CN1270591A - 新的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物(式(Ⅰ)),它们作为药物的应用,含有它们的组合物以及制备它们的方法。
Description
本发明提供了新的三唑并[4,5-d]嘧啶类化合物、它们作为药物的应用、含有它们的组合物以及制备它们的方法。
血小板粘附和聚集,是动脉血栓形成中的起始过程。虽然血小板粘附于内皮下表面的过程对受损伤血管壁的修复可能具有重要的作用,但是由此引发的血小板聚集可促使活性血管床的急性血栓形成性闭塞,结果导致具有高发病率的情况如心肌梗塞和不稳定性心绞痛。常用于预防或缓解所述病症的成功措施如血栓溶解和血管成形术,也受血小板介导的阻塞或再阻塞的危害。
有多种会聚途径可以导致血小板聚集。任何一种开始的刺激,最后共同的结果都是借助于血纤维蛋白原对膜结合位点、糖蛋白IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)的结合,从而引起血小板的交联。针对GP IIb/IIIa的抗体或拮抗剂的高度抗血小板效力,可通过它们干扰所述最后共同结果来加以解释。但是,该效力也可以解释应用该类药物时所观察到的出血问题。凝血酶可以导致血小板聚集,这很大程度上不取决于其他的途径,但是,没有其他机制对血小板的预先激活作用,就不大可能存在相当大量的凝血酶。某些凝血酶抑制剂如水蛭素是高效的抗血栓形成剂,但是,也同样可能导致过度出血,因为它们既有抗血小板的功能,也有抗凝血剂的作用(The TIMI 9a Investigators(1994),Circulation90,pp.1624-1630;The Global Use of Strategies to OpenOccluded Coronary Arteries(GUSTO)IIa Investigators(1994)Circulation 90,pp.1631-1637;Neuhaus K.L.等(1994)Circulation 90,pp.1638-1642)。
已经发现,ADP对血栓形成起关键性介体的作用。ADP的关键作用受到以下事实的支持:其他一些作用剂如肾上腺素和5-羟色胺(5HT,血清素),只有在ADP存在时才会引起聚集作用。阿斯匹林有限的抗血栓形成效力可能反映了如下事实:它仅阻断一种来源的ADP,即在血小板粘附之后以与促凝血素有关的方式释放ADP(参见例如Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994),Br.Med.J.308,pp.81-106;Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994),Br.Med.J.308,pp.159-168)。阿斯匹林对由其他来源ADP(例如来源于损伤细胞的ADP或者在血液紊流条件下释放的ADP)引起的聚集作用没有效果。ADP诱发的血小板聚集作用是由专门定位于血小板膜上的P2T-受体亚型介导的。最近的研究已表明,与其他抗血栓形成剂相比,在该受体上的拮抗剂可以提供显著的改善效果。因此,有必要寻找P2T-拮抗剂作为抗血栓形成的药物。
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基,每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9或C1-6烷基(其本身可以由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代;
R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C3-8环烷基、芳基(可以由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基;或者R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基(其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11、苯基和由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代);
R3或R4中之一为氢,另一个为羟基;
X为OH或NHR5;
R5为由COOH或C(O)NR7R8取代的C1-6烷基,并且它们还可以由1个或多个选自卤素、OR12、C(NH)NR13R14、C(O)NR15R16、苯基(可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、NR7R8、SR9和C1 -6烷基任选取代)或C1-6烷基(可以由1个或多个羟基或苯基任选取代)的取代基进一步任意地取代;或者
R6、R9、R12、R13、R14、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基;
R7和R8独立地为氢、C1-6烷基(可以由1个或多个苯基任选取代)或苯基;
R10和R11独立地为氢、C1-6烷基或酰基。
烷基(无论是独立的或作为其他基团的部分)可以是直链的或支链的。式(I)化合物可以立体异构的形式(包括对映异构体)存在,本发明包括每个立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋体)。本发明还包括任一互变异构形式以及它们的混合物。
合适的R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基,每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9或C1-6烷基(本身可以由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代。优选的R1为由1个或多个氟原子取代的C1-6烷基所取代的C1-6烷基或苯基。更好的R1为由三氟甲基取代的丙基或苯基。
合适的R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C3-8环烷基、芳基(可以由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)的取代基任意取代的C1-8烷基,或C1-6烷基;或者R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3 -8环烷基,其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11、由1个或多个卤原子任选取代的苯基和C1-6烷基取代基任意地取代。芳基包括萘基和苯基。优选的R2为C1-8烷基,尤其是C4-6烷基,或由苯基任选取代的C3-8环烷基。更好的R2为丁基或由苯基任选取代的环丙基。
合适的是R3或R4中之一为氢,另一个为羟基。优选R3为羟基,R4为氢。
合适的X为OH或NHR5,这里R5为由COOH或C(O)NR7R8取代的C1-6烷基,并且它们还可以由1个或多个选自卤素、OR12、C(NH)NR13R14、C(O)NR15R16、苯基(可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、NR7R8、SR9和C1-6烷基任选取代)或C1-6烷基(可以由1个或多个羟基或苯基任选取代)的取代基进一步任意地取代;或者R5为式(i)内酰胺环。酰基包括C(O)C1-6烷基。优选X为OH或NHR5,这里R5为由COOH取代的C1-6烷基,并且还可以用由OH取代的C1-6烷基进一步任选取代。更好的X为OH或NHR5,这里R5为CH2COOH或CH(CH2OH)CO2H。
本发明特别优选的化合物包括[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-L-丝氨酸,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-甘氨酸,[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-羟基-4-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]环戊烷羧酸,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-甘氨酸,[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(己氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊烷羰酸,以及它们的药学上适用的盐。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法,该方法包括使式(II)化合物或其受保护的衍生物进行氧化,其中R1、R2、R3和R4同式(I)中的定义,然后以任何次序任选进行
·将式(I)化合物转变为另一式(I)化合物
·脱去任何保护基
·形成药学上适用的盐或溶剂合物。
可以用已知的试剂为重铬酸吡啶鎓或氧化铬(VI)使式(II)化合物氧化。
其中R3为羟基,R4为氢的式(II)化合物可以由式(IV)化合物脱卤素制得,其中R1和R2同式(II)中的定义,X为卤素。优选X为溴。该反应可以用已知试剂为三丁基氢化锡进行。如果需要,可以将式(IV)化合物中的羟基进行保护。
式(IV)化合物可以以相应的式(V)环氧化物经HCl或HBr处理制得,其中R1和R2同式(II)中的定义。式(V)化合物可以由相应的二醇制得,例如使该二醇与2-乙酰氧基-2-甲基丙酰溴反应,接着用碱(如Amberlie强碱型树脂)进行处理。
其中R3为氢,R4为羟基的式(II)化合物可以由式(VI)化合物脱羟基制得,其中R1和R2同式(II)中的定义,P1和P2为合适的保护基。该反应可以用式(VI)化合物与1,1′-硫代羰基二咪咪反应,接着用三烷基氢化锡处理完成。
式(VII)化合物可以通过式(VIII)化合物与NH2R2或NH2R2的盐(这里R2的定义同上)于碱存在下反应制得。合适的NH2R2的盐包括盐酸盐。合适的碱包括叔有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钾。其中R1同式(I)中的定义,P1、P2和P3为氢,或是相同或不同的保护基,L′为离去基团,例如为卤原子。
式(VIII)化合物可以由式(IX)化合物与金属亚硝酸盐如碱金属亚硝酸盐,尤其是亚硝酸钠在稀的含水酸如2M HCl中,或与C1-6烷基亚硝酸酯在惰性溶剂中,于-20℃~100℃进行重氮化反应制得;优选的反应条件是用亚硝酸异戊酯,于乙腈中,在80℃进行。其中R1、L1、P1、P2和P3定义同上。
其中P1为OH的式(IX)化合物可以由还原式(X)化合物制得,其中R1、L1、P2和P3定义同上。硝基的还原反应可以按下法进行:例如用过渡金属催化剂在约室温进行氢化,如用钯/炭为催化剂在氢气压下进行氢化,优选在1-5个大气压下在溶剂如乙醇中进行,或者用铁粉于酸性溶剂如乙酸中在约100℃进行。
内酰胺的还原可以用复合物金属氢化物如氢化铝锂于溶剂如乙醚中进行,或者优选应用硼氢化钠于合适的溶剂如甲醇中进行。
式(X)化合物可以按下法制备:使式(XI)化合物与式(XII)化合物在碱如C1-6烷基-M或MH(这里M为金属离子)例如丁基锂存在下,于惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中,在约-10-100℃进行反应。优选应用氢化钠于THF中在室温下进行。其中L1和R1定义同上,L2为离去基团如卤原子,这里L1和L2最好是相同的,其中P2和P3定义同上。
应用已知的反应条件,可以添加或脱去保护基。保护基的应用详见“Protective Groups in Organic Chemistry”,由J.W.F.McOmie编辑,Plenum Press(1973),以及“Protective Groups in OrganicSynthesis”第2版,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1991)。
通过碱性水解可以脱去酯保护基,例如通过应用金属氢氧化物,优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂,或季铵氢氧化物,于溶剂如含水乙醇或含水四氢呋喃中,在10°~100℃(优选在大约室温)下进行碱性水解;或者用无机酸如盐酸或强有机酸如三氯乙酸于溶剂如含水1,4-二噁烷中进行酸性水解。
通过应用例如氟化物离子源如四-正丁基氟化铵或氟化氢可以脱去三烷基甲硅烷基保护基。
通过应用过渡金属催化剂如钯/炭,于氢气流下,以1~5巴压力于溶剂如乙酸中进行氢解,可以脱去苄基。
使式(I)化合物游离的酸,或其盐,或游离的碱,或其盐或它们的衍生物,与1个或多个当量合适的碱(例如由C1-6烷基任选取代的氢氧化铵或碱金属或碱土金属氢氧化物)或酸(例如氢卤酸(尤其是盐酸)、硫酸、草酸或磷酸)反应,可以得到式(I)化合物的盐。该反应可以在该盐不溶的溶剂或介质或者在该盐可溶的溶剂或介质例如水、乙醇、THF或乙醚中进行,经真空或冷冻干燥除去溶剂或介质。该反应也可以为复分解的过程或可以在离子交换树脂上进行。虽然例如在分离或纯化产物中可以应用其他的盐,但优选无毒的生理上适用的盐。
应用一般的化学方法,可以将式(I)化合物转变成另一式(I)化合物。应用偶合化学,例如在偶合剂存在下,应用已知的肽合成方法(见M.Bodanszky和A.Bodanszky,The Practice of PeptideSynthesis,Springer-Verlag,1984),可以由其中X为OH的式(I)化合物制得其中X为NHR5的式(I)化合物。合适的偶合剂包括1,1′-羰基二咪唑和二环乙基碳二亚胺;优选的偶合剂是溴-三-吡咯烷子基-六氟磷酸鏻(bromo-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphate),在N,N-二乙基异丙基胺存在下应用。该反应优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中进行,优选的反应温度为-15°~120℃,为0℃~室温更好。
所有新的中间体又形成了本发明的一个方面。
本发明化合物用作为P2T受体拮抗剂。因此,本发明化合物可用于治疗,尤其是辅助治疗,它们特别可以用作为血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂,血小板解聚作用的促进剂,抗血栓剂,或用于治疗或预防不稳定性心绞痛、冠状动脉成形术(PTCA)、心肌梗塞、周围血栓溶解、动脉粥样硬化的原发性动脉血栓并发症如血栓或栓塞中风、短暂的局部缺血、外周血管疾病、有或无血栓溶解的心肌梗塞、动脉粥样硬化中由于干预例如血管形成术、动脉内膜切除术、斯坦特印模、冠状血管或其他血管移植手术而出现的动脉并发症,外科或机械损伤而引起的血栓并发症如偶然外伤或外科损伤后的器官组织抢救、重建外科手术包括皮肤瓣和肌瓣的重建外科手术而引起的血栓并发症,带有扩散的血栓形成/血小板消耗成分的疾病如扩散的血管内凝血,血栓形成的血小板减少性紫癜,溶血的尿毒综合症,败血病的血栓形成并发症,成人呼吸道疾病综合症,抗磷脂综合症,肝素引起的血小板减少症和子痫前期/子痫或静脉血栓形成如深静脉血栓形成,静脉闭塞疾病,血液学疾病如脊椎增生疾病,包括血小板增多、镰形细胞疾病;或预防体内由于用器械方法(如心-肺分流术)引起的血小板激活和体外膜氧化作用(预防微小血栓栓塞),预防体外由于用器械方法所引起的血小板激活如血制品(如血小板浓缩物)的保存,或分流闭塞如肾透析或血浆取出法,血管损伤的继发性血栓形成/炎症如脉管炎、关节炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病和器官移植排斥反应,病症如偏头痛、雷诺现象,其中在血管壁内能对基础的炎症洗漱过程产生影响的血小板疾病如动脉粥样化蚀斑形成/渐进、狭窄/再狭窄以及其中血小板和血小板衍生的因子涉及的免疫疾病如其他炎症疾病例如哮喘。
本发明还提供了应用本发明化合物制备治疗上述疾病的药物。尤其是本发明化合物可用于治疗心肌梗塞、血栓中风、短暂的局部缺血、外周血管疾病和心绞痛,尤其是不稳定性心绞痛。本发明还提供了治疗上述疾病的方法,该方法包括给患有上述疾病的患者服用治疗上有效剂量的本发明化合物。
本发明化合物可以经局部给药,例如以溶液剂、混悬液剂、HFA气溶胶剂和干粉剂向肺和/或气道给药;或经全身给药,例如以片剂、小丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂经口服给药,或以无菌的非经胃肠道给药的溶液剂或混悬液剂经非胃肠道给药,或经皮下给药,或以栓剂经直肠给药或经透皮吸收给药。
可以给予本发明化合物本身,或者给予药物组合物,所述药物组合物含有本发明化合物以及药学上适用的稀释剂、辅助剂或载体。特别优选不含有能够引起有害反应(如过敏)的物质的组合物。
本发明化合物的干粉剂和加压的HFA气溶胶可以经口或鼻吸收给药。对于吸入给药,要求将化合物细粉碎。
本发明化合物还可以用干粉吸入器给药。该吸入器可以是单一剂量或多剂量的,并且可以是呼吸式的精确干粉吸入器。
另一方法是将细碎的化合物与载体物质如单糖或二糖或多糖、糖醇或其他的多元醇一起混合。合适的载体包括糖和淀粉。另外,细碎化合物可以用另一物质进行包衣。可以将粉末状混合物装入硬明胶胶囊中,每一粒含有所需剂量的有效化合物。
又一方法是将细碎粉末制成小球,该小球在吸入过程中破碎。可以将该已球化粉末装入多剂量吸入器(即称为Turbuhaler)的药物贮存器中,其中剂量单元计量患者所需吸入的剂量。应用该系统,可以将有效化合物与载体(或没有载体)一起输送给患者。
含有本发明化合物的药物组合物可以是适用于口服给药的片剂、小丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂;适用于非经胃肠道给药的无菌的非经胃肠给药或皮下给药的溶液剂、混悬液剂、或适用于直肠给药的栓剂。
对于口服给药,可以将有效化合物与辅助剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或淀粉精)、纤维素衍生物、粘合剂(如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等一起混合,然后压制成片剂。如果需要包衣片剂,那么可以将上述制得的片芯用含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等的浓的糖溶液进行包衣。另外,该片剂还可以用溶于易挥发性有机溶剂或含水溶液中合适的聚合物进行包衣。
为了制备软明胶胶囊剂,可以将本发明化合物与例如植物油或聚乙二醇一起混合。硬明胶胶囊剂可以含有应用上述片剂用的任何赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶制成的化合物颗粒。液体或半固体药物的配方也可以装入硬明胶胶囊中。
口服给药的液体制剂可以为糖浆剂或混悬液剂,例如含有本发明化合物、糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。所述液体制剂可以任选含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本技术领域专业人员熟知的其他赋形剂。
以下述实施例详述本发明,但不应认为是限制本发明。在实施例中,用Varian Unity Inova 300或400核磁共振仪测定NMR谱,MS谱测定如下:用VG70-250S或Finnigan Mat Incos-XL光谱仪测定EI谱,用VG70-250SEQ光谱仪测定FAB谱,用Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform光谱仪测定ESI和APCI谱。制备性HPLC分离通常用装有二氧化硅的BDSC-18反相Novapak、Bandapak或Hypersil柱进行。快速色谱(实施例中以(SiO2)简要表示)用FisherMatrix二氧化硅(30~70μm)进行。对于存在旋转异构体的实施例,在质子NMR谱中仅提供主要旋转异构体的化学位移。实施例1[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,
a)[1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羟甲基)-环戊烷-1,2-二醇
[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制备)(5.0g)在甲醇(50ml)和1N HCl(50ml)中的溶液于室温搅拌2小时。加入水,过滤收集产物并干燥(4.51g)。MS(APCI)397(M+H+)
b)[1R-(1α,2α,4α,5α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-甲醇
步骤a)产物(4.3g)和2-乙酰氧基-2-甲基丙酰溴(7.7ml)的乙腈(200ml)溶液于室温搅拌过夜。将混合物浓缩,并在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相经干燥,浓缩,残余物溶于甲醇(500ml)中,然后加入AmberliteIR8(400)OH-型树脂(50g)。混合物搅拌过夜,过滤并浓缩。经纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(3.2g)。MS(APCI)379(M+H+)
c)[1R-(1α,2α,3β,4α)]-2-溴-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-羟基-环戊烷甲醇
向步骤b)产物(3.2g)的氯仿(20ml)溶液中加入48%氢溴酸(20ml)。混合物于室温搅拌15分钟,浓缩并用水(100ml)处理。过滤收集产物(3.3g)。MS(APCI)459/461(M+H+)
d)(1S-1α,3α,4β)-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷甲醇
于80℃向步骤c)产物(0.5g)的甲苯(30ml)溶液中加入三丁基氢化锡(0.35ml)和2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(10mg)。混合物于80℃加热30分钟,冷却并过滤收集产物(0.34g)。MS(APCI)381(M+H+)
e)[1R-(1α,2β,4β)]-4-[[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氧基]甲基]-2-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1-醇
步骤d)产物(7.1g)、4,4′-二甲氧基三苯甲基氯(6.31g)和4-二甲氨基吡啶(2.32g)在二氯甲烷(300ml)中的混合物于室温搅拌48小时,经纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶97~10∶90为洗脱剂)得到小标题化合物(10.1g)。MS(FAB)683(M+H+)
f)3-[[1R-(1α,2β,4α)]-4-[[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氧基]甲基]-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊-1-基]-N-丁基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺
步骤e)产物(10.1g)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.67g)和咪唑(1.16g)在N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物于室温搅拌48小时,浓缩,并经纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷5∶95为洗脱剂)得到小标题化合物(10.0g)。MS(EI)796(M+)。
g)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊烷甲醇
向步骤f)产物(10.0g)的硝基甲烷/甲醇(95∶5,230ml)溶液中加入无水溴水锌(27.5g)。混合物于室温搅拌1小时,并倒入含乙酸铵(100g)的水(1L)中。产物用乙酸乙酯萃取,经纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9为洗脱剂)得到小标题化合物(5.6g)。MS(APCI)495(M+H+)
h)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊烷羧酸
步骤g)产物(5.5g)和重铬酸吡啶鎓(55g)在N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物于室温搅拌7小时。混合物倒入水(1L)中,过滤收集产物,并经纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8为洗脱剂)得到小标题化合物(4.6g)。MS(APCI)509(M+H+)。
i)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸
向步骤h)产物(4.3g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入氟化四丁铵(20ml,1M四氢呋喃溶液),混合物于室温搅拌过夜。将混合物倒入水中,过滤收集产物,然后通过重结晶(乙酸乙酯/异己烷)纯化(2.1g)。MS(APCI)395(M+H+)实施例2[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸
a)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙基磺酰基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸
向实施例1步骤i)产物(0.5g)的乙腈/水(3∶2,100ml)溶液中加入Oxone(5g)。混合物于室温搅拌30分钟。加入水,混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液浓缩得到产物(0.5g)。MS(APCI)427(M+H+)
b)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸
向氢化钠(60%,0.18g)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)混悬液中加入4-(三氟甲基)苯硫酚(0.8g)。混合物搅拌30分钟,然后加入步骤a)产物(0.5g)。混合物于80℃加热2小时,冷却并倒入水中。产物用乙酸乙酯萃取并纯化(SiO2,乙醇∶二氯甲烷1∶9为洗脱剂)。进一步纯化(HPLC,NovapakC18柱,在15分钟内用0.1%乙酸铵水溶液∶乙腈40∶60~0∶100作梯度洗脱)得到小标题化合物(0.145g)。MS(APCI)497(M+H+)NMR(d6-DMSO)12.29(1H,s),9.10(1H,t),7.84(4H,q),5.29(1H,d),4.83(1H,m),4.49(1H,m),3.19(2H,m),3.05(1H,m),2.49-2.30(2H,m),2.15(1H,m),1.95(1H,m),1.34(1H,m),1.10(2H,m),0.78(3H,t).实施例3N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-L-丝氨酸,
向L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐(0.5g)、溴-三-吡咯烷子基-六氟磷酸鏻(1.0g)和实施例2产物(0.3g)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.0ml)。反应混合物于室温搅拌1小时,然后倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。将萃取液浓缩,残余物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1,100ml)中。1小时后将混合物浓缩,残余物经纯化(HPLC,NovapakC18柱,在15分钟内用0.1%乙酸铵水溶液∶乙腈10∶90~0∶100作梯度洗脱)得到标题化合物(0.17g)。MS(APCI)584(M+H+)NMR(d6-DMSO)9.12(1H,t),8.08(1H,d),7.83(4H,q),5.24(1H,d),4.89(1H,br s),4.80(1H,m),4.55(1H,m),4.30(1H,m),3.65(2H,m),3.15(3H,m),2.34(2H,m),2.08(1H,m),1.83(1H,m),1.34(1H,m),1.10(2H,m),0.77(3H,t).实施例4N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-甘氨酸
按实施例2的方法,用实施例1产物和甘氨酸甲基酯盐酸盐制备。MS(APCI)554(M+H+)NMR(d6-DMSO)9.11(1H,t),8.24(1H,t),7.55(4H,q),5.26 (1H,d),4.80(1H,m),4.55(1H,m),3.75(2H,d),3.16(2H,m),3.01(1H,m),2.28(2H,m),2.13(1H,m),1.81(1H,m),1.36(2H,m),1.12(2H,m),0.77(3H,t).实施例5[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷羧酸
a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-四氢-2,2-二甲基-6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-甲醇
向[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制备)(55g)和(1R-反式)-2-苯基-环丙胺,[R-(R*,R*)]-2,3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(按L.A.Mitscher等,J.Med.Chem.1986,29,2044所述方法制备)(11.3g)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(21ml)。混合物于室温搅拌3小时。反应混合物用水洗涤,干燥并蒸发。残余物经纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶7为洗脱剂)得到小标题化合物(19g)。MS(APCI)497(M+H+)
b)[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-羟甲基-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1,2-二醇
按实施例1步骤a)的方法,用步骤a)产物制备。MS(APCI)457(M+H+)
c)[1R-[1α,2α,4α(1R*,2S*),5α]]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-甲醇
按实施例1步骤b)的方法,用步骤b)产物制备。MS(APCI)439(M+H+)
d)[1R-[1α,2α,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-溴-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]环戊烷甲醇
按实施例1步骤c)的方法,用步骤c)产物制备。MS(APCI)519/521(M+H+)
e)[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷甲醇
按实施例1步骤d)的方法,用步骤d)产物制备。MS(APCI)441(M+H+)
f)[1R-[1α,2β,4β(1R*,2S*)]]-4-[[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氧基]甲基]-2-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1-醇
按实施例1步骤e)的方法,用步骤e)产物制备。MS(APCI)743(M+H+)
g)3-[[1R,2R,4S]-4-[[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氧基]甲基]-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊-1-基]-N-[[1R-(反式)]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺
按实施例1步骤f)的方法,用步骤f)产物制备。NMR(d6-DMSO)7.76-7.11(18H,m),6.70(1H,br s),5.32(1H,d),5.04(1H,m),4.00(6H,s),3.52(1H,m),3.42-3.20(4H,m),2.92(1H,m),2.78(1H,m),2.52(1H,m),2.42(1H,m),2.30-2.10(2H,m),1.98(2H,m),1.72(2H,m),1.20(3H,t),1.00(9H,s),0.13(3H,s)0.00(3H,s).
h)[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]-3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷甲醇
按实施例1步骤g)的方法,用步骤g)产物制备。MS(APCI)555(M+H+)
i)[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷羧酸
按实施例1步骤h)的方法,用步骤h)产物制备。MS(APCI)569(M+H+)
j)[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷羧酸
按实施例1步骤i)的方法,用步骤i)产物制备。MS(APCI)455(M+H+)NMR(d6-DMSO)12.30(1H,s),9.34(1H,d),7.31-7.16(5H,m),5.32(1H,d),4.84(1H,m),4.57(1H,m),3.20(1H,m),3.10(1H,m),2.85(2H,2x m),2.48(2H,m),2.25(1H,m),2.15(1H,m),1.95(1H,m),1.52(3H,m),1.35(1H,m),0.81(3H,t).实施例6N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-甘氨酸
按实施例3的方法,用实施例1产物和甘氨酸叔丁基酯制备。MS(APCI)450(M-H+)NMR(d6-DMSO)8.99(1H,t),8.11(1H,m),5.28(1H,m),4.86-4.78(1H,m),4.60-4.58(1H,m),3.50-3.47(1H,m),3.70-3.68(2H,d),3.16-3.01(3H,m),2.41-2.18(3H,m),1.90-1.58(5H,m),1.40-1.28(2H,m),1.01-0.90(6H,2x t).实施例7[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(己氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸
a)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-4-羟基-环戊烷羧酸,甲基酯
[1S-(1α,3α,4β)]-3-氨基-4-羟基-环戊烷羧酸甲基酯盐酸盐(按S.Roberts等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans,1,1992,1021所述方法制备)(1.90g),4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(按WO 9703084所述方法制备)(5.23g)和三乙胺(6.6ml)的正丁醇(95ml)溶液加热回流3小时。将混合物浓缩和纯化(SiO2,乙醚∶异己烷1∶3为洗脱剂),得到小标题化合物(3.36g)。MS(APCI)389(M-H+,100%)
b)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-氯-2-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,甲基酯
向步骤a)产物(2.90g)的冰醋酸(100ml)溶液中加入铁粉(2.1g)。2小时后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和,并用二氯甲烷萃取然后浓缩。中间体溶于乙腈(150ml)中,加入亚硝酸异戊酯(1.20ml)。溶液于60℃加热1小时,然后经蒸发得到小标题化合物粗品(2.82g)。MS(APCI)429(M+H+)
c)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(己氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,甲基酯
步骤b)产物(1.3g)和正己基胺(0.43ml)的1,4-二噁烷(20ml)溶液于室温搅拌20小时,经蒸发得到小标题化合物(0.90g)。MS(APCI)435(M-H+,100%)
d)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(己氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸
向步骤c)产物(0.88g)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.18g)的水(20ml)溶液。混合物于室温搅拌3小时并浓缩。经纯化(HPLC,NovapakC18柱,在20分钟内用0.1%三氟乙酸水溶液∶甲醇70∶30~20∶80作梯度洗脱)得到标题化合物(0.16g)。MS(APCI)423(M+H+,100%)NMR(d6-DMSO)8.99(1H,t),5.31(1H,m),4.89-4.80(1H,m),4.59-4.52(1H,m),3.49-3.44(2H,m),3.14-3.00(2H,m),2.44-2.41(2H,m),2.33-2.24(1H,m),1.94-1.84(1H,m),1.76-1.55(4H,m),1.29(6H,m),1.06(3H,t),0.86(3H,t).实施例8[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊烷羰酸
a)[6aR-(6aα,8β,9α,9aβ)]-8-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-六氢-2,2,4,4-四(1-甲基乙基)-环戊烯并[f]-1,3,5,2,4-三氧二硅杂辛英-9-醇(trioxadisilocin-9-01)。
实施例1步骤a)产物(0.3g)、咪唑(0.20g)和1,3-二氯-1,1′,3,3′-四异丙基二硅氧烷(0.26ml)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物于室温搅拌2小时,浓缩并纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷5∶95为洗脱剂),得到小标题化合物(0.21g)。MS(APCI)639(M+H+)
b)[6aR-(6aα,8β,9α,9aβ)]-1H-咪唑-1-羧硫代酸O-[8-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-六氢-2,2,4,4-四(1-甲基乙基)-环戊烯并[f]-1,3,5,2,4-三氧二硅杂辛英-9-基]酯(trioxadisilocin-9-y1]ester)
向步骤a)产物(3.1g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(0.95g)。反应混合物于80℃加热6小时,浓缩并纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8为洗脱剂),得到小标题化合物(3.4g)。MS(APCI)749(M+H+,100%)
c)[1S-(1α,2β,4α)-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊烷甲醇
向步骤b)产物(3.0g)的甲苯(60ml)溶液中加入AIBN(50mg)和氢化三丁基锡(6.3ml)。反应混合物于80℃加热1小时,浓缩并纯化(SiO2,乙酸乙酯∶二氯甲烷5∶95为洗脱剂)。中间体溶于四氢呋喃(50ml)中,并用氟化四丁基铵(1.0M四氢呋喃溶液,3ml)处理。2小时后溶液经浓缩和纯化(SiO2,甲醇∶二氯甲烷1∶9为洗脱剂)得到小标题化合物(0.98g)。MS(FAB)381(M+H+)
d)[1R-(1α,2β,4β)]-2-[[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氧基]甲基]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1-醇
按实施例1步骤e)的方法,用步骤c)产物制备。MS(FAB)683(M+H+)
e)3-[[1R-(1α,3α,4β)]-3-[[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]氧基]甲基]-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊-1-基]-N-丁基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺
按实施例1步骤f)的方法,用步骤d)产物制备。MS(FAB)797(M+H+),303(100%)
f)[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊烷甲醇
按实施例1步骤g)的方法,用步骤e)产物制备。MS(APCI)495(M+H+)
g)[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-环戊烷羧酸,1,1-二甲基乙基酯
向吡啶(0.92ml)的二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺4∶1(30ml)溶液中加入氧化铬(VI)(0.58g),混合物搅拌15分钟。向该溶液中加入步骤f)产物(0.07g),随后加入乙酸酐(0.92ml)和叔丁醇(10.5ml)。反应混合物搅拌48小时,并倒入水中。产物用二氯甲烷萃取,经纯化(SiO2,甲醇∶二氯甲烷1∶9为洗脱剂)得到小标题化合物(0.45g)。MS(APCI)565(M+H+)
h)[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊烷羧酸
步骤g)产物(0.44g)的二氯甲烷/三氟乙酸1∶1(50ml)溶液于室温搅拌4小时,干燥并纯化(HPLC,NovapakC18柱,在20分钟内用0.1%乙酸铵水溶液∶甲醇70∶30~0∶100作梯度洗脱),得到标题化合物(0.12g)。MS(APCI)395(M+H+)NMR(d6-DMSO)9.87(1H,t),5.29(2H,m),4.54(1H,m),3.49(2H,m),3.13(2H,m),2.76(1H,m),2.56(1H,m),2.38(2H,m),2.16(1H,m),1.70(2H,m),1.66(2H,m),1.56(2H,m),0.97(3H,t),0.89(3H,t).药理学资料
按如下步骤制备用于测定本发明化合物对于洗过的人血小板中P2T-受体激动剂/拮抗剂活性的制品。
将人静脉血(100ml)等分在3支各含有3.2%柠檬酸三钠(4ml)作抗凝血剂的试管内。将各试管以240G离心15分钟,获得富含血小板的血浆(PRP),向该血浆中加入300ng/ml前列环素,以便在洗涤过程中使血小板稳定。通过以125G离心10分钟,随后再以640G离心15分钟,获得了无红细胞的PRP。弃去上清液,将血小板小球再悬浮于经改进的无钙Tyrode液(10ml)(CFT)中,其组成成分为:NaCl137mM,NaHCO3 11.9mM,NaH2PO4 0.4mM,KCl2.7mM,MgCl21.1mM,葡萄糖5.6mM,以95%O2/5%CO2通气,并保持在37℃。再加入300ng/ml PGI2之后,将合并的混悬液以640G再次离心15分钟。弃去上清液,将血小板开始再悬浮于10ml CFT中,并进一步加入CFT,校准至最后的血小板计数为2×105/ml。将该最后的混悬液吸入排除了空气的60ml注射器中,在3℃保存,为了能够从PGI2的抑制作用下恢复其正常功能,应在最后一次重新混悬刚2小时,就将血小板用于聚集研究。
在所有的研究中,将3ml等分量血小板混悬液加入含有CaCl2溶液的试管中(50mM的溶液60μl,最后浓度为1mM)。再加入人血纤维蛋白原(Sigma,F4883)和8-磺基苯基苯碱(8-SPT,用于阻断化合物的任何P1-激动剂活性),分别得到0.2mg/ml(在生理盐水中的10mg/ml可凝结的蛋白质溶液60μl)和300nM(在6%葡萄糖中的15nM溶液10μl)的最终浓度。按150μl的体积适当地将血小板或缓冲液加入96孔培养板的各个孔中。对来自各个献血者的血小板一式三份,进行所有的测定。
按如下方法进行激动剂/拮抗剂效力测定。
应用培养板测定仪在660nm处测定的光密度改变,测定96孔培养板中的聚集反应。Bio-Tec Ceres 900C或者Dynatech MRX均可用作这种培养板测定仪。
先在660nm处测定培养板中每个孔的光密度,以便确定基线读数。再按10μl的体积对每个孔加入生理盐水或适当的试验化合物溶液,形成0,0.01,0.1,1,10或100mM的最后浓度。然后在设定10的有轨摇床上振摇培养板5分钟,并在660nm处测定光密度。在这点的聚集作用指示试验化合物的激动活性。然后对每个孔加入生理盐水或ADP(30mM;450mM的10μl),将该培养板再振摇5分钟,然后在660nm处再次测定光密度。
以对于对照ADP反应的%抑制作用来表示拮抗效力,得到IC50。举例化合物的pIC50值均大于5.0。
Claims (12)
1.式(1)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物,其中
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基,每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9或其本身可以由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代;
R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C3-8环烷基、由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代的芳基、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基;或者R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基,其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11、苯基和由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代;
R3或R4中之一为氢,另一个为羟基;
X为OH或NHR5;
R5为由COOH或C(O)NR7R8取代的C1-6烷基,并且它们还可以由1个或多个选自卤素、OR12、C(NH)NR13R14、C(O)NR15R16、苯基或C1-6烷基的取代基进一步任意地取代,而所述苯基还可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、NR7R8、SR9和C1-6烷基的取代基任选取代,C1-6烷基还可以由1个或多个羟基或苯基任选取代;或者
R6、R9、R12、R13、R14、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基;
R7和R8独立地为氢、由1个或多个苯基任选取代的C1-6烷基、或苯基;
R10和R11独立地为氢、C1-6烷基或酰基。
3.权利要求1或2所述的化合物,其中R1为由1个或多个氟原子取代的C1-6烷基所取代的C1-6烷基或苯基。
4.权利要求1~3中任何一项所述的化合物,其中R2为C1-8烷基。
5.权利要求1~4中任何一项所述的化合物,其中R3为羟基,R4为氢。
6.权利要求1~5中任何一项所述的化合物,其中X为OH或NHR5,这里R5为由COOH取代的C1-6烷基,并且它还可以被OH取代的C1-6烷基进一步地任选取代。
7.权利要求1所述的化合物及其药学上适用的盐,它们是:[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-L-丝氨酸,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-甘氨酸,[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-羟基-4-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]环戊烷羧酸,N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊基羰基]-甘氨酸,[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(己氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸,[1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊烷羰酸。
8.药物组合物,该组合物含有权利要求1~7中任何一项所述的化合物以及药学上适用的稀释剂、辅助剂或载体。
9.用于治疗的权利要求1~7中任何一项所述的化合物。
10.用于治疗心绞痛的权利要求1-7中任何一项所述的化合物。
11.治疗血小板聚集疾病的方法,该方法包括给患有该疾病的患者施用治疗有效量的权利要求1-7中任何一项所述的化合物。
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