DE69804966T2 - Neue verbindungen - Google Patents
Neue verbindungenInfo
- Publication number
- DE69804966T2 DE69804966T2 DE69804966T DE69804966T DE69804966T2 DE 69804966 T2 DE69804966 T2 DE 69804966T2 DE 69804966 T DE69804966 T DE 69804966T DE 69804966 T DE69804966 T DE 69804966T DE 69804966 T2 DE69804966 T2 DE 69804966T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- triazolo
- phenyl
- 6alkyl
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- -1 C1−6alkyl nitrite Chemical compound 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWPIWGSZKJFTEK-MAZHCROVSA-N 2-[[(1s,3r,4s)-3-[7-(butylamino)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentanecarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@H](C[C@H](C3)C(=O)NCC(O)=O)O)N=NC=2C(NCCCC)=NC=1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LWPIWGSZKJFTEK-MAZHCROVSA-N 0.000 description 2
- WBYPGPWRYRTEKC-XQQFMLRXSA-N 2-[[(1s,3r,4s)-3-[7-(butylamino)-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentanecarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound N1=NC=2C(NCCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](C(=O)NCC(O)=O)C[C@@H]1O WBYPGPWRYRTEKC-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012079 reconstructive surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 102200121704 rs11528010 Human genes 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- TUDHOGYHZNNYHW-JEDNCBNOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CO TUDHOGYHZNNYHW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
Description
- Die vorliegende Verbindung stellt neue Triazolo[4,5-d]- pyrimidinverbindungen, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
- Thrombozytenadhäsion und -aggregation sind einleitende Ereignisse bei arterieller Thrombose. Die Adhäsion von Thrombozyten an die sub-endotheliale Oberfläche mag eine wichtige Rolle bei der Reparatur geschädigter Gefäßwände spielen, die diesen Vorgang einleitende Thrombozytenaggregation kann jedoch eine akute thrombotische Verstopfung vitaler Gefäßbahnen verursachen, was zu Ereignissen mit hoher Morbidität wie Herzinfarkt und instabiler Angina führt. Darüber hinaus wird der Erfolg von Eingriffen zur Verhinderung bzw. Linderung dieser Zustände, wie beispielsweise Thrombolyse und Angioplastie, durch Thrombozyten vermittelte Okklusion bzw. Reokklusion behindert.
- Zur Thrombozytenaggregation kommt es auf einer Reihe von konvergierenden Pfaden. Dabei ist das abschließende gemeinsame Ereignis, unabhängig von dem ursprünglichen Anlaß, eine Quervernetzung von Thrombozyten durch Bindung von Fibrinogen an eine Membranbindungsstelle, das Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Die hohe Antithrombozytenwirkung von Antikörpern bzw. Antagonisten für GPIIb/IIIa erklärt sich dadurch, daß sie dieses abschließende gemeinsame Ereignis stören. Die Blutungsprobleme, die mit dieser Klasse von Wirkstoffen beobachtet wurden, können jedoch gleichfalls durch diese Wirkung erklärt werden. Thrombin kann eine Thrombozytenaggregation mehr oder weniger unabhängig von anderen Pfaden bewirken, jedoch ist es unwahrscheinlich, daß größere Mengen an Thrombin vorliegen, ohne daß die Thrombozyten zuvor durch andere Mechanismen aktiviert wurden. Thrombininhibitoren wie Hirudin sind hochwirksame Antithrombosemittel, können jedoch ebenfalls zu übermäßigen Blutungen führen, da sie sowohl als Anti-Thrombozytenmittel als auch als Antikoagulantien wirken (The TTMI 9a Investigators (199.4), Circulation 90, S. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, S. 1631-1637; Neuhaus K. L. et. al. (1994) Circulation 90, S. 1638- 1642).
- Es wurde gefunden, daß ADP als einer der Hauptmediatoren bei Thrombose wirkt. Daß ADP eine entscheidende Rolle spielt, wird dadurch belegt, daß andere Mittel wie beispielsweise Adrenalin und 5- Hydroxytryptamin (5HT, Serotonin) nur in Gegenwart von ADP eine Aggregation bewirken. Die begrenzte antithrombotische Wirksamkeit von Aspirin könnte darauf zurückzuführen sein, daß es lediglich eine ADP-Quelle blockiert, nämlich das in thromboxanabhängiger Weise nach der Thrombozytenadhäsion freigesetzte ADP (siehe beispielsweise Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 159-168). Aspirin hat keine Wirkung auf eine durch andere ADP-Quellen, wie geschädigte Zellen oder ADP, das unter Bedingungen eines turbulenten Blutstroms freigesetzt wird, verursachte Aggregation. Die ADP- induzierte Thrombozytenaggregation wird durch den PZT Rezeptorsubtyp vermittelt, der lediglich auf der Thrombozytenmembran vorkommt. Vor kurzem wurde gezeigt, daß Antagonisten für diesen Rezeptor gegenüber anderen Antithrombosemitteln beträchtliche Vorteile bieten. Dementsprechend besteht ein Bedarf für P2T-Antagonisten als Antithrombosemittel.
- Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von Triazolo[4,5- d]pyrimidinderivaten P2T-Rezeptorantagonisten sind. Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I):
- wobei:
- R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe steht, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (das selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) substituiert sind;
- R² für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9;, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder R² für eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl (wobei die beiden letztgenannten gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO&sub2;, C(O)R&sup6;, OR&sup6;, SR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹ Phenyl und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sind) substituiert ist;
- einer der Reste R³ oder R&sup4; für Wasserstoff und der andere für Hydroxyl steht;
- X für OH oder NHR&sup5; steht;
- R&sup5; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, die durch COOH oder C(O)NR&sup7;R&sup8; substituiert ist und gegebenenfalls durch einen oder mehrere weitere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR¹², C(NH) NR¹³R¹&sup4;, C(O)NR¹&sup5;R¹&sup6;, phenyl (welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, NO&sub2;, C(O)R&sup6;, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9; und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Phenylgruppen substituiert ist) substituiert ist;
- oder R&sup5; für einen Lactamring der Formel (i) steht:
- wobei Q für eine (CH&sub2;)m-Einheit steht, wobei. m für 1, 2 oder 3 steht, Z für O, C(O) oder CH&sub2; und R¹&sup8; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
- R&sup6;, R&sup9;, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen;
- R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Phenylgruppen) oder Phenylgruppen stehen; und
- R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder Acylgruppen stehen;
- und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate
- bereitgestellt.
- Alkylgruppen, alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigt sein.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen einschließlich Enantiomeren vorliegen, und die Erfindung umfaßt alle diese stereoisomeren Formen und deren Mischungen einschließlich Racemate. Die Erfindung umfaßt gleichermaßen alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
- Die Verbindungen der Formel (T) weisen vorzugsweise die folgende Stereochemie auf:
- R¹ steht geeigneterweise für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (das selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert ist) substituiert sind. R¹ ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, substituiertes Phenyl. R¹ steht besonders bevorzugt für Propyl oder durch Trifluomethyl substituiertes Phenyl.
- R² steht geeigneterweise für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das gegebenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9;, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen und/oder Halogenatome), oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder R² steht für eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, N&sup7;R&sup8;, SR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl substituiert ist (wobei die beiden letztgenannten Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere aus Halogen, NO&sub2;, C(O)R&sup6;, OR&sup6;, SR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹, phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ausgewählte Reste substituiert sind). Zu den Arylgruppen gehören Naphthyl und Phenyl. R² steht vorzugsweise für C&sub3;&submin;&sub8;-Alkyl, insbesondere für C&sub4;&submin;&sub6;-Alkyl, oder für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl. R² steht besonders bevorzugt für Butyl oder Cyclopropyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl.
- Einer der Reste R³ oder R&sup4; steht geeigneterweise für Wasserstoff und der andere für Hydroxy. Vorzugsweise ist R³ Hydroxy und R&sup4; ist Wasserstoff.
- X steht geeigneterweise für OH oder NHR&sup5;, wobei R&sup5; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, die durch COOH oder C(O)NR&sup7;R&sup8; substituiert und gegebenenfalls durch einen oder mehrere weitere aus Halogen, OR¹², C (NH) NR¹³R¹&sup4;, C(O)NR¹&sup5;R¹&sup6;, phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen; NO&sub2;, C(O)R&sup6;, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9; und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Phenylgruppen) ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder R&sup5; steht für einen Lactamring der Formel (i). Zu den Acylgruppen gehört C(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl. X steht vorzugsweise für OH oder NHR&sup5;, wobei R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl steht, das durch COOH und gegebenenfalls weiter durch durch OH substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt steht X für OH oder NHR&sup5;, wobei R&sup5; für CH&sub2;COOH oder CH(CH&sub2;OH)CO&sub2;H steht.
- Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
- [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-Butylamino)-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentancarbonsäure,
- [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin- 3-yl]-4-hydroxy-cyclopentancarbonsäure,
- N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin- 3-yl]-4-hydroxy-cyclopentylcarbonyl]-L-serin,
- N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin- 3-yl]-4-hydroxy-cyclopentylcarbonyl]glycin,
- [1S-[1α,3β,4α(1S*,2R* )]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentäncarbonsäure,
- N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentylcärbonyl]glycin,
- [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(Hexylamino)-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentäncarbonsäure;
- [1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyclopentancarbonsäure,
- und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
- Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, bei dem man Verbindungen der Formel (II):
- wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Formel (I) definiert sind, oder geschützte Derivate davon, oxidiert Und anschließend gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge:
- - eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt
- - gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt
- - ein pharmazeutisch unbedenkliche s Salz oder Solvat bildet.
- Die Verbindungen der Formel (II) können mit bekannten Reagenzien wie Pyridiniumdichromat oder Chrom(VI)-oxid oxidiert werden.
- Verbindungen der Formel (II), in denen R³ für Hydroxy und R&sup4; für Wasserstoff steht, lassen sich durch Dehalogenierung von Verbindungen der Formel (IV) darstellen:
- wobei R¹ und R² wie in Formel (II) definiert sind und X für Halogen steht. X steht vorzugsweise für Brom. Die Umsetzung kann unter Anwendung bekannter Reagenzien wie Tributylzinnhydrid erfolgen. Die Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel (IV) können falls erforderlich geschützt werden.
- Verbindungen der Formel (IV) lassen sich aus den entsprechenden Epoxiden der Formel (V):
- wobei R¹ und R² wie in Formel (II) definiert sind, durch Umsetzung mit HCl oder HBr darstellen. Die Verbindungen der Formel (V) können aus dem entsprechenden Diol dargestellt werden, beispielsweise indem man den Diol mit 2-Acetoxy-2-methylpropionylbromid und anschließend mit einer Base wie Amberlite®-Hydroxidharz behandelt.
- Die Verbindungen der Formel (II), in denen R³ für Wasserstoff und R&sup4; für Hydroxy steht, lassen sich durch Dehydroxylieren von Verbindungen der Formel (VI):
- wobei R¹ und R² wie in Formel (II) definiert sind und P¹ und P² für geeignete Schutzgruppen stehen, darstellen. Die Reaktion läßt sich durch Behandeln von Verbindungen der Formel (VI) mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und anschließend mit Trialkylzinnhydrid durchführen.
- Verbindungen der Formel (VI) werden dargestellt, indem man die entsprechenden Triole der Formel (VII):
- wobei R¹ und R² wie in Formel (II) definiert sind, selektiv schützt. Zu den hierfür geeigneten Reagenzien gehört 1,3-Dichlor-1,1',3,3'-tetraisopropyldisiloxan.
- Eine Verbindung der Formel (VII) läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIII):
- wobei R¹ wie in Formel (I) definiert ist und P¹, P² und P³ für Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Schutzgruppen stehen und L¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom steht, mit NH&sub2;R² oder einem Salz von NH&sub2;R², wobei R² wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base umsetzt. Zu den geeigneten Salzen von NH&sub2;R² gehören die Hydrochloride. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre organische Basen wie Triethylamin oder anorganische Basen wie Kaliumcarbonat.
- Eine Verbindung der Formel (VIII) läßt sich durch Diazotieren einer Verbindung der Formel (IX):
- wobei R¹, L¹, P¹, P² und P³ wie oben definiert sind, mit einem Metallnitrit, beispielsweise einem Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit in verdünnter wäßriger Säure, zum Beispiel 2M HCl, oder mit einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylnitrit in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC darstellen; die bevorzugten Bedingungen sind Isoamylnitrit in Acetonitril bei 80ºC.
- Eine Verbindung der Formel (IX), wobei P¹ für OH steht, kann man durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (X):
- wobei R¹, L¹, P² und P³ wie oben definiert sind, darstellen. Die Reduktion der Nitrogruppe kann man beispielsweise durch Hydrieren mit einem Übergangsmetallkatalysator bei einer Temperatur um Raumtemperatur, zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, oder unter Anwendung von Eisen in einem sauren Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 100ºC durchführen.
- Die Reduktion des Lactams läßt sich unter Einsatz von komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Ether oder vorzugsweise unter Anwendung von Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol erzielen.
- Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XI);
- wobei L¹ und R¹ wie oben definiert sind und 9 für eine Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogenatom, steht und wobei L¹ und L² vorzugsweise gleich sind, mit einer Verbindung der Formel (XII):
- wobei P² und P³ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-M oder MH, wobei M für ein Metallion steht, beispielsweise Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC dargestellt werden. Vorzugsweise verwendet man Natriumhydrid in THF bei Raumtemperatur.
- Die Verbindung der Formel (XII) weist vorzugsweise die folgende Stereochemie auf, so daß die oben umrissenen Reaktionsschemata Verbindungen mit der Stereochemie der Formel (Ia) ergeben:
- Die Schutzgruppen lassen sich unter bekannten Reaktionsbedingungen einführen und abspalten. Die Verwendung von Schutzgruppen ist umfassend in "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Abflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
- Esterschutzgruppen können durch basische Hydrolyse, beispielsweise mit einem Metalhydroxid, vorzugsweise einem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einem quarternären Ammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol oder wäßrigem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 10º bis 100ºC, wobei die Temperatur vorzugsweise um Raumtempertur beträgt; oder durch saure Hydrolyse mit einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trichloressigsäure in einem Lösungsmittel wie wäßrigem 1,4-Dioxan, abgespalten werden.
- Trialkylsilylschutzgruppen lassen sich zum Beispiel durch Einsatz einer Fluoridionenquelle, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff, abspalten.
- Benzylgruppen können durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 5 bar in einem Lösungsmittel wie Essigsäure entfernt werden.
- Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man die freie Säure oder ein Salz davon oder die freie Base oder ein Salz bzw. ein Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base (beispielsweise gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Ammoniumhydroxid oder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid) bzw. Säure (beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure (insbesondere HCl), Schwefelsäure, Oxalsäure oder Phosphorsäure) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchgeführt werden, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Ethanol, THF oder Diethylether, welches im Vakuum abgezogen werden kann, oder durch Gefriertrocknung. Bei der Umsetzung kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder die Umsetzung wird an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Nichttoxische physiologisch unbedenkliche Salze sind bevorzugt, jedoch können auch andere Salze ihren Nutzen haben, z. B. bei der Isolierung bzw. Reinigung des Produktes.
- Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von chemischen Standardverfahren in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (I), in denen X für NHR&sup5; steht, lassen sich beispielsweise durch chemische Kopplungsverfahren, beispielsweise in Gegenwart eines Kopplungsmittels unter Anwendung von aus der Peptidsynthese bekannten. Methoden (siehe M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984), aus Verbindungen der Formel (I) herstellen, in denen X für OH steht. Zu den geeigneten Kopplungsmitteln gehören 1,1'-Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid; das bevorzugte Kopplungsmittel ist Brom-tris-pyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat, das in Gegenwart von N,N-Diethylisopropylamin eingesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in N,N- Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) und vorzugsweise bei einer Temperatur von -15º bis 120ºC, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur, durchgeführt.
- Alle neuen Zwischenprodukte bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als P2T- Rezeptorantagonisten. Dementsprechend eignen sich die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, vor allem der Kombinationstherapie, wobei sie insbesondere zur Verwendung als: Inhibitoren der Thrombozytenaktivierung, -aggregation und -degranulation, Promotoren der Thrombozytendisaggregation, Antithrombosemittel oder zur Behandlung bzw. Prophylaxe von instabiler Angina, Koronarangioplastie (PTCA), Herzinfarkt, Perithrombolyse, primären arteriellen thrombotischen Komplikationen einer Arteriosklerose wie z. B. thrombotischem oder embolischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, peripherer Gefäßkrankheit, Herzinfarkt mit oder ohne Thrombolyse, arteriellen Komplikationen aufgrund von Eingriffen bei arteriosklerotischen Erkrankungen wie z. B. Angioplastie, Endarterektomie, Stent-Plazierung, Transplantationen von Herz- und anderen Gefäßen, thrombotischen Komplikationen chirurgischer oder mechanischer Schädigungen wie Gewebebergung nach Trauma als Folge eines Unfalls oder eines chirurgischen Eingriffs, rekonstruktiven operativen Eingriffen einschließlich Haut und Muskellappen, Zuständen mit einer diffusen Komponente, bei der es zu einem thrombotischen/Thrombozytenverzehr kommt, wie z. B. disseminierter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, hämolytisches urämisches Syndrom, thrombotische Komplikationen bei Septikämie, Adult Respiratory Distress Syndrome, Anti-Phospholipid- Syndrom, Heparin-induzierter Thrombozytopenie und Prä- Eklamsie/Eklamsie oder Venenthrombose wie Tiefvenenthrombose, venookklusive Krankheit, hämatologische Zustände wie myeloproliferative Krankheit, einschließlich Thrombozythämie, Sichelzellenkrankheit; oder zur Prävention von mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vivo, wie kardiopulmonärem Bypass und extrakorporaler Membranoxygenation (Prävention von Mikrothromboembolismus), mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vitro, wie die Verwendung zur Konservierung von Blutprodukten, z. B. Thrombozytenkonzentraten, oder Shunt-Verstopfung wie bei Nierendialyse und Plasmapherese, Thrombose als Sekundärerscheinung nach Gefäßschäden/-entzündung wie Vaskulitis, Arteritis, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung und Organtransplantatabstoßung, Zuständen wie Migräne, Raynaudsche Gangrän, Zuständen, bei denen Thrombozyten zu einem zugrundeliegenden entzündlichen Krankheitprozeß in der Gefäßwand beitragen können, wie Bildung/Ausbreitung von atheromatösen Plaques, Stenose/Restenose und andere entzündliche Zustände wie Asthma, bei denen Thrombozyten und von Thrombozyten abgeleitete Faktoren im immunologischen Krankheitsprozeß impliziert sind, indiziert sind.
- Gemäß der Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obigen Erkrankungen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, periphärer Gefäßkrankheit und Angina, vor allem instabiler Angina. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der obigen Erkrankungen, bei dem man einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
- Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, als Sirupe, als Pulver oder als Granulate, oder parenteral als sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, subkutan, rektal als Zäpfchen oder transdermal verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder als eine die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägerstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die keine Materialien enthalten, die eine Nebenwirkung, z. B. eine allergische Reaktion, auslösen können.
- Trockenpulverformulierungen und unter Druck stehende HFA-Aerosole von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Zur Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z. B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
- Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einem Trägerstoff, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu mischen. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Zucker und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Es ist weiterhin möglich, die Pulvermischung in Hartgelatinekapseln abzufüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
- Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu kleinen Kügelchen zu verarbeiten, die während des Inhalationsvorgangs zerfallen. Man kann dieses sphäronisierte Pulver in das Arzneimittelreservoir eines Mehrfachdosisinhalationsgeräts, z. B. des als Turbohaler® bekannten Geräts, füllen, wobei eine Dosierungsvorrichtung die gewünschte Dosis abmißt, die dann vom Patienten inhaliert wird. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägerstoff verabreicht.
- Bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich zweckmäßigerweise um Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupe, Pulver oder Granulate zur oralen Verabreichung, um sterile parenterale oder subkutane Lösungen, um Suspensionen zur parenteralen Verabreichung oder um Zäpfchen zur rektalen Verabreichung handeln.
- Zur oralen Verabreichung kann man die Wirkstoffe mit einem Adjuvans oder einem Trägerstoff, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten, einem Bindemittel wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycol, Wachsen, Parrafinen und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Benötigt man überzogene Tabletten, so kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, beschichten. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel gelösten Polymer beschichten.
- Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglycol mischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Zellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
- Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glyzerin und Propylenglycol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel oder andere wohlbekannte Hilfsstoffe enthalten.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen. Die NMR-Spektren in den Beispielen wurden auf einem Varian Unity Inova 300- oder 400-Spektrometer aufgenommen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden auf einem VG 70-2505- oder einem Finnigan Mat Incos-XL- Spektrometer aufgenommen, FAB-Spektren wurden auf einem VG 70-250SEQ-Spektrometer aufgenommen, ESI- und APCI- Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000- oder Micromass Platform-Spektrometer aufgenommen. Präparative HPLC-Trennungen wurden im allgemeinen unter Verwendung von Novapak®-, Bondapak®- oder Hypersil®- Säulen, die mit BDSC-18-Umkehrphasenkieselgel gepackt waren, durchgeführt. Flash-Chromatographie (in den Beispielen als (SiO&sub2;) angegeben) wurde mit Matrix- Kieselgel von Fisher, 35-70 um, durchgeführt. Bei Verbindungen, deren Protonen-NMR-Spektrum das Vorliegen von Rotameren zeigte, sind jeweils nur die chemischen Verschiebungen für das Hauptrotamer angegeben.
- Eine Lösung von [3aR-(3αR,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino- 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4- methanol (dargestellt wie in WO9703084 beschrieben) (5,0 g) in Methanol (50 ml) und 1N HCl (50 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt, und das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet (4,51 g).
- MS (APCI) 397 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (4,3 g) und 2- Acetoxy-2-methylpropionylbromid (7,7 ml) in Acetonitril (200 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand in Methanol (500 ml) gelöst und dann mit Amberlite® IRS(400)-Harz in der OH&supmin;-Form (50 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann filtriert und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 1 : 1 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (3,2 g).
- MS (APCI) 379 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (3,2 g) in Chloroform (20 ml) wurde mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minute n lang gerührt, eingeengt und mit Wasser (100 ml) behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert (3,3 g).
- MS (APCI) 459/461 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus. Stute (c) (0,5 g) in Toluol (30 ml) wurde bei 8.0ºC mit Tributylzinnhydrid (0,35 ml) und 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (10 mg) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 80ºC erhitzt und abgekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert (0,34 g).
- MS (APCI) 381 (M + H&spplus;)
- Eine Mischung des Produkts aus Stufe (d) (7,1 g), 4,4'- Dimethoxytritylchlorid (6,31 g) und 4-Dimethylaminopyridin (2,32 g) in Dichlormethan (300 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 3 : 97 bis 10 : 90 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (10,1 g) erhielt.
- MS (FAB) 683 (M + H&spplus;)
- Eine Mischung des Produkts aus Stufe (e) (10,1 g), t- Butyldimethylsilylchlorid(2,67 g) und Imidazol (1,16 g) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, eingeengt und gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 5 : 95 äls Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (10,0 g) erhielt.
- MS (EI) 796 (M&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (f) (10,0 g) in Nitromethan/Methanol (95 : 5, 230 ml) wurde mit wasserfreiem Zinkbromid (27,5 g) versetzt. Die Mischung Wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann in Wasser (1 l) gegossen, das Ammoniumacetat (100 g) enthielt. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 1 : 9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (5,6 g) erhielt.
- MS (APCI) 495 (M + H&spplus;).
- Eine Mischung des Produkts aus Stufe (g) (5,5 g) und Pyridiniumdichromat (55 g) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) würde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (1 l) gegossen und das Produkt abfiltriert und gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 2 : 8 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (4,6 g) erhielt.
- MS (APCI) 509 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (h) (4,3 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (20 ml, 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt abfiltriert und dann durch Umkristallisieren (Essigsäureethylester/Isohexan) (2,1 g) gereinigt.
- MS (APCI) 395 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Stufe (i) (0,5 g) in Acetonitril/Wasser (3 : 2, 100 ml) wurde mit Oxone® (5 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt, wodurch man das Produkt (0,5 g) erhielt.
- MS (APCI) 427 (M + H&spplus;)
- Eine Suspension von Natriumhydrid (60%, 0,18 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit 4-(Trifluormethyl)thiophenol (0,8 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit dem Produkt aus Stufe (a) (0,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 80ºC erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und gereinigt (SiO&sub2;, Ethanol : Dichlormethan 1 : 9 als Laufmittel). Weitere Aufreinigung (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 40 : 60 bis 0 : 100 über 15 Minuten) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,145 g).
- MS (APCI) 497 (M + H&spplus;)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 12,29 (1H, s), 9,10 (1H, t), 7,84 (4H, q), 5,29 (1H, d), 4,83 (1H, m), 4,49 (1H, m), 3,19 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,49-2,30 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,78 (3H, t).
- N,N-Diisopropylethylamin (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von L-Serin-t-butylester-hydrochlorid (0,5 g), Bromotris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat (1,0 g) und dem Produkt von Beispiel 2 (0,3 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1 : 1 100 ml) gelöst. Nach 1 Stunde wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand gereinigt (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 10 : 90 bis 0 : 100 über 15, Minuten), wodurch man die Titelverbindung (0,17 g) erhielt.
- MS (APCI) 584 (M + H&spplus;)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 9,12 (1H, t), 8,08 (1H, d), 7,83 (4H, q), 5,24 (1H, d), 4,89 (1H, s breit), 4,80 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,15 (3H, m), 2,34 (2H, m), 2,08 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,77 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von. Beispiel 2 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1 und Glycinmethylester-hydrochlorid.
- MS (APCI) 554 (M + H&spplus;)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 9,11 (1H, t), 8,24 (1H, t), 7,55 (4H, q), 5,26 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,75 (2H, d), 3,16 (2H, m), 3,01 (1H, m), 2,28 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,36 (2H, m), 1,12 (2H, m), 0,77 (38, t).
- N,N-Diisopropylethylamin (21 ml) wurde zu einer Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2- dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (dargestellt wie in WO9703084 beschrieben) (55 g) und (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3- Dihydroxybutandioat (1 : 1) (dargestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben) (11,3 g) in Dichlormethan (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 3 : 7 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (19 g) erhielt.
- MS (APCI) 497 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (a), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a) MS (APCI) 457 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (b), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (b).
- MS (APCI) 439 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (c), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (c).
- MS (APCI) 519/521 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (d), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (d).
- MS (APCI) 441 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (e), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (e).
- MS (APCI) 743 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (f), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (f).
- NMR (d&sub6;-DMSO) 7,76 - 7,11 (18H, m), 6,70 (1H, s breit), 5,32 (18, d), 5,04 (1H, m), 4,00 (6H, s), 3,52 (1H, m), 3,42-3,20 (4H, m), 2,92 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,30 - 2,10 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,00 (9H, s), 0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (g), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (g).
- MS (APCI) 555 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (h).
- MS (APCI) 569 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (i).
- MS (APCI) 455 (M + H&spplus;)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 12,30 (1H, s), 9,34 (1H, d), 7,31 - 7,16 (5H, m), 5,32 (1H, d), 4,84 (1H, m), 4,57 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,85 (2H, 2x m), 2,48 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,52 (3H, m), 1,35 (1H, m), 0,81 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1 und Glycin-tert- butylester.
- MS (APCI) 450 (M - H&spplus;)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 8,99 (1H, t), 8,11 (1H, m), 5,28 (1H, m), 4,86 - 4,78 (1H, m), 4,60 - 4,58 (1H, m), 3,50 - 3,47 (1H, m), 3,70 - 3,68 (2H, d), 3,16 - 3,01 (3H, m), 2,41 - 2,18 (3H, m), 1,90 - 1,58 (5H, m), 1,40 - 1,28 (2H, m), 1,01 - 0,90 (6H, 2x t)
- Eine Lösung von [1S-[1α,3α,4β)]-3-Amino-4-hydroxycyclopentancarbonsäuremethylester-hydrochlorid (dargestellt wie von S. Roberts et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 1021, beschrieben) (1,90 g), 4,6- Dichlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidin (dargestellt wie in WO9703084 beschrieben) (5,23 g) und Triethylamin (6,6 ml) in n-Butanol (95 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und gereinigt, (SiO&sub2;, Diethylether : Isohexan 1 : 3 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,36 g) erhielt.
- MS (APCI) 38 9 (M - H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (2,90 g) in Eisessig (100 ml) wurde mit Eisenpulver (2,1 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert und dann eingeengt. Das Zwischenprodukt wurde in Acetonitril (150 ml) aufgenommen und mit Isoamylnitrit (1,20 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 60ºC erhitzt und dann eingedampft, wodurch man die rohe im Untertitel genannte Verbindung (2,82 g) erhielt.
- MS (APCI) 429 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (1,3 g) und n- Hexylamin (0,43 ml) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde bei Räumtemperatur 20 Stunden lang gerührt und dann eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,90 g) erhielt.
- MS (APCI) 435 (M - H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (c) (0,88 g) in Methanol (5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (0,18 g) in Wasser (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Aufreinigung (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Trifluoressigsäure : Methanol, Gradientenelution 70 : 30 bis 20 : 80 über 20 Minuten) ergab die Titelverbindung (0,16 g).
- MS (APCI) 423 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 8,99 (1H, t), 5,31 (1H, m), 4,89 - 4,80 (1H, m), 4,59 - 4,52 (1H, m), 3,49 - 3,44 (2H, m), 3,14 - 3,00 (2H, m), 2,44 - 2,41 (2H, m), 2,33 - 2,24 (1H, m), 1,94 - 1,84 (1H, m), 1,76 - 1,55 (4H, m), 1,29 (6H, m), 1,06 (3H, t), 0,86 (3H, t).
- Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 1, Stufe (a) (0,3 g), Imidazol (0,20 g) und 1,3-Dichlor-1,1',3,3'- tetraisopropyldisiloxan (0,26 ml) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei Räumtemperatur gerührt, eingeengt und gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 5 : 95 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,21 g) erhielt.
- NS (APCI) 639 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (3,1 g) in N,N- Dimethylformamid wurde mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,95 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang auf 80ºC erhitzt, eingeengt und gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 2 : 8 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,4 g) erhielt.
- MS (APCI) 749 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (3,0 g) in Toluol (60 ml) wurde mit AIBN (50 mg) und Tributylzinnhydrid (6,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 80ºC erhitzt, eingeengt und gereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 5 : 95 als Laufmittel) Das Zwischenprodukt würde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M Lösung in Tetrahydrofuran, 3 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung eingeengt und gereinigt (SiO&sub2;, Methanol : Dichlormethan 1 : 9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,98 g) erhielt.
- MS (FAB) 381 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (e), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (c).
- MS (FAB) 683 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (f), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (d).
- MS (FAB) 797 (M + H&spplus;), 303 (100%).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (g), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (e).
- MS (APCI) 495 (M + H&spplus;)
- Chrom(VI)-oxid (0,58 g) wurde zu einer Lösung von Pyridin (0,92 ml) in Dichlormethan/N,N-Dimethylformamid 4 : 1 (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Hierzu wurde das Produkt aus Stufe (f) (0,07 g) gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,92 ml) und tert-Butanol (10,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang gerührt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und gereinigt (SiO&sub2;, Methanol : Dichlormethan 1 : 9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,45 g) erhielt.
- MS (APCI) 565 (M + H&spplus;)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe. (g) (0,44 g) in Dichlormethan/Trifluoressigsäure 1 : 1 (50 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, getrocknet und gereinigt (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Methanol, Gradientenelution 70 : 30 bis 0 : 100 über 20 Minuten), wodurch man die Titelverbindung (0,12 g) erhielt.
- MS (APCI) 395 (M + H&spplus;)
- NMR (d&sub6;-DMSO) 9,87 (1H, t), 5,29 (2H, m), 4,54 (1H, m) 3,49 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,56 (2H, m), 0,97 (3H, t), 0,89 (3H, t).
- Die Darstellung für den Assay der erfindungsgemäßen Verbindungen auf P2T Rezeptor-Agonist/Antagonist-Wirkung in gewaschenen Human-Thrombozyten wurde wie folgt durchgeführt.
- 100 ml venöses Humanblut wurden zu gleichen Teilen auf 3 Röhrchen verteilt, die jeweils 4 ml 3,2%iges Trinatriumcitrat als Anti-Coagulans enthielten. Die Röhrchen wurden 15 Minuten lang bei 240 G zentrifugiert, was ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) ergab, dem 300 ng/ml Prostacyclin zugesetzt wurden, um die Thrombozyten während des Waschvorgangs zu stabilisieren. Erythrozytenfreies PRP wurde durch 10 Minuten Zentrifugieren bei 125 G und anschließendes 10 minütiges Zentrifugieren bei 640 G erhalten. Der Überstand wurde verworfen und das Thrombozytenpellet in 10 ml modifizierter kalziumfreier Tyrode-Lösung [CFT, Zusammensetzung: 137 mM NaCl, 11,9 mM NaHCO&sub2;, 0,4 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 2,7 mM KCl, 1,1 mM MgCl&sub2;, 5,6 mM Dextrose] resuspendiert, mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; begast und bei 37ºC gehalten. Nach dem Zusatz von weiteren 300 ng/ml PGI&sub2; wurde die gepoolte Suspension noch einmal 15 Minuten bei 640 G zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Thrombozyten wurden zunächst in 10 ml CFT resuspendiert, wonach die schließliche Plättchenzahl mit weiterem CFT auf 2 · 10&sup5;/ml eingestellt wurde. Diese schließlich erhaltene Suspension wurde unter Luftausschluß bei 3ºC in einer 60-ml-Spritze gelagert. Zur Erholung von der PGI&sub2;-Inhibierung ihrer normalen Funktion wurden Thrombozyten erst 2 Stunden nach der letzten Resuspendierung für Aggregationsstudien verwendet.
- Bei allen Studien wurden 3-ml-Aliquots Thrombozytensuspension in Röhrchen mit CaCl&sub2;-Lösung (60 ul einer 50 mM Lösung mit einer Endkonzentration von 1 mM) gegeben. Humanfibrinogen (Sigma, F4883) und 8-Sulfophenyltheophyllin (8 SPT, zur Blockierung jeglicher P&sub1;-Agonist-Wirkung von Verbindungen) wurden zu Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml (60 ul einer 10 mg/ml Lösung von koagulierbarem Protein in Kochsalzlösung) bzw. 300 nM (10 ul einer 15 mM Lösung in 6% Glukose) zugesetzt. Anschließend wurden Thrombozyten bzw. Puffer in einem Volumen von 150 ul in die einzelnen Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Alle Messungen der Thrombozyten der einzelnen Spender wurden jeweils dreimal durchgeführt.
- Die Agonist/Antagonist-Wirkungsstärke wurde wie folgt bewertet.
- Die Aggregationsreaktionen in den Platten mit 96 Vertiefungen wurden über die mit einem Plattenlesegerät bei 660 nm bestimmten Änderungen in der Extinktion gemessen. Bei dem verwendeten Plattenlesegerät handelte es sich entweder um ein Bio-Tec Ceres 900C- oder ein Dynatech MRX-Gerät.
- Zur Bestimmung eines Baseline-Wertes wurde die Extinktion der einzelnen Vertiefungen in der Platte bei 660 nm gelesen. Den einzelnen Vertiefungen wurde dann Kochsalzlösung bzw. die entsprechende Lösung der Testverbindung in einem Volumen von 10 ul zu einer Endkonzentration von 0, 0,01, 0,1, 1, 10 bzw. 100 mM zugesetzt. Die Platte wurde dann 5 Minuten lang auf einem Rotationsschüttler bei Einstellung 10 geschüttelt, und die Extinktion bei 660 nm wurde abgelesen. Eine Aggregation zu diesem Zeitpunkt deutete auf eine Agonistenwirkung der Testverbindung hin. Dann wurde Kochsalzlösung bzw. ADP (30 mM; 10 ul von 450 mM) in die einzelnen Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde vor dem Ablesen der Extinktion wiederum bei 660 nm weitere 5 Minuten lang geschüttelt.
- Die Antagonistenwirkstärke wurde als prozentuale Inhibierung der ADP-Kontrollreaktion abgeschätzt, wodurch man einen IC&sub5;&sub0;-Wert erhielt. Erfindungsgemäße Verbindungen haben pIC&sub5;&sub0;-Werte von über 5,0.
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel (I)
wobei:
R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder eine
Phenylgruppe steht, wobei diese Gruppen jeweils
gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;,
SR&sup9; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (das selbst gegebenenfalls durch
ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist)
substituiert sind;
R² für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch
einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus
Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9;, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl
(welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere
Halogenatome substituiert ist) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
substituiert ist; oder R² für eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe
steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;,
SR&sup9;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder phenyl (wobei die beiden
letztgenannten gegebenenfalls durch einen oder
mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO&sub2;,
C(O)R&sup6;, OR&sup6;, SR&sup9;, NR¹&sup0;R¹¹, phenyl und gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sind) substituiert ist;
einer der Reste R³ oder R&sup4; für Wasserstoff und der
andere für Hydroxyl steht;
X für OH oder NHR&sup5; steht;
R&sup5; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, die durch COOH
oder C(O)NR&sup7;R&sup8; substituiert ist und gegebenenfalls
durch einen oder mehrere weitere Substituenten
ausgewählt aus Halogen, OR¹², C(NH)NR¹³R¹&sup4;,
C(O)NR¹&sup5;R¹&sup6;, Phenyl (welches gegebenenfalls durch
ein oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen,
NO&sub2;, C(O)R&sup6;, OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, SR&sup9; und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
substituiert ist) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (welches gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder
Phenylgruppen substituiert ist) substituiert ist;
oder R&sup5; für einen Lactamring der Formel (i) steht:
wobei Q für eine (CH&sub2;)m-Einheit steht, wobei m für
1, 2 oder 3 steht, Z für O, C(O) oder CH&sub2; und R¹&sup8;
für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R&sup6;, R&sup9;, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig
voneinander für Wasserstoff oder C¹&supmin;&sup6;-Alkyl stehen;
R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- (gegebenenfalls substituiert durch eine
oder mehrere Phenylgruppen) oder Phenylgruppen
stehen; und
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Acylgruppen stehen;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und
Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, mit der folgenden
Stereochemie:
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht, welches durch
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch ein oder mehrere Fluoratome
substituiert ist, substituiert ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
wobei R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei R³ für Hydroxyl und R&sup4; für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
wobei X für OH oder NHR&sup5; steht, wobei R&sup5; für
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das durch COOH und gegebenenfalls
weiter durch OH-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
substituiert ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich
um:
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-Butylamino)-5-(propylthio)-
3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentancarbonsäure,
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-Butylamino]-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-cyclopentancarbonsäure,
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-
d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxy-cyclopentylcarbonyl]-
L-serin,
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-
pyrimidin-3-yl]-4-hydroxy-cyclopentylcarbonyl]-
glycin,
[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*
)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-
triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentancarbonsäure,
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-Butylamino)-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentylcarbonyl]glycin,
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(Hexylamino)-5-(propylthio)-
3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyclopentancarbonsäure,
[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-Butylamino)-5-(propylthio)-
3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyclopentancarbonsäure,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze
handelt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7
zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägerstoff.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung in der Therapie.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung bei der Behandlung von Angina.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I), bei dem man Verbindungen der Formel
(II):
wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Formel (I) definiert
sind, oder geschützte Derivate davon, oxidiert und
anschließend gegebenenfalls in beliebiger
Reihenfolge:
- die Verbindungen der Formel (I) in eine andere
Verbindung der Formel (I) umwandelt
- gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen
entfernt
- ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder
Solvat bildet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702774A SE9702774D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Novel compounds |
| PCT/SE1998/001394 WO1999005144A1 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-15 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69804966D1 DE69804966D1 (de) | 2002-05-23 |
| DE69804966T2 true DE69804966T2 (de) | 2002-11-07 |
Family
ID=20407805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69804966T Expired - Fee Related DE69804966T2 (de) | 1997-07-22 | 1998-07-15 | Neue verbindungen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166022A (de) |
| EP (1) | EP0998475B1 (de) |
| JP (1) | JP2001510843A (de) |
| KR (1) | KR20010022084A (de) |
| CN (1) | CN1270591A (de) |
| AT (1) | ATE216390T1 (de) |
| AU (1) | AU8370798A (de) |
| BR (1) | BR9811028A (de) |
| CA (1) | CA2296426A1 (de) |
| DE (1) | DE69804966T2 (de) |
| EE (1) | EE200000048A (de) |
| HU (1) | HUP0003826A3 (de) |
| ID (1) | ID25856A (de) |
| IL (1) | IL134111A0 (de) |
| IS (1) | IS5352A (de) |
| NO (1) | NO20000313L (de) |
| PL (1) | PL338181A1 (de) |
| SE (1) | SE9702774D0 (de) |
| SK (1) | SK188299A3 (de) |
| TR (1) | TR200000152T2 (de) |
| WO (1) | WO1999005144A1 (de) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| US6369064B1 (en) * | 1998-02-17 | 2002-04-09 | Astrazeneca Ab | Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
| AU753824B2 (en) * | 1999-09-09 | 2002-10-31 | Chirotech Technology Limited | Substituted cyclopentenes, their preparation and their use for chiral scaffolds |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7435724B2 (en) * | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| KR20060113699A (ko) | 2003-10-03 | 2006-11-02 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 치환된 이소퀴놀리논 |
| ATE448222T1 (de) | 2003-10-03 | 2009-11-15 | Portola Pharm Inc | 2,4-dioxo-3-chinazolinylarylsulfonylharnstoffe |
| US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7504497B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7368438B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-05-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation |
| KR20070064356A (ko) | 2004-09-29 | 2007-06-20 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 치환된 2ｈ-1,3-벤족사진-4(3ｈ)온 |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| WO2007020935A1 (ja) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤 |
| ES2380814T3 (es) | 2005-11-03 | 2012-05-18 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | [4-(6-HALO-7-sustituidas-2,4-DIOXO-1,4-DIHIDRO-2H-QUINAZOLIN-3-IL)-FENIL]-5-CLORO-TIOFEN-2-IL-SULFONILUREAS y formas y métodos relacionados con las mismas |
| EP2081433A2 (de) | 2006-10-31 | 2009-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolpyrimidinderivate als adp-p2y12-rezeptorantagonisten |
| US9725479B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-end derivatives |
| IN2012CN10271A (de) * | 2010-05-27 | 2015-04-10 | Reddy’S Lab Ltd Dr | |
| US9458244B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-10-04 | Abbvie Inc. | Single chain multivalent binding protein compositions and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| CA2154681A1 (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-18 | Mark David Erion | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
| EE03616B1 (et) * | 1995-07-11 | 2002-02-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | Uued vereliistakute agregatsiooni pärssivad ained |
-
1997
- 1997-07-22 SE SE9702774A patent/SE9702774D0/xx unknown
-
1998
- 1998-07-15 EP EP98934108A patent/EP0998475B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 US US09/155,567 patent/US6166022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CN CN98809157A patent/CN1270591A/zh active Pending
- 1998-07-15 PL PL98338181A patent/PL338181A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 DE DE69804966T patent/DE69804966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 JP JP2000504140A patent/JP2001510843A/ja active Pending
- 1998-07-15 ID IDW20000145D patent/ID25856A/id unknown
- 1998-07-15 IL IL13411198A patent/IL134111A0/xx unknown
- 1998-07-15 HU HU0003826A patent/HUP0003826A3/hu unknown
- 1998-07-15 AT AT98934108T patent/ATE216390T1/de active
- 1998-07-15 BR BR9811028-4A patent/BR9811028A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 EE EEP200000048A patent/EE200000048A/xx unknown
- 1998-07-15 SK SK1882-99A patent/SK188299A3/sk unknown
- 1998-07-15 AU AU83707/98A patent/AU8370798A/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 CA CA002296426A patent/CA2296426A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 TR TR2000/00152T patent/TR200000152T2/xx unknown
- 1998-07-15 WO PCT/SE1998/001394 patent/WO1999005144A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 KR KR1020007000653A patent/KR20010022084A/ko not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-19 IS IS5352A patent/IS5352A/is unknown
- 2000-01-21 NO NO20000313A patent/NO20000313L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003826A3 (en) | 2001-11-28 |
| TR200000152T2 (tr) | 2000-07-21 |
| NO20000313D0 (no) | 2000-01-21 |
| IL134111A0 (en) | 2001-04-30 |
| AU8370798A (en) | 1999-02-16 |
| IS5352A (is) | 2000-01-19 |
| SK188299A3 (en) | 2000-08-14 |
| KR20010022084A (ko) | 2001-03-15 |
| CA2296426A1 (en) | 1999-02-04 |
| CN1270591A (zh) | 2000-10-18 |
| WO1999005144A1 (en) | 1999-02-04 |
| BR9811028A (pt) | 2000-08-01 |
| EP0998475A1 (de) | 2000-05-10 |
| NO20000313L (no) | 2000-03-22 |
| ID25856A (id) | 2000-11-09 |
| ATE216390T1 (de) | 2002-05-15 |
| JP2001510843A (ja) | 2001-08-07 |
| US6166022A (en) | 2000-12-26 |
| HUP0003826A2 (hu) | 2001-04-28 |
| DE69804966D1 (de) | 2002-05-23 |
| PL338181A1 (en) | 2000-10-09 |
| EP0998475B1 (de) | 2002-04-17 |
| EE200000048A (et) | 2000-10-16 |
| SE9702774D0 (sv) | 1997-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69804966T2 (de) | Neue verbindungen | |
| DE69804964T2 (de) | Neue verbindungen | |
| DE69915675T4 (de) | Triazolo[4,5-d]pyrimidin-derivate | |
| DE69710490T2 (de) | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente | |
| DE60117972T2 (de) | Neue kristalline form einer triazolo(4,5-d)pyrimidin-verbindung | |
| DE69818668T2 (de) | TRIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDIN-DERIVATE ALS ANTITHROMBOTISCHE MITTEL | |
| DE60003220T2 (de) | [1,2,3]-TRIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDIN-DERIVATE ALS ANTITHROMBOTISCHE MITTEL | |
| DE69905451T2 (de) | Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen | |
| DE60008400T2 (de) | Triazolopyrimidinderivate | |
| DE60302220T2 (de) | 1-(alkyl), 1-(heteroaryl)alkyl und 1-[aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(h)-one derivate | |
| DE69911785T2 (de) | Triazolo[4,5-d]pyrimidin-verbindungen | |
| DE19816857A1 (de) | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO2001036438A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| DE60124581T2 (de) | Triazolo[4,5-d]pyrimidinderivate als antithrombotische verbindungen | |
| DE60123103T2 (de) | Neue verbindungen | |
| CZ2000232A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| MXPA00000683A (en) | Novel compounds | |
| CZ2000231A3 (cs) | Nové sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |