CN1385429A - 一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 - Google Patents
一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1385429A CN1385429A CN 02111993 CN02111993A CN1385429A CN 1385429 A CN1385429 A CN 1385429A CN 02111993 CN02111993 CN 02111993 CN 02111993 A CN02111993 A CN 02111993A CN 1385429 A CN1385429 A CN 1385429A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicotine analogue
- ring
- nicotine
- tin
- analogue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种高张力的三元稠环尼古丁类似物及其中间体,该尼古丁类似物具有右式的分子式,其中,R1和R2为氢、羟基、羰基或C1到C10的烷氧基,Q=(CH2)n,n=0－2,并且当n=1时R1和R2不同时为氢。该化合物系经分子内[3+2]环化加成而得到。该化合物化学稳定性高,水溶性好,制备简洁,可用于制备潜在的治疗由神经退化和紊乱导致的疾病(如老年痴呆症)的药物等。
Description
技术领域
本发明涉及一种高张力的三元稠环尼古丁类似物(1)，该化合物是通过一定的碳链将尼古丁结构单元(3)中吡啶环C4位和吡咯环C3’位连接而成。
技术背景
在开发医治神经退化疾病药物的过程中，发现神经原中的尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)是一类重要的目标分子[Neuropharmacology1995，34，563]。许多研究已证实天然生物碱尼古丁对于治疗和缓解帕金森症、Alzheimer症和Tourette症均有一定的疗效，然而其固有的对心脏血管和消化系统的毒副作用，却大大限制了它药用价值[Chem.Eng.News 2000，78，23-26]。通过系统研究和总结nAChR配体的构效关系[J.Med.Chem.1997，40，4169；J.Pharm.Exp.Ther.2000，292，461]，最近已发现了一些新型的尼古丁类似物，并已用于临床治疗帕金森症[J.Org.Chem.1999，64，5299]。Rapoport等人曾报道了吡啶[3，4-b]莨菪烷类高张力桥环尼古丁类似物(4)的合成，这类化合物由亚甲基将尼古丁结构单元(3)中吡啶环C4位和吡咯环C5’位连接而成{J.Org.Chem.2000，65，861]。由于尼古丁类似物在神经系统疾病治疗方面所显示出的巨大应用潜力，人们仍在不断地探索新的尼古丁类似物的设计与合成并对其进行药理评价。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种新型稠环尼古丁类似物及其中间体以及制备方法，该类化合物具有如下分子式：
，其中，Q＝(CH2)n，R1、R2为氢、羟基、C1～C10的烷氧基或R1，R2为羰基氧，n＝0-2，其前提条件是当n＝1时，R1和R2不同时为氢。所述的C1到C10的烷氧基推荐为苄氧基、甲氧甲氧基或四氢吡喃-2-氧基。其合成中间体为烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)，分子结构式为
Q＝(CH2)n，R1、R2、n如前所述。
本发明的高张力稠环尼古丁类似物，可以由中间体烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)、N-甲基甘氨酸、锡化合物经分子内[3+2]环化加成反应制得，从烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)合成产物的反应式如下：
式中Q、R1、R2和n如前所述，所述的锡化合物为卤代烷基锡化合物，其中烷基为低碳链的烷基，推荐卤代三丁基锡、二卤二丁基锡或四卤化锡。即SnXmR4-m，，其中R为低碳链的烷基，推荐为C1-C5的烷基，尤其推荐为丁基，X为卤素例如氯或溴等，m＝4～1。烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)、N-甲基甘氨酸、锡化合物的摩尔比为1∶1-10∶0-2。一般增加N-甲基甘氨酸的用量对反应无碍。
采用本发明的制备方法，反应温度是室温至回流温度，提高反应温度有利于反应进行，反应时间通常为0.5-100小时。该反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等，推荐N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、苯或甲苯等。
中间体烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)可由3-溴吡啶衍生物为原料经烃基化和甲醛化反应而得到。如由4-(1-烷氧基烯丙基)-3-溴吡啶(5)与n-丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺在有机溶剂中反应，摩尔比依次为1∶1-5∶1-10，增加n-丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺的用量一般对反应无碍，反应温度为-100℃到室温，反应时间1-100小时，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等，推荐四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等。反应式如下：
此外也可由烟酸为原料制得，反应式为：，式中DIBAL试剂即(i-C4H9)2AlH。
本发明的尼古丁类似物由于是通过分子内[3+2]环化加成，一步反应同时构筑了两个环，故而合成方法简洁，产率较高，可以进行工业化生产。而光学纯的目标产物可用传统拆分方法得到；或者，可先制备光学纯的醇5[采用含手性配体的手性催化剂催化的金属试剂对醛的加成反应或Roush反应(n＝1时)等]，以较大空阻的基团保护羟基后将吡啶3位的溴转化为甲酰基得到光学纯的2，由1’位的烷氧基控制[3+2]环加成反应的立体化学，为1的不对称合成奠定基础。
产物的化学稳定性高，水溶性好，用于制备潜在的治疗由神经退化和紊乱导致的疾病(如老年痴呆症)的药物等。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
于-78℃将n-丁基锂(2.76mmol)滴加入化合物5(2.3mmol)的THF(25mL)溶液中。搅拌反应30分钟后，于此温度下再滴入DMF(3.45mmol)的THF(3mL)溶液。继续搅拌反应1小时，加入饱和NaCO3溶液淬灭反应，室温下旋干有机溶剂，水相用CH2Cl2萃取，有机相合并后用盐水洗涤，MgSO4干燥，柱层析分离后得到中间体烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)，收率70-90％。
结果如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.34(s，3H)，4.63(d，J＝6.6Hz，1H)，4.79(d，J＝6.6Hz，1H)，5.22-5.42(m，2H)，5.86-5.98(m，2H)，7.64(d，J＝5Hz，1H)，8.79(d，J＝5Hz，1H)，9.01(s，1H)，10.31(s，1H)。
MS(EI)：207(M+).
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.46-1.90(m，6H)，3.41-3.68(m，2H)，4.90(t，J＝3.7Hz，1H)，5.28-6.01(m，4H)，7.72(d，J＝5.0Hz，1H)，8.81(d，J＝5.0Hz，1H)，9.02(s，1H)，10.39(s，1H)。
MS(EI)：248(M++1).
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.50(m，2H)，4.40(d，J＝11.6Hz，1H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，5.05(m，1H)，5.10(m，1H)，5.40(m，1H)，5.80-5.95(m，1H)，7.26-7.37(m，5H)，7.67(d，J＝5.0Hz，1H)，8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，8.99(s，1H)，10.24(s，1H).
MS(EI)：267(M+).
实施例2
于室温将n-丁基锂(2.76mmol)滴加入化合物5(2.3mmol)的乙醚(25mL)溶液中。搅拌反应30分钟后，于此温度下10分钟内再滴入DMF(3.45mmol)的乙醚(3mL)溶液。继续搅拌反应1小时，加入饱和NaCO3溶液淬灭反应，室温下旋干有机溶剂，水相用CH2Cl2萃取，有机相合并后用盐水洗涤，MgSO4干燥，柱层析分离后得到中间体烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)，收率70-90％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67-1.80(m，2H)，2.25-2.32(m，2H)，3.34(s，3H)，4.58(d，J＝3.3Hz，1H)，4.65(d，J＝3.5Hz，1H)，4.99-5.09(m，2H)，5.49(t，J＝6.2Hz，1H)，5.77-5.93(m，1H)，7.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.79(d，J＝5.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，10.28(s，1H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：30.02，36.79，56.02，95.67，115.26，121.53，128.20，137.51，149.74，153.99，154.32，154.51，191.62.
MS(EI)：235(M+).
实施例3
将4-烯丙基吡啶-3-甲醛衍生物(0.1mmol)，N-甲基甘氨酸(0.3mmol)和二丁基二氯化锡(0.2mmol)溶解于甲苯中，40℃反应5小时或回流温度反应1小时，产物用柱层析分离，得到三元稠环尼古丁类似物，产率55-80％。
结果如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.19-2.27(m，2H)，2.49(s，3H)，3.00-3.13(m，3H)，3.46(s，3H)，3.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80-4.87(m，2H)，5.12(d，J＝4.5Hz，1H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.68(s，1H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：24.38，29.66，40.53，41.78，46.14，52.83，55.69，56.03，57.28，58.62，71.68，72.71，78.17，88.13，95.41，96.65，120.45，120.57，137.88，138.28，146.60，147.26，148.99，149.53，151.70，152.51.
MS(EI)：235(M++1).
元素分析(C13H18N2O2)：理论(％)：C，66.67；H，7.69；N，11.97.实测(％)：C，66.39；H，7.87；N，11.89.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.90-1.96(m，1H)，2.23-2.27(m，1H)，2.50(s，3H)，2.05-2.58(m，1H)，3.03-3.11(m，2H)，3.46(s，3H)，3.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.81-4.87(m，2H)，5.06(d，J＝4.5Hz，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，8.68(s，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：24.08，41.67，45.83，55.72，57.08，71.44，77.79，96.28，120.15，138.05，146.83，148.57，151.32.
MS(EI)：235(M++1).
元素分析(C13H18N2O2)理论(％)：C，66.67；H，7.69；N，11.97.
实测(％)：C，66.39；H，7.87；N，11.89.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.85-2.00(m，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.63(s，3H)，2.86-2.92(m，1H)，3.28-3.33(m，1H)，3.50(s，3H)，3.98(d，J＝7.8Hz，1H)，4.82-4.83(m，2H)，5.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.64(s，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：24.20，41.77，45.97，55.85，57.22，71.57，77.92，96.41，120.26，138.13，147.01，148.76，151.42.
MS(EI)：234(M+).
元素分析(C13H18N2O2)理论：C，66.67；H，7.69；N，11.97.
实测：C，66.41；H，7.80；N，12.01.
白色固体，熔点126-127℃.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.84-1.91(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，2.43(s，3H)，2.55(q，J＝9Hz，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.8Hz，1H)，8.59(s，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：22.35，40.25，47.97，58.55，72.16，73.47，120.70，137.65，146.41，149.31，154.70.
MS(EI)：190(M+).
元素分析(C11H14N2O·2HCl)理论(％)：C，50.19；H，6.08；N，10.65.
实测(％)：C，50.15；H，6.08；N，10.59.
白色固体，熔点104-105℃.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.82-1.86(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.42(s，3H)，2.45-2.54(m，1H)，2.83-2.89(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.77(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.47(s，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：29.07，40.32，55.06，58.39，72.26，82.54，120.24，137.86，145.81，149.02，155.32.
MS(EI)：190(M+).
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.03-2.30(m，2H)，2.59(s，3H)，2.66-2.98(m，2H)，3.32-3.35(m，1H)，4.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，9.02(s，1H)。
MS(EI)：187(M+-1)，188(M+).
元素分析(C11H12N2O)：理论(％)：C，70.21；H，6.38；N，14.89。
实测(％)：C，70.52；H，6.41；N，15.02。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62-1.74(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，2.55(s，3H)，2.77-2.86(m，1H)，2.99-3.21(m，3H)，3.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，860(s，1H)
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：32.23，39.23，40.50，41.92，57.59，73.45，120.34，139.25，145.79，148.34，152.95.
MS(EI)：174(M+).
元素分析(C11H14N2)：理论(％)：C，75.86；H，8.05；N，16.09
实测(％)：C，75.68；H，7.84；N，16.26.
实施例4
将4-(3-烯丁基)-3-吡啶甲醛衍生物(0.1mmol)，N-甲基甘氨酸(0.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，回流反应5小时，产物用柱层析分离，得到三元稠环尼古丁类似物，产率55-85％。
结果如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.53-8.35(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.50-7.25(m，5H)，4.52-4.82(m，3H)，4.50 and 4.46(m，1H)，9.25-9.28(m，1H)，2.95-3.09(m，2H)，2.43(s，3H)，1.87-2.38(m，3H)，1.54-1.63(m，1H).
MS(EI)：294(M+).
元素分析(C11H14N2)：理论(％)：C，77.52；H，7.53；N，9.52
实测(％)：C，77.68；H，7.34；N，9.36.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.52(s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.79(m，2H)，3.63(d，J＝10.8Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.14(m，2H)，2.50(s，3H)，1.30-2.25(m，7H).
MS(EI)：262(M+)，261(M+-1).
元素分析(C15H22N2O2)：理论(％)：C，68.67；H，8.45；N，10.68
实测(％)：C，68.68；H，8.34；N，10.36.
Claims (8)
1.一种高张力的三元稠环尼古丁类似物，其特征是具有以下分子结构
式(1)：
，其中，R1、R2为氢、羟基、C1～C10的烷氧基或R1、R2为羰基氧，Q＝(CH2)n，n＝0-2，其前提条件是当n＝1时，R1和R2不同时为氢。
2.如权利要求1所述的尼古丁类似物的中间体，其特征是具有以下分子结构式(2)：
，其中Q＝(CH2)n，R1和R2、n如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述的尼古丁类似物，其特征是所述的C1到C10的烷氧基是苄氧基、甲氧甲氧基或四氢吡喃-2-氧基。
4.如权利要求1所述的尼古丁类似物，其特征是B环为五元环、六元环或七元环。
5.如权利要求1所述的一种高张力的三元稠环尼古丁类似物的制备方法，其特征是由烯烃取代吡啶-3-甲醛衍生物(2)、N-甲基甘氨酸、锡化合物在有机溶剂中，于室温至回流温度下反应0.5-100小时，上述化合物摩尔比依次为1∶1-10∶0-2，反应式为：，式中R1、R2、n如权利要求1所述，所述的锡化合物为卤代烷基锡化合物，其中烷基为低碳链的烷基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的卤代烷基锡化合物是卤代三丁基锡、二卤二丁基锡或四卤化锡。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的尼古丁类似物的用途，其特征是用于制备潜在的治疗由神经退化和紊乱导致的疾病的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021119937A CN1162430C (zh) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | 一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021119937A CN1162430C (zh) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | 一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1385429A true CN1385429A (zh) | 2002-12-18 |
| CN1162430C CN1162430C (zh) | 2004-08-18 |
Family
ID=4741847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB021119937A Expired - Fee Related CN1162430C (zh) | 2002-06-07 | 2002-06-07 | 一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1162430C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT501007A1 (de) * | 2004-04-29 | 2006-05-15 | Binder Eva Dkfm | Neue (3a alpha,8b alpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(3',2':4,5) cyclopenta(1,2-c)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
2002
- 2002-06-07 CN CNB021119937A patent/CN1162430C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT501007A1 (de) * | 2004-04-29 | 2006-05-15 | Binder Eva Dkfm | Neue (3a alpha,8b alpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(3',2':4,5) cyclopenta(1,2-c)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1162430C (zh) | 2004-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1671665A (zh) | 用于制备5－(2′－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法 | |
| CN115947683A (zh) | 一种四氢喹啉及其衍生物的合成方法 | |
| CN1434800A (zh) | 吡啶－1－氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法 | |
| CN1578769A (zh) | 制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法 | |
| CN1162430C (zh) | 一种高张力的稠环尼古丁类似物、制备方法及其用途 | |
| CN108467376A (zh) | 一种二苯并呋喃衍生物的合成方法 | |
| CN109608423B (zh) | 以α-苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法 | |
| CN110317169B (zh) | 一种1-取代异喹啉酮化合物及其制备方法 | |
| CN113651813A (zh) | 一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架及其合成方法和应用 | |
| CN114426510A (zh) | 一种全取代β-内酰胺的合成方法 | |
| CN110317170B (zh) | 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法 | |
| CN113264941A (zh) | 一种二氢呋喃喹啉酮衍生物及其制备方法 | |
| CN101423503A (zh) | 2-(反式-2,3-二氢-2-芳基-1-氰基-3-甲氧羰基环丙烷)-1,3-苯并噻唑及其合成方法 | |
| CN1046709C (zh) | ２－取代吡啶类的钯催化的乙烯取代反应及所用中间体 | |
| CN1847231A (zh) | 一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法 | |
| CN116283761B (zh) | 一种3-烯基酮取代喹啉-2-酮及其绿色合成方法 | |
| CN104628644A (zh) | 一种3-氮杂二环[4,1,0]庚醛及制备方法 | |
| CN115974781B (zh) | 一种β-氨基酸衍生物活性骨架的绿色合成方法 | |
| CN115490728B (zh) | 一种烯丙基膦衍生物的合成方法 | |
| CN113087669B (zh) | 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法 | |
| CN109988090B (zh) | 一种四氢吡咯衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN101054360A (zh) | 一种n－取代丙烯酰基－2,5－吡咯二酮类化合物的制备方法 | |
| CN1016689B (zh) | 新的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物的制备方法 | |
| JP4258031B2 (ja) | 新規β−ジケトン型化合物、および金属配位β−ジケトン型化合物 | |
| CN115746020A (zh) | 无金属参与的新型四并环化合物的制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040818 Termination date: 20120607 |