AT501007A1 - Neue (3a alpha,8b alpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(3',2':4,5) cyclopenta(1,2-c)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue (3a alpha,8b alpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(3',2':4,5) cyclopenta(1,2-c)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle [3a[alpha],8b[alpha]]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydropyrrolo[3',2' :4,5]-cyclopenta[l,2-c]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel <EMI ID=1.1> (i), worin: Z eine Einfachbindung oder CH2, Rl Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet, sowie deren optisch reine Antipoden und pharmazeutisch verwendbaren Salze. Weiters bezieht sich dfe vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <EMI ID=1.2> (II). worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, reduktiv in die Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff überführt, diese gegebenenfalls mit enantiomerenreinem 1-Phenylethylisocyanat zur Verbindung der allgemeinen Formel <EMI ID=1.3> (in), umsetzt, aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewinnt, die so erhaltene diastereomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (Ql) unter geeigneten Bedingungen zur enantiomerenreinen Verbindung der allgemeinen Formel (T mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff spaltet, diese gegebenenfalls unter alkylierenden Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Z = CH2 umsetzt, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie auch ihr racemisches Gemisch, in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl. Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy. Der oben verwendete Ausdruck "Niederalkylthio" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio, n-, i- und t-Butylthio. Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden am besten so durchgeführt, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäureethylester, Dioxan, Ethanol oder Methanol löst, mit 1-5 Äquivalenten eines geeigneten Katalysators, wie z.B. W2-Raney-Nickel oder Raney Cobalt u.a. versetzt und bei 40 bis 70[deg.]C bis zur stöchiometrischen Wasserstoffaufhahme hydriert. Die so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff kann zur Enantiomerentrennung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton mit 1 Äquivalent (+) oder (-) 1Phenylethylisocyanat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Dl) umgesetzt und aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewonnen werden. Die so erhaltene diastereomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (ID) wird zur Spaltung in einem hochsiedendem Alkohol, wie z.B. Propanol, Butanol, Pentanol, Glycol usw. oder deren wässrigen Gemischen gelöst und mit 5-20 Aqivalenten einer Base, wie Natriumpropanolat, -butanolat, -pentanolat oder Natriumhydroxid für 1-24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene enantiomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (T) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff , wie auch ihre racemische Form, wird gegebenenfalls .<->zur Alkylierung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid usw. gelöst, mit 1-20 Äquivalente der Verbindung der Formel Rl-CHO (IV) , worin Rl obige Bedeutung hat, und 1.5-4 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid o.a. versetzt und bei -20[deg.]C bis 100[deg.]C zwischen 1 und 24 Stunden umgesetzt. Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind basische Verbindungen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, THF, Dioxan, Benzol, Diethylether, DMF oder DMSO löst, eine äquivalente Menge der gewünschten Säure zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden. Pharmazeutisch verwendbare Salze sind jene starker anorganischer Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., aber auch solche organischer Säuren wie z.B. Fumarsäure, Zitronensäure, Sebacinsäure usw. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (D), können beispielsweise nach Schema 1 ausgehend von dem, gegebenfalls mit R2 und R3 substituierten Nicotinsäureester der allgemeinen Formel (V), worin R4 einen Niederalkylrest bedeutet, erhalten werden. Dieser wird mit 1.0 Äq Chlorameisensäureester aktiviert und mit dem Zink-Kupfer-Organyl eines 3Jodpropionsäureester in Tetrahydrofuran zum 1,4-Dihydropyridin umgesetzt, welches mit Schwefel in siedendem Xylol zum Pyridin der allgemeinen Fromel (VT), worin R5 einen Niederalkylrest bedeutet, oxidiert wird (analog M. J. Shiao, W. L. Chia, C. J. Peng und C. C. Shen, J. Org. Chem. 1933, 58, 3162-4). Dieses wird unter Einwirkung von 1.3 Äq Natriummethanolat in siedendem Methanol in einer Dieckmannschen Esterkondensation zum ss-Ketoester (VD) zyklisiert (analog D. Binder, Monatshefte für Chemie 1974, 105, 196-202). Nach Deprotonierung mit Natriumhydrid und Alkylierung mit Jodacetonitril in N,NDimethylformamid wird durch Erhitzen in 2n Salzsäure zur Verbindung der allgemeinen Fromel (D) verseift und decarboxyliert. Schema 1 R2 <EMI ID=4.1> COOR4 (V) <EMI ID=4.2> <EMI ID=4.3> (v[pi]) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) und (V) sind literaturbekannt oder können analog dazu nach üblichen und dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind Agonisten von zentralen Nicotin-Rezeptor-Subtypen und sind daher zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. altersbedingte Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Tourett's-Syndrom, Dyskinesie, Angstzustände, Depression, Panik, Psychosen, Bulemie, Anorexie und als Analgetika, Nozizieptiva, Neuroprotektiva, zur Verbesserung von Wahrnehmung und Aufmerksamkeit sowie in der Rauch-Ersatztherapie usw. besondes gut geeignet. Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Aktivierung des Systems der zentralen Nicotinrezeptorsubtypen geheilt oder gelindert werden, oder als Analgetika, Nozizieptiva, Neuroprotektiva, zur Verbesserung von Wahrnehmung und Aufmerksamkeit sowie in der Rauch-Ersatztherapie Verwendung finden. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Heilmittel, die z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem für die orale, enterale, parenterale und topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial, beispielsweise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dergleichen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen können die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und oder Trägerstoffen zu Kombinationspräparaten formuliert werden. Die neuen Verbindungen können in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Anteil von etwa 1-200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff ist. Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der neuen Verbindungen beträgt etwa 1-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen können in mehreren Dosen und auf oralem Weg verabreicht werden. -<-> Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne dass diese darauf beschränkt sein soll: Beispiel 1 (+)-[3aS-(3a[alpha]<8b[alpha])l-1.2^ a,4^b-Hexahvdropyrrolof3<,>2<,>;4^1-cvclopentari.2-clpyridin-Dihvdrochlorid 6.00 g (250 mMol) Natriumhydrid werden bei 0 [deg.]C mit 240 ml abs. Pentanol versetzt und 30 Minuten gerührt. 4.80 g (15.6 mMol) [lS-[lR*(R*),2(R*)]]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-N-(lphenyle yl)pyrrolo[3'2^4,5]cyclopenta[l,2-c]pyrid -l-carboxamid werden in fester Form auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei 60 [deg.]C / 0.1 mbar abgezogen und der Rückstand rasch über 500 g Kieselgel KG60 (Methanol : Ammoniak = 100 : 2) filtriert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (250 g Kieselgel KG60; Methanol : Ammoniak = 100 : 2). Das erhaltene Produkt wird in 20 ml Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat/ Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 1.93 g beige Kristalle (77 % d. Th.) DC: Methanol: Ammoniak= 100: 2; Rf= 0.25 Das Produkt wird mit alkoholischer Salzsäure in sein Dihydrochlorid überführt, unter Ethanol kristallisiert, abfiltriert und mit Aceton digeriert. Die erhaltenen farblosen Kristalle sind stark hygroskopisch. [a]D<20>: + 37.9[deg.] (c = 0.12 / Methanol) Mikroelemtaranlyse: HA42 C(%) H<%) N(%) Summenformel: berechnet: 50.50 6.15 11.78 <EMI ID=6.1> C[iota]oHi4Cl2N2*0.26H2O gefunden: 50.64 6.08 11.55 [Eta]-NMR (D2O): [delta] (ppm) = 8.97 (s, IH, Pcp-H8); 8.72 (d, IH, Pcp-H6); 8.03 (d, IH, Pcp-H5); 5.58 (d, IH, Pcp-H8b); 3.78 - 3.40 (m, 3H, Pcp-H3a,4A,B); 3.38 - 3.18 (m, 2H, Pcp-H2A,B); 2.54 - 2.30 (m, IH, Pcp-H3A); 2.04 - 1.87 (m, IH, Pcp-H3B) <13>C-NMR (D2O): [delta] (ppm) = 168.8 (s, Pcp-C4a); 143.3 (d, Pcp-C8); 141.1 (d, Pcp-C6); 138.0 (s, Pcp-C8a); 126.1 (d, Pcp-C5); 67.0 (d, Pcp-C8b); 47.8 (t, Pcp-C2); 42.6 (d, Pcp-C3a); 40.2 (t, Pcp-C4); 32.6 (t, Pcp-C3) Beispiel 2 -[3aR-(3a[alpha].8b[alpha] l-la2,3 a,4,8b-HexahvdroDyrrolol3<,>2<,>:4t51-cvclopentaH.2-clpyridin-Dihvdrochlorid aus 1.00 g (3.26 mMol) [lR-[lR*(R*),2(S*)]]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-N-(lphenylemyl)pvrrolo[3'2 4,5]cyclopente[l,2-c]pyridin-l-carboxamid analog zu Beispiel 1 (83% d.Th., farblose Kristalle) [alpha]/t -36.8 [deg.] (c = 0.11 / Methanol) 20 Mikroelemtaranlyse: HA43 C(%) Summenformel: berechnet: 50.58 C[iota]oH14Cl2N2* 0.25 H2O gefunden: 50.64 HC/o) N(%) 6.15 11.80 <EMI ID=7.1> 6.04 11.55 [Eta]-NMR (D20): [delta] (ppm) = 8.97 (s, IH, Pcp-H8); 8.72 (d, IH, Pcp-H6); 8.03 (d, IH, Pcp-H5); 5.58 (d, IH, Pcp-H8b); 3.78 - 3.40 (m, 3H, Pcp-H3a,4A,B); 3.38 - 3.18 (m, 2H, Pcp-H2A,B); 2.54 - 2.30 (m, IH, Pcp-H3A); 2.04 - 1.87 (m, IH, Pcp-H3B) <13>C-NMR (DzO) [delta] (ppm) = 168.7 (s, Pcp-C4a); 143.3 (d, Pcp-C8); 141.1 (d, Pcp-C6); 137.9 (s, Pcp-C8a); 126.0 (d, Pcp-C5); 67.0 (d, Pcp-C8b); 47.8 (t, Pcp-C2); 42.6 (d, Pcp-C3a); 40.2 (t, Pcp-C4); 32.5 (t, Pcp-C3) Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 6-Cyanomethyl-5.6-dihvdro-7"[theta]xo-7H-2-pyrindi[iota][iota]-6-carbonsäuremethvIester Zu einer Suspension von 4.51 g (188 mMol) Natriumhydrid in 500 ml abs. Dimethylformamid werden bei 0 [deg.]C 30.00 g (157 mMol) 5,6-Dihydro-7-oxo-7H-2-pyrindin-6carbonsäuremethylester portionsweise zugegeben. Die dabei entstehende Suspension wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bei 0 [deg.]C 31.40 g (188 mMol) Jodacetonitril zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. <EMI ID=8.1> Das Lösungsmittel wird bei 60 [deg.]C / 0.1 mbar abgezogen und der Rückstand zwischen 500 ml Wasser und insgesamt 4 1 Diethylether verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Extraktionsmittel abgezogen. Das Rohprodukt wird aus 250 ml Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 23.50 g orange Kristalle (65 % d. Th.) DC: EE; Rf= 0.35 Fp.: 102-103 [deg.]C (Ethanol) Mikroelemtaranlyse: HA32 C(%) HM N(%) Summenformel: berechnet: 62.61 4.48 12.17 <EMI ID=8.2> Ci2H10N2O3gefunden: 62.39 4.33 12.14 *H-NMR (CDC13): [delta] (ppm) = 9.08 (s, IH, Pn-Hl); 8.82 (d, IH, Pn-H3); 7.53 (dd, IH, Pn-H4); 3.72 (s, 3H, OCH3); 3.83 3.36 (AB, IH, Pn-H5A); 3.21 2.29 (AB, IH, CHAHBCN) <l3>C-NMR (CDCI3): [delta] (ppm) = 197.6 (s, C=O); 168.3 (s, COOCH3); 160.1 (s, Pn-C4a); 154.9 (d, Pn-Cl); 147.7 (d, Pn-C3); 129.8 (s, Pn-C7a); 121.7 (d, Pn-C4); 116.1 (s, CN); 56.6 (s, Pn-C6); 53.6 (q, OCH3); 36.7 (t, Pn-C5); 22.1 (t, CH2CN) 5,6-Dihvdro-7-oxo-7H-2-pyrindin-6-essigsäurenitril 11.6 g (50.4 mMol) 6-Cyanomemyl-5,6-dmydro-7-oxo-7H-2-pyrindin-6carbonsäuremethylester werden in 180 ml 2n Salzsäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt, anschliessend mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH = 9 gestellt und siebenmal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Produkt wird mehrmals mit Diethylether digeriert. Ausbeute: 7.20 g dunkelgrüne Kristalle (83 % d. Th.) DC EE; Rf= 0.2 Fp.: 94-95 [deg.]C (Diethylether) Mikroelemtaranlyse: HA33 CC/o) K(%) N(%) Summenformel: berechnet: 69.25 4.73 16.15 <EMI ID=8.3> C[iota]oH8 2O * 0.07 H2O gefunden: 69.26 4.86 16.00 *H-NMR (CDCI3): [delta] (ppm) = 9.01 (s, IH, Pn-Hl); 8.75 (d, IH, Pn-H3); 7.49 (dd, IH, Pn-H4); 3.72 - 3.40 (m, IH, Pn-H6); 3.14 - 2.89 (m, 3H, Pn-H5A,B, CHAHBCN); 2.77 - 2.60 (m, IH, CHAHBCN) <13>C-NMR (CDCI3): [delta] (ppm) = 202.2 (s, C=O); 160.0 (s, Pn-C4a); 153.9 (d, Pn-Cl); 146.2 (d, Pn-C3); 130.9 (s, Pn-C7a); 121.6 (d, Pn-C4); 117.0 (s, CN); 42.3 (d, Pn-C6); 31.3 (t, Pn-C5); 17.7 (t, CH2CN) (+-)-l3a[alpha].8b[alpha]l-la2,3.3a,4,8b-Hexahvdropyrrolol3<,>2<,>:4.5lcvclopentaH,2-cl-p[gamma]ridin 3.45 g (20.0 mMol) 5,6-Dmydro-7-oxo-7H-2-pyrindin-6-essigsäurenitril werden in 110 ml abs. Methanol gelöst, mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit 12 g Raney-Cobalt als Katalysator versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 50 [deg.]C und 90 psi bis zum Ende der theoretischen Wasserstoffaufhahme hydriert. Raney-Cobalt wird über Hyflo abfiltriert, das Lösungsmittel des Filtrats abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (135 g Kieselgel KG60; Methanol : Ammoniak = 100 : 2). Ausbeute: 2.00 g braune Kristalle (62 % d. Th.) DC: Methanol: Ammoniak= 100: 2; Rf= 0.25 Mikroelemtaranlyse: HA34A CM H N(%) Summenformel: berechnet: 74.97 7.55 17.48 <EMI ID=9.1> C10H12N2 gefunden: 74.71 7.57 17.39 [Eta]-NMR (CDCI3): [delta] (ppm) = 8.56 (s, IH, Pcp-H8); 8.38 (d, IH, Pcp-H6); 7.09 (d, IH, Pcp-H5); 4.85 (d, IH, Pcp-H8b); 3.28 - 3.13 (m, IH, Pcp-H3a); 3.13 - 2.90 (m, 2H, Pcp-H4A,B); 2.80 2.62 (m, 2H, Pcp-H2A,B); 2.34 (sbreit, IH, NH); 2.10 - 1.95 (m, IH, Pcp-H3A); 1.63 - 1.47 (m, lH, Pcp-H3B) <I3>C-NMR ( DCh): [delta] (ppm) = 152.6 (s, Pcp-C4a); 148.3 (d, Pcp-C8); 147.2 (d, Pcp-C6); 140.6 (s, Pcp-C8a); 119.9 (d, Pcp-C5); 67.0 (d, Pcp-C8b); 46.8 (t, Pcp-C2); 41.4 (d, Pcp-C3a); 38.5 (t, Pcp-C4); 35.6 (t, Pcp-C3) - riS-riR*(R*).2(R*)n-1.2 a.4.8b-He[iota]ahvdro-N-(l-phenylethvnpyrrolo[3<,>2<,>.4t51cvclopentaUa2-clpyridin-l-carboxamid 10.15 g (63.4 mMol) (+-)-[3a[alpha],8b[alpha]]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydro[rho]yrrolo[3'2':4,5]cyclo[rho]enta- [l,2-c]-pyridin in 230 ml abs. Aceton werden mit 9.32 g (63.4 mMol) (S)-(-)-[alpha]-Methylbenzolmethanisocyanat in 20 ml abs. Aceton versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Lösungsmittel abgezogen. Das Rohprodukt wird in 500 ml Essigsäureethylester in der Siedehitze gelöst, über Aktivkohle 5 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Impfkristallen versetzt, und man lässt 3 Stunden bei -20 [deg.]C auskristallisieren. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit je 5 ml eiskaltem Essigsäureethylester digeriert. Ausbeute: 5.00 g beige Kristalle (52 % d. Th.) DC: EE : MeOH = 8 : l; 0.3 Fp.: 163 - 164 [deg.]C (Essigsäureethylester) [a]D<20>: -218.3 [deg.] (c = 0.12 / Dichlormethan) Mikroelemtaranlyse: HA35 CM HM N Summenformel: berechnet: 73.38 6.94 13.51 <EMI ID=10.1> Ci9H2[iota]N3O*0.2H2O gefunden: 73.50 6.88 13.51 <1>H-NMR (CT>C ): [delta] (ppm) = 8.93 (s, IH, Pcp-H8); 8.44 (d, IH, Pcp-H6); 7.43 - 7.20 (m, 5H, Ph-H2,3,4,5,6); 7.13 (d, IH, Pcp-H5); 5.46 (d, IH, Pcp-H8b); 5.10 (dq, IH, CH); 4.55 (d, 1H, NH, <3>JH.CH= 7.7HZ); 3.42 - 3.26 (m, 2H, Pcp-H2A,B); 3.18 - 2.96 (m, 2H, Pcp-H3a,4A); 2.75 (d, IH, Pcp-H4B); 2.31 - 2.11 (m, IH, Pcp-H3A); 1.75 - 1.57 (m, IH, Pcp- H3B); 1.40 (d, 3H, CH3) <l3>C-NMR (CDC13): [delta] (ppm) = 156.1 (s, C=O); 150.4 (s, Pcp-C4a); 148.8 (d, Pcp-C8); 148.4 (d, Pcp-C6); 144.3 (s, Ph-Cl); 140.1 (s, Pcp-C8a); 128.5 (d, 2C, Ph-C3,5); 127.0 (d, Ph-C4); 126.0 (d, 2C, Ph-C2,6); 120.2 (d, Pcp-C5); 65.0 (d, Pcp-C8b); 49.8 (d, CH); 45.8 (t, Pcp-C2); 40.9 (d, Pcp-C3a); 35.8 (t, Pcp-C4); 31.1 (t, Pcp-C3); 22.5 (q, CH3) <EMI ID=11.1> - 11 riR-riR*(R*>^(S*[Eta]1-Ut3a.4.8b-Hexahvdro-N-(l-phenylethylVpyrrolof3<,>2<,>;4,51cvciopenta[la2-clpyridin-l-carboxamid Die Mutterlauge des oberen Produktes engt man auf 300 ml ein, löst ggf. in der Siedehitze, versetztmit Impfkristallen und lässt 5 Stunden bei -20 [deg.]C auskristallisieren. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit je 2 ml eiskaltem Essigsäureethylester digeriert. Ausbeute: 1.20 g farblose Kristalle (12 % d. Th.) DC: EE : MeOH = 8 : l; 0.3 Fp.: 154 - 155 [deg.]C (Essigsäureethylester) [a]D<20>: +185.6 [deg.] (c = 0.13 / Dichlormethan) ikroelemtaranlyse: HA36 CM HM N(%) Summenformel: berechnet: 72.96 6.96 13.43 <EMI ID=11.2> C19H2[iota]N3O*0.3H2O gefunden: 73.05 6.88 13.34 [Eta]-NMR (CDC13): [delta] (ppm) = 8.88 (s, IH, Pcp-H8); 8.44 (d, IH, Pcp-H6); 7.42 - 7.20 (m, 5H, Ph-H2,3,4,5,6); 7.13 (d, IH, Pcp-H5); 5.40 (d, IH, Pcp-H8b,<3>JH>H3a= 7.4Hz); 5.12 (dq, IH, CH); 4.55 (d, IH, NH); 3.45 - 3.25 (m, 2H, Pcp-H2A,B); 3.19 - 3.00 (m, 2H, Pcp- H3a,4A); 2.75 (d, IH, Pcp-H4B); 2.31 - 2.15 (m, IH, Pcp-H3A); 1.70 - 1.59 (m, IH, Pcp-H3B); 1.57 (d, 3H, CH3)<13>C-NMR (CDCI3): [delta] (ppm) = 156.3 (s, C=O); 150.5 (s, Pcp-C4a); 148.9 (d, Pcp-C8); 148.6 (d, Pcp-C6); 144.2 (s, Ph-Cl); 140.2 (s, Pcp-C8a); 128.6 (d, 2C, Ph-C3,5); 127.2 (d, Ph-C4); 126.1 (d, 2C, Ph-C2,6); 120.5 (d, Pcp-C5); 65.1 (d, Pcp-C8b); 49.8 (d, CH); 46.0 (t, Pcp-C2); 41.1 (d, Pcp-C3a); 35.9 (t, Pcp-C4); 31.3 (t, Pcp-C3); 22.5 (q, CH3) Beispiel 3 (+)-r3aS-(3a[alpha].8b[alpha])l-l,2.3,3a,4.8b-Hexahvdro-l-methylpyrrolo-r3<,>2<,>;4.51cvclopenta [1.2-c 1 pyridin-Dihvdrochlorid 650 mg (4.06 mMol) [3aS-(3a[alpha],8b[alpha])]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydropvrrolo[3'2':4,5]cyclopenta[l,2-c]pyridin in 30 ml abs. Acetonitril werden mit 3.1 ml 35 %iger Formaldehydlösung und anschliessend portionsweise mit 586 mg (9.33 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird mit 2n Salzsäure auf pH = 1 gestellt und zweimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zusatz von 2n Natronlauge auf pH = 10 gebracht - rt tr - und fünfmal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat/ Aktivkohle, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Ausbeute: 650 mg gelbes Öl (92 % d. Th.) DC: Methylenchlorid: Methanol= 8: 1 ; Rf= 0.25 Das Produkt wird mit alkoholischer Salzsäure in sein Dihydrochlorid überführt, unter Ethanol kristallisiert, abfiltriert und mit Aceton digeriert. Die erhaltenen farblosen Kristalle sind stark hygroskopisch. [a]D<20>: +13.2 [deg.] (c = 0.11 / Methanol) Mikroelemtaranlyse: HA46 C HM N(%) Summenformel: berechnet: 52.20 6.63 11.07 <EMI ID=12.1> CnH[iota]6Cl2N2*0.33H2O gefunden: 52.25 6.71 10.88 [Eta]-NMR ThO): [delta] (ppm) = 9.08 (s, IH, Pcp-H8); 8.76 (d, IH, Pcp-H6); 8.05 (d, IH, Pcp-H5); 5.50 - 5.26 (m, IH, Pcp-H8b); 3.86 - 3.20 (m, 5H, Pcp-H2A,B,3a,4A,B); 3.15 (s, 3H, CH,); 2.76 - 2.48 (m, IH, Pcp-H3A); 2.10 - 1.81 (m, IH, Pcp-H3B) <13>C-NMR (D2O): [delta] (ppm) = 168.8 (s, Pcp-C4a); 143.9 (d, Pcp-C8); 140.8 (d, Pcp-C6); 136.5 (s, Pcp-C8a); 126.3 (d, Pcp-C5); 76.5 (d, Pcp-C8b); 58.6 (t, Pcp-C2); 42.8 (q, CH3); 42.0 (d, Pcp- C3a); 40.6 (t, Pcp-C4); 31.9 (t, Pcp-C3) Beispiel 4 (-)-f3aR-(3a[alpha].8b[alpha])]-1.2,3 a,4.8b-Hexahvdro-l-methylpyrrolo-[3<,>2<,>;4.51cvclopenta[pi].2-clpyridin-DihvdrochIorid aus 580 mg (3.62 mMol) [3aR-(3a[alpha],8b[alpha])]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydropyrrolo[3'2':4,5]cyclopenta[l,2-c]pyridin, 2.74 ml 35%iger FormaldehydIösung und 523 mg (8.33 mMol) Natriumcyanoborhydrid analog zu Beispiel 3 (90 % d. Th., farblose Kristalle) [a]D<20>: -14.0 [deg.] (c = 0.14 / Methanol) - Mikroelemtaranlyse: HA47 CM HM N(%) Summenformel: berechnet: 52.42 6.61 11.11 <EMI ID=13.1> CnH[iota]6Cl2N2*0.27H2O gefunden: 52.47 6.80 10.94<l>H-NMR (p20): [delta] (ppm) = 9.08 (s, IH, Pcp-H8); 8.76 (d, IH, Pcp-H6); 8.05 (d, IH, Pcp-H5); 5.50 - 5.26 (m, IH, Pcp-H8b); 3.86 - 3.20 (m, 5H, Pcp-H2A,B,3a,4A,B); 3.15 (s, 3H, CHj); 2.76 - 2.48 (m, IH, Pcp-H3A); 2.10 - 1.81 (m, IH, Pcp-H3B) 13 C-NMR (O20): [delta] (ppm) = 168.8 (s, Pcp-C4a); 143.8 (d, Pcp-C8); 140.8 (d, Pcp-C6); 136.7 (s, Pcp-C8a); 126.3 (d, Pcp-C5); 76.5 (d, Pcp-C8b); 58.7 (t, Pcp-C2); 42.8 (q, CH3); 42.1 (d, PcpC3a); 40.6 (t, Pcp-C4); 31.9 (t, Pcp-C3)
Claims (12)
1. Neue therapeutisch wertvolle enantiomerenreine [3a[alpha],8b[alpha]]1,2,3, 3a, 4, 8b-Hexahydro-pyrrolo [3 ' , 2 ' : 4, 5] -cyclopenta [1, 2-c]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel
<EMI ID=17.1>
worin:
Z eine Einfachbindung oder CH2,
Rl Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet, sowie deren optisch reine Antipoden und pharmazeutisch verwendbaren Salze.
1. Neue therapeutisch wertvolle [3a[alpha],8b[alpha]]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-pyrrolo[3',2':4,5]cyclopenta[l,2-c]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel
<EMI ID=14.1>
(I), worin:
Z eine Einfachbindung oder CH2,
Rl Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ungesättigten Niederalkylrest, welcher auch perfluoriert sein kann, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen bedeutet, sowie deren optisch reine Antipoden und pharmazeutisch verwendbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. als Analgetika, Nozizieptiva, Neuroprotektiva, zur Verbesserung von Wahmehmung und Aufmerksamkeit sowie in der Rauch-Ersatztherapie.
( [phi] [phi] [phi] [phi]R43594 - 14 - A 764/2004
Patentansprüche :
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.
3.Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen Rl Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , bei denen Rl = Wasserstoff bedeutet.
4. [3a , 8b[alpha]] -1,2,3, 3a, 4, 8b-Hexahydro-pyrrolo [3 ' , 2 ' : 4, 5] -cyclopenta [1, 2-c]pyridin-Dihydrochlorid in den optisch reinen Formen.
4. [3a[alpha],8b[alpha]]-l,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-pyrrolo[3',2':4,5]-cyclopenta[l,2-c]pyridinDihydrochlorid in den optisch reinen Formen und als Racemat.
5.[3a[alpha], 8b[alpha]] -1, 2, 3, 3a, 4, 8b-Hexahydro-l-methylpyrrolo[3 ' , 2 ' : 4, 5] -cyclopenta [1, 2-c][rho]yridin-Dihydrochlorid in den optisch reinen Formen.
5. [3a[alpha],8b[alpha]]- 1 ,2,3 ,3a,4,8b-Hexahydro- l-methyl-[rho]yrrolo[3 ' ,2' :4,5]-cyclopenta[l ,2c]pyridin-Dihydrochlorid in den optisch reinen Formen und als Racemat.
6. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
NACHGEREICHT
R 43594 - 15 -<>A764/2004 eine Verbindung der allgemeinen Formel
[Phi] [Phi]
<EMI ID=18.1>
(H), worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, reduktiv in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff überführt, diese gegebenenfalls mit enantiomerenreinem 1-Phenylethylisocyanat zur Verbindung der allgemeinen Formel
<EMI ID=18.2>
(HD, umsetzt, aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewinnt, die so erhaltene diastereomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter geeigneten Bedingungen zur enantiomerenreinen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff spaltet, diese gegebenenfalls unter alkylierenden Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Z = CH2umsetzt, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie auch ihr racemisches Gemisch, in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
6. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
<EMI ID=14.2>
(II),
worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, reduktiv in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff überführt, diese gegebenenfalls mit enantiomerenreinem 1-Phenylethylisocyanat zur Verbindung der allgemeinen Formel
<EMI ID=15.1>
(III) , umsetzt, aus dem so erhaltenen Diastereomerengemisch das schwerer lösliche Diastereomere durch Kristallisation gewinnt, die so erhaltene diastereomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (ID) unter geeigneten Bedingungen zur enantiomerenreinen Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Z = Einfachbindung und Rl = Wasserstoff spaltet, diese gegebenenfalls unter alkylierenden Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Z = CH2umsetzt, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie auch ihr racemisches Gemisch, in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt
7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, sowie deren Salze in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, sowie deren Salze in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 7, in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Verbindungen sowie Hilfsund/oder Trägerstoffen.
8. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 7, in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Verbindungen sowie Hilfs- und oder Trägerstoffen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstof-
) NACHGEREICHT
R 43594 Tr<" i6>- A 764/2004 fe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungendes zentralen Reizleitungssystems, wie z.B. altersbedingte Demenz oder Alzheimer-Krankheit .
9. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. altersbedingte Demenz oder Alzheimer-Krankheit.
10.<V>erbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung alsWirkstoffe f<ü>r Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Re<i>zleitungssystems, wie z.B. Parkinson-Krankheit, Tourett's-Syndrom oder Dyskinesie.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. ParkinsonKrankheit, Tourett's-Syndrom oderDyskinesie.
11.<V>erbin<d>ungen nach Anspruch 1, zur Verwendung alsWirkstoffe f<ü>r Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Re<i>zleitungssystems, wie z . B.Angstzustände, Depression, Pan<i>k, Psychosen, Bulemie oder Anorexie.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Reizleitungssystemes wie z.B. Angstzustände, Depression, Panik, Psychosen, Bulemie oder Anorexie.
12.<V>erbin<d>ungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Wirkstoffe f<ü>r<A>rzneimittel zur Behandlung von Erkrankungendes zentralen Re<i>zleitungssystems, wie z.B. als Analgetika, Nozizieptiva, Neuroprotektiva, zur Verbesserung von Wahrnehmung undAufmerksamkeit sowie in der Rauch-Ersatztherapie.
PW/
NACHGEREICHT
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1385429A (zh) * | 2002-06-07 | 2002-12-18 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zhai Hongbin et al: "A Facile Synthesis of cis-1-Methyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo[3,2-f]pyridine, an Annulated Nicotine Analog", Organic Letters (2002), 4 (25), 4385-4386 (Zusammenfassung) CA (online), Chemical Abstract online[ermittelt am 28. Februar 2005 (28.02.2005)]. Ermittelt von: CA Database, STN-International, Karlsruhe (DE), CA, Accession no. 138:89704 * |
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| REJ | Rejection |
Effective date: 20160515 |