylamínu.
MS (APCI) 484 (M+H*, 100 %)
NMR ÔH (de-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,03 - 4,97 (2H, m), 4,42 (1 H, q), 3,86 (1H, t), 3,23 - 3,19 (1H, m), 3,00 - 2,80 (2H, m), 2,80 - 2,70 (1 H, m), 2,64 2,57 (3H, m), 2,40 - 2,25 (1H, m), 2,15 - 2,12 (2H, m), 1,85 - 1,78 (1H, m), 1,54 1,47 (2H, m), 1,32-1,28 (1 H, m), 1,11 -1.01 (4H. m), 0,86 - 0,80 (3H, m).
Príklad 13 [1 S-[10,20,33,53(1 S*,2R*)]]-3-(Aminometyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, hydrochloridová soľ
a) 1 S-[ 1 α,2a,33,53(1 S*,2R*)]]-3-Azidometyl-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio)-3/7-1,2l3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol
Roztok produktu z príkladu 12 krok (c) (0,9 g) v dimetylsulfoxide (5 ml) sa nechal reagovať sazidom sodným (0,125 g) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 7 hodín, potom sa vliala do etylacetátu (200 ml), premyla sa soľankou (3 x 100 ml), vysušila a zahustila. Zvyšok sa trituroval s dietyléterom, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,64 g).
MS (APCI) 482 (M+H+, 100 %)
-30b) 1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Aminometyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/7-1 ,2,3-triazolo[4,5-d|pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1 ,2-diol, hydrochloridová soľ
Roztok produktu z kroku (a) (0,22 g) v etanole (7 ml) sa nechal reagovať s 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,03 g) a výsledná suspenzia sa miešala pri tlaku vodíka 4 atmosfér počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a výsledný roztok sa nechal reagovať s nadbytkom éterovej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vyzrážala biela pevná látka. Pevná látka sa odfiltrovala a premyla etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,13 g).
MS (APCI) 456 (M+H+, 100 %)
NMR 5H (de-DMSO) 9,39 (1H, d), 8,02 (3H, s), 7,31 -7,18 (5H, m), 4,96 (1H, q), 4,33 (1H, t), 3,96 (1H, t), 3,22 - 3,19 (1 H, m), 3,15 - 3,05 (1H, m), 2,95 - 2,80 (3H, m),
2,33 - 2,28 (2H, m), 2,13 - 2,11 (1 H, m), 1,87 - 1,79 (1H, m), 1,55 - 1,45 (3H, m),
1,35-1,31 (1H, m), 0,81 (3H,t).
Príklad 14 [1S-[1a,2a^,5p(1S^2R*)]]-3-(2-Aminoetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, hydrochlorid
a) [3aR-[3aal4a,6<x(1R*,2S*),6aa]]-Tetrahydro-2l2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4/-/-cyklopenta-1-3-dioxol-
4-acetonitril
Produkt z príkladu 12 krok (b) (1,25 g) v dimetylsufoxide (10 ml) sa nechal reagovať s kyanidom sodným (0,22 g) a reakčná zmes sa miešala počas 6 hodín. Zmes sa vliala do etylacetátu (200 ml), premyla sa soľankou (3 x 100 ml), vysušila a zahustila. Prečistenie (SiO21 etylacetát: izohexán 1 : 2 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,88 g).
MS (APCI) 506 (M+H+, 100 %)
b) ρβΚ-ΡΒαΛα,βαΠΚ*,2S*),6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1-3dioxol-4-acetonitril
Roztok produktu z kroku (a) (0,88 g) v etanole (20 ml) sa nechal reagovať s kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou (1,58 g 57 %-ej látky). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (200 ml), premyl sa nasýteným vodným roztokom metabisulfitu sodného (3 x 100 ml) a potom sa vysušil a zahustil. Prečistenie (S1O2, etylacetát: izohexán 1:1 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,89 g).
MS (APCI) 538 (M+hľ, 100 %)
c) 3-[[3aS-(3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]-6-(2-Aminoetyl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amín, acetátová soľ
Roztok produktu z kroku (b) (0,82 g) v ľadovej kyseline octovej (7 ml) sa nechal reagovať s oxidom platiny (0,15 g) a výsledná suspenzia sa miešala pri 4 atmosférach vodíka počas 20 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a zahustila. Triturovaním zvyšku s dietyléterom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, ktorá sa zachytila filtráciou (0,75 g).
MS (APCI) 542 (M+H+, 100 %)
d) 3-[[3aS-(3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]-6-(2-Aminoetyl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amín
Roztok produktu z kroku (c) (0,74 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) (5 ml) sa pridal do roztoku propantiolátu sodného (1,49 g) v DMF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa vliala do nasýteného roztoku soľanky (100 ml), extrahovala sa s etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyli soľankou (3 x 100 ml) a potom sa vysušili a zahustili. Prečistenie (S1O2, metanol: chloroform 1 : 4 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (0,58 g).
MS (APCI) 510 (M+H*, 100 %)
e) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-Aminoetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio)-3/7-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyKlopentan-1 ,2-diol, hydrochlorid
Roztok produktu z kroku (d) (0,52 g) v metanole (5 ml)sa nechal reagovať s 2 molámou vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a reakčná zmes sa nechala stáť počas 6 hodín a potom sa zahustila. Prečistenie (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová : acetonitril, gradient eluovania 70 : 30 až 0 :100 v priebehu 15 minút) poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve (0,13 g).
MS (APCI) 470 (M+H+, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,90 (3H, s), 7,31 - 7,15 (5H, m), 4,93 (1H, q), 4,31 (1H, t), 3,81 (1 H. t), 3,22 - 3,18 (1H, m), 2,95 - 2,82 (4H, m), 2,44 - 2,38 (1 H, m),
2,13 - 2,11 (1H, m), 2,03 - 2,01 (1H, m), 1,91 - 1,86 (1 H, m), 1,74 - 1,64 (2H, m),
1,55-1,47 (3H, m), 1,35-1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Príklad 15 [1S-[1a,2a,3p(E)^(1S*,2R*)]]-3-(3-Aminoprop-1-enyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, hydrochlorid
a) Etylester kyseliny [3aR-[3aa,4a(E),6a,(1R*,2S*),6aa]]-3-[tetrahydro-2,2-dimetyl-6[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cí|pyrimidin-3-yl]-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-2-propénovej
Produkt z príkladu 12 krok (a) (1,60 g) v dimetylsufoxide (15 ml) sa nechal reagovať s pyridinom (0,25 g) a následne s kyselinou trifluóroctovou (0,18 g) a N,Ndicyklohexylkarbodiimidom (1,99 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 5 hodín a potom sa pridal karbetoxymetyléntrifenylfosforán (1,82 g) a vmiešaní sa pokračovalo počas ďalších 18 hodín. Zmes sa potom zriedila s etylacetátom (300 ml) a ochladila sa na ľadovom kúpeli a potom sa pridala kyselina šťavelová (1,59 g). Po 30 minútach sa zmes prefiltrovala a výsledný roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a potom s nasýtenou vodnou soľankou (2x10 ml). Etylacetátový roztok sa zahustil a prečistil (SiO21 etylacetát : izohexán 1 : 4 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,52 g).
-33MS (APCI) 565 (M+H+, 100 %)
b) 3-[3aR-[3aa,4a(E),6a,(1R*,2S*),6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/7-1,2l3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]-4/7-cyklopenta-1l3dioxol-4-yl]-2-propenol
Roztok produktu z kroku (a) (1,45 g) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa nechal reagovať pri teplote -78 °C s DIBAĽ-H® (1,5 M roztok v toluéne, 7,0 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas jednej hodiny, potom sa pridal metanol (1 ml) a reakčná zmes sa vliala do zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml). Táto zmes sa extrahovala s etylacetátom (100 ml) a extrakt sa premyl so zriedenou soľankou a potom sa zahustil. Prečistenie (SÍO2, etylacetát : izohexán 1 : 1 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (1,20 g).
MS (APCI) 523 (M+H+, 100 %)
c) 3-[3aS-[3aa,4a(E),6a,(1 S*,2R*),6aa]]-Tetrahydro-6-Gódprop-1 -enyl)-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-1,2l3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amín 1
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 8 krok (a) s použitím produktu z kroku (b).
MS (APCI) 633 (M+H*, 100 %)
d) 3-[[3aS-[3a,4a(1 S*,2/?*)l6a(E),6aa]]-6-(3-Aminoprop-1 -enyl)tetrahydro-2,2dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amln
Roztok produktu z kroku (c) (0,60 g) v metanole (5 ml)/tetrahydrofuráne (5 ml) sa nechal reagovať s koncentrovaným vodným amoniakom (2 ml). Reakčná zmes sa nechala stáť počas 7 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila a prečistila (S1O2, metanol : chloroform 1 : 4 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,21 g).
MS (APCI) 522 (M+H+, 100 %)
e) [1 S-[101,201,33(^,53(1 S*,2R*)]]-3-(3-Aminoprop-1 -enyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)arninol-S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-dlpyrimidin-S-yllcyklopentan-l^-diol, hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 4 krok (e) s použitím produktu z kroku (d).
MS (APCI) 482 (M+H+, 100 %)
NMR ÔH (de-DMSO) 9,37 (1 H, d), 8,04 (3H, s), 7,31 - 7,15 (5H. m), 5,98 - 5,93 (1H, m), 5,63 - 5,58 (1H, m), 4,31 (1 H. t), 3,89 (1H, t), 3,43 (2H, t), 3,21 - 3,18 (1 H, m), 2,94 - 2,83 (2H, m), 2,72 - 2,69 (1 H, m), 2,44 - 2,39 (1H, m), 2,18 - 2,10 (1H, m), 1,98-1,85 (1 H, m), 1,54-1,46 (3H, m), 1,36-1,32 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Príklad 16
N-Etyl-N-[[1 R-[ 1 α,2β,33,4α(1 R*,2S*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/|pyrimidin-3-yl]cyklopentylmetyl]-3-metoxypropanamid
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h) s použitím produktu z príkladu 12 a kyseliny 3-metoxypropiónovej.
MS (APCI) 570 (M+H+, 100 %)
NMR 5H (de-DMSO) 9,34 (1 H, d), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,16 - 4,73 (3H, m), 4,50 4,40 (1 H, m), 3,85 - 3,78 (1H, m), 3,65 - 3,60 (1 H. m), 3,55 (2H. t), 3,40 - 3,35 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,95 - 2,85 (2H, m), 2,60 - 2,55 (2H, m), 2,32 - 2,28 (2H, m), 2,16 -
2,14 (1 H. m), 1,80 - 1,70 (1H, m), 1,55 - 1,50 (2H, m), 1,38 - 1,35 (1H, m), 1,18 1,10 (2H, m), 1,07-1,00 (1H, m), 0,84-0,80 (3H, m).
Príklad 17 [1S-[1a,2a,33(E),53(1S*,2R*)]]-3-[3-[(2-Dimetylamínoetyl)amino]prop-1-enyl]-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, ditrifluóracetát
a) 3-[[3aS-[3aa,4a(1 S*,2R*),6a(E),6aa]]-6-[3-[(2-Dimetylaminoetyl)amino]prop-1 enyl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-[(2-fenylcyklopropyl)amino)-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amín
Roztok produktu z príkladu 15 krok (c) (0,50 g) v dichlórmetáne (6 ml) sa nechal reagovať s N.N-dimetyletyléndiamínom (0,10 g) a nechal sa stáť pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Roztok sa potom zahustil a zvyšok sa trituroval s dietyléterom (20 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,45 g).
MS (APCI) 5909 (M+H*, 100 %)
b) [1 S-[1 α,2α,3β(Ε),5β(1 S*,2R*)]]-3-[3-[(2-Dimetylaminoetyl)amino]prop-1 -enyl]-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino)-5-(propyltio)-3H-1,2l3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, ditrifluóracetát
Pripravil sa z produktu z kroku (a) podľa spôsobu z príkladu 14 krok (e).
MS (APCI) 553 (M+H*, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,37 (1 H, d), 8,21 (3H, s), 7,32 - 7,16 (5H, m), 6,21 - 6,18 (1 H, m), 5,80 - 5,75 (1 H, m), 5,01 - 4,99 (1 H, m), 4,32 (1 H, t), 4,03 - 3,96 (3H, m), 3,46 3,43 (2H, m), 3,36 - 3,32 (2H, m), 3,22 - 3,20 (1H, m), 3,04 (6H, s), 2,95 - 2,78 (3H, m), 2,13 - 2,10 (1H, m), 2,02 - 1,95 (1H, m), 1,54 - 1,45 (3H, m), 1,35 - 1,32 (1 H, m), 0,80 (3H, t).
Príklad 18 [1 R-[1 α,2β,3β,4α(1 R*,2S*)]]-N-[2-[2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentylmetylamino]etyl]acetamid
Roztok produktu z príkladu 12 krok (c) (0,70 g) v dimetylsufoxide (3 ml) sa nechal reagovať s N-acetyletyléndiamínom (0,38 g) a potom sa zahrieval pri teplote 65 °C počas 3 hodín. Zmes sa následne zriedila s etylacetátom (100 ml) a tento roztok sa premyl nasýtenou vodnou soľankou (2 x 100 ml). Organická fáza sa nechala stáť počas jednej hodiny a výsledná zrazenina sa izolovala, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,23 g).
-36MS (APCI) 541 (M+H*, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,80 (1 H, s), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,02 - 4,97 (2H, m), 4,78 (1H, s), 4,41 (1H, q), 3,84 (1 H, t), 3,20 - 3,18 (1 H, m), 3,13 - 3,09 (2H, m), 2,95 - 2,83 (2H, m), 2,71 - 2,69 (1H, m), 2,60 - 2,53 (2H, m), 2,34 - 2,32 (1H, m), 2,14 - 2,09 (2H, m). 1,53 -1,48 (3H, m), 1,33 -1,31 (1 H, m), 0,82 (3H, t).
Príklad 19 [1 S-[1 α,2α,3α,5β(1 S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, hydrochlorid
a) (1 R-c/s)-Bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenylimidokarbonát
K suspenzii éterom premytého hydridu sodného (60 % disperzia v oleji; 0,31 g! VTHF (30 ml) sa pridal bis-(1,1-dimetyletyl)ester kyseliny iminodikarbónovej (1,84 g). Zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas jednej hodiny. K zmesi sa pri laboratórnej teplote potom pridal (1S-c/s)-4-acetoxy-2-cyklopenten-1-ol (0,5 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,185 g). Reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín a prečistila sa (S1O2, etylacetát : hexán 1 : 9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,9 g).
NMR δΗ (de-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1 H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1 H, dt, J = 12,6, 7,4 Hz), 4,51 -4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,71-5,77 (2H, m).
b) Bis(1,1-dimetyletyl)ester kyseliny [1R-(1a,23,33,4a)]-2,3,4-trihydrocyklopentenylimidodikarbónovej . Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa spôsobu z príkladu 1 krok (f) s použitím produktu z kroku (a).
NMR δΗ (de-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46 - 1,60 (1H, m), 1,97 - 2,05 (1H, m), 3,55 3,58 (1H, m), 3,66 - 3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 59, Hz), 4,82 (1H, d, J = 4,6 Hz).
c) [3a/?-(3aal4al6al6aa)]-6-Amino-2,2-dimetyltetrahydro-4/7-cyklopenta-1,3-dioxol-4ol, hydrochlorid
Produkt z kroku (b) (17,37 g) v 6 M kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a metanole (500 ml) sa miešal počas 18 hodín. Zmes sa odparila a potom sa azeotropicky destilovala s toluénom (4 x 200 ml), čím sa získal bezfarebný prášok (8,67 g). Táto pevná látka sa rozpustila v acetóne (250 ml), pridal sa 2,2dimetoxypropán (25 ml) a koncentrovaná HCI (0,2 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Zmes sa ochladila, odparila a azeotropicky oddestilovala s toluénom (3 x 200 ml). Zvyšok sa rozpustil v 20 % kyseline octovej a miešal sa počas 2 hodín. Zmes sa odparila a azeotropicky oddestilovala s toluénom (4 x 200 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebnej pevnej látky (10,1 g).
MS (APCI) 174 (M+H+, 100 %)
d) [3a/?-(3a<x,4a,6a,6aa)]-6-[[6-Chlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Roztok produktu z kroku (c) (10,0 g) a N,N-diizopropyletylamínu (35 ml) v THF (600 ml) sa miešal počas jednej hodiny. Zmes sa prefiltrovala a roztok sa v priebehu jednej hodiny pridal do roztoku 4l6-dichlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidínu (pripraveného ako je písané vo WO 97/03084) (25,57 g) v THF (1000 ml) a miešal sa počas ďalších štyroch hodin. Objem rozpúšťadla sa zredukoval vo vákuu a pridal sa etylacetát (1000 mi). Zmes sa premyla vodou a organická vrstva sa vysušila (MgSO4), odparila a prečistila (S1O2, izohexán : etylacetát ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (14,22 g).
MS (APCI) 405 (M+H+, 100 %)
e) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[(5-Amino-6-chlór-2-propyltiopyrimidin-4-yl)amino]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Železný prášok (2,30 g) sa za miešania pridal do roztoku produktu z kroku (d) (2,61 g) v kyseline octovej (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, zahustila sa na polovičný objem, zriedila sa etylacetátom a
-38premyla vodou. Organická fáza sa vysušila a zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (2,28 g).
MS (APCI) 375 (M+H+, 100 %)
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlór-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (f) s použitím produktu z kroku (e).
MS (APCI) 386 (M+H+, 100 %)
g) (1 R-frans)-N-[(2,4-Dimetoxyfenyl)metyl]-2-fenylcyklopropanamín
Roztok (1 R-ŕra/7s)-2-fenylcyklopropanamínu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1) (pripraveného ako opísali L. A. Mitscher a kol., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (1,29 g) v 1 N vodnom NaOH (50 ml) sa miešal počas 10 minút a extrahoval sa s dichlórmetánom. Extrakt sa vysušil, odparil a zvyšok sa rozpustil v metanole (30 ml). K tomuto sa pridal 2,4-dimetoxybenzaldehyd (1,12 g) a pH sa nastavilo na 5 s použitím kyseliny octovej. Pridal sa kyánhydridoboritan sodný (0,46 g). Zmes sa miešala cez noc, zalkalizovala sa s 2 N NaOH a extrahovala sa s etylacetátom. Extrakt sa vysušil, odparil a prečistil (SiO2, metanol: dichlórmetán : 0,880 amoniak, 2:98:0,1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,10 g).
NMR δΗ (CDCI3) 7,23 - 6,97 (6H, m), 6,49 - 6,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,66 (2H, s), 2,21-2,16 (1H, m), 1,82-1,76 (1H, m), 1,01-0,87 (2H, m).
h) [3aR-(3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa)]-6-[7-[N-[(2,4-Dimetoxyfenyl)metyl]-(2-fenylcyklopropyOaminoj-S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-cfjpyrimidin-S-yljtetrahydro^^-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa spôsobu z príkladu 12 krok (a), z produktu z kroku (g) a produktu z kroku (f).
MS (APCI) 366 (M+H+, 100 %)
-39i)' [3a/?-(3aa,4a,6a(1 R*,2S*),6aa)]-[Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[N-(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin3-yl]-4/7-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]ester kyseliny trifluórmetansulfónovej
Triflic anhydrid (0,08 mi) sa pridal do roztoku produktu z kroku (h) (147 mg) a pyridínu (0,08 ml) v dichlórmetáne (2 ml) a miešal sa počas 18 hodín. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala s dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), odparila a prečistila (S1O2, benzín : éter 3 : 2 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (166 mg).
MS (APCI) 765 (M+H*, 100 %) • j) 3-[[3aS-[3aa,4a,(1 S*,2A?*),6p,6aa]]-6-Amino-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7-cyklopenta-
1.3- dioxol-4-yl]-N-[(2,4-dimetoxyfenyl)metyl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-
1.2.3- tríazolo[4,5-d|pyrimidin-7-amín
Roztok produktu z kroku (i) (957 mg) a azidu sodného (289 mg) v DMSO (10 ml) sa miešal počas 18 hodín. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala s éterom. Organické vrstvy sa odparili a zvyšok sa vytrepal do zmesi THF (15 ml)/voda (1 ml). Pridal sa trifenylfosfín (326 mg) a roztok sa miešal počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil (S1O2, dichlórmetán : metanol 9 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (424 mg).
MS (APCI) 623 (M+H*, 100 %)
k) [1 δ-[1α,2α,3α,5β(1 S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, hydrochlorid
Roztok produktu z kroku (j) (252 mg) v zmesi 5 M HCI (6 ml)/metanol (10 ml) sa miešal počas 3 dní pri teplote 20 °C a potom pri teplote 50 °C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil (SiO2, dichlórmetán:metanol: amoniak 40 : 7 :1 ako elučné činidlo) a pridal sa roztok 1 M kyseliny chlorovodíkovej v étere. Výsledná zrazenina sa zachytila a vysušila, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (59 mg).
Teplota topenia 225 až 227 °C
-40MS (APCI) 442 (M+H*, 100 %)
NMR ÔH (de-DMSO) 9,39 (1 H, d), 8,18 - 8,13 (3H, m), 7,33 - 7,14 (5H, m), 5,26 (6H, br), 5,16 (1H, q), 4,57 (1H, dd), 4,15-4,13 (1 H, m), 3,92 - 3,80 (1 H, m), 3,23 - 3,19 (1H, m), 2,97 - 2,79 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,16 - 2,10 (1H, m), 1,57 - 1,29 (3H, m), 0,82 (3H, t).
Príklad 20 1-[[1S-[1a,2p,3pi4a(1S*I2/?*)]]-2l3-Dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentylkarbonyl]piperazín
a) 1,1-Dimetyletylester kyseliny 4-[[1S-[1a,2p,3pi4a(1S*,2ŕ?*)]]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/7-1,2l3-triazolo[4,5-c/]-pyrimidin-
3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karbonyl]piperazín-1-karboxylovej
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (h) s použitím produktu z príkladu 5 krok (a) a 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 1-piperazínkarboxylovej.
MS (APCI) 679 (M+H*, 100 %)
b) 1-[[1S-[1aI2p,3p,4a(1S*l2R*)]]-2l3-Dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentylkarbonyl]piperazín
Pripravil sa podľa spôsobu z príkladu 1 krok (i) s použitím produktu z kroku (a).
MS (APCI) 539 (M+H*, 100 %)
NMR δΗ (de-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,56 - 7,31 (5H, m), 5,25 - 5,10 (2H, m), 5,04 5,01 (1H, m), 4,50 - 4,38 (1H, m), 4,14 (1H, br s), 3,36 - 3,30 (7H, m), 2,97 - 2,92 (1H, m), 2,86 - 2,81 (1H, m), 2,37 - 2,32 (3H, m), 2,15 - 2,10 (2H, m), 1,53 - 1,45 (3H, m), 1,38-1,31 (1H, m), 0,86 (3H, t).
Farmakologické údaje
Príprava na skúšku agonistickej/antagonistickej aktivity P2r-receptora v premytých ľudských krvných doštičkách sa pre zlúčeniny podľa vynálezu uskutočnila nasledovne.
-41 Ľudská žilová krv (100 ml) sa rovnomerne rozdelila do 3 skúmaviek, z ktorých každá obsahovala 3,2 % citrátu trisodného (4 ml) ako antikoagulačné činidlo. Skúmavky sa centrifúgovali počas 15 minút pri 240 G, čím sa získala platničkami obohatená plazma (PRP), ku ktorej sa pridalo 300 ng/ml prostacyklínu na stabilizáciu doštičiek počas premývania. PRP bez obsahu červených krviniek sa získala pomocou centrifúgovania počas 10 minút pri 125 G a následne ďalším centrifúgovaním počas 15 minút pri 640 G. Supernatant sa odložil a granuly doštičiek sa resuspendovali v modifikovanom Tyrode roztoku bez obsahu vápnika (10 ml) (CFT), so zložením: NaCl 137 mM, NaHCO3 11,9 mM, NaH2PO4 0,4 mM, KCI 2,7 mM, MgCI2 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, zaplynená so zmesou 95 % O2/5 % CO2 a v
udržiavanom pri teplote 37 °C. Následne sa pridalo ďalších 300 ng/ml PGI2, spojená » suspenzia sa ešte raz centrifúgovala počas 15 minút pri 640 G. Supernatant sa odložil a doštičky sa najskôr resuspendovali v 10 ml CFT, pričom sa ďalej pridávalo CFT na nastavenie finálneho počtu doštičiek na 2 x 105/ml. Táto finálna suspenzia sa skladovala v 60 ml striekačke pri teplote 3 °C bez prístupu vzduchu. Na umožnenie obnovenia normálnej funkcie po PGI2-inhibícii sa doštičky pri štúdiách agregácie nie skôr ako 2 hodiny po finálnej resuspenzii.
Vo všetkých štúdiách sa 3 ml alikvotných podielov suspenzie doštičiek pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali roztok CaCI2 (60 μΙ 50 mM roztoku s finálnou koncentráciou 1 mM). Pridal sa ľudský fibrinogén (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylín (8-SPT, ktorý sa použil na blokovanie Pi-agonistickej aktivity zlúčenín), čím sa získali finálne koncentrácie 0,2 mg/ml (60 μΙ 10 mg/ml roztoku koagulovateľného - proteínu vo fyziologickom roztoku) a 300 nM (10 μ115 mM roztoku v 6 % glukóze).
Doštičky alebo pufer sa podľa potreby pridali v objeme 150 μΙ do jednotlivých jamiek * v jamkovej platničky. Všetky merania sa uskutočnili trojnásobne pre doštičky od každého darcu.
Agonistická/antagonistická účinnosť sa stanovili nasledovne.
Odozvy agregácie v 96 jamkových platničkách sa merali s použitím zmeny vabsorbancii stanovenej čítačom platničiek pri 660 nm. Ako čítače platničiek sa použili buď Bio-Tec Ceres 900C alebo Dynatech MRX.
Absorbancia každej jamky v platničke sa odčítala pri 660 nm, aby sa stanovil základná hodnota. Do každej jamky sa pridal fyziologický roztok alebo vhodný roztok
-42testovanej zlúčeniny v objomo 10 μΙ, čím sa získala finálna koncentrácia 0, 0,01, 0,1, 1, 10 alebo 100 mM. Platnička sa potom pretrepávala počas 5 minút na kruhovej trepačke pri nastavení 10 a odčítaní absorbancie pri 660 nm. Agregácia pri tomto bode bola ukazovateľom agonistickej aktivity testovanej zlúčeniny. Potom sa do každej jamky pridal fyziologický roztok alebo ADP (30 mM; 10 μΙ zo 450 mM) a platnička sa pretrepávala počas ďalších 5 minút a následne sa odčítala absorbancia opäť pri 660 nm.
Antagonistická účinnosť sa stanovila ako percento inhibície kontrolnej ADP odozvy, aby sa získala hodnota IC50. Zlúčeniny uvedené v príkladoch vykazovali hodnoty pICso viac ako 5,0.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Triazolo[4,5-d]pyrimidínová zlúčenina všeobecného vzorca (I):v ktoromR1 znamená Ci-e-alkylovú. C^-cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11 alebo Ci^-alkyl (ktorý samotný je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómmi halogénu);R2 predstavuje C^a-alkyl, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11, Cw-cykloalkyl, aryl (prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo Ci_6-alkyl; aleboR2 znamená Cya-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR8, NR9R10, SR11, Ci^-alkyl alebo fenyl, (pričom posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2, C(O)R8, OR8, SR11, NR12R13, fenyl a C^-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómmi halogénu);jeden z R3 a R4 znamená hydroxyskupinu a druhý predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo NR9R10;-44R5 znamená skupinu (CH
- 2)nN14R15, kde n je O až 6 a R14 a R15 znamenajú navzájom nezávisle od seba vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl; alebo; R5 znamená skupinu CON16R17, kde R16 znamená vodík alebo Ci^-alkyl a R17 predstavuje C^-alkyl alebo C^-cykloalkyl, z ktorých každý je substituovaný skupinou NR18R19 a prípadne substituovaný fenylom, alebo R17 znamená Ci^-alkyl alebo Cw-cykloalkyl substituovaný fenylom, ktorý je substituovaný skupinou NR18R19, kde R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodík, C^-alkyl alebo fenyl; alebo R17 predstavuje 5- až 8-členný nasýtený heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac atómov dusíka a prípadne substituovaný na dusíku vodíkom, C^-alkylom alebo fenylom; alebo R16 a R17 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5- až 8-členný kruh substituovaný skupinou NR18R19 definovanou vyššie; alebo R16 spolu s R19 tvoria 6až 8-členný kruh, obsahujúci dva atómy dusíka, pričom R17 a R18 sú definované vyššie; alebo R5 znamená (CH2)pNR20CO(CH2)qOR21 alebo (CH2)pNR22(CH2)qNR23COR24, kde p a q znamenajú navzájom nezávisle od seba 1 až 4 a R20, R21, R22, R23 a R24 znamenajú nezávisle od seba CM-alkyl alebo fenyl; alebo R5 znamená CH=CHCH2NR25R26, kde R25 znamená vodík, Ci^-alkyl alebo fenyl a R26 predstavuje vodík alebo (CH2)yNR27R28, kde y znamená 2 až 4 a R27 a R28 predstavujú navzájom nezávisle od seba vodík, Ci_6-alkyl alebo fenyl;R8, R9, R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo Ci_6-alkyl; aR12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci^-alkylovú skupinu alebo, acylovú skupinu;alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát... 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá vykazuje nasledovnú stereochémiuNHR2
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 znamená C1_a-alkyl.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R2 znamená Ci^-alkylovú alebo CM-cykloalkylovú skupinu substituovanú fenylom.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 a R4 znamenajú hydroxyskupinu.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorej R5 znamená skupinu (CH2)nNH2, kde n je 0, 1 alebo 2, CONR16R17, kde R18 znamená vodík a R17 znamená Ci_5-alkyl prípadne substituovaný skupinou NR18R19, kde R18 a R19 • obidva znamenajú vodík, alebo jeden predstavuje Ci^-alkyl, predovšetkým metyl a druhý znamená fenyl, alebo R5 predstavuje skupinu CONR16R17, kde R16 znamená vodík a R17 predstavuje CHafenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, z ktorých každá je substituovaná aminoskupinou, alebo R5 znamená skupinu CONR18R17, kde R16 a R17 tvoria piperazínový kruh, alebo R5 znamená CH=CHCH2NR25R26, kde R25 a R26 obidva predstavujú vodík alebo R25 znamená vodík a R26 predstavuje (CH2)2NH2, alebo R5 znamená CH2R20CO(CH2)2OR21, kde R20 a R21 znamenajú Ci_4-alkyl, alebo R5 znamená CH2NH(CH2)2NHCOR24, kde R24 predstavuje C^-alkyl.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [1S-(1a,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N-[[3-(N-metyl-N-fenyl)amino]propyl]cyklopentankarboxamid, trifluóracetát, •Λ [1 S-(1 a,23,3p,4a)]-N-[5-aminopentyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1,2,3triazolo^.S-djpyrimidin-S-ylj^.S-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1 S-(1 a,2p,3p,4a)]-N-[3-aminopropyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolofrS-djpyrimidin-S-ylj-Z.S-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1S-(1a,2p,3p,4a)]-N-[(3-aminofenyl)metyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid, trifluóracetát, [1 S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2R*)]]-N-[3-aminopropyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid, trifluóracetát,-46[1 S-[ 1 α,2β,3β,4α(1 S^2/r)]]-N-[4-aminocyklohexyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-[2-(fenylcyklopropyDaminoJ-S-ÍpropyltioJ-SH-V.S-triazolo^.S-cflpyrimidin-S-ylj-cyklopentankarboxamid, bis(trifluóracetát), [1S-(1al2a,3p,5P)]-3-amino-5-P-(butylamÍno)-5-(propyltio)-3A/-1,2,3-triazolo[4l5ďJ-pyrimidin-S-yljcyklopentan-l^-diol, [1 S-(1 a,2a,3p,5p)]-3-(aminometyl)-5-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3triazolo-^.S-djpyrimidin-S-yljcyklopentan-l^-diol, [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-amino-5-[7-[(2-fenylcykIopropyl)amino]-5(propyltio)-3/-7-1l2l3-triazolo[4,5-c(lpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2ŕ?*)]]-3-(etylamino)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3Ä7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyriľnidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1 S-[ 1 α,2α,3β,5β(1 /?*,2S*)]]-3-[(metylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)aminol-S-ÍpropyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-cqpyrimidin-S-yljcyklopentan-l^-diol, [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-[(etylamino)metyl]-5-[7-[(2-fenyIcyklopropyl)aminol-S-Cpropyltio^SH-I^.S-triazolo^.S-djpyrimidin-S-ylJcyklopentan-l^-diol, [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(aminometyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-dJpyrimidin-S-yljcyklopentan-l^-diol, [1 S-[1 α,2α,3βι5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-aminoetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]cyKlopentan-1l2-diol, [1 S-[1 α,2α,3β(Ε),5β(1 S*,2R*)]]-3-(3-Aminoprop-1 -enyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1l2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1l2-diollN-etyl-N-[[1 R-[1 α^β^βΛαΠ R*,2S*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentylrnetyl]-3metoxypropanamid, [1 S-[1 α,2α,3β(Ε),5β(1 S*,2/?*)]]-3-[3-[(2-dimetylaminoetyl)amino]prop-1 -enyl]-5[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, ditrifluóracetát,-47[1/?-[1a,2pi3pi4a(1/?*I2S*)]]-N-[2-[2l3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]cyklopentylmetylamino]etyljacetamid, [1 S-[1 α,2α,3α,5β(1 S*,2R*)]]-3-amino-5-[7-[(2-fhenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d|pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,1-[[1S-[1a^^l4a(1S*l2R*)]]-2I3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3ŕ/-1l2l3-triazolo[4I5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentylkarbonyl]piperazín alebo ich farmaceutický využiteľné soli alebo ich solváty.t
- 8. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje • (a) pre zlúčeniny, ktorých R5 znamená CONHR16R17 reakciu zlúčeniny vzorca (II) derivátmi, so zlúčeninou vzorca (III)HNR16R17 (III) kde R16 a R17 sú definované pri vzorci (I), alebo r* (b) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R5 predstavuje aminoskupinu, uskutočnením Curtisovho prešmyku na zlúčeninu vzorca (II) definovanú vyššie, alebo a prípadne potom (a), (b) alebo (c) a v akomkoľvek poradí • konvertovanie jednej alebo viacerých funkčných skupín na ďalšie funkčné skupiny • odstránenie chrániacich skupín • vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom.
- 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení.
- 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení alebo prevencii infarktu myokard, trombotického záchvatu, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulárneho ochorenia a angíny.
- 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení alebo prevencii angíny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702772A SE9702772D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Novel compounds |
| PCT/SE1998/001392 WO1999005142A1 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-15 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK188099A3 true SK188099A3 (en) | 2000-08-14 |
Family
ID=20407803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1880-99A SK188099A3 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-15 | Triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156756A (sk) |
| EP (1) | EP0996620B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001510841A (sk) |
| KR (1) | KR20010022082A (sk) |
| CN (1) | CN1271359A (sk) |
| AT (1) | ATE216389T1 (sk) |
| AU (1) | AU8370598A (sk) |
| BR (1) | BR9811022A (sk) |
| CA (1) | CA2296648A1 (sk) |
| DE (1) | DE69804964T2 (sk) |
| EE (1) | EE200000042A (sk) |
| HU (1) | HUP0100202A3 (sk) |
| ID (1) | ID24837A (sk) |
| IL (1) | IL134112A0 (sk) |
| IS (1) | IS5351A (sk) |
| NO (1) | NO20000311L (sk) |
| PL (1) | PL338518A1 (sk) |
| SE (1) | SE9702772D0 (sk) |
| SK (1) | SK188099A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000151T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999005142A1 (sk) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| KR20010078696A (ko) * | 1998-02-17 | 2001-08-21 | 다비드 에 질레스 | 신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물 |
| SE9802574D0 (sv) * | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904128D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7504497B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| JP2007514647A (ja) | 2003-10-21 | 2007-06-07 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ジオキソール化合物並びに血小板凝集を阻害する組成物及び方法 |
| US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7566722B2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| US8148385B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted [1,2,3] triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| WO2010043721A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
| US8993808B2 (en) | 2009-01-21 | 2015-03-31 | Oryzon Genomics, S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| US8802850B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of P2Y12 receptor |
| EP2480528B1 (en) | 2009-09-25 | 2018-08-29 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
| US8946296B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-02-03 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use |
| EP2536695A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| WO2011106573A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae |
| US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
| EP3133059A1 (en) | 2010-04-19 | 2017-02-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
| EP2598480B1 (en) | 2010-07-29 | 2019-04-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
| RU2611437C2 (ru) | 2010-07-29 | 2017-02-22 | Оризон Дженомикс С.А. | Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине |
| US9061966B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-06-23 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| WO2012085665A2 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Actavis Group Patc Ehf | Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof |
| EP3981395A1 (en) | 2011-02-08 | 2022-04-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| CZ2011229A3 (cs) | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| TWI537256B (zh) * | 2011-05-13 | 2016-06-11 | 阿斯特捷利康公司 | 製備［（３aＳ,４Ｒ,６Ｓ,６aＲ）－６－羥基－２,２－二甲基四氫－３aＨ－環戊并［d］［１,３］二氧戊環－４－基］胺甲酸苄基酯之方法及該方法中的中間體 |
| US20140206867A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-07-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof |
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| EP2776394B1 (en) | 2011-10-20 | 2018-12-26 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
| CN104203914B (zh) | 2011-10-20 | 2017-07-11 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
| CN102659691B (zh) * | 2012-05-23 | 2014-04-02 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法 |
| UA114351C2 (uk) | 2012-12-21 | 2017-05-25 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| PL3019503T3 (pl) | 2013-07-12 | 2018-01-31 | Gilead Sciences Inc | Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie do leczenia infekcji hiv |
| NO2865735T3 (sk) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| NO2717902T3 (sk) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| US10654825B2 (en) | 2017-03-30 | 2020-05-19 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Processes for making triazolo[4,5D] pyramidine derivatives and intermediates thereof |
| JP6722365B1 (ja) * | 2017-07-18 | 2020-07-15 | ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 塩素化ｓ−プロピル−チオバルビツル酸の製造方法 |
| WO2020068583A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Processes for making triazolo [4,5d] pyramidine derivatives and intermediates thereof |
| CN111116592A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-05-08 | 杭州沧海帆医药科技有限公司 | 嘧啶并三氮唑类化合物及其医药用途 |
| CN115710275B (zh) * | 2022-11-21 | 2024-02-02 | 河南中医药大学 | 一种嘧啶-tcp类化合物、制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| HU221880B1 (hu) * | 1995-07-11 | 2003-02-28 | Astrazeneca Ab, | Vérlemezke-aggregáció inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
| JP4125790B2 (ja) * | 1996-12-20 | 2008-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル誘導体および医薬としてのその使用 |
-
1997
- 1997-07-22 SE SE9702772A patent/SE9702772D0/xx unknown
- 1997-07-24 ID IDW20000146A patent/ID24837A/id unknown
-
1998
- 1998-07-15 DE DE69804964T patent/DE69804964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 IL IL13411298A patent/IL134112A0/xx unknown
- 1998-07-15 AT AT98934106T patent/ATE216389T1/de active
- 1998-07-15 HU HU0100202A patent/HUP0100202A3/hu unknown
- 1998-07-15 SK SK1880-99A patent/SK188099A3/sk unknown
- 1998-07-15 PL PL98338518A patent/PL338518A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 US US09/155,562 patent/US6156756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 TR TR2000/00151T patent/TR200000151T2/xx unknown
- 1998-07-15 KR KR1020007000651A patent/KR20010022082A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 BR BR9811022-5A patent/BR9811022A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 WO PCT/SE1998/001392 patent/WO1999005142A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 CA CA002296648A patent/CA2296648A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 CN CN98809135A patent/CN1271359A/zh active Pending
- 1998-07-15 EE EEP200000042A patent/EE200000042A/xx unknown
- 1998-07-15 EP EP98934106A patent/EP0996620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 AU AU83705/98A patent/AU8370598A/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 JP JP2000504138A patent/JP2001510841A/ja active Pending
-
2000
- 2000-01-19 IS IS5351A patent/IS5351A/is unknown
- 2000-01-21 NO NO20000311A patent/NO20000311L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001510841A (ja) | 2001-08-07 |
| ATE216389T1 (de) | 2002-05-15 |
| CA2296648A1 (en) | 1999-02-04 |
| US6156756A (en) | 2000-12-05 |
| TR200000151T2 (tr) | 2000-09-21 |
| SE9702772D0 (sv) | 1997-07-22 |
| EE200000042A (et) | 2000-10-16 |
| ID24837A (id) | 2000-08-24 |
| EP0996620A1 (en) | 2000-05-03 |
| PL338518A1 (en) | 2000-11-06 |
| CN1271359A (zh) | 2000-10-25 |
| IL134112A0 (en) | 2001-07-24 |
| EP0996620B1 (en) | 2002-04-17 |
| IS5351A (is) | 2000-01-19 |
| DE69804964T2 (de) | 2002-11-07 |
| HUP0100202A3 (en) | 2001-10-29 |
| WO1999005142A1 (en) | 1999-02-04 |
| AU8370598A (en) | 1999-02-16 |
| KR20010022082A (ko) | 2001-03-15 |
| NO20000311L (no) | 2000-03-21 |
| NO20000311D0 (no) | 2000-01-21 |
| DE69804964D1 (de) | 2002-05-23 |
| HUP0100202A2 (hu) | 2001-08-28 |
| BR9811022A (pt) | 2000-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6156756A (en) | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, their use as medicaments, compositions containing them and processes for their preparation | |
| US6525060B1 (en) | Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds | |
| KR100535837B1 (ko) | 신규 화합물 | |
| US6297232B1 (en) | Triazolo[4,5-D]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments | |
| US6251910B1 (en) | 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines as P2T receptor antagonists | |
| SK188299A3 (en) | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| US6369064B1 (en) | Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds | |
| EP1097153A1 (en) | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds | |
| CZ2000231A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| MXPA00000681A (en) | Novel compounds | |
| CZ20002947A3 (cs) | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |