JP2001510843A

JP2001510843A - 新規な化合物

Info

Publication number: JP2001510843A
Application number: JP2000504140A
Authority: JP
Inventors: ロジャー・ブラウン; ゲリー・ペロドー
Original assignee: アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2001-08-07
Also published as: WO1999005144A1; US6166022A; CN1270591A; ID25856A; NO20000313D0; KR20010022084A; AU8370798A; SK188299A3; EP0998475A1; HUP0003826A2; PL338181A1; ATE216390T1; DE69804966T2; BR9811028A; IL134111A0; TR200000152T2; HUP0003826A3; EP0998475B1; NO20000313L; EE200000048A

Abstract

(57)【要約】本発明は新規な式（Ｉ）【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規なトリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン化合物、それらの医薬としての使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造法を提供する。血小板の接着および凝集は動脈血栓症をひき起こす。血小板と内皮下面の接着
過程は損傷を受けた血管壁の修復において重要な役割を果たすが、これにより起
こる血小板凝集は生体の血管床の急性血栓症性閉塞をひき起こして心筋梗塞およ
び不安定狭心症のような状態を高い罹患率でもたらしうる。これらの症状を予防
または軽減するために使用する血栓崩壊および血管形成のような介入する方法の
成功もまた、血小板が関与する閉塞または再閉塞により危うくなる。

【０００２】一点に集中する幾つかの経路は血小板の凝集をひき起こす。初期の刺激が何で
あろうと最終結果はフィブリノーゲンと膜結合部位の糖タンパク質IIｂ／IIIａ（ＧＰ IIｂ／IIIａ）との結合による血小板の架橋である。ＧＰ IIｂ／IIIａに
関する抗体またはアンタゴニストの高い抗血小板作用はこの最終結果に対するそ
れらの干渉により説明される。しかしながら、この効力はこの類の薬剤で観察さ
れる出血トラブルもまた説明することができる。トロンビンは他の経路と関係な
く血小板凝集を大いにひき起こしうるが、他の機序による血小板の前活性化なし
に多量のトロンビンは存在しそうもない。ヒルジンのようなトロンビン阻害剤は
非常に有効な抗血栓症剤であるが、抗血小板剤および抗凝血剤の両方として作用
するため過剰の出血もまたひき起こしうる［TIMI 9a Investigators (1994), Ci
rculation 90, pp. 1624〜1630; The Global Use of Strategies to Open Occlu
ded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994), Circulation 90,
pp. 1631〜1637（1994年）; Neuhaus K. L. et al. (1994), Circulation 90, 1
638〜1642参照］。

【０００３】ＡＤＰは血栓症の主要な媒介物質として作用することがわかっている。ＡＤＰ
の重要な役割はアドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ、セロ
トニン）のような他の薬剤がＡＤＰの存在下で凝集をひき起こすだけであるとい
う事実により確認されている。アスピリンの制限された抗血栓症作用はそれが血
小板の接着後にトロンボキサンに依存して放出されるＡＤＰ源の１つをブロック
するにすぎないという事実を反映している（例えば、Antiplatelet Trialists'
Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81〜106；Antiplatelet Trialis
ts' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 159〜168参照）。アスピリンは損傷を受けた細胞または乱れた血流状態下で放出されるＡＤＰのような他の
ＡＤＰ源により生じる凝集に対して効果がない。ＡＤＰが誘発する血小板凝集は
血小板膜に特異的に存在するサブタイプのＰ_2T−受容体が媒介する。最近、この
受容体のアンタゴニストは他の抗血栓症剤よりも有意な改善を与えることがわか
った。したがって、抗血栓症剤としてのＰ_2T−アンタゴニストを見い出す必要が
ある。

【０００４】今般、一連のトリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン誘導体はＰ_2T−アンタゴニストであることが見い出された。第１の見地において、本発明は式（Ｉ）

【化５】［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたはフェニル基であり、それぞれの基は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹または
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（それ自体場合により１個以上のハロゲン原子により置換さ
れる）から選択される１個以上の置換基により置換され；Ｒ²は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、アリール（場合により１個以上のアルキル基および／またはハロゲン原子
により置換される）、またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから選択される１個以上の置換
基により置換されるＣ₁〜Ｃ₈−アルキルであり；あるいはＲ²は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはフェニル（後者の２
つの基は場合によりハロゲン、ＮＯ₂、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、ＯＲ⁶、ＳＲ⁹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、
フェニルおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子により
置換される）から選択される１個以上の置換基により置換される）から選択され
る１個以上の置換基により置換されるＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基であり；Ｒ³またはＲ⁴の一方は水素であり、他方はヒドロキシであり；ＸはＯＨまたはＮＨＲ⁵であり；Ｒ⁵はＣＯＯＨまたはＣ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸により、さらに場合によりハロゲン、ＯＲ¹²、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェニル（場合によりハロゲン
、ＮＯ₂、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから選
択される１個以上の基により置換される）またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合によ
り１個以上のヒドロキシまたはフェニル基により置換される）から選択される１
個以上の置換基により置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；あるいはＲ⁵は式（ｉ）

【化６】（式中、Ｑは（ＣＨ₂)_m部分であり、ｍは１、２または３であり、ＺはＯ、Ｃ(Ｏ
)またはＣＨ₂であり、Ｒ¹⁸は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである）のラクタム
環であり；Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆ −アルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個以上のフ
ェニル基により置換される）またはフェニル基であり；そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはアシル基である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。

【０００５】単独の、または他の基の一部としてのアルキル基は直鎖状または分枝状である
。式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーを含む立体異性体として存在することがで
き、本発明はこれらの立体異性体のそれぞれおよびラセミ化合物を含むその混合
物まで及ぶ。本発明はまた、すべての互変異性体およびその混合物まで及ぶ。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は次の立体化学

【化７】を有する。

【０００６】好適には、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたはフェニル基であり、それぞれの基は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹ま
たはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（それ自体場合により１個以上のハロゲン原子により置
換される）から選択される１個以上の置換基により置換される。好ましくは、Ｒ ¹ は１個以上のフッ素原子により置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ¹はトリフルオロメチルにより置換されるプロピルまたはフェニルである。

【０００７】好適には、Ｒ²は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹、Ｃ₃〜Ｃ₈− シクロアルキル、アリール（場合により１個以上のアルキル基および／またはハ
ロゲン原子により置換される）、またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから選択される１個
以上の置換基により置換されるＣ₁〜Ｃ₈−アルキルであり；あるいはＲ²は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはフェニル
（後者の２つの基は場合によりハロゲン、ＮＯ₂、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、ＯＲ⁶、ＳＲ⁹、Ｎ
Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、フェニルおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個以上のハロゲン
原子により置換される）から選択される１個以上の置換基により置換される）か
ら選択される１個以上の置換基により置換されるＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基で
ある。アリール基はナフチルおよびフェニルを含む。好ましくは、Ｒ²は場合によりフェニルにより置換されるＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、特にＣ₄〜Ｃ₆−アルキル、
またはＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ²は場合によりフェニルにより置換されるブチルまたはシクロプロピルである。

【０００８】好適には、Ｒ³またはＲ⁴の一方は水素であり、他方はヒドロキシである。好ま
しくは、Ｒ³はヒドロキシであり、Ｒ⁴は水素である。好適には、ＸはＯＨまたはＮＨＲ⁵であり、ここでＲ⁵はＣＯＯＨまたはＣ(Ｏ)
ＮＲ⁷Ｒ⁸により、さらに場合によりハロゲン、ＯＲ¹²、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ
(Ｏ)ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェニル（場合によりハロゲン、ＮＯ₂、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから選択される１個以上の基により置換される）またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個以上のヒドロキシまた
はフェニル基により置換される）から選択される１個以上の置換基により置換さ
れるＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、あるいはＲ⁵は式（ｉ）のラクタム環である。アシル基はＣ(Ｏ)Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを含む。好ましくは、ＸはＯＨまたはＮ
ＨＲ⁵であり、ここでＲ⁵はＣＯＯＨにより、さらに場合によりＯＨにより置換さ
れるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。より好ま
しくは、ＸはＯＨまたはＮＨＲ⁵であり、ここでＲ⁵はＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＨ(
ＣＨ₂ＯＨ)ＣＯ₂Ｈである。

【０００９】特に好ましい本発明の化合物には：［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］ −４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５− ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−
Ｌ−セリン、Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５− ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−
グリシン、［１Ｓ−［１α,３β,４α（１Ｓ*,２Ｒ*)]]−３−ヒドロキシ−４−［７−［
（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１, ２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカル
ボン酸、Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチ
オ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４ −ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−グリシン、［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］ −２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸およびその薬学的に許容しうる塩が含まれる。

【００１０】さらに本発明によれば、式（II）

【化８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）で定義された通りであるか、または
その保護誘導体である）の化合物を酸化し、次いで場合によりその後に何れかの順番で・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する・何れかの保護基を除去する・薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を生成することからなる式（Ｉ）の化合物の製造法が提供される。

【００１１】式（II）の化合物は重クロム酸ピリジニウムまたは酸化クロム（VI）のような
既知試薬を使用して酸化することができる。Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素である式（II）の化合物は式（IV）

【化９】（式中、Ｒ¹およびＲ²は式（II）で定義された通りであり、Ｘはハロゲンである
）の化合物を脱ハロゲンすることにより製造することができる。好ましくは、Ｘ
はブロモである。反応は水素化トリブチルスズのような既知試薬を使用して行な
うことができる。式（IV）の化合物のヒドロキシ基は必要に応じて保護すること
ができる。

【００１２】式（IV）の化合物は相当する式（Ｖ）

【化１０】（式中、Ｒ¹およびＲ²は式（II）で定義された通りである）のエポキシドをＨＣ
ｌまたはＨＢｒで処理することにより製造することができる。式（Ｖ）の化合物
は例えばジオールを２−アセトキシ−２−メチルプロピオニルブロミド、次にア
ンバーライト（Amberlite）（登録商標）ヒドロキシド樹脂のような塩基で処理することにより相当するジオールから製造することができる。

【００１３】Ｒ³が水素であり、Ｒ⁴がヒドロキシである式（II）の化合物は式（VI）

【化１１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は式（II）で定義された通りであり、Ｐ¹およびＰ²は適当
な保護基である）の化合物を脱ハロゲンすることにより製造することができる。
反応は式（VI）の化合物を１,１′−チオカルボニルジイミダゾール、次に水素化トリアルキルスズで処理して行なうことができる。

【００１４】式（VI）の化合物は相当する式（VII）

【化１２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は式（II）で定義された通りである）のトリオールを選択
的に保護することにより製造される。適当な試薬には１,３−ジクロロ−１,１′
,３,３′−テトライソプロピルジシロキサンがある。

【００１５】式（VII）の化合物は式（VIII）

【化１３】（式中、Ｒ¹は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｐ¹、Ｐ²およびＲ³は水素であ
るか、同一または異なる保護基であり、Ｌ¹は脱離基、例えばハロゲン原子である）の化合物を塩基の存在下でＮＨ₂Ｒ²またはＮＨ₂Ｒ²の塩（ここで、Ｒ²は上記で定義された通りである）と反応させることにより製造することができる。適
当な塩基にはトリエチルアミンのような第３有機塩基、または炭酸カリウムのよ
うな無機塩基がある。

【００１６】式（VIII）の化合物は式（IX）

【化１４】（式中、Ｒ¹、Ｌ¹、Ｐ¹、Ｐ²およびＰ³は上記で定義された通りである）の化合物を−２０〜１００℃の温度において亜硝酸金属、例えば亜硝酸アルカリ金属、
特に希水性酸、例えば２ＭＨＣｌ中の亜硝酸ナトリウム、または不活性溶媒中の亜硝酸Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルでジアゾ化することにより製造することができる；
好ましい条件は８０℃でアセトニトリル中の亜硝酸イソアミルである。

【００１７】式（IX）（式中、Ｐ¹はＯＨである）の化合物は式（Ｘ）

【化１５】（式中、Ｒ¹、Ｌ¹、Ｐ²およびＰ³は上記で定義された通りである）の化合物を還
元することにより製造することができる。ニトロ基の還元は例えばエタノールの
ような溶媒中、好ましくは１〜５気圧の水素雰囲気下、室温付近の温度で遷移金
属触媒、例えば木炭上のパラジウムを用いた水素化により、または約１００℃の
温度で酢酸のような酸性溶媒中の鉄を使用することにより行なうことができる。ラクタムの還元はエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのよ
うな水素化金属複合体を使用して、または好ましくはメタノールのような適当な
溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して行なうことができる。

【００１８】式（Ｘ）の化合物は式（XI）

【化１６】（式中、Ｌ¹およびＲ¹は上記で定義された通りであり、Ｌ²は脱離基、例えばハロゲン原子であり、そしてＬ¹およびＬ²は好ましくは同一である）の化合物を−
１０〜１００℃の温度においてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶
媒中、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＭまたはＭＨ（ここで、Ｍは金属イオンである）の
ような塩基、例えばブチルリチウムの存在下で式（XII）

【化１７】（式中、Ｐ²およびＰ³は上記で定義された通りである）の化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。好ましくは、水素化ナトリウムは室温において
ＴＨＦ中で使用される。好ましくは、式（XII）の化合物は上記反応スキームが式（Ｉａ）の立体化学を有する化合物を生成するような次の立体化学

【化１８】を有する。

【００１９】保護基は知られている反応条件を使用して加えたり、除去することができる。
保護基の使用はJ W F McOmie編の“Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (1973)およびT W Greene & P G M Wutzの“Protective groups i
n Organic Synthesis"、第２版、Wiley-Interscience (1991)に詳しく記載されている。エステル保護基は例えば１０〜１００℃の温度、好ましくは室温付近の温度に
おいて水性エタノールまたは水性テトラヒドロフランのような溶媒中で金属水酸
化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物、または水酸化第四アンモニウムを使用する塩基加水分解により；ある
いは水性１,４−ジオキサンのような溶媒中でＨＣｌのような鉱酸またはトリクロロ酢酸のような強い有機酸を使用する酸加水分解により除去することができる
。トリアルキルシリル保護基は例えばフッ化物イオン源、例えばフッ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムまたはフッ化水素を使用して除去することができる。ベンジル基は１〜５バールの圧力の水素雰囲気下、酢酸のような溶媒中で遷移
金属触媒、例えば木炭上のパラジウムを使用する水添分解により除去することが
できる。

【００２０】式（Ｉ）の化合物の塩は遊離酸またはその塩、あるいは遊離塩基またはその塩
または誘導体を１当量以上の適当な塩基（例えば場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルキル
により置換される水酸化アンモニウム；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水
酸化物）または酸（例えばハロゲン化水素酸（特にＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸ま
たはリン酸）と反応させることにより生成することができる。その反応は塩が不
溶性の溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性の溶媒、例えば水、エタノール、Ｔ
ＨＦまたはジエチルエーテル中で行なうことができ、それは真空下で、または凍
結乾燥により除去することができる。反応はまた複分解工程であってよく、イオ
ン交換樹脂において行なうことができる。他の塩は例えば生成物を単離または精
製するのに有用であるが、非毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましい。

【００２１】式（Ｉ）の化合物は標準化学法を使用して別の式（Ｉ）の化合物に変換するこ
とができる。例えばＸがＮＨＲ⁵である式（Ｉ）の化合物はカップリング技術を使用して、例えばペプチド合成で知られている方法（M. BodanszkyおよびA. Bod
anszkyの“The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag (1984)を参
照）を使用してカップリング剤の存在下でＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物から
製造することができる。適当なカップリング剤には１,１′−カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドがある：好ましいカップリング
剤はＮ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンの存在下で使用されるブロモ−トリス −ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応は好まし
くはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、好ましくは−１５℃〜１２０℃の温度、より好ましくは０℃〜室温の温
度で行なわれる。すべての新規中間体は本発明の別の局面を形成する。

【００２２】本発明の化合物はＰ_2T−受容体アンタゴニストとして作用する。したがって、
本発明化合物は治療、とりわけ補助的な治療において有用であり、特に血小板の
活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板離解の促進剤、抗血栓症剤として；
あるいは不安定狭心症、冠状動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、血管周囲の
血栓崩壊、血栓症性または塞栓症性卒中のようなアテローム性動脈硬化症の主動
脈血栓症性合併症、一時的な虚血性発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴なうまた
は伴なわない心筋梗塞；血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状血管
および他の血管の移植手術のようなアテローム性動脈硬化症への介在による動脈
性合併症；偶発的または外科的外傷後の組織救命、皮膚および筋肉の弁などの再
構築手術のような外科的または機械的損傷の血栓症性合併症；散在性血管内凝固
のような拡散する血栓症性／血小板消費成分を有する症状、血栓症性血小板減少
性紫斑病、溶血性−尿毒性症候群；敗血症、成人呼吸障害症候群、抗リン脂質症
候群、ヘパリンが誘発する血小板減少症および子癇前症／子癇症の血栓症性合併
症；または深在静脈血栓症、静脈閉塞疾患のような静脈血栓症；血小板血症、鎌
状細胞疾患を含む骨髄増殖性疾患のような血液学的状態の治療または予防におい
て；あるいは心肺バイパスおよび体外膜型酸素供給（微小血栓塞栓症の予防）の
ような機械的に誘発される生体内の血小板活性化；血液産物、例えば血小板濃縮
物の保存において使用されるような機械的に誘発される生体外の血小板活性化；
または例えば腎臓透析および血漿瀉血におけるシャント閉塞；脈管炎、動脈炎、
糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶反応のような血管の損傷／炎症に
よる二次的な血栓症；片頭痛、レイノー病のような症状、血小板が血管壁の炎症
性疾患過程の一因となりうるアテローム性斑の形成／進行、狭窄症／再発狭窄症
のような症状、並びに血小板および血小板が誘発する因子が免疫疾患過程に関与
する喘息のような他の炎症性症状の予防において使用される。

【００２３】さらに、本発明によれば、上記疾患を治療するための薬剤の製造における本発
明の化合物の使用が提供される。特に、本発明の化合物は心筋梗塞、血栓症性卒
中、一時的な虚血性発作、末梢血管疾患および狭心症、とりわけ不安定狭心症を
治療するのに有用である。本発明はまた、上記疾患の患者に治療的に有効な量の
本発明の化合物を投与することからなる、このような疾患の治療法を提供する。本化合物は液剤、懸濁剤、ＨＦＡエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形態で例え
ば肺および／または気道に局所的に；例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ
剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により全身に；無菌の非経口用液剤また
は懸濁剤の形態で非経口投与により；皮下投与により；座剤の形態で経腸投与に
より；あるいは経皮的に投与することができる。

【００２４】本発明の化合物は単独で、あるいは薬学的に許容しうる希釈剤、補助剤または
担体と組み合わせて本発明の化合物を含有する医薬組成物として投与することが
できる。特に、有害な作用、例えばアレルギー反応を引き起こす物質を含まない
組成物が好ましい。本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾル剤は経口または鼻内
吸入により投与することができる。吸入剤の場合、望ましくは本発明化合物は微
粉である。本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器により投与することができる。吸入器
は１回または多数回投与用吸入器であってよく、また呼吸作動式乾燥粉末吸入器
であってよい。

【００２５】１つの可能性として、微粉化された化合物を担体物質、例えば単糖、二糖また
は多糖、糖アルコールまたは他のポリオールと混合することができる。適当な担
体には糖およびスターチがある。別法として、微粉化された化合物を他の物質で
被覆することができる。また、粉末混合物はそれぞれ所望の投与量の活性化合物
を含有する硬質ゼラチンカプセルに分配することができる。他の可能性として、微粉化された粉末を吸入過程中に壊れる球に加工すること
ができる。この球状粉末は薬量計が患者により吸入される所望の投与量を計量す
る多投与吸入器、例えばTurbuhaler（登録商標）として知られているものの薬剤
貯蔵所に充填することができる。このシステムでは、活性化合物は担体物質と一
緒にまたはそれなしで患者に運ばれる。便宜上、本発明の化合物を含有する医薬組成物は経口投与の場合は錠剤、丸剤
、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤であり；非経口投与の場合は無菌
の非経口または皮下用液剤、懸濁剤であり；あるいは経腸投与の場合は坐剤であ
る。

【００２６】経口投与する場合、活性化合物は補助剤または担体、例えばラクトース、サッ
カロース、ソルビトール、マンニトール；ポテトスターチ、コーンスターチまた
はアミロペクチンのようなスターチ；セルロース誘導体；ゼラチンまたはポリビ
ニルピロリドンのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどのような潤
滑剤と混合し、次に圧縮して錠剤とすることができる。被覆錠剤が必要な場合、
上記のようにして製造したコアを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二
酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液で被覆することができる。別法として、錠
剤は高い揮発性の有機溶媒または水性溶媒に溶解した適当なポリマーで被覆する
ことができる。

【００２７】軟質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、本化合物は例えば植物油またはポリ
エチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は上記の
錠剤用賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、スターチ、セルロース誘導体またはゼラチンを使用して顆粒状の本化合物を含
有することができる。液状または半固体状の製剤もまた硬質ゼラチンカプセル中
に充填することができる。経口投与用液剤はシロップ剤または懸濁剤、例えば本化合物を含有し、その残
りは糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物で
ある溶液の形態であってよい。場合により、このような液剤は着色剤、芳香剤、
サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知
られている他の賦形剤を含有する。

【００２８】次の実施例により本発明を詳しく説明するが、それらは本発明を制限するもの
ではない。本実施例において、ＮＭＲスペクトルはVarian Unity Inova ３００または４００分光計で測定し、MSスペクトルは次のように測定した：ＥＩスペク
トルはＶＧ７０−２５０ＳまたはFinnigan Mat Incos-XL分光計で得られ、ＦＡＢスペクトルはＶＧ７０−２５０ＳＥＱ分光計で得られ、ＥＳＩおよびＡＰＣＩ
スペクトルはFinnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform分光計で得られた
。分取用ＨＰＬＣによる分離は一般にＢＤＳＣ−１８逆相シリカを充填したノバ
パック（Novapak；登録商標）、ボンダパック（Bondapak；登録商標）またはハイパーシル（Hypersil；登録商標）カラムを使用して行なった。フラッシュクロ
マトグラフィー（実施例では（ＳｉＯ₂）として表した）は３５〜７０μmのフィ
ッシャーマトリックス（Fisher Matrix）シリカを使用して行なった。プロトンＮＭＲが回転異性体の存在を示した実施例については主要な回転異性体の化学シ
フトだけを示した。

【００２９】

【実施例】

実施例１［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピル
チオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］− ４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ａ) ［１Ｓ−（１α,２α,３β,５β）］−５−［７−（ブチルアミノ）−５− （プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３ −イル］−３−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタン−１,２−ジオールメタノール（５０ml）および１ＮＨＣｌ（５０ml）中における［３ａＲ−（３ａα,４α,６α,６ａα）］−６−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］− テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−
４−メタノール（ＷＯ９７０３０８４に記載のようにして製造した）（５.０ｇ
）の溶液を室温で２時間攪拌した。水を加え、生成物をろ過により集め、乾燥し
た（４.５１ｇ）。 MS（APCI） 397（M+H⁺）

【００３０】ｂ) ［１Ｒ−（１α,２α,４α,５α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５− （プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３ −イル］−６−オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２−メタノールアセトニトリル（２００ml）中における工程（ａ）の生成物（４.３ｇ）および２−アセトキシ−２−メチルプロピオニルブロミド（７.７ml）の溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムに分
配した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をメタノール（５００ml）に溶解し、
アンバーライト（Amberlite；登録商標）ＩＲ８(４００)ＯＨ−型樹脂（５０ｇ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。精製（ＳｉＯ₂、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１）して副題化合物（３.２ｇ）を得た。 MS（APCI） 379（M+H⁺） c）［１Ｒ−（１α,２α,３β,４α)］−２−ブロモ−４−［７−（ブチルアミ
ノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−シクロペンタンメタノールクロロホルム（２０ml）中における工程（ｂ）の生成物（３.２ｇ）の溶液に４８％臭化水素酸（２０ml）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、濃縮し
、水（１００ml）で処理した。生成物をろ過により集めた（３.３ｇ）。 MS（APCI） 459／461（M+H⁺）

【００３１】ｄ) （１Ｓ−１α,３α,４β）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピル
チオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］− ４−ヒドロキシ−シクロペンタンメタノール８０℃でトルエン（３０ml）中における工程（ｃ）の生成物（０.５ｇ）の溶液に水素化トリブチルスズ（０.３５ml）および２,２′−アゾビス（２−メチル
プロピオニトリル）（１０mg）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、冷
却し、生成物をろ過により集めた（０.３４ｇ）。 MS（APCI） 381（M+H⁺）ｅ）［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−４−[[[ビス（４−メトキシフェニル）フ
ェニルメチル］オキシ］メチル］−２−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］ −シクロペンタン−１−オールジクロロメタン（３００ml）中における工程（ｄ）の生成物（７.１ｇ）、塩化４,４′−ジメトキシトリチル（６.３１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（２.３２ｇ）の混合物を室温で４８時間攪拌し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤とし
て酢酸エチル：ジクロロメタン＝３：９７〜１０：９０）して副題化合物（１０
.１ｇ）を得た。 MS（FAB） 683（M+H⁺）ｆ）３−［［１Ｒ−（１α,２β,４α）］−４−[[[ビス（４−メトキシフェニ
ル）フェニルメチル］オキシ］メチル］−２−[[(１,１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］−シクロペンタ−１−イル］−Ｎ−ブチル−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−アミンＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ml）中における工程（ｅ）の生成物（１０.１ｇ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２.６７ｇ）およびイミダゾール
（１.１６ｇ）の混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮し、精製（ＳｉＯ₂、溶離
剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：９５）して副題化合物（１０.０ｇ）を得た。 MS（EI） 796（M⁺）

【００３２】ｇ）［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−[[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−シクロペン
タンメタノールニトロメタン／メタノール（９５：５、２３０ml）中における工程（ｆ）の生
成物（１０.０ｇ）の溶液に無水臭化亜鉛（２７.５ｇ）を加えた。混合物を室温
で１時間攪拌し、酢酸アンモニウム（１００ｇ）を含有する水（１Ｌ）に注いだ
。生成物を酢酸エチルで抽出し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：９）して副題化合物（５.６ｇ）を得た。 MS（APCI） 495（M+H⁺）ｈ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−[[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−シクロペンタ
ンカルボン酸Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ml）中における工程（ｇ）の生成物（５.５ｇ）および重クロム酸ピリジニウム（５５ｇ）の混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、生成物をろ過により集め、精製（ＳｉＯ₂ 、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝２：８）して副題化合物（４.６ｇ）を得た。 MS（APCI） 509（M+H⁺）ｉ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸テトラヒドロフラン（１００ml）中における工程（ｈ）の生成物（４.３ｇ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（２０ml、テトラヒドロフラン中の１
Ｍ溶液）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、生成物をろ
過により集め、再結晶（酢酸エチル／イソヘキサン）により精製した（２.１ｇ）。 MS（APCI） 395（M+H⁺）

【００３３】実施例２［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（
トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５ −ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ａ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルスルホニル）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３ −イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸アセトニトリル／水（３：２、１００ml）中における実施例１工程（ｉ）の生
成物（０.５ｇ）の溶液にオキソン（Oxone）(登録商標)（５ｇ）を加えた。混合
物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。その
抽出物を濃縮して生成物（０.５ｇ）を得た。 MS（APCI） 427（M+H⁺）ｂ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４
,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中における水素化ナトリウム（６０％、０.１８ｇ）の懸濁液に４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（０.８
ｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、工程（ａ）の生成物（０.５ｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、水に注いだ。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤としてエタノール：ジクロロメタン＝１：９）した。さらに精製（ＨＰＬＣ、ノバパック（登録商標）Ｃ１８カラム、４０
：６０〜０：１００の０.１％水性酢酸アンモニウム：アセトニトリルを用いた１５分にわたるグラジエント溶離）して副題化合物（０.１４５ｇ）を得た。 MS（APCI） 497（M+H⁺） NMR (d₆-DMSO) 12.29(1H, s), 9.10(1H, t), 7.84(4H, q), 5.29(1H, d), 4.8
3(1H, m), 4.49(1H, m), 3.19(2H, m), 3.05(1H, m), 2.49-2.30(2H, m), 2.15(
1H, m), 1.95(1H, m), 1.34(1H, m), 1.10(2H, m), 0.78(3H, t)

【００３４】実施例３Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−Ｌ
−セリンＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０ml）をテトラヒドロフラン（２０
ml）中におけるＬ−セリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（０.５ｇ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１.０ｇ）および実施例２の生成物（０.３ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を濃縮し、残留物をトリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、１００ml）に溶解した。１時間後、混合
物を濃縮し、残留物を精製（ＨＰＬＣ、ノバパック(登録商標)Ｃ１８カラム、１
０：９０〜０：１００の０.１％水性酢酸アンモニウム：アセトニトリルを用いた１５分にわたるグラジエント溶離）して表題化合物（０.１７ｇ）を得た。 MS（APCI） 584（M+H⁺） NMR (d₆-DMSO) 9.12(1H, t), 8.08(1H, d), 7.83(4H, q), 5.24(1H, d), 4.89
(1H, br s), 4.80(1H, m), 4.55(1H, m), 4.30(1H, m), 3.65(2H, m), 3.15(3H, m), 2.34(2H, m), 2.08(1H, m), 1.83(1H, m), 1.34(1H, m), 1.10(2H, m), 0.
77(3H, t)

【００３５】実施例４Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−グ
リシン実施例１の生成物およびグリシンメチルエステル塩酸塩を使用して実施例２の
方法に従って製造した。 MS（APCI） 554（M+H⁺） NMR (d₆-DMSO) 9.11(1H, t), 8.24(1H, t), 7.55(4H, q), 5.26(1H, d), 4.80
(1H, m), 4.55(1H, m), 3.75(2H, d), 3.16(2H, m), 3.01(1H, m), 2.28(2H, m)
, 2.13(1H, m), 1.81(1H, m), 1.36(2H, m), 1.12(2H, m), 0.77(3H, t)

【００３６】実施例５［１Ｓ−［１α,３β,４α（１Ｓ*,２Ｒ*)]]−３−ヒドロキシ−４−［７−［（
２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,
３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸ａ) ［３ａＲ−［３ａα,４α,６α(１Ｒ*,２Ｓ*),６ａα］］−テトラヒドロ−
２,２−ジメチル−６−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５ −（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン− ３−イル］−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−メタノールＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ml）をジクロロメタン（５００ml ）中における［３ａＲ−（３ａα,４α,６α,６aα）］−６−［７−クロロ−５
−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン− ３−イル］−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジ
オキソール−４−メタノール（ＷＯ９７０３０８４に記載のようにして製造した）（５５ｇ）および（１Ｒ−トランス）−２−フェニル−シクロプロパンアミ
ン、［Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２,３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（
L.A. MitscherらのJ. Med. Chem., 29, 2044（1986年）に記載のようにして製造
した）（１１.３ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を精製（ＳｉＯ₂、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝３：７）して副題化合物（１９ｇ）を得た。 MS（APCI） 497（M+H⁺）

【００３７】ｂ) ［１Ｓ−［１α,２α,３β,５β（１Ｓ*,２Ｒ*)]］−３−ヒドロキシメチル
−５−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ
）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタン−１,２−ジオール工程（ａ）の生成物を使用して実施例１工程（ａ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 457（M+H⁺）ｃ) ［１Ｒ−［１α,２α,４α(１Ｒ*,２Ｓ*),５α］］−４−［７−［（２−フ
ェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−ト
リアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−６−オキサビシクロ［３.１. ０］ヘキサン−２−メタノール工程（ｂ）の生成物を使用して実施例1工程（b）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 439（M+H⁺）ｄ) ［１Ｒ−［１α,２α,３β,４α(１Ｒ*,２Ｓ*)]]−２−ブロモ−３−ヒドロ
キシ−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピル
チオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］− シクロペンタンメタノール工程（ｃ）の生成物を使用して実施例１工程（ｃ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 519／521（M+H⁺）ｅ) ［１Ｓ−［１α,３β,４α（１Ｓ*,２Ｒ*)]]−３−ヒドロキシ−４−［７−
［（2−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,
２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンメタ
ノール工程（ｄ）の生成物を使用して実施例１工程（ｄ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 441（M+H⁺）ｆ) ［１Ｒ−［１α,２β,４β(１Ｒ*,２Ｓ*)]]−４−[[[ビス（４−メトキシフ
ェニル）フェニルメチル］オキシ］メチル］−２−［７−［（２−フェニルシク
ロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［
４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタン−１−オール工程（ｅ）の生成物を使用して実施例１工程（ｅ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 743（M+H⁺）

【００３８】ｇ) ３−［［１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ］−４−［[[ビス（４−メトキシフェニル）フェニ
ルメチル］オキシ］メチル］−２−[[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
］オキシ］−シクロペンタ−１−イル］−Ｎ−［［１Ｒ−（トランス）］−（２
−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３
−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−アミン工程（ｆ）の生成物を使用して実施例１工程（ｆ）の方法に従って製造した。 NMR (d₆-DMSO) 7.76-7.11(18H, m), 6.70(1H, br s), 5.32(1H, d), 5.04(1H, m), 4.00(6H, s), 3.52(1H, m), 3.42-3.20(4H, m), 2.92(1H, m), 2.78(1H, m
), 2.52(1H, m), 2.42(1H, m), 2.30-2.10(2H, m), 1.98(2H, m), 1.72(2H, m), 1.20(3H, t), 1.00(9H, s), 0.13(3H, s), 0.00(3H, s) ｈ) ［１Ｓ−［１α,３β,４α(１Ｓ*,２Ｒ*）］−３−[[(１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）
アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンメタノール工程（ｇ）の生成物を使用して実施例１工程（ｇ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 555（M+H⁺）ｉ) ［１Ｓ−［１α,３β,４α(１Ｓ*,２Ｒ*)]］−３−[[(１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）
アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸工程（ｈ）の生成物を使用して実施例１工程（ｈ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 569（M+H⁺）ｊ) ［１Ｓ−［１α,３β,４α(１Ｓ*,２Ｒ*)]］−３−ヒドロキシ−４−［７−
［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１
,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸工程（ｉ）の生成物を使用して実施例１工程（ｉ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 455（M+H⁺） NMR (d₆-DMSO) 12.30(1H, s), 9.34(1H, d), 7.31-7.16(5H, m), 5.32(1H, d)
, 4.84(1H, m), 4.57(1H, m), 3.20(1H, m), 3.10(1H, m), 2.85(2H, 2×m), 2.
48(2H, m), 2.25(1H, m), 2.15(1H, m), 1.95(1H, m), 1.52(3H, m), 1.35(1H,
m), 0.81(3H, t)

【００３９】実施例６Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ
）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４− ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−グリシン実施例１の生成物およびグリシンｔ−ブチルエステルを使用して実施例3の方法に従って製造した。 MS（APCI） 450 （M+H⁺） NMR (d₆-DMSO) 8.99(1H, t), 8.11(1H, m), 5.28(1H, m), 4.86-4.78(1H, m), 4.60-4.58(1H, m), 3.50-3.47(1H, m), 3.70-3.68(2H, d), 3.16-3.01(3H, m), 2.41-2.18(3H, m), 1.90-1.58(5H, m), 1.40-1.28(2H, m), 1.01-0.90(6H, 2×
t)

【００４０】実施例７［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］ −４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ａ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（
プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペ
ンタンカルボン酸, メチルエステルｎ−ブタノール（９５ml）中における［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（S. R
obertsらのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1021（1992年）に記載のようにし
て製造した）（１.９０ｇ）、４,６−ジクロロ−５−ニトロ−２−プロピルチオ
ピリミジン（ＷＯ９７０３０８４に記載のようにして製造した）（５.２３ｇ）
およびトリエチルアミン（６.６ml）の溶液を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤としてジエチルエーテル：イソヘキサン＝１：３）して副題化合物（３.３６ｇ）を得た。 MS（APCI） 389（M-H⁺，100％）ｂ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−クロロ−２−（プロピルチオ）
−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸, メチルエステル氷酢酸（１００ml）中における工程（ａ）の生成物（２.９０ｇ）の溶液に鉄粉末（２.１ｇ）を加えた。２時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。中間体をアセトニトリル（１５０
ml）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１.２０ml）を加えた。溶液を６０℃で１時間加熱し、蒸発させて粗製副題化合物（２.８２ｇ）を得た。 MS（APCI） 429（M+H⁺）

【００４１】ｃ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ヘキシルアミノ）−５−（プ
ロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸, メチルエステル１,４−ジオキサン（２０ml）中における工程（ｂ）の生成物（１.３ｇ）およ
びｎ−ヘキシルアミン（０.４３ml）の溶液を室温で２０時間攪拌し、蒸発させて副題化合物（０.９０ｇ）を得た。 MS（APCI） 435（M-H⁺，100％）ｄ) ［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ヘキシルアミノ）−５−（プ
ロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メタノール（５ml）中における工程（ｃ）の生成物（０.８８ｇ）の溶液に水（２０ml）中における水酸化リチウム一水和物（０.１８ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。精製（ＨＰＬＣ、ノバパック（登録商
標）Ｃ１８カラム、７０：３０〜２０：８０の０.１％水性トリフルオロ酢酸：メタノールを用いた２０分にわたるグラジエント溶離）して表題化合物（０.１６ｇ）を得た。 MS（APCI） 423（M+H⁺，100％） NMR (d₆-DMSO) 8.99(1H, t), 5.31(1H, m), 4.89-4.80(1H, m), 4.59-4.52(1H
, m), 3.49-3.44(2H, m), 3.14-3.00(2H, m), 2.44-2.41(2H, m), 2.33-2.24(1H
, m), 1.94-1.84(1H, m), 1.76-1.55(4H, m), 1.29(6H, m), 1.06(3H, t), 0.86
(3H, t)

【００４２】実施例８［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピル
チオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］− ２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ａ) ［６ａＲ−（６ａα,８β,９α,９ａβ）］−８−［７−（ブチルアミノ） −５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ヘキサヒドロ−２,２,４,４−テトラキス（１−メチルエチル）−シクロペンタ[ｆ]−１,３,５,２,４−トリオキサジシロシン−９−オールＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中における実施例１工程（ａ）の生成物（０.３ｇ）、イミダゾール（０.２０ｇ）および1,3−ジクロロ−１,１′,３,
３′−テトライソプロピルジシロキサン（０.２６ml）の混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：９５）して副題化合物（０.２１ｇ）を得た。 MS（APCI） 639（M+H⁺）ｂ) ［６ａＲ−（６ａα,８β,９α,９ａβ）］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオ酸Ｏ−［８−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ヘキサヒドロ−２,２,４,４−テトラキス（１−メチルエチル）−シクロペンタ[ｆ]−１,３
,５,２,４−トリオキサジシロシン−９−イル］エステルＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中における工程（ａ）の生成物（３.１ｇ）の溶
液に１,１′−チオカルボニルジイミダゾール（０.９５ｇ）を加えた。反応混合
物を８０℃で６時間加熱し、濃縮し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝２：８）して副題化合物（３.４ｇ）を得た。 MS（APCI） 749（M+H⁺，100％）

【００４３】ｃ) ［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−シクロペンタンメタノールトルエン（６０ml）中における工程（ｂ）の生成物（３.０ｇ）の溶液にＡＩＢＮ（５０mg）および水素化トリブチルスズ（６.３ml）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：９５）した。中間体をテトラヒドロフラン（５０ml）に溶
解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１.０Ｍ溶液、３ml）で処理した。２時間後、溶液を濃縮し、精製（ＳｉＯ₂、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン＝１：９）して副題化合物（０.９８ｇ）を得た。 MS（FAB） 381（M+H⁺）ｄ) ［１Ｒ−（１α,２β,４α）］−２−［［［ビス（4−メトキシフェニル）フェニルメチル］オキシ］メチル］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタン−１−オール工程（ｃ）の生成物を使用して実施例１工程（ｅ）の方法に従って製造した。 MS（FAB） 683（M+H⁺）ｅ) ３−［［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−３−［［［ビス（4−メトキシフェニル）フェニルメチル］オキシ］メチル］−４−[[(１,１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］−シクロペンタ−１−イル］−Ｎ−ブチル−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−アミン工程（ｄ）の生成物を使用して実施例１工程（ｆ）の方法に従って製造した。 MS（FAB） 797（M+H⁺），303（100％）

【００４４】ｆ) ［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−[[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−シクロペンタ
ンメタノール工程（ｅ）の生成物を使用して実施例１工程（ｇ）の方法に従って製造した。 MS（APCI） 495（M+H⁺）ｇ) ［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−[[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−シクロペンタ
ンカルボン酸, １,１−ジメチルエチルエステル酸化クロム（VI）（０.５８ｇ）をジクロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４：１）（３０ml）中におけるピリジン（０.９２ml）の溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。これに工程（ｆ）の生成物（０.０７ｇ）、次に無水酢酸（０.９２ml）およびｔ−ブタノール（１０.５ml）を加えた。反応混合物を
４８時間攪拌し、水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、精製（ＳｉＯ ₂ 、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン＝１：９）して副題化合物（０.４
５ｇ）を得た。 MS（APCI） 565（M+H⁺）ｈ) ［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）（５０ml）中における工程（ｇ
）の生成物（０.４４ｇ）の溶液を室温で４時間攪拌し、乾燥し、精製（ＨＰＬＣ、ノバパック（登録商標）Ｃ１８カラム、７０：３０〜０：１００の０.１％水性酢酸アンモニウム：メタノールを用いた２０分にわたるグラジエント溶離）
して表題化合物（０.１２ｇ）を得た。 MS（APCI） 395（M+H⁺） NMR (d₆-DMSO) 9.87(1H, t), 5.29(2H, m), 4.54(1H, m), 3.49(2H, m), 3.13
(2H, m), 2.76(1H, m), 2.56(1H, m), 2.38(2H, m), 2.16(1H, m), 1.70(2H, m)
, 1.66(2H, m), 1.56(2H, m), 0.97(3H, t), 0.89(3H, t)

【００４５】薬理データ本発明の化合物に関して洗浄したヒト血小板におけるＰ_2T−受容体アゴニスト
／アンタゴニスト活性の試験を次のようにして行なった。ヒト静脈血（１００ml）をそれぞれ３.２％クエン酸三ナトリウム（４ml）を抗凝血剤として含有する３個の試験管に等しく分けた。各試験管を２４０Ｇで１
５分間遠心して血小板を多く含んだ血漿（ＰＲＰ）を得、それに洗浄作業中の血
小板を安定化するため３００ng／mlのプロスタサイクリンを加えた。１２５Ｇで
１０分間、さらに６４０Ｇで１５分間遠心して赤血球を含まないＰＲＰを得た。
上澄みを捨て、血小板ペレットを95％Ｏ２／５％ＣＯ₂で満たされ、３７℃に維持されたカルシウムを含まない修正タイロード液（１０ml）(ＣＦＴ)（組成：
１３７mMのＮａＣｌ、１１.９mMのＮａＨＣＯ₃、０.４mMのＮａＨ₂ＰＯ₄、２.７
mMのＫＣｌ、１.１mMのＭｇＣｌ₂、５.６mMのデキストロース）中で再び懸濁した。さらに３００ng／mlのＰＧＩ₂を加えた後、プールした懸濁液を再び６４０Ｇで１５分間遠心した。上澄みを捨て、最初に血小板を１０mlのＣＦＴ中で再び
懸濁し、さらにＣＦＴを加えて最終の血小板数を２×１０⁵／mlに調整した。この最終懸濁液を３℃で空気を排除した６０mlのシリンジ中で保存した。正常な機
能のＰＧＩ₂−阻害から回復できるように、最後の再懸濁から２時間以内の血小板を凝集試験に使用した。

【００４６】すべての試験において、３mlの血小板懸濁液をＣａＣｌ₂溶液（６０μlの５０
mM溶液；最終濃度１mM）を含有する試験管に加えた。ヒトフィブリノーゲン（Si
gma, Ｆ４８８３）および８−スルホフェニルテオフィリン（８−ＳＰＴ；化合物のＰ₁−アゴニスト活性をブロックするために使用した）を最終濃度がそれぞれ０.２mg／ml（生理的食塩水中における凝固可能なタンパク質の１０mg／ml溶液；６０μl）および３００nM（６％グルコース中の１５mM溶液；１０μl）にな
るように加えた。適切に血小板または緩衝剤を１５０μlの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。すべての測定を各供血者からの血小板について３回
行なった。

【００４７】アゴニスト／アンタゴニスト効力を次のようにして評価した。９６ウェルプレート中の凝集反応はプレート読取り装置により得られる６６０
nmにおける吸光度の変化を利用して測定した。バイオテックセレス（Bio-Tec Ce
res）９００Ｃまたはダイナテック（Dynatech）ＭＲＸをプレート読取り装置として使用した。プレートの各ウェルの吸光度を６６０nmで読取ってベースライン値を設定した
。生理的食塩水または試験化合物の適当な溶液を最終濃度が０、０.０１、０.１
、１、１０または１００mMとなるように１０μlの容量で各ウェルに加えた。次に、プレートを設定１０にしたオービタル振騰機で５分間振騰し、その吸光度を
６６０nmで読取った。この時点の凝集は試験化合物のアゴニスト活性を示す。次
に、生理的食塩水またはＡＤＰ（３０mM；１０μlの４５０mM溶液）を各ウェルに加え、プレートをさらに5分間振騰して再び吸光度を660nmで読取った。アンタゴニスト効力を対照のＡＤＰ反応の阻害率(％)とみなしてＩＣ₅₀を得た。例示した化合物は５.０以上のｐＩＣ₅₀値を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 239:00） 239:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ゲリー・ペロドーイギリス国リンカンシア州ピー・イー９・３ティー・ディー．スタムフォード．ケトン．オールドゲイト45 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE05 GG04 GG06 HH01 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB08 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA40 ZA45 ZA54 ZA59 ZA81 ZB35 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたはフェニル基であり、それぞれの基は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹または
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（それ自体場合により１個以上のハロゲン原子により置換さ
れる）から選択される１個以上の置換基により置換され；Ｒ²は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、アリール（場合により１個以上のアルキル基および／またはハロゲン原子
により置換される）、またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから選択される１個以上の置換
基により置換されるＣ₁〜Ｃ₈−アルキルであり；あるいはＲ²は場合によりハロゲン、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはフェニル（後者の２
つの基は場合によりハロゲン、ＮＯ₂、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、ＯＲ⁶、ＳＲ⁹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、
フェニルおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子により
置換される）から選択される１個以上の置換基により置換される）から選択され
る１個以上の置換基により置換されるＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基であり；Ｒ³またはＲ⁴の一方は水素であり、他方はヒドロキシであり；ＸはＯＨまたはＮＨＲ⁵であり；Ｒ⁵はＣＯＯＨまたはＣ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸により、場合によりハロゲン、ＯＲ¹²、Ｃ(ＮＨ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、フェニル（場合によりハロゲン、ＮＯ ₂ 、Ｃ(Ｏ)Ｒ⁶、ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁹およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから選択され
る１個以上の基により置換される）またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個
以上のヒドロキシまたはフェニル基により置換される）から選択される１個以上
の別の置換基により置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；あるいはＲ⁵は式（ｉ）【化２】（式中、Ｑは（ＣＨ₂)_m部分であり、ｍは１、２または３であり、ＺはＯ、Ｃ(Ｏ
)またはＣＨ₂であり、Ｒ¹⁸は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである）のラクタム
環であり；Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆ −アルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（場合により１個以上のフ
ェニル基により置換される）またはフェニル基であり；そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはアシル基である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項２】次の立体化学【化３】を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が1個以上のフッ素原子により置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アル
キルにより置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはフェニルである請求項１または
２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₈−アルキルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素である請求項１〜４の何
れかの項記載の化合物。
【請求項６】ＸがＯＨまたはＮＨＲ⁵であり、ここでＲ⁵がＣＯＯＨにより
置換され、さらに場合によりＯＨにより置換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより置
換されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ
）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５− ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−
Ｌ−セリン、Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−［［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］チオ］−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５− ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−
グリシン、［１Ｓ−［１α,３β,４α（１Ｓ*,２Ｒ*)]］−３−ヒドロキシ−４−［７− ［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１
,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−［（１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−３−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチ
オ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４ −ヒドロキシ−シクロペンチルカルボニル］−グリシン、［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−３−［７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロ
ピルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸、［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−４−［７−（ブチルアミノ）−５−（プロピ
ルチオ）−３Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−３−イル］ −２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸である請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】請求項１〜７の何れかの項記載の化合物を薬学的に許容しう
る希釈剤、補助剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項９】治療に使用される請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項１０】狭心症の治療に使用される請求項１〜７の何れかの項記載
の化合物。
【請求項１１】血小板凝集障害の患者に治療的に有効な量の請求項１〜７
の何れかの項記載の化合物を投与することからなる、このような障害の治療法。
【請求項１２】式（II）【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）で定義された通りであるか、または
その保護誘導体である）の化合物を酸化し、次いで場合によりその後に何れかの順番で・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する・何れかの保護基を除去する・薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を生成することからなる式（Ｉ）の化合物の製造法。