SK188299A3

SK188299A3 - Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use

Info

Publication number: SK188299A3
Application number: SK1882-99A
Authority: SK
Inventors: Roger Brown; Garry Pairaudeau
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-08-14
Also published as: DE69804966T2; IL134111A0; ID25856A; CA2296426A1; HUP0003826A2; SE9702774D0; US6166022A; IS5352A; NO20000313L; EP0998475A1; KR20010022084A; BR9811028A; CN1270591A; JP2001510843A; PL338181A1; HUP0003826A3; WO1999005144A1; DE69804966D1; EE200000048A; EP0998475B1

Description

Triazolo[4,5-c/]pyrimidínové zlúčeniny, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka triazolo[4,5-djpyrimidínových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako liečiv. Doterajší stav techniky

Adhézia a agregácia krvných doštičiek sú počiatočnými prípadmi pri arteriálnych trombózach. Hoci proces adhézie krvných doštičiek na subendoteliálny povrch môže hrať dôležitú úlohu pri obnove poškodených cievnych stien, agregácia doštičiek, ktorú toto iniciuje, môže zrážať akútnu trombotickú oklúziu vitálneho cievneho riečišťa, vedúcu k prípadom s vysokou úmrtnosťou, ako je infarkt myokardu a nestabilná angína. Úspech zákrokov používaných na zabránenie alebo zmiernenie takýchto stavov, ako je trombolýza a angioplastia, taktiež ohrozuje doštičkami sprostredkovaná oklúzia alebo re-oklúzia.

Množstvo konvertujúcich dráh vedie k agregácii krvných doštičiek. Nech je už počiatočný stimul akýkoľvek, konečným bežným javom je zosieťovanie doštičiek viazaním fibrinogénu k väzbovému miestu membrány, glykoproteínu llb/llla (GPIIb/llla). Vysoká antidoštičková účinnosť protilátok alebo antagonistov pre GPIIb/llla sa vysvetľuje ich interferenciou s týmto konečným bežným javom. Avšak, táto účinnosť sa môže tiež vysvetľovať problémy krvácania, ktoré sa pozorovali pri tejto triede činidiel. Trombín môže produkovať agregáciu doštičiek väčšinou nezávisle od ďalších dráh, avšak je nepravdepodobné, že by podstatné množstvá trombínu boli prítomné bez predchádzajúcej aktivácie doštičiek vplyvom iných mechanizmov. Inhibítory trombínu, ako je hirudín, sú vysoko účinnými antitrombotickými činidlami, avšak znova môžu vytvárať nadmerné krvácanie, pretože pôsobia jednak ako antidoštičkové, jednak ako antikoagulačné činidlá (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lla Investigators (1994) Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhaus K. L. a kol. (1994) Circulation 90. str. 1638-1642).

Zistilo sa, že ADP pôsobí ako kľúčový mediátor trombózy. Kľúčová úloha pre ADP je podporovaná skutočnosťou, že iné činidlá, ako je adrenalín a 5-hydroxy tryptamín (5HT, serotonín) budú vytvárať agregáciu iba v prítomnosti ADP. Obmedzená antitrombotická účinnosť aspirínu môže odzrkadľovať skutočnosť, že blokuje len jeden zdroj ADP, ktorým je zdroj uvoľnený pri tromboxáne-závislom spôsobe s následnou adhéziou doštičiek (pozri napríklad Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81-106; Antiplatelet Trialists'Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str.159-168). Aspirín nemá žiaden vplyv na agregáciu vytváranú ďalšími zdrojmi ADP, ako sú poškodené bunky alebo uvoľňovanie ADP pri podmienkach vírivého krvného toku. ADP-vyvolaná agregácia doštičiek je sprostredkovaná podtypom Pzrreceptora osobitne umiestneného na doštičkovej membráne. Pred nedávnom sa ukázalo, že antagonisty pri tomto receptore poskytujú signifikantné zlepšenie vyššie ako pri iných antitrombotických činidlách. V súlade s tým jestvuje tu potreba nájsť P2rantagonisty ako antitrombotické činidlá.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že série derivátov tríazolo[4,5-ďjpyrimidínu sú antagonistami P2r-receptora. Vynález sa teda týka triazolo[4,5-djpyrimídínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ alebo Ci-C₆-alkylovú skupinu (ktorá samotná je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);

R² predstavuje CrC8-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R^e, SR⁹, C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkyiovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo Ci-C6-alkylovú skupinu; alebo

Ŕ² znamená C3-C_e-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, Ci-Ce-alkylovú alebo fenylovú skupinu, (pričom posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO₂. C(O)R⁵. OR⁶, SR⁹, NR¹⁰R¹¹, fenylovú a CrCe-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);

jeden zo substituentov R³ alebo R⁴ znamená vodík a druhý predstavuje hydroxyskupinu;

X znamená hydroxyskupinu alebo NHR⁵;

R⁵ znamená CrCe-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH alebo

C(O)NR⁷R⁸ a pripadne jedným alebo viacerými ďalšími substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR¹², C(NH)NR¹³R¹⁴, C(O)NR^1SR¹⁶, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO₂, C(O)R⁶, OR⁶, NR⁷R^e, SR⁹ a Ci-Ce-alkylovú skupinu) alebo CrCe-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo fenylovými skupinami); alebo

R⁵ znamená laktámový kruh vzorca (i):

I

v ktorom Q znamená časť (CH₂)m. pričom m je 1,2 alebo 3; Z znamená atóm kyslíka, C(O) alebo CH₂ a R¹⁸ predstavuje vodík alebo Ci-Ce-alkylovú skupinu;

R⁶, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú nezávisle od seba vodík alebo CrCealkylovú skupinu;

R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými fenylovými skupinami) alebo fenylovú skupinu; a

R¹⁰ a R¹¹ znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C₈-alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu;

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.

Alkylové skupiny, buď samotné alebo ako časť inej skupiny, môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Zlúčeniny vzorca (I) môžu jestvovať v stereoizomérnych formách, vrátane enantiomérov a vynález zahrňuje všetky z týchto stereoizomérnych foriem a ich zmesi, vrátane racemátov. Vynález taktiež zahrňuje všetky tautomérne formy a ich zmesi.

Výhodne má zlúčenina vzorca (I) nasledujúcu stereochémiu:

(la)

Vhodne R¹ znamená CrC6-alkylovú skupinu, C3-CB-cykioalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom každá skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ alebo Ci-C8-alkylovú skupinu (ktorá samotná je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu). Výhodne R¹ znamená Ci-C₈-alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú Ci-C₈-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná jednýrq, alebo viacerými atómmi fluóru. Predovšetkým výhodne znamená R¹ propylovú alebo fenylovú skupinu substituovanú trifluórmetylovou skupinou. *

Vhodne R² znamená CrC8-alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo Cr C8-alkylovú skupinu; alebo R² predstavuje C3-C8-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, Ci-C8-alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu (pričom posledné dve skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰R¹¹, fenylovú skupinu a Ci-Ca-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu). Arylové skupiny zahrňujú naftylovú a fenylovú skupinu. Výhodne R² znamená CrCa-alkylovú, najmä C₄-C6-alkylovú skupinu, alebo C₃-C₈-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou. Predovšetkým výhodne R² predstavuje butylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou.

Vhodne jeden zo substituentov R³ alebo R⁴ znamená vodík a druhý predstavuje hydroxyskupinu. Výhodne R³ predstavuje hydroxyskupinu a R⁴ znamená vodík.

Vhodne X znamená hydroxyskupinu alebo NHR⁵, kde R⁵ znamená CrCealkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH alebo C(O)NR⁷R⁸ a prípadne jedným alebo viacerými ďalšími substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR¹², C(NH)NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2, C(O)R⁶, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ a Ci-C6-alkylovú skupinu) alebo Ci-C6alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo fenylovými skupinami) alebo R⁵ predstavuje laktámový kruh vzorca (i). Acylové skupiny zahŕňajú C(O)CrC6-alkyl. Výhodne X znamená hydroxyskupinu alebo NHR⁵, kde R⁵ znamená CrCe-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH a prípadne ďalej substituovanú Ci-C6-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou. Predovšetkým výhodne X znamená hydroxyskupinu alebo NHR⁵, kde R⁵ znamená CH2COOH alebo CH(CH2OH)CO2H.

Medzi obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria:

[1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]-pyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-( 1 a.Sa^pjj-S-^-íbutylaminoJ-S-t^-ítrifluórmetylJfenyljtioj-SH-l ,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, /V-[(1S_l3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5dl-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serín,

Λ/-[(1 S_l3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5ď|-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín, [1S-[1a,3p,4a(1S*,2R*)]]-3-hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1.2.3-triazolo[4.5-ď]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kvselins /V-[(1S,3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo|4_l5-ď]-pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín, [1 S-(1 a_l3a,4p)]-3-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3/7-1 ,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyriniidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cQ-pyrimidin3-yl]-2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý zahrňuje oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

O QA kde R , R , R a R sú definované vyššie pri vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, a prípadne následne zahrňuje v akomkoľvek poradí • konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I), • odstránenie chrániacich skupín, • vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.*

Zlúčeniny vzorca (II) sa môžu oxidovať s použitím známych reakčných činidiel, ako je pyridíniumdichróman alebo oxid chrómový.

Zlúčeniny vzorca (II), kde R³ znamená hydroxyskupinu a R⁴ predstavuje vodík, sa môžu pripraviť dehalogenáciou zlúčenín vzorca (IV)

v ktorom R¹ a R² sú definované vyššie pri vzorci (II) a X znamená halogén. Výhodne

X znamená bróm. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím známych reakčných činidiel, ako je tributylstanniumhydrid. Hydroxyskupiny v zlúčeninách vzorca (IV) môžu byť v prípade potreby chránené.

Zlúčeniny vzorca (IV) možno pripraviť zo zodpovedajúceho epoxidu vzorca (V)

kde R¹ a R² sú definované vyššie pri vzorci (II), reakciou s HCI alebo HBr. Zlúčeniny vzorca (V) možno pripraviť zo zodpovedajúceho diolu, napríklad pôsobením 2acetoxy-2-metylpropionylbromidu na tento diol a následne zásadou, ako je hydroxidová živica Amberlite®.

Zlúčeniny vzorca (II), kde R³ znamená vodík a R⁴ predstavuje hydroxyskupinu, možno pripraviť dehydroxyláciôu zlúčenín vzorca (VI)

(VI) kde R¹ a R² sú definované vyššie pri vzorci (II) a P¹ a P² sú vhodnými chrániacimi skupinami. Reakcia sa môže uskutočniť pôsobením 1,ľ-tiokarbonyldiimidazolu a následne tributylstanniumhydridu na zlúčeniny vzorca (VI).

Zlúčeniny vzorca (VI) sa pripravujú selektívnym chránením zodpovedajúcich triolov vzorca (VII)

kde R¹ a R² sú definované vyššie pri vzorci (II). Medzi vhodné činidlá patri 1,3dichlór-1,1 ’.S.S’-tetraizopropyldisiloxán.

Zlúčeninu vzorca (VII) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII)

(VID) kde substituent R¹ je definovaný vyššie pri vzorci (I), P¹, P² a P³ znamenajú vodík alebo sú rovnakými alebo rozdielnymi chrániacimi skupinami, L¹ je odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu, s NH2R² alebo soľou NH2R², kde substituent R² je definovaný vyššie, v prítomnosti zásady. Medzi vhodné soli NH₂R² patria hydrochloridy. Medzi vhodné zásady patria terciárne organické zásady, ako je trietylamin alebo anorganická zásada, ako je uhličitan draselný.

Zlúčeninu vzorca (VIII) možno pripraviť diazotáciou zlúčeniny vzorca (IX)

(K) kde R¹, L¹, P¹, P² a P³ sú definované vyššie, s nitritom kovu, napríklad s nitritom alkalického kovu, predovšetkým nitritom sodným v zriedenej vodnej kyseline, napríklad 2M HCI, alebo s Ci-Ce-alkylnitritom v inertnom rozpúšťadle, pri teplote od 20 do 100 °C; výhodnými podmienkami sú izoamylnitrit v acetonitrile pri teplote 80 ^QC.

Zlúčeninu vzorca (IX), kde P¹ znamená hydroxyskupinu, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (X)

kde R\ L¹, P² a P³ sú definované vyššie. Redukcia nitroskupiny sa môže uskutočniť napríklad použitím hydrogenácie s katalyzátorom prechodových kovov pri teplote blízkej laboratórnej teplote, napríklad paládiom na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka, výhodne pri tlaku od 1 do 5 atmosfér, v rozpúšťadle, napríklad etanole, alebo použitím železa v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote približne 100 °C.

Redukcia laktámu sa môže uskutočniť použitím komplexných hydridov kovov, ako je hydrid lítnohlinitý, v rozpúšťadle, ako je éter alebo výhodne použitím tetrahydroboritanu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol.

Zlúčeninu vzorca (X) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)

majú vyššie uvedené významy a L² znamená odštiepiteľnú skupinu, kde L¹ a R¹

O napríklad atóm halogénu, pričom L a L sú výhodne rovnaké, so zlúčeninou vzorca (XII)

(XII) kde P² a P³ majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti zásady, ako je Ci-C₆-alkylI

M alebo MH, kde M znamená kovový ión, napríklad butyllítia, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), pri teplote od -10 do 100 °C. Výhodne sa používa hydrid sodný v THF pri laboratórnej teplote.

Výhodne má zlúčenina vzorca (XII) nasledujúcu stereochémiu, tak, aby sa reakčnými schémami vysvetlenými vyššie pripravila zlúčenina so stereochémiou vzorca (la)

(Xlla)

Chrániace skupiny sa môžu pridávať a odstraňovať použitím známych reakčných podmienok. Použitie chrániacich skupín je komplexne opísané v “Protective Groups in Organic Chemistry vyd. J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a v “Protective Groups in Organic Synthesis 2⁰ Ed., T. W. Green & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).

Esterové chrániace skupiny sa môžu odstrániť pomocou zásaditej hydrolýzy, napríklad s použitím hydroxidu kovu, výhodne hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid litny, alebo kvartérneho hydroxidu amónneho v rozpúšťadle, ako je vodný etanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do 100 °C, výhodne pri teplote blízkej laboratórnej teplote; alebo kyslou hydrolýzou s použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI, alebo silnej organickej kyseliny, ako je kyselina trichlóroctová, v rozpúšťadle, ako je vodný 1,4-dioxán.

Trialkylsilylové chrániace skupiny sa môžu odstrániť s použitím, napríklad, zdroja fluoridového iónu, napríklad tetra-n-butylamóniumfluoridu alebo fluorovodíka.

Benzylové skupiny sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s použitím katalyzátora prechodového kovu, napríklad paládia na aktívnom uhlí, pod atmosférou vodíka, pri tlaku od 1 do 5 bar, v rozpúšťadle, ako je kyselina octová.

Soli zlúčenín vzorca (I) sa môžu tvoriť reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli, alebo voľnej zásady alebo jej soli alebo jej derivátu, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej zásady (napríklad hydroxidu amónneho prípadne substituovaného Ci-C₆-alkylovou skupinou alebo hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalickej zeminy) alebo kyseliny (napríklad kyseliny halogénovodíkovej (predovšetkým HCI), kyseliny sírovej, kyseliny šťavelovej alebo kyseliny fosforečnej). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napríklad vo vode, etanole, THF alebo dietylétere, ktoré možno odstrániť vo vákuu alebo sušením vymrazením. Reakcia môže byť tiež metatetickým procesom, alebo sa môže uskutočniť na iónomeničovej živici. Výhodné sú netoxické fýziologicky prijateľné soli, hoci využiteľné môžu byť tiež ďalšie soli, napríklad pri izolácii alebo prečistení produktu.

Zlúčeniny vzorca (I) možno konvertovať na ďalšie zlúčeniny vzorca (I) použitím štandardných chemických postupov. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde X znamená NHR⁵, možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (I), kde X znamená hydroxyskupinu, použitím kondenzačných chemických postupov, napríklad v prítomnosti kondenzačného činidla s použitím metód známych zpeptídovej syntézy (pozri M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag,

1984). Medzi vhodné kondenzačné činidlá patria 1,ľ-karbonyldiimidazol a dicyklohexylkarbodiimid; výhodným kondenzačným činidlom je bróm-tris-pyrolidinofosfónium hexafluórfosfát, použitý v prítomnosti A/./V-dietylizopropylamínu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v Aľ./V-dimetylformamide (DMF) alebo letrahydro'urďnti (THr) a výhod·’

Ί'!.Ί2 pri teplote od -15 °C do 120 °C, výhodnejšie pri teplote od O'C po laboratórnu teplotu.

Všetky nové medziprodukty podľa vynálezu tvoria ďalší predmet vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako antagonisty P₂t receptora. Tieto zlúčeniny sú preto využiteľné pri liečbe, najmä prídavnej liečbe, predovšetkým sú určené na použitie ako: inhibítory aktivácie, agregácie a degranulácie krvných doštičiek, promótory disagregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá alebo pri liečbe alebo profylaxii nestabilnej angíny, koronárnej angioplastie (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýze, primárnych arteriálnych trombotických komplikáciách aterosklerózy, ako je trombotický alebo embolický záchvat, prechodné ischemické záchvaty, periferálne vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastia, endarterektómia, umiestenie stentu, koronárna a iná vaskulárna chirurgia štepu, trombotické komplikácie po chirurgickom alebo mechanickom poškodení, ako je obnovenie tkaniva po traume zapríčinenej úrazom alebo po chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia vrátane neštepených kožných a svalových transplantátov, stavy spojené s rozptýleným trombotickým/doštičkovým úbytkom zložky, ako je roztrúsená intravaskulárna koagulácia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácie septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti u dospelých, antifosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklampsia alebo trombóza žíl, ako je hlboká trombóza žil, venookluzívne ochorenie, hematologické stavy, ako je myeloproliferačné ochorenie, vrátane trombocytémie, kosáčikovité ochorenie; alebo pri prevencii mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vivo, ako je kardiopulmonály bypass a mimotelová membránová oxidácia (prevencia mikrotromboembolizmu), mechanicky vyvolaná aktivácia doštičiek in vitro, ako je použitie pri konzervovaní krvných produktov, napríklad koncentrátov krvných doštičiek, alebo paralelnej oklúzii, ako pri renálnej dialýze a plazmaferézii, sekundárnej trombóze po vaskulárnom poškodení/zápale, ako je vaskulitída, artritída, glumerulonefritída, zápalové ochorenie čriev a odmietnutie orgánového štepu, stavy ako je migréna, Raynauldov fenomén, stavy, pri ktorých môžu krvné doštičky prispieť k podľahnutiu zápalovému chorobnému procesu vo vaskulárnej stene, ako je tvorba/progresia ateromatózneho plaku, stenóza/restenóza a pri ďalších zápalových stavoch, ako je astma, pri ktorých sa krvné doštičky a faktory odvodené od krvných doštičiek zúčastňujú na imunologickom chorobnom procese.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie vyššie uvedených ochorení. Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné predovšetkým pri liečení infarktu myokardu, trombotického záchvatu, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulárneho ochorenia a angíny, najmä nestabilnej angíny. Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených ochorení, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu pacientovi trpiacemu takýmto ochorením.

Zlúčeniny sa môžu podávať topicky, napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest, vo forme roztokov, suspenzií, HFA aerosólov a suchých práškových prípravkov; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podávaním vo forme sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií, subkutánnym podávaním, alebo rektálnym podávaním vo forme čipkov alebo transdermálne.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom. Predovšetkým výhodné sú kompozície, ktoré neobsahujú materiál schopný vyvolávať adverznú, napríklad alergickú, reakciu.

Suché práškové prípravky a tlakové HFA aerosóly zlúčenín podľa vynálezu sa môžu podávať pomocou orálnej alebo nasálnej inhalácie. Pri inhalácii je zlúčenina vhodne jemne rozdelená.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tiež prostredníctvom inhalátora suchého prášku. Inhalátor môže byť jednoduchým alebo multidávkovým inhalátorom a môže byť inhalátorom suchého prášku uvádzaným do chodu dýchaním.

Jednou možnosťou je zmiešanie jemne rozdelenej zlúčeniny s nosnou látkou, napríklad s mono-, di- alebo polysacharidom, cukorným alkoholom alebo iným polyolom. Vhodné nosiče zahrňujú cukry a škroby. Alternatívne sa jemne rozdelená zlúčenina môže potiahnuť inou látkou. Prášková zmes sa môže tiež rozdeliť do tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje požadovanú dávku účinnej zlúčeniny.

Ďalšou možnosťou je spracovať jemne rozdelený prášok do guličiek, ktoré sa rozpadnú počas procedúry inhalácie. Tento do guličiek spracovaný prášok sa môže plniť do zásobníka liečiva multidávkového inhalátora, napríklad inhalátora známeho ako Turbuhaler®, v ktorom dávková jednotka dávkuje požadovanú dávku, ktorú potom pacient inhaluje. Pri tomto systéme sa pacientovi dodáva účinná zlúčenina s alebo bez nosnej látky.

Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa vynálezu môže byť bežne vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl na orálne podávanie; sterilných parenterálnych alebo subkutánnych roztokov, suspenzii na parenterálne podávanie alebo čipkov na rektálne podávanie.

Na orálne podávanie sa účinná zlúčenina môže zmiešať s pomocnou látkou alebo s nosičom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektin, derivátmi celulózy, spájadlom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivom, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa vyžadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené vyššie opísaným spôsobom, sa môžu poťahovať koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť vhodným polymérom rozpusteným buď v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo vo vodnom rozpúšťadle.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa zlúčenina môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule zlúčeniny s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov, derivátov celulózy alebo želatíny. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu plniť tiež kvapalné alebo polotuhé prípravky liečiva.

Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzii, napríklad roztokov obsahujúcich zlúčeninu, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetyl-celulózu ako zahusťovacie činidlo alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré by nemali byť chápané ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. V príkladoch sa NMR spektrá merali na Varian Unity Inova 300 alebo 400 spektrometri a MS spektrá sa merali nasledovne: El spektrá sa získali na VG 70-250S alebo Finnigan Mat Incos-XL spektrometri, FAB spektrá sa získali na VG70-250SEQ spektrometri, ESI a APCI spektrá sa získali na Finnigan Mat SSQ7000 alebo Micromass Platform spektrometri. Rozdelenie pomocou preparatívnej HPLC sa vo všeobecnosti uskutočňovalo s použitím Novapak®, Bondapak® alebo Hypersil® kolóny naplnenej BDSC-18 reverznou fázou oxidu kremičitého. Okamžitá chromatografia (uvedená v príkladoch ako (S1O2)) sa uskutočňovala s použitím Fisher Matrix oxidu kremičitého, 35-70 μτη. Pri zlúčeninách, ktoré vykazovali prítomnosť rotamérov v protónovom NMR spektre, sa zaznamenali len chemické posuny hlavného rotaméru.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 [1S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(Butylämino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

a) [1 S-(1a,2a,3p,5p)]-5-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxymetyl)cyklopentán-1,2-diol

Roztok [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cfl-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanolu (pripravený spôsobom opísaným v patente WO 9703084) (5,0 g) v metanole (50 ml) a 1Ν HCI (50 ml) sa miešali pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridala sa voda a produkt sa zachytil filtráciou a vysušil sa (4,51 g).

MS (APCI) 397 (M+H*)

b) [1 R-(1 a,2a,4a,5a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-6-oxabicyklo[3.1 .Ojhexán-2-metanol

Roztok produktu z kroku (a) (4,3 g) a 2-acetoxy-2-metylpropionylbromidu (7,7 ml) v acetonitrile (200 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zahustila a rozdelila medzi etylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáza sa vysušila, zahustila a zvyšok sa rozpustil vmetanole (500 ml), potom sa pridala živica formy Amberlite® IR8(400)OH‘ (50 g). Zmes sa miešala cez noc, prefiltrovala sa a zahustila. Prečistenie (SiO₂, etylacetát : dichlórmetán 1:1 ako elučné činidlo) poskytla zlúčeninu uvedenú v podnázve (3,2 g).

MS (APCI) 379 (M+H*)

c) [1 R-(1 a,2a,3p,4a)]-2-Bróm-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5cf]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyklopentánmetanol

Do roztoku produktu z kroku (b) (3,2 g) v chloroforme (20 ml) sa pridala 48 % kyselina bromovodíková (20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút, zahustila sa a spracovala sa s vodou (100 ml). Produkt sa zachytil filtráciou (3,3 g).

MS (APCI) 459/461 (M+H*)

d) (1S-1 a,3a,4P)-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentánmetanol

Do roztoku produktu z kroku (c) (0,5 g) v toluéne (30 ml) sa pri teplote 80 °C pridal tributylstanniumhydrid (0,35 ml) a 2,2’-azobis(2-metylpropionitril) (10 mg). Zmes sa zahrievala počas 30 minút pri 80 °C, ochladila sa a produkt sa zachytil filtráciou (0,34 g).

MS (APCI) 381 (M+H*)

e) [1 R-(1 a^p^pjH-ftíBis^-metoxyfenylJfenylmetylloxylmetyll-Z-p-íbutylaminoJ-S(propyltioJ-SH-I^.S-triazolo^.S-ďjpyrimidin-S-yljcyklopentan-l-ol

Zmes produktu z kroku (d) (7.1 g), 4,4‘-dimetoxytrifenylmetylchloridu (6,31 g) a 4-dimetylaminopyridínu (2,32 g) v dichlórmetáne (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a prečistila sa (SiO₂, etylacetát: dichlórmetán 3:97 až 10:90 ako elučné činidlo), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (10,1 g).

MS (FAB) 683 (M+H⁺)

f) 3-[[1 R-( 1 a,2p,4a)]-4-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-2-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-cyklopent-1-yl]-/V-butyl-5-(propyltiO)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cQpyrimidín-7-amín

Zmes produktu z kroku (e) (10,1 g), terc-butyldimetylsilylchloridu (2,67 g) a imidazolu (1,16 g) v A/,A/-dimetylformarriide (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, zahustila sa a prečistila (S1O2, etylacetát: dichlórmetán 5:95 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (10,0 g).

MS (El) 796 (M⁺)

g) [1S-(1a,3a_l4p)]-3-[7*(Butylamino)-5>(propyltio)-3H*1_l2_l3-triazolo[4_l5-d]pyrimidin-3yl]-4-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánmetanol

Do roztoku produktu z kroku (f) (10,0 g) v zmesi nitrometán/metanol (95:5, 230 ml) sa pridal bezvodý bromid zinočnatý (27,5 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a vliala do vody (11) obsahujúcej octan amónny (100 g). Produkt sa extrahoval etylacetátom a prečistil sa (SiO2, etylacetát : dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (5.6 g).

MS (APCI) 495 (M+H⁺)

h) [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-4-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánkarboxylová kyselina

Zmes produktu z kroku (g) (5,5 g) a pyridíniumdichrómanu (55 g) vN,Ndimetylformamide (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 7 hodín. Zmes sa vliala do vody (11) a produkt sa zachytil filtráciou a prečistil (S1O2. etylacetát:

dichlórmetán 2:8 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (4,6 g).

MS (APCI) 509 (M+H*)

i) [1 S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo|4,5-ď]pyrimiďm-3yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

Do roztoku produktu z kroku (h) (4,3 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal tetrabutylamóniumfluorid (20 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa vliala do vody a produkt sa zachytil filtráciou, potom prečistil rekryštalizáciou (etylacetát/izohexán) (2,1 g).

MS (APCI) 395 (M+H⁺)

Príklad 2 [1S-(1a,3a_l4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-

d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

a) [1 S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

Do roztoku produktu z príkladu 1, kroku (i) (0,5 g) v zmesi acetonitril/voda (3:2, 100 ml) sa pridal Oxone® (5 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa zahustil, čím sa získal produkt (0,5 g).

MS (APCI) 427 (M+H⁺)

b) [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]-pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

Do suspenzie hydridu sodného (60 %, 0,18 g) νΛ/,/V-dimetylformamide (30 ml) sa pridal 4-(trifluórmetyl)tiofenol (0,8 g). Zmes sa miešala počas 30 minút, potom sa pridal produkt z kroku (a) (0,5 g). Zmes sa zahrievala pri 80 °C počas 2 hodín, ochladila sa a vliala do vody. Produkt sa extrahoval etylacetátom a prečistil sa (S1O2, etanol: dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo). Ďalším prečistením (HPLC, Novapak®

C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : acetonitril, gradientové eluovanie 40:60 až 0:100 počas 15 minút) sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,145 g).

MS (APCI) 497 (M+H*)

NMR (de-DMSO) 12,29 (1H,s), 9,10 (1H,t), 7,84 (4H,q), 5,29 (1H,d), 4,83 (1H,m), 4,49 (1H,m), 3,19 (2H,m), 3,05 (1H,m), 2,49 až 2,30 (2H,m), 2,15 (1H,m), 1,95 (1H,m), 1,34 (1H,m), 1,10 (2H,m), 0,78 (3H,t).

Príklad 3

A/-[(1S_l3R_l4S)-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifIuórmetyl)fenyl]tio]-3/-/-1_l2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]-L-serín

A/./V-Diizopropyletylamín (1,0 ml) sa pridal do roztoku hydrochloridu tercbutylesteru L-serínu (0,5 g), bróm-tris-pyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu (1,0 g) a produktu z príkladu 2 (0,3 g) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa zahustil a zvyšok sa rozpustil v zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:1,100 ml). Po 1 hodine sa zmes zahustila a zvyšok sa prečistil (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : acetonitril, gradientové eluovanie 10:90 až 0:100 počas 15 minút), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,17 g).

MS (APCI) 584 (M+H⁺)

NMR (de-DMSO) 9,12 (1H,t), 8,08 (1H,d), 7,83 (4H,q), 5,24 (1H,d), 4,89 (1H,brs), 4,80 (1H,m), 4,55 (1H,m), 4,30 (1H,m), 3,65 (2H,m), 3,15 (3H,m), 2,34 (2H,m), 2,08 (1H,m), 1,83 (IH.m), 1,34 (1H,m), 1,10 (2H,m), 0,77 (3H,t).

Príklad 4 /V-[(1S,3R,4S)-3-[7-(Butylarriino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 2 použitím produktu z príkladu 1 a hydrochloridu metylesteru glycínu.

MS (APCI) 554 (M+H⁺)

NMR (de-DMSO) 9,11 (1 H,t), 8,24 (1H,t), 7,55 (4H,q), 5,26 (1H,d), 4,80 (1H,m), 4,55 (1H,m), 3,75 (2H,d), 3,16 (2H,m), 3,01 (1H,m), 2,28 (2H,m), 2,13 (1H,m), 1,81 (1H,m), 1,36 (2H,m), 1,12 (2H,m), 0,77 (3H,t).

Príklad 5 [1 S-[1 α,3β,4α(1 S*,2/?*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3dioxol-4-metanol

Λ/,/V-Diizopropyletylamín (21 ml) sa pridal do roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]6-[7-chlór-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanolu (pripraveného podľa spôsobu opísaného vo WO 97/03084) (55 g) a (1R-ŕrans)-2-fenylcyklopropánamínu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1), (pripraveného podľa spôsobu opísaného L. A. Mitscherom a kol. v J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) v dichlórmetáne (500 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa premyla vodou, vysušila a odparila. Zvyšok sa prečistil (S1O2, etylacetát: dichlórmetán 3:7 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (19 g).

MS (APCI) 497 (M+H⁺)

b) [1 S-[ 1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-Hydroxymetyl-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3-yl]cyklopentán-1,2-diol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (a) s použitím produktu z kroku (a). MS (APCI) 457 (M+H⁺)

c) [1R-[1a,2a,4a(1/?*,2S*),5a]]-4-[7-[(2-Fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-

1,2,3-triazolo[4,5-ď|-pyrimídin-3-yl]6-oxabicyklo[3.1.0]hexán-2-metanol

Pripravený podlá spôsobu z príkladu 1 kroku (b) s použitím produktu z kroku (b). MS (APCI) 439 (M+H⁺)

d) [1 R-[1 α,2α,3β,4α(1 R*,2S*)]]-2-Bróm-3-hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c(]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánmetanol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (c) s použitím produktu z kroku (c). MS (APCI) 519/521 (M+H⁺)

e) [1 S-[ 1 α,3β,4α(1 S*,2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)SH-I^.S-triazolo^.S-ďJpyrimidin-S-ylJcyklopentánmetanol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (d) s použitím produktu z kroku (d). MS (APCI) 441 (M+H⁺)

f) [1 R-[1 α,2β,4β(1 R*,2S*)]]-4-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-2-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/-/-1_l2_l3-triazolo[4_l5-tf]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1-ol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (e) s použitím produktu z kroku (e). MS (APCI) 743 (M+H⁺)

g) 3-[[ 1 R,2f?_l4S]-4-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-2-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-cyklopent-1-yl]-/V-[[1R-(trans)]-2-fenylcyklopropyl)amino]-5(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-7-amin

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (f) s použitím produktu z kroku (f).

NMR (dg-DMSO) 7,76 až 7,11 (18H,m), 6,70 (1H,br s), 5,32 (1H,d), 5,04 (1H,m), 4,00 (6H,s), 3,52 (1H,m), 3,42 až 3,20 (4H,m), 2,92 (IH.m), 2,78 (1H,m), 2,52 (1H,m), 2,42 (1H,m), 2,30 až 2,10 (2H,m), 1,98 (2H,m), 1,72 (2H,m), 1,20 (3H,t), 1,00 (9H,s), 0,13 (3H,s), 0,00 (3H,s).

h) [1 S-[1 α,3β,4α(1 S*,2R*)]-3-[[(1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentánmetanol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (g) s použitím produktu z kroku (g). MS (APCI) 555 (M+H⁺)

i) [1S-[1a,3p,4a(1S*,2R*)]]-3-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylťio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina

Pripravená podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (h) s použitím produktu z kroku (h).

MS (APCI) 569 (M+H⁺)

j) [1 S-[1a,3p,4a(1 S*,2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino|-5-(propyltio)3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-ď]-pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina

Pripravená podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (i) s použitím produktu z kroku (i).

MS (APCI) 455 (M+H⁺)

NMR (de-DMSO) 12,30 (1H,s), 9,34 (1H,d), 7,31 až 7,16 (5H,m), 5,32 (1H,d), 4,84 (1H,m), 4,57 (1H,m), 3,20 (1H,m), 3,10 (1H,m), 2,85 (2H,2xm), 2,48 (2H,m), 2,25 (1H,m), 2,15 (1H,m), 1,95 (1H,m), 1,52 (3H,m), 1,35 (1H,m), 0,81 (3H,t).

Príklad 6 /V-[(1S,3R_l4S)-3-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-c/Jpyrimidin-3-yl]4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 3 s použitím produktu z príkladu 1 a tercbutylesteru glycínu.

MS (APCI) 450 (M-H⁺)

NMR (de-DMSO) 8,99 (1 H,t), 8,11 (1H,m), 5,28 (1H,m), 4,86 až 4,78 (1H,m), 4,60 až 4,58 (1H,m), 3,50 až 3,47 (1H,m), 3,70 až 3,68 (2H,d), 3,16 až 3,01 (3H,m), 2,41 až 2,18 (3H,m), 1,90 až 1,58 (5H,m), 1,40 až 1,28 (2H,m), 1,01 až 0,90 (6H,2x t).

Príklad 7 [1S-(1a,3a,43)]-3-[7-(Hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cí]pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

a) Metylester kyseliny [1S-(1a,3a,4P)]-3-[[5-amino-6-chlór-2-(propyltio)pyrimidin-4yl]amino]-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej

Roztok hydrochloridu metylesteru kyseliny [1S-[1a,3a,4p]-3-amino-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej (pripravený podľa spôsobu opísaného S. Robertsom a kol. v J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 1021) (1,90 g), 4,6-dichlór-5-nitro-2propyltiopyrimidínu (pripraveného podľa spôsobu opísaného vo WO 97/03084) (5,23 g) a trietylamínu (6,6 ml) v n-butanole (95 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 3 hodín. Zmes sa zahustila a prečistila (SiO₂, dietyléter: izohexán 1:3 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,36 g).

MS (APCI) 389 (M-H⁺, 100 %)

b) Metylester kyseliny [1S-(1a,3a,4p)]-3-[7-chlór-2-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej

Do roztoku produktu z kroku (a) (2,90 g) v ľadovej kyseline octovej (100 ml) sa pridal železný prášok (2,1 g). Po 2 hodinách sa zmes neutralizovala nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahovala dichlórmetánom, potom sa zahustila. Medziprodukt sa rozpustil v acetonitrile (150 ml) a pridal sa izoamyldusitan (1,20 ml). Roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 1 hodiny, potom sa odparil za získania surovej zlúčeniny uvedenej v podnázve (2,82 g).

MS (APCI) 429 (M+H*)

c) Metylester kyseliny [1S-(1a,3a,4p)]-3-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3triazolo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej

Roztok produktu z kroku (b) (1,3 g) a n-hexylamínu (0,43 ml) v 1,4-dioxáne (20 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a odparil sa za získania zlúčeniny uvedenej v podnázve (0,90 g).

MS (APCI) 435 (M-H*, 100 %)

d) [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(Hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c/]pyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

Do roztoku produktu z kroku (c) (0,88 g) v metanole (5 ml) sa pridal roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (0,18 g) vo vode (20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a zahustila sa. Prečistením (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodná kyselina trifluóroctová : metanol, gradientové eluovanie 70:30 až 20:80 počas 20 minút) sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,16 g).

MS (APCI) 423 (M+H*. 100 %)

NMR (de-DMSO) 8,99 (1 H,t), 5,31 (1H,m), 4,89 až 4,80 (1H,m), 4,59 až 4,52 (1H,m), 3,49 až 3,44 (2H,m), 3,14 až 3,00 (2H,m), 2,44 až 2,41 (2H,m), 2,33 až 2,24 (1H,m), 1,94 až 1,84 (1H,m), 1,76 až 1,55 (4H,m), 1,29 (6H,m), 1,06 (3H,t), 0,86 (3H,t).

Príklad 8 [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

a) [6aR-(6aa,8p,9a,9ap)]-8-[7-(Bijtylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-cQpyrimidin-3-yl]hexahydro-2,2,4,4-tetrakis(1-metyletyl)cyklopenta[f]-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-ol

Zmes produktu z príkladu 1 kroku (a) (0,3 g), imidazolu (0,20 g) a 1,3-dichlór1,ľ,3,3'-tetraizopropyldisiloxánu (0,26 ml) vN,A/-dimetylformamide (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, zahustila sa a prečistila (S1O2, etylacetát : dichlórmetán 5:95 ako elučné činidlo), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0.21 g).

MS (APCI) 639 (M+H*)

b) O-[8-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]hexahydro-2,2,4,4-tetrakis(1-metyletyl)cyklopenta[f]-1,3,5,2,4-trioxadisilocin-9yljester kyseliny [6aR-(6aa,8p,9a,9ap)]-1H-imidazol-1-karbóntiovej

Do roztoku produktu z kroku (a) (3,1 g) vA/,/V-dimetylformamide sa pridal 1,1'tiokarbonyldiimidazol (0,95 g). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 6 hodín, zahustila a prečistila (SiO_2l etylacetát: dichlórmetán 2:8 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,4 g).

MS (APCI) 749 (M+H*, 100 %)

c) [1 S-(1a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3F/-1 ^.S-triazolo^.S-djpyrimidin-Syl]-2-hydroxycyklopentánmetanol

Do roztoku produktu z kroku (b) (3,0 g) v toluéne (60 ml) sa pridal AIBN (50 mg) a tributylstanniumhydrid (6,3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote °C počas jednej hodiny, zahustila sa a prečistila (S1O2, etylacetát: dichlórmetán 5:95 ako elučné činidlo). Medziprodukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a nechal sa reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 3 ml). Po 2 hodinách sa roztok zahustil a prečistil (SiO₂, metanol: dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,98 g).

MS (FAB) 381 (M+H⁺)

d) [1 R-(1 a,2p,4p)]-2-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-4-[7-(butylamino)-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ďJpyrimidin-3-yl]cyklopentan-1-ol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (e) s použitím produktu z kroku (c). MS (FAB) 683 (M+H⁺)

e) 3-[[1R-(1a,3a,4p)]-3-[[[Bis(4-metoxyfenyl)fenylmetyl]oxy]metyl]-4-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopent-1-yl]-A/-butyl-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidín-7-amín

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (f) s použitím produktu z kroku (d). MS (FAB) 797 (M+H⁺), 303 (100 %)

f) [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-cf]pyrimidin-3yl]-2-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánmetanol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1 kroku (g) s použitím produktu z kroku (e). MS (APCI) 495 (M+H⁺)

g) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [1S-(1a,2p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]-2-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklopentánkarboxylovej

Oxid chrómový (0,58 g) sa pridal do roztoku pyridínu (0,92 ml) v zmesi dichlórmetán/W,A/-dimetylformamid 4:1 (30 ml) a zmes sa miešala počas 15 minút. K tejto zmesi sa pridal produkt z kroku (f) (0,07 g) a následne acetanhydrid (0,92 ml) a tercbutanol (10,5 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 48 hodín a vliala sa do vody. Produkt sa extrahoval dichlórmetánom a prečistil (SiO₂₁ metanol : dichlórmetán 1:9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,45 g).

₂₆ .....

MS (APCI) 565 (M+H*)

h) [1 S-(1a,2p,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina

Roztok produktu z kroku (g) (0,44 g) v zmesi dichlórmetán/kyselina trifluóroctová 1:1 (50 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 4 hodín, vysušil sa a prečistil (HPLC, Novapak® C18 kolóna, 0,1 % vodný octan amónny : metanol, gradientové eluovanie 70:30 až 0:100 počas 20 minút) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,12 g).

MS (APCI) 395 (M+H⁺)

NMR (de-DMSO) 9,87 (1 H,t), 5,29 (2H,m), 4,54 (1H,m), 3,49 (2H,mj, 3,13 (2H,m), 2,76 (1H,m), 2,56 (1H,m), 2,38 (2H,m), 2,16 (1H,m), 1,70 (2H,m), 1,66 (2H,m), 1,56 (2H,m), 0,97 (3H,t), 0,89 (3H,t).

Farmakologické údaje

Príprava na skúšku agonistickej/antagonistickej aktivity P₂7-receptora v premytých ľudských krvných doštičkách sa pre zlúčeniny podľa vynálezu uskutočnila nasledovne.

Ľudská žilová krv (100 ml) sa rovnomerne rozdelila do 3 skúmaviek, z ktorých každá obsahovala 3,2 % citrátu trisodného (4 ml) ako antikoagulačné činidlo. Skúmavky sa centrifúgovali počas 15 minút pri 240 G, čím sa získala platničkami obohatená plazma (PRP), ku ktorej sa pridalo 300 ng/ml prostacyklínu na stabilizáciu doštičiek počas premývania. PRP bez obsahu červených krviniek sa získala pomocou centrifúgovania počas 10 minút pri 125 G a následne ďalším centrifúgovaním počas 15 minút pri 640 G. Supernatant sa odložil a granule doštičiek sa resuspendovali v modifikovanom Tyrode roztoku bez obsahu vápnika (10 ml) (CFT), so zložením: NaCI 137 mM, NaHCO₃ 11,9 mM, NaH₂PO₄ 0,4 mM, KCI 2,7 mM, MgCI₂ 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, zaplynená zmesou 95 % O₂/5 % CO₂ a udržiavanom pri teplote 37 °C. Následne po pridaní ďalších 300 ng/ml PGI₂ sa spojená suspenzia ešte raz centrifúgovala počas 15 minút pri 640 G. Supernatant sa odložil a doštičky sa najskôr resuspendovali v 10 ml CFT, pričom sa ďalej pridávalo CFT na nastavenie finálneho počtu doštičiek na 2 x 10⁵/ml. Táto finálna suspenzia sa skladovala v 60 ml striekačke pri teplote 3 °C bez prístupu vzduchu. Na umožnenie

27’ obnovenia normálnej funkcie po PGI₂-inhibicii sa doštičky použili pri štúdiách agregácie nie skôr ako 2 hodiny po finálnej resuspenzii.

Vo všetkých štúdiách sa 3 ml alikvotných podielov suspenzie doštičiek pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali roztok CaCI₂ (60 μΙ 50 mM roztoku s finálnou koncentráciou 1 mM). Pridal sa ľudský fibrinogén (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylín (8-SPT, ktorý sa použil na blokovanie akejkoľvek Pragonistickej aktivity zlúčenín), čím sa získali finálne koncentrácie 0,2mg/ml (60 μΙ 10mg/ml roztoku koagulovateľného proteínu vo fýziologickom roztoku) a 300 nM (10 μ115 mM roztoku v 6 % glukóze). Doštičky alebo pufer sa podľa potreby pridali v objeme 150 μΙ do jednotlivých jamiek 96 jamkovej platničky. Všetky merania sa uskutočnili -trikrát pre doštičky od každého darcu.

Agonistická/antagonistická účinnosť sa stanovili nasledovne.

Odozvy agregácie v 96 jamkových platničkách sa merali s použitím zmeny vabsorbancii stanovenej čitačom platničiek pri 660 nm. Ako čítače platničiek sa použili buď Bio-Tec Ceres 900C, alebo Dynatech MRX.

Absorbancia každej jamky v platničke sa odčítala pri 660 nm, aby sa stanovila základná hodnota. Do každej jamky sa pridal fyziologický roztok alebo vhodný roztok testovanej zlúčeniny v objeme 10 ul, čím sa získala finálna koncentrácia 0, 0,01, 0,1, 1, 10 alebo 100 mM. Platnička sa potom pretrepávala počas 5 minút na kruhovej trepačke pri nastavení 10 a odčítaní absorbancie pri 660 nm. Agregácia pri tomto bode bola ukazovateľom agonistickej aktivity testovanej zlúčeniny. Potom sa do každej jamky pridal fyziologický roztok alebo ADP (30 mM; 10 μΙ zo 450 mM) a platnička sa pretrepávala počas ďalších 5 minút a následne sa odčítala absorbancia opäť pri 660 nm.

Antagonistická účinnosť sa stanovila ako percento inhibície kontrolnej ADP odozvy, aby sa získala hodnota IC50. Zlúčeniny uvedené v príkladoch vykazujú hodnoty pICso viac ako 5,0.

Claims

PATENTOVÉ NÄROKY

1. Triazolo[4,5-ď]pyrimidínová všeobecného vzorca (I)

R¹ znamená CrCe-alkylovú, C3-C8-cykloalkylovú alebo fenylovú^- skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ alebo CrC6-alkylovú skupinu (ktorá samotná je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);

R² predstavuje Ci-Ce-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, C₃-C_e-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu (pripadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a/alebo atómmi halogénu), alebo CrCe-alkylovú skupinu; alebo

R² znamená C3-Ca-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹, CrCe-alkylovú alebo fenylovú skupinu (pričom posledné dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO2. C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰R¹¹, fenylovú a CrC6-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómmi halogénu);

jeden zo substituentov R³ alebo R⁴ znamená vodík a druhý predstavuje hydroxyskupinu;

X znamená hydroxyskupinu alebo NHR⁵;

R⁵ znamená Ci-C₆-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH alebo C(O)NR⁷R⁸ a prípadne jedným alebo viacerými ďalšími substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, OR¹², C(NH)NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹⁵R¹⁶, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, NO₂₁C(O)R⁶, OR⁶, NR⁷R⁸, SR⁹ a Ci-C6-alkylovú skupinu) alebo CrCe-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo fenylovými skupinami); alebo

R⁵ znamená laktámový kruh vzorca (i):

v ktorom Q znamená časť (CH₂)m, pričom m je 1, 2 alebo 3; Z znamená atóm kyslíka, C(O) alebo CH₂ a R¹⁸ predstavuje vodík alebo Ci-Ce-alkylovú skupinu;

R⁶, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú nezávisle od seba vodík alebo Ci-Ce-alkylovú skupinu;

R⁷ a R⁸ znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými fenylovými skupinami) alebo fenylovú skupinu; a

R¹⁰ a R¹¹ znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C₆~alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má nasledujúcu stereochémiu:
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R¹ predstavuje CrCg-alkylovú skupinu alebo fenyl substituovaný C_rC6-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómmi fluóru.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v kde R² predstavuje Ci-C₈alkylovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ znamená hydroxyskupinu a R⁴ znamená vodík.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X znamená skupinu vzorca OH alebo NHR⁵, kde R⁵ predstavuje CrC₆-alkylovú skupinu substituovanú skupinou COOH a prípadne ďalej substituovanú Ci-Ce-alkylovou skupinou substituovanou skupinou OH.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1 ^.S-triazolo^.S-ďjpyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-( 1 a,3a,4p)]-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina,

N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3H-1,2,3-triazolo^.S-ďJpyrimidin-S-ylJ^-hydroxycyklopentylkarbonylj-L-serín, /V-[(1S,3/?_l4S)-3-[7-(butylamino)-5-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]tio]-3A7-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycin, [1 S-[ 1 α,3β,4α( 1 S*,27?*)]]-3-hydroxy-4-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]cyklopentánkarboxylová kyselina,

N-[(1 S,3R,4S)-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3yl]-4-hydroxycyklopentylkarbonyl]glycín, [1 S-(1 a,3a,4p)]-3-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-4-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina, [1 S-(1 a,2p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin3-yl]-2-hydroxycyklopentánkarboxylová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde R¹, R², R³ a R⁴ sú definované vyššie pri vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, a prípadne následne zahrňuje v akomkoľvek poradí:

• konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I), • odstránenie chrániacich skupín, • vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie v terapii.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení angíny.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení poruchy agregácie krvných doštičiek.