NO150837B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater Download PDF

Info

Publication number
NO150837B
NO150837B NO791592A NO791592A NO150837B NO 150837 B NO150837 B NO 150837B NO 791592 A NO791592 A NO 791592A NO 791592 A NO791592 A NO 791592A NO 150837 B NO150837 B NO 150837B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
groups
piperidine
fluoro
Prior art date
Application number
NO791592A
Other languages
English (en)
Other versions
NO791592L (no
NO150837C (no
Inventor
Niels Lassen
Klaus Peter Boegesoe
Peter Bregnedal Hansen
Joern Lasse Martin Buus
Allan Johan Bigler
Original Assignee
Kefalas As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kefalas As filed Critical Kefalas As
Publication of NO791592L publication Critical patent/NO791592L/no
Publication of NO150837B publication Critical patent/NO150837B/no
Publication of NO150837C publication Critical patent/NO150837C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D335/18—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

•Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye tioxanten- og xantenderivater samt
ikke-toksiske farmakologisk anvendelige syreaddisjonssalter derav med neuroleptisk virkning og virkning mot brekninger.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har formel I:
hvor X er et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkyloksygruppe med fra 1 til' 4 karbonatomer,
en metyltiogruppe, en metylsulfonylgruppe, en dimetylsulfamoylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en acetylgruppe;
Y er hydrogen, fluor eller en metylgruppe;
Z er oksygen eller svovel;
n er et heltall fra 0 til 3, og
R er en cykloalkylgruppe med fra 5 til 6 karbonatomer i ringen som er substituert med fra 1 til 4 substituenter valgt fra eventuelt forestrede hydroksy- eller hydroksymetylgrupper, metylgrupper, aminogrupper, acetamidogrupper, mesylaminogrupper
eller oksogrupper, eller R er en 5- eller 6-leddet, mettet heterocyklisk
ring med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra oksygen- og nitrogenatomer og som eventuelt er substituert med en eventuelt forestret hydroksygruppe eller oksogruppe, idet en hver tilstedeværende forestret hvdroksygruppe er en ester av en alifatisk karboksylsyre med fra 10 til 22 karbonatomer, samt deres ikke-toksiske farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter.
Tidligere har forskjellige legemidler med en tricyklisk struk-
tur blitt funnet anvendelig i behandling av alvorlige psykotiske forstyrrelser, spesielt av schizofren type. Noen av disse legemidler er tioxantener som substitueres i 2-stillingen i en av benzenringene, og noen av de mest aktive er beskrevet i US-
patent nr. 3.116.2 91. Nylig er noen tioxantener med ett fluoratom i 6-stillingen beskrevet, f.eks. i US-patent nr. 4.042.695 med neuroleptiske egenskaper i samme grad som de kjente tioxan-tenneuroleptika, men med en langt lavere grad av farmakologiske virkninger forbundet med ekstra-pyrimidale symptomer. Videre
er noen piperidylen-tioxantenderivater med nesten ingen ekstra-pyrimidale bieffekter beskrevet i belgisk patent nr. 835.224. Imidlertid har disse kjente tioxantenforbindelser som har de laveste ekstra-pyrimidale bivirkninger også relativt kortvarige neuroleptiske virkninger.
Det er nå overraskende funnet
at forbindelsene med formel I samt deres ikke-toksiske syre-addis jonssalter har både sterk oq meget langvarig neuroleptisk virkning og samtidig en farmakologisk profil som indikerer relativt lave ekstra-pyrimidale bivirkninger når de vurderes ved standardiserte pålitelige publiserte forsøkametoder. De har også en lav akutt toksisitet sammenlignet med beslektede tioxantenderivater, hvilket gjør den terapeutiske indeks fordelaktig. Videre har de middelsterke anticholinergiske virkninger, og sammenligningsvis lav uønsket sedativ virkning.
Denne oppfinnelse omfatter også fremstilling av farmasøytisk fordragelige salter av forbindelsene med formel I dannet med ikke-toksiske,organiske syrer. Slike salter fremstilles lett'ved kjente metoder. Basen omsettes enten med den beregnede mengde av organisk eller uor-ganisk syre i et løsningsmiddel blandbart med vann slik som aceton eller etanol under isolering av saltet ved konsentrering og kjøling, eller et overskudd av syren i vandig, ikke-blandbart løsningsmiddel så som etyleter eller kloroform hvorved det ønskede salt separeres direkte. Eksempler på slike organiske salter er sådanne med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, embon-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, sitrakon-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glukol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensul-fon- og teofyllineddiksyrer samt 8-halogenteofyllinene, f.eks. 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er sådanne med saltsyre, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer. Selvfølgelig kan disse salter også fremstilles ved den klassiske metode for dobbelspaltning av passende salter som er velkjente for en fagmann.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i form av isomere av cis-trans-typen, og den foreliggende oppfinnelse cmfatter fremstilling av de enkelte isomere så vel som blandinger av isomerene.
De nye xanten- og tioxantenderivater som fremstilles ifølge op<p>finnelsen kan gis både oralt og parenteralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, suppositorier eller løsninger eller suspensjoner for injeksjon.
De nye forbindelser med formel I fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel:
hvor X, Y og Z er som ovenfor angitt
med en reaktiv ester av en forbindelse med formel
hvor n og R er som ovenfor angitt og hvilken som helst tilstedeværende hydroksy- eller aminogruppe er beskyttet ved forestring, eller
b) reduksjon av en forbindelse med formelen
hvor Y og Z er som ovenfor angitt, R^ er som R bortsett fra at
den ikke har noen oksogruppe og enhver hydroksygruppe er beskyttet, er et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en metylmerkaptogruppe eller en trifluormetylgruppe, og m er et heltall fra 0 til 2, med litiumaluminiumhydrid eller
c) reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor X-^, Z og Y er som ovenfor angitt, og U er -COOH eller -OOC-fenyl med litiumaluminiumhydrid for å oppnå en forbindelse med formelen:
hvor X^, Z og Y er som ovenfor angitt og U. er -CH^OH eller
-0H . , eller
d) reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor X^, Z og Y er som ovenfor angitt med litiumaluminiumhydrid
for å oppnå"en forbindelse med formelen:
hvor X^, Z og Y er som ovenfor definert,
eller
e) oksydasjon av en forbindelser med formelen
hvor X^, Z, Y og n er som ovenfor angitt, ved hjelp av et keton i nærvær av et alurainiumalkoksyd for å gi en forbindelse med formel I hvor R er en cykloheksanongruppe, hvorpå forbindelsen med formel I" som erholdes isoleres, og enhver tilstedeværende hydroksygruppe eventuelt forestres med et reaktivt derivat av en alifatisk karboksylsyre med fra 10 til 22 karbonatomer, og om ønsket, acetylering eller mesylering av enhver tilstedeværende aminogruppe på kjent måte, som den fri base eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav.
De forbindelser med formel I som fremstilles ifølge krav 2
har de gunstigste farmakologiske virkninger (se tabell 2) samtidig som utgangsmaterialene er lett tilgjengelige.
Flere av mellomproduktene med formel II og alle mellomproduktene med formlene III til VII er nye forbindelser.
Mellomproduktene med formel II kan lett fremstilles ifølge
det etterfølgende reaksjonsskjerna:
hvor X, Y og Z er som forut angitt, bortsett fra at X ikke kan være en acetylgruppe.
Ved fremstilling av forbindelser med formel II hvor X er acetyl kan de lett fremstilles som beskrevet i belgisk patent nr. 558.171 ifølge det etterfølgende skjema idet den videre behandling er som ovenfor beskrevet.
Mellomproduktene med formel III kan lett fremstilles på følg-ende måte:
idet enhver beskyttelsesgruppe fjernes før reduksjonen med litiumaluminiumhydrid.
Enhver annen åpenbar kjemisk ekvivalentmetode for fremstilling av aminene med formel III kan selvsagt anvendes.
Mellomproduktene med formel III kan også fremstilles på følgende måte:
Mellomproduktene med formel IV kan fremstilles ved en reduktiv alkylering av forbindelsen med formel II med forbindelser med formelen:
hvor U er som ovenfor angitt ved hjelp av natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3).
Mellomproduktene med formel V hvor -COOH er i ortostilling, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II med 1,2-cykloheksandikarboksylsyreanhydrid.
Noen av xantonene og tioxantonene som brukes som utgangsmat-erialer for fremstillingen av mellomproduktene med formel II, er kjente forbindelser hvis fremstilling er beskrevet f.eks.'i US-patentene nr. 3.116.291 og 4 . 042 . 695 og belcrisk patent nr. 558.171. Andre er nye, men kan fremstilles ved kjente metoder for fremstilling av lignende substanser.
I metode a) kan de reaktive estere av forbindelsene med formel HO-(CH2)n»R ifølge oppfinnelsen lett være estere av hydrogen-halogenid så som hydrogenklorid eller hydrogenbromid eller estere av organiske sulfonsyrer så som metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre e". 1. Forøvrig er reaksjon a)
en velkjent reaksjonstype som normalt utføres i inerte organiske løsningsmidler og under basiske betingelser for å nøytrali-sere syren som dannes ved reaksjonen.
Reduksjonene"ifølge metodene b), c) eller d) kan ifølge oppfinnelsen lett utføres med litiumaluminiumhydrid eller lignende reduksjonsmidler hvilke samtidig ikke vil redusere dobbeltbind-ingen mellom tiaxanten og piperidinringen.
Oksydasjonen ifølge metode e) i oppfinnelsen er en såkalt Oppenauer-oksydasjon og kan ifølge oppfinnelsen utføres i nærvær av et overskudd av et keton (fortrinnsvis cykloheksanon eller aceton) i nærvær av et aluminiumalkoksyd (fortrinnsvis aluminiumisopropoksyd).
Den eventuelle forestring av hvilken som helst hydroksygruppe eller grupper tilstede i forbindelsen med formel I kan ifølge oppfinnelsen lett utføres med et reaktivt derivat av karboksyl-syren med fra 10 til 22 karbonatomer så som et syreklorid eller anhydrid. Som karboksylsyrer kan nevnes dekansyre, palmitin-syre og behensyre.
Den eventuelle acetylering eller mesylering av enhver aminogruppe som er tilstede i en forbindelse med formel I kan utføres på konvensjonell måte ved behandling med eddiksyreanhydrid, acetylklorid eller mesylklorid.
Metodene ifølge oppfinnelsen skal i det følgende illustreres med noen eksempler:
EKSEMPEL 1
Fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II:
a) 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-hydroRsy-9-tio-xantenyl)-1-metylpiperidin. I en trehalset 3 liters kolbe utstyrt med rører, tilbakeløps-kjøler og skilletrakt ble det anbrakt 60 g magnesiumspon, 1,5 1 tørr tetrahydrofuran og noen få krystaller jod, hvoretter 1 ml etylenbromid ble tilsatt og blandingen oppvarmet inntil reaksjonen startet. Etter reaksjonen var ferdig ble 300 g ny-destillert 4-klor-l-metylpiperidin tilsatt under røring ved en hastighet som fikk reaksjonsblandingen til. å koke ved reaksjonsvarmen. Etter tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad og 430 g 2-trifluoracetyl-6-fluor-9-tioxanton (fremstilling beskrevet i US-patent nr. 4.042.695) tilsatt porsjonsvis under røring og temperaturen holdt på 10-20°C. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt uten kjøling 30 min. Den mørkfargede reaksjonsblandingen ble helt på knust is, eddiksyre ble tilsatt inntil mågnesiumhydroksyd-utfellingen var oppløst, og den vandige fasen vasket med 4 1 eter. Den organiske fasen ble ekstrahert 2 ganger med 1 1 10% eddiksyre. Den samlede vandige fase ble gjort basisk med vandig ammoniakk og basen som utskiltes ble ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og inndampet til et volum på ca. 1 1. Ved kjøling og henstand erholdtes 385 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-hydroksy-9-tioxantenyl)-1-metyl-piperidin som hvite krystaller som smeltet ved 250-255°C. På tilsvarende måte fremstilles xantenolene og tioxantenolene med denne formel: b) 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-1-metylpiperidin.
100 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-hydroksy-9-tioxantenyl)-1-metylpiperidin ble oppløst i en blanding av 500 ml iseddik og 300 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer hvorpå hoveddelen av syreblanding-en ble avdestillert og resten helt i isvann. Den vandige løs-ningen ble gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og inndampet til ca. 300 ml. Ved kjøling og henstand erholdtes 76 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-1-metylpiperidin som hvite krystaller som smeltet ved 100-102°C.
På tilsvarende måte ble forbindelsene med følgende formel fremstilt:
Forbindelsen 4-(2-acetyl-9-tioxantenyliden)-1-metylpiperidin ble fremstilt på følgende måte: 140 g etylenglycalketal av 2-acetyl-9-(l-metyl-4-piperidyl)-9-tioxantenol (Smp. 206-208°C) ble oppvarmet 2 timer under til-bakeløp med en blanding av 1500.ml propionsyre og 100 g 2-sul-fobenzosyreanhydrid. Deretter ble blandingen inndampet i våkum, resten oppløst i vann og gjort alkalisk. Basen som utskiltes ble ekstrahert med vann,"eterfasen tørket over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet til begynnende krystallisasjon. Krystallene ble suget av og tørket. 50 g 4-(2-acetyl-9-tioxantenyliden)-1-metylpiperidin erholdtes som smeltet ved 125-127°C.
c) 1-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin.
En blanding av 150 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyli-den)-1-metylpiperidin, 100 g 2,2,2-trikloretylester av klormaursyre og 1 1 tørr benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble benzenløsningen vasket med fortynnet saltsyre og fortynnet natriumhydroksydløsning, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet i våkum. Derved erholdtes noe urent 1-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin som en gul olje som ble brukt i neste trinn uten videre rensning. - Utbytte: 219 g. d) 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin.
Oljen fra det foregående trinn ble oppløst i 2,5 1 90% vandig eddiksyre, løsningen ble kjølt til under 10°C og under røring tilsatt 290 g sink som umiddelbart forut var vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumhydroksydløsning, vann, etanol og eter. Temperaturen stiger ved reaksjonsvarmen til 15-20°C. Etter 15 min. ble isbadet fjernet og røring fortsatt i ytterligere 3 timer.
Under dette trinnet steg temperaturen til 25-30°C.
Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med 90% vandig eddiksyre, inndampet i våkum, vann ble satt til resten og vandig ammoniakk tilsatt inntil alkalisk reaksjon. - Basen som utskiltes ble ekstrahert med eter, eterekstraktet tørket over vannfritt kaliumkarbonat og filtrert. Etter inndåmpning ble resten krystallisert fra eter - petroleter (1:1).
116 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin erholdtes som hvite krystaller som smeltet ved 125-130°C.
På tilsvarende måte ble utgangsmåterialene med formel II fremstilt
EKSEMPEL 2
(Metode b))
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin
I en skilletrakt plasserte man en løsning av 23 g 4-(2-trifluor-metyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin i 100 ml toluen og en løsning av 15 g kaliumkarbonat i 100 ml isvann, hvorpå trans-4-acetoksycykloheksankarbonyl-klorid fremstilt fra 13 g tilsvarende syre (Heiv.Chim.Acta 27, 793-800, 1944) ble tilsatt og blandingen rystet i 5 min. Den vandige fasen ble fraskilt og kastet og det organiske skiktet vasket med fortynnet saltsyre, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet i våkum. Resten som bestod av noe urent l-(trans-4-acetoksycykloheksankarbonyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)piperidin ble brukt uten videre rensning i reduk-sjonsprosessen og oppløst i tørr eter og satt dråpevis til en løsning av 4 g litiumaluminiumhydrid i tørr eter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann ble forsiktig tilsatt inntil presipitatet klumpet seg. Eterfasen ble dekantert, presipitatet vasket godt med eter og de kombi-nerte eterfaser tørket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og filtrert. Hoveddelen av eteren ble destillert vekk og 100 ml petroleter tilsatt. Etter kjøling og henstand erholdtes 21 g 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin som en hvit krystallinsk substans som smeltet ved 144-146°C.
På tilsvarende måte fremstiltes: 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyli-den)-piperidin, Smp. 185-190°C.
1-(trans-2-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyli-den) piperidin, Smp. 96-103°C.
1-(cis-4-hydroksymetylcykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxanten-yliden)-piperidin, Smp. 85-90°C.
1-(5-hydroksy-l,3-dioksan-2-yl)metyl-4-(2-klor-9-tioxantenyl-iden)-piperidin, Smp. 160-162°C.
1-(3,4-dihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 173-180°C.
1-(trans-3-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-
9-tioxantenyliden)-piperidinoksalat, Smp. 155-157°C.
1-(4-hydroksy-4-metylcykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 80-90°C.
1-(cis-2-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp., 85-90°C.
1- (trans-4-hydroksycykloheksylmetyl) -4- (2^-metyltio-6-f luor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 138-144°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyltio-9-tioxan-tenyliden)-piperidin, hydroklorid. Smp. 285-287°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-6-fluor-9-tio-xantenyliden)-piperidin, Smp. 178-180°C.
1-(3-trans-4-cis-dihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 110-120°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(3,6-di-fluor-9-tio-xantenyliden)-piperidin, Smp. 154-156°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-fluor-6-metyl-9-tio-xantenyliden)-piperidin, Smp. 158-162°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)-piperidin, Smp. 181-185°C.
1-(5-hydroksy-l,3-dioksan-2-yl)metyl-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 138-140°C.
1-(5-hydroksy-l,3-dioksan-2-yl)metyl-4-(2-metyltio-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 129-131°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metoksy-6-fluor-9-
tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 138-142°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-metyl-9-tioxantenyliden)-piperidin, Smp. 145-147°C.
EKSEMPEL 3
1- (cis-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyli-den)-piperidin (Metode a)).
Utgangsmaterialet, cis-(l-mesyloksymetyl-4-hydroksy)cykloheksan ble fremstilt på følgende måte: 24 g cis-4-hydroksycykloheksanmetanol ble oppløst i en blanding av 70 ml tørr pyrridin og 100 ml kloroform. Ved en temperatur på -20°C tilsattes 23 g mesylklorid dråpevis under røring. Blandingen ble holdt ved -10 til -20°C i 2 timer under røring, hvorpå blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så helt på isvann, kloroformskiktet skilt fra og vasket med fortynnet saltsyre. Kloroformfasen ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble destillert i våkum og 30 g cis-(l-mesyloksymetyl-4-hydroksy)-cykloheksan erholdtes som en olje som kokte ved 120-125°C/ 1 mm Hg.
En blanding av 6 g 4-(2-klor-9-tioxantenyliden)-piperidin, 4 g cis-(l-mesyloksymetyl-4-hydroksy)-cykloheksan, 1,5 g finknust kaliumkarbonat og 25 ml metylisobutylketon ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer under røring. Etter kjøling tilsattes 200 ml eter, og den organiske fasen ble ekstrahert med 5% vandig metansulfonsyre. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med vandig ammoniakk, og basen som utfeltes ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og inndampet. Resten ble krystallisert fra cykloheksan. Utbytte: 1,5 g 1-(cis-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden)piperidin, som smeltet ved 100-103°C.
På tilsvarende måte ble fremstilt: 1-(2-(2-oksazolidinon-3-yl)etyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden)- piperidin, HC1. Smp. 250-252°C.
1-(5-hydroksy-l,3-dioksan-2-yl)metyl-4-(2-klor-9-tioxantenyl-iden)piperidin. Smp. 160-162°C-.
1-(3-trans-4-cis-dihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tio-xantenyliden)piperidin. Smp. 173-180°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 144-146°C.
1-(cis-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 149-152°C.
1-(trans-3-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden/piperidinoksalat. Smp. 155-157°C.
1-(4-hydroksy-4-metylcykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 80-90°C.
1-(2-cis-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 85-90°C.
1-(1,3-dioksan-4-ylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxanten-yliden)piperidin. Smp. 151-153°C.
1-(4-tetrahydropyranylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidinoksalat. Smp. 138-140°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyltio-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 138-144°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyltio-9-tio-xantenyliden)piperidin, HC1. Smp. 285-287°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-6-fluor-9-tio-xantenyliden)piperidin. Smp. 178-180°C.
1- (2-(2-oksazolidinon-3-yl)etyl)-4-(2-klor-6-fluor-9-tioxanten-yliden)piperidin, HC1. Smp. 248-250°C.
1-(3-trans-4-cis-dihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 110-120°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(3,6-difluor-9-tioxanten-yliden)-piperidin. Smp. 154-156°C.
1-(2-oksazolidinon-3-yl)etyl)-4-(2-fluor-6-metyl-9-tioxanten-yliden)-piperidin, HC1. Smp. 243-246°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-fluor-6-metyl-9-tio-xantenyliden)-piperidin. Smp. 158-162°C.
1-(2-(2-oksazolidinon-3-yl)etyl)-4-(2-metyl-6-fluor-9-tioxanten-yliden)-piperidin, HC1. Smp. 252-254°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)-piperidin. Smp. 181-185°C.
1-(4-hydroksymetylcykloheksyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 196-199°C.
1-(4-hydroksycykloheksyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxan-tenyliden)piperidin, HC1. Smp. 208-211°C.
1-(2-dioksolylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyl-" iden)piperidin. Smp. 137-139°C.
1-morfolinoetyl-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden>-piperidin, 2HC1. Smp. 300-305°C.
1-(cis-2-hydroksymetylcykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 85-100°C.
1-(3-tetrahydrofurylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)piperidinoksalat. Smp. 191-192°C.
1-(2-(cis-4-hydroksycykloheksyl)etyl)-4-(2-trifluormety1-6- ' fluor-9-tioxantenyliden)piperidinmaleat. Smp. 147-150°C.
1-(l-metyl-4-piperidylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)piperidin, 2HC1. Smp. 322-324°C.
1-(3-trans-4-cis-dihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-brom-9-tio-xantenyliden)piperidinoksalat. Smp. 184-188°C.
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-dimetylsulfamoyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin, Smp. 110-120°C (amorf.)
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metylsulfonyl-9-tio-xantenyliden)piperidin, Smp. 70-85°C (amorf.)
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-acetyl-9-tioxantenyl-iden) piper idinoksalathydrat, Smp. 140-210°C.
1-(2-(2-imidazolidon-l-yl)etyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden) piperidin, Smp. 205-206°C.
1-(2-(2-imidazolidon-l-yl)etyl-4-(2-metyltio-6-fluor-9-tioxan-tenyliden)piperidinmonohydrat, Smp. 126-132°C.
1-(1,3,4,5-tetrahydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyltio-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin, Smp. 90-100°C (amorf.)
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyltio-6-fluor-9-xantenyliden)piperidinhydrat, Smp. 122-126°C.
EKSEMPEL 4
1-(cis-4-hydroksycykloheksyletyl)-4-(2-trifluor-metyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin og maleat. ' (Metode b)
7,3 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin ble oppløst i 50 ml tørr metylenklorid. Så tilsattes 3,8 g cis-4-hydroksycykloheksan-eddiksyre (J.Am.Ch.Soc. 70, pg. 1898-99 (1948) og 5 g dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur fra 2 2-30°C hvorunder det dannede dicykloheksylurea skildtes ut og fikk stå natten over. Fellingen ble filtrert fra løsningen som så ble fordampet, og resten ble oppløst i vann. Løsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og fordampet. Resten som var en olje ble tørket ved inndampning i våkum med toluen og besto av noe urent 1-(cis-4-hydroksycyklo-heksylmetylkarbonyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyl-iden) piperidin som ble anvendt uten ytterligere rensning i det neste trinn. Oljen ble oppløst i tørr eter og 2 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Så ble vann tilsatt dråpevis inn-
til det dannede presipitat klumpet seg. Eterfasen ble helt fra, fellingen vasket godt med eter, de samledé eterfaser tørk-et over vannfritt kaliumkarbonat og behandlet med aktivt kar-
bon og filtrert. Eteren"ble fordampet og 1-(cis-4-hydroksycyklo-heksyletyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin erholdtes som en gul olje.
Etter oppløsning i aceton og tilsetning av maléinsyre erholdtes
8 g av maleatet som hvite krystaller som smeltet ved 147-150°C.
På tilsvarende måte fremstiltes: 1-(3-trans-4-cis-dihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metoksy-9-tioxantenyliden)piperidinoksalat. Smp. 235-236°C.
1-(3,4,5-cis-trihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor9-tioxantenyliden)piperidinoksalat. Smp. 172-175°C.
1-(3,4,5-cis-trihydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-metyltio-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidinhydrat. Smp. 115-120°C.
EKSEMPEL 5
1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden)pi<p>eridin.
Utgangsmåterialet, 1-(4-cykloheksanon-karbonyl)-4-(2-trifluor-metyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin erholdtes på følgende måte: 25 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin ble oppløst i 200 ml tørr metylenklorid. Denne løsningen ble tilsatt 12 g 4-cykloheksanonkarboksylsyre og 16 g dicykloheksylkarbodiimid hvorved temperaturen i reaksjonen steg fra 20-32°C under samtidig utskillelse av dicykloheksylurea. Den resulterende blanding ble så behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 4. Det resulterende 1-(4-cykloheksanonkarbonyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin erholdtes ved krystallisasjonen fra isopropyleter og smeltet ved 165-179°C. Utbytte: 15 g.
5 g av dette amidet ble oppløst i tørr eter og redusert med 1 g
litiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 2, og reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet der. 3,5 g 1-(trans-4-hydroksy-cykloheksylmetyl)-4- (2-trif luormetyl-6-f luor-9-tioxantenyliden) piperidin erholdtes som en hvit krystallinsk substans som smeltet ved 144-146°C.
EKSEMPEL 6
1-(4-hydroksy-4-metylcykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin. (Metode d).
14 g 1-(4-cykloheksanonkarbonyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin, erholdt som beskrevet i eksempel 5 ble oppløst i en blanding av 50 ml tørr tetrahydrofuran og 150 ml tørr eter. Ved 5-10°C tilsattes dråpevis og under røring
en løsning av metylmagnesiumjodid i eter fremstilt fra 6 g metyljodid. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på knust is, og magnesiumhydroksydet som utfeldtes ble oppløst ved tilsetning av fortynnet saltsyre: Eterfasen ble vasket 1 gang med fortynnet saltsyre, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, fil-
trert og inndampet. Den resulterende olje ble redusert med 3 g litiumaluminiumhydrid uten videre rensning som beskrevet i eksempel 2. Basen som ble dannet ved reduksjonen ble rens-
et ved oppløsning i 5% vandig metansulfonsyre, løsningen vasket med eter og basen felt med fortynnet vandig ammoniakk. Basen ble ekstrahert med eter, eterfasen tørket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og inndampet til slutt i våkum. 12 g 1-(4-hydroksy-4-metylcykloheksy.lmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin erholdtes derved som en nesten hvit amorf substans som smeltet ved 80-90°C
EKSEMPEL 7
1-(4-hydroksymetylcykloheksyl)-4-(2-trifluormety1-9-tioxanten-yliden)-piperidin. (Metode d).
Utgangsmaterialet, metylesteren av 1-(4-karboksycykloheksyl)-4-(2-trifluormetyl-9-tioxantenyliden)piperidin fikk man på følg-ende måte: 11,6 g 4-(2-trifluormety1-9-tioxantenyliden)-piperidin ble opp-løst i 30 ml tørr metanol, og løsningen tilsatt 5,5 g 4-cykloheksanonkarboksylsyre og 1,5 g natriumcyanborhydrid hvorpå blandingen fikk stå natten over. Aminosyren som ble dannet ble forestret ved tilsetning av en blanding av 200 ml tørr metanol og 20 ml konsentrert svovelsyre og oppvarming i 3 timer under tilbakeløp. Blandingen ble helt i isvann, vandig ammoniakk tilsatt til alkalisk reaksjon og ekstrahert med eter. Eter-løsningen som inneholdt metylesteren av 1-(4-karboksycykloheksyl)-4-(2-trifluormetyl-9-tioxantenyliden)piperidin som ble dannet og ble redusert etter tørking uten ytterligere rensning ved bruk av 1,5 g litiumaluminiumhydrid. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 2 og 5,5 g 1-(4-hydroksymetyl-cykloheksyl) -4- (2-trifluormetyl-9-tioxantenyliden)piperidin erholdtes ved krystallisasjon fra eter som hvite krystaller som smeltet ved~193-197°C.
EKSEMPEL 8
1-(4-hydroksycykloheksyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxan-
tenyliden)-piperidin og dets hydroklorid.
På samme måte som beskrevet i eksempel 7 ble en blanding av
2,2 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin og 8,5 g benzoyloksycykloheksanon i 30 ml tørr metanol justert til pH5 redusert med 1,5 g natriumcyanoborhydrid og det resulterende 1-(4-benzoyloksycykloheksyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin redusert med litiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 2.
8,4 g av hydrokloridet av 1-(4-hydroksycykloheksyl)-4-(2-tri-fluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin erholdtes som hvite krystaller som smeltet ved 208-211°C.
EKSEMPEL 9
1-(cis-2-hydroksymetylcykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin og dets oksalat.
En blanding av 7,3 g 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyl-iden)piperidin, 3,3 g cis-heksahydroftalsyre-anhydrid og 30 ml toluen ble oppvarmet under tilbakéløp 5 timer. Etter kjøling ble 200 ml tørr eter tilsatt og blandingen redusert med 2 g litiumaluminiumhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel 2.
7,8 g av oksalatet av 1-(cis-2-hydroksymetylcykloheksylmetyl)-4~(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin fikk man ved krystallisasjon fra aceton som hvite krystaller hvilke smeltet ved 155-156°C.
EKSEMPEL 10.
Dekansyreester av 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden)-piperidin. 6 g 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxanten-yliden)-piperidin ble oppløst i 50 ml tørr pyridin. 4 g dekan-oylklorid ble tilsatt og blandingen fikk stå 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt ill vann og ekstrahert med 100 ml isopropyleter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumkarbonat, filtrert og inndampet til ca. 15 ml. Ved tilsetning av petroleter og kjøling fikk man 8 g av dekansyreesteren av 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden)-piperidin som en hvit krystallinsk substans som smeltet ved 100-108°C.
På samme måte fremstiltes:
Dekansyreesteren av 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden)-piperidin. Smelte-punkt av hydrokloridet: 210-212°C.
EKSEMPEL 11
1-(4-oksocykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)piperidin og dets hydroklorid.
En blanding av 13 g 1-(trans-4-hydroksycykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormety1-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin, 80 ml cykloheksanon, 300 ml tørr toluen og 4 g aluminiumisopropoksyd ble oppvarmet til kokepunktet og i løpet av 1 time ble 200 ml væske destillert fra. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann tilsatt og aluminiumhydroksydet som utfeltes ble filtrert fra. Det organiske skiktet ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, syre-løsningen gjort alkalisk og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet, resten oppløst i aceton og ved tilsetning av tørt hydrogenklorid i eter erholdtes hydrokloridet av 1-(4-oksocykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin som hvite krystaller hvilke smeltet ved 232-235°C. Utbytte: 4,5 g.
EKSEMPEL 12
1-(trans-4-aminocykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden)-piperidin og dets acetylderivat og mesylderivat.
4-(2-klor-9-tioxantenyliden)piperidin ble omsatt med trans-4-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)cykloheksankarbonylklorid
som beskrevet i eksempel 2 (metode b). 1-(trans-4-(2,2,2-tri-kloretoksykarbonylamin)cykloheksankarbonyl)-4-(2-klor-9-tioxan-tenyliden)piperidin erholdtes derved som en gul olje.
Den gule oljen ble redusert med aktivert sink i eddiksyre ifølge den metode som er beskrevet for 4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tio-xantenyliden)piperidin i eksempel 1. 1-(trans-4-aminocyklo-heksylkarbonyl)-4-(2-klor-9-tioxantenyliden/piperidin erholdtes derved som en hvit krystallinsk substans som smeltet ved 230-260°C etter omkrystållisering fra toluen.
Denne substansen ble så redusert med litiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempelet ved bruk av tørt tetrahydrofuran i stedet for eter. 1-(trans-4-aminocykloheksylmetyl)-4-(2-klor-9-tioxan-tenyliden)piperidin erholdtes således som en hvit krystallinsk substans som smeltet ved 128-135°C.
Utgangsmaterialet trans-4-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-cykloheksankarbonylklorid ble fremstilt fra trans-4-aminocyklo-heksankarboksylsyre ved en Schotten-Baumann-reaksjon med 2,2,2-trikloretylesteren av klormaursyre etterfulgt av tilbakeløp i 3 timer med 50% overskudd av tionylklorid. Det erholdtes som en gul olje.
På tilsvarende måte ble fremstilt: 1-(trans-4-aminocykloheksylmetyl)-4-(2-trifluormetyl-6-fluor-9-tioxantenyliden)piperidin. Smp. 100-102°C.
Acetylderivatet av det sistnevnte amin ble fremstilt på konvensjonell måte ved behandling av aminet med eddiksyreanhydrid i toluen og smeltet ved 215-217°C.
Det tilsvarende mesylderivatet ble fremstilt ved å oppløse 6 g av aminet i 50 ml diklormetan, tilsetning av en løsning av 30 g kaliumkarbonat i 100 ml vann og under kraftig røring drå<p>evis tilsetning ved 0°C av 10 g mesylklorid. Den organiske fasen
ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og filtrert.
Ved tilsetning av eter erholdtes 3 g av mesylderivatet som smeltet ved 170-180°C.
De nye xantoner og tioxantoner som brukes som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelsene med formel II ble fremstilt som følger:
2- metylti6- 6- fluor- 9- tioxanton
375 g 2-(p-metyltiofenyltio)-4-fluor-benzosyre (Collec.Czech. Chem.Commun. 40, pg. 3523 (1975)) ble oppvarmet med 2,7 kg polyfosforsyre under røring i 3 timer ved 140°C. Blandingen ble avkjølt til 110°C og helt i isvann. Fellingen ble filtrert fra, oppslemmet i vandig ammoniakk og filtrert fra igjen. Etter omkrystallisering fra pyridin fikk man 200 g 2-metyltio-6-fluor-9-tioxanton som en gul krystallinsk substans som smeltet ved 135-138°C.
2- metyl- 6- fluor- 9- tioxanton
En blanding av 110 g 2-brom-4-fluor-benzosyre, 63 g 4-metyltio-fenol, 100 g kaliumkarbonat, 2 50 ml dimetylformamid, 2 g aktivt kopper og 1 g kopperjodid ble oppvarmet under røring og til-bakeløp i 16 timer. Blandingen ble helt i vann, ikke-oppløst substans frafiltrert og den resulterende løsning surgjort med saltsyre. Fellingen ble frafiltrert og oppløst i eter. Eter-løsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt karbon og mesteparten av eteren fordampet. Ved tilsetning av petroleter og kjøling fikk man 81 g 2-(4-metylfenyl-tio) -4-f luorbenzosyre som hvite krystaller som smeltet ved 190-200°C.
Denne syren ble oppvarmet ved 50-60°C med 650 ml konsentrert svovelsyre under røring hvorpå blandingen ble helt på knust is. Fellingen ble frafiltrert, oppslemmet i vandig ammoniakk og filtrert igjen. Etter omkrystallisering fra etanol fikk man 41 g 2-metyl-6-fluor-9-tioxanton som blekgule krystaller som smeltet ved 159-165°C.
2- fluor- 6- metyl- 9- tioxanton
En blanding av 80 g 2-brom-4-metylbenzonitril, 52 g 4-fluortio-fenol, 56 g kaliumkarbonat, 200 ml dimetylformamid og 1 g aktivt kopper ble oppvarmet under røring. Ved 90°C begynte en reaksjon som resulterte i"en temperaturstigning og utskillelse av kaliumbromidet. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 1 time, kjølet og helt i vann. Fellingen ble frafiltrert og oppløst i eter. Eterløsningen ble vasket med fortynnet natriumhydroksydløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt karbon og eteren fordampet. Resten ble omkrystallisert fra etanol og man fikk 93 g 2-(4-fluorfenyltio)-4-metylbenzonitril som hvite krystaller hvilke smeltet ved 93-96°C.
Dette nitrilet ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer med
en løsning av 85 g kaliumhydroksyd i 600 ml 80% etanol. Blandingen ble helt i vann og surgjort med saltsyre. 96 g 2-(4-fluorfenyltio)-4-metylbenzosyre krystalliserte derved som en hvit krystallinsk substans hvilken smeltet ved 18 5-193°C.
Ved behandling med konsentrert svovelsyre som beskrevet i foregående eksempel erholdtes 58 g 2-fluor-6-metyl-9-tioxanton etter omkrystallisering fra etanol som gule krystaller hvilke smeltet ved 166-170°C.
2- metoksy- 6- fluor- 9- tioxanton
Denne forbindelsen fremstilles som beskrevet for 2-metyl-6-fluor-9-tioxanten og mellomprodukter 2-(p-metoksyfenyltio)-4-fluorbenzosyre smelter ved 195-204°C.
Denne forbindelsen gir ved oppvarming med polyfosforsyre som ovenfor beskrevet for 2-metyltio-6-fluor-9-tioxanton, 2-metoksy-6-fluor-9-tioxanton som smelter ved 170-174°C.
2- trifluormety1- 6- mety1- 9- tioxanton
En blanding av 40 g natriumhydroksyd, 1 1 etanol og 124 g m-tio-kresol ble rørt inntil natriumhydroksydet var oppløst.
206 g 2-klor-5-trifluormetylbenzonitril ble så tilsatt under
røring og under tilbakeløp. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter kjøling ble 100 g kaliumhydroksyd tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp natten over. Blandingen ble så fortynnet med 3 1 vann og surgjort med saltsyre. Fellingen ble frafiltrert og besto av 2-(3-metylfenyltio)-5- trifluormetylbenzosyre. Utbytte: 240 g.
Dette ble så behandlet med svovelsyre som beskrevet for 2-metyl-6- fluor-9-tioxanton. Den resulterende forbindelse besto hovedsaklig av 2-trifluor-6-metyl-9-tioxanton med noe 2-trifluor-metyl-8-metyl-9-tioxanton. Når denne blandingen kokes med aceton vil den mer løselige 8-metylforbindelse gå i oppløsning.
Det gjenværende 2-trifluormety1-6-metyl-9-tioxanton erholdtes som en gul krystallinsk substans som smelter ved 174-178°C.
- Utbytte: 80 g.
2- metyltio- 6- fluor- 9- xanton
En blanding av 3 6,8 g 5-metyltiosalisylsyre, 38 g 3-bromfluorbenzen, 32 g vannfritt kaliumkarbonat og 3 g kopperpulver i 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet til kokepunktet og 25 ml væske destillert fra inntil temperaturen i blandingen nådde 150?C. 35 g 3-bromfluorbenzen ble så tilsatt og blandingen kokt ved tilbakeløp natten over. 200 ml vann ble tilsatt og den varme reaksjonsblandingen ble filtrert med kull. Filtratet ble ekstrahert 1 gang med dietyleter og surgjort med 6 N saltsyre. Presipitatet ble frafiltrert og tatt opp i 500 ml dietyleter, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Krystallene ble frafiltrert og tørket. 26 g 2-(3-fluorfenoksy)-5-metyltio-benzosyre som smeltet ved 137-140°C ble erholdt.
De 26 g av denne syren ble satt til 225 g polyfosforsyre under
røring og blandingen oppvarmet på dampbad i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is, filtrert og tatt opp i 250 ml metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med 2 5% vandig ammoniakk og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet hvilket ga 20 g av en blanding av 6- og 8-fluor-2-metyltio-9-xantoner.
Tre omkrystalliseringer fra 16 ml pyridin ga 6 g rent 2-metyl-
tio-6-fluor-9-xanton som smeltet ved 113-116°C.
De farmakologiske forsøk med de nye xantener og tioxantener med formel I besto av standardiserte og pålitelige forsøk.
Hvor resultatene med salter ble sammenlignet med resultatene som erholdtes med den fri base ble det funnet at virkningen var den samme som den erholdte med den ekvivalente mengde fri base.
Forsøkene kan beskrives som følger:
Metylfenidatantagonisme ( ED50 mg/ kg i. p.)
Perspex observasjonsbur uten bunn og lokk bestående av 5 av-snitt som hver målte 12 x 25 x 30 cm.
Hvitt korrugert papir.
Mus, hanner, 18-25 g.
Dosering og metode
Forsøkssubstansen gis i.p. i dosene 0, 1/8, 1/32 og 1/128 av den bestemte "i.p. LD50". 3x2 mus anvendes for hvert doseringsnivå. 2 eller 24 timer etter injeksjon av forsøkssub-stansen injiseres metylfenidat, 60 mg/kg s.c. Etter administrering av metylfenidat plasseres musene i observasjonsburene, 2 i hvert bur, hvor de forblir i nøyaktig 1 time. Burene plasseres på korrugert papir med korrugeringene oppover. Det undersøkes om musen har bitt i det korrugerte papiret eller ikke. Hvis ikke, har substansen hatt en antagonistisk virkning. Hvis en eller flere av kontrollparene ikke har bitt, må forsøket gjentas på et nytt sett mus.
Resultatet angis i brøker: 0/3, 1/3, 2/3 og 3/3 hvor 0, 1, 2 og 3 er antallet par som ikke har bitt etter å ha mottatt dosen som skal undersøkes.
Resultatene betegnes som dosen (ED,-q) som forårsaker antago-nisme i 50% av forsøksdyrene.
Amfetaminantagonisme (ED,-q mg/kg i.<p.>)
Perspex observasjonsbur uten bunn og lokk bestående av 5 sek-sjoner som hver målte 12 x 25 x 30 cm.
Hvitt korrugert papir.
Rotter, hanner, 230-270 g.
Dosering og metode
Forsøkssubstansene gis i.p. i en rimelig dose basert på den målte LD5q- 2 eller 24 timer senere gis en intravenøs injeksjon av amfetaminsulfat 13,6 mg/kg (10 mg/kg amfetaminbase), hvoretter rottene plasseres enkeltvis i burene. Burene plasseres på hvitt korrugert papir. 5 rotter anvendes for hvert doseringsnivå. Observasjoner utføres etter 55 min. og 65 min. - observasjonstid: 1 min. Dyrene observeres med hensyn til stereotypi (bevegelser av hodet, kompulsiv gnaging). Hvis ikke stereotypi påvises, har substansen hatt en antagonistisk virkning. Hvis substansen har full antagonistisk virkning brukes en annen gruppe rotter med en lavere dosering. Hvis forbindelsen ikke viser noen virkning, anvendes en høyere dose. Resultatet er angitt som brøker: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5 hvor 0, 1, 2, 3, 4 og 5 angir antallet rotter som ikke viser stereotypi ved dosen som undersøkes. Resultatene er beregnet som ED^q i mg/kg.
Katalepsi-trådmaske, rotte, maks. (ED50 m9Ag s.c.)
En vertikal trådnetting (50 cm x 49 cm). Maskene (åpningene) til nettingen er kvadratiske (1 cm x 1 cm). Tråddiameteren er 2 mm.
Stoppeklokke.
Rotter, hanner, 180-200 g.
Dosering og metode
Dyrene markeres og anvendes i grupper på 5.
Forsøkssubstansen injiseres subkutant (s.c.)
(5 ml/kg) i 4 doseringsnivåer valgt fra den fikserte doserings-skala.
Dyrene plasseres i midten av den vertikale trådnetting 60, 120, 180, 240, 300 og 360 min. etter injeksjonen av forsøksforbind-elsen. Dyrene anses som kataleptiske når de forblir ubevege-lige over et tidsrom på 15 sek. Denne kataleptiske reaksjonen betegnes +. Hvis rottene er "atoniske" og passivt glir ned trådmaskene betraktes de som ikke-kataleptiske. Hvis dyrene klatrer opp og ned trådmaskene er de heller ikke kataleptiske. I begge situasjoner brukes betegnelsen -.
Resultatene er angitt i brøker: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5 hvor 0, 1, 2, 3, 4 og 5 er antall rotter med betegnelsen + på den tid hvor den aktuelle dose har den sterkeste virkning innenfor de første 6 timer.
De undersøkte forbindelser vil fremgå av den følgende tabell:
Som referanseforbindelser ble det brukt de følgende neuroleptiske droger betegnet med sine iNN-navn (International Nonproprietary Names): flupentixol, clopenthixol, chlorprothixene, fluphena-zine, chlorpromazine, haloperidol og clozapine.
Videre cis- (z)-isomeren av 2-trifluormetyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidyl)propyliden)-dioxanten: INN-navn: piflutixol.
flupentixol = 4-(3-(2-trifluormetyl-tioxanten-9-yliden)-1-piperazin-etanol
clopentixol = 4-(3-(2-klortioxanten-9-yliden)propyl)-1-piperazin-etanol
klorprotixen = 2-klor-N,N-dimetyl-tioxanten-
-propylamin
flufenazin = 4-(3-(2-(trifluormetyl)-10-fenotiazinyl)propyl-1-piperazin-etanol
klorpromazin = 2-klor-10-(3-dimetyl-aminopropyl)fenotiozin
haloperidol = 4-(4-(p-klorfenyl)-4-hydroksypiperidino-4'-fluorbutyrofenon
clozapin = 8-klor-ll-(4-metyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo-
[b,3] [1,4]-diazepin
piflutixol = 1-(3-(6-fluor-3-(trifluormetyl)tioxanten-9-yliden)-propyl)-4-piperidinetanol.
Fra tabell 2 fremgår at forbindelsene med en substituent i 2-stillingen og et fluoratom eller metylgruppe i 6-stilling finner man de lengst-virkende og også de sterkest-virkende.
På den annen side viser de også en forholdsvis sterk kataleptisk virkning som indikerer ekstrapyrimidale symptomer.
Forbindelsene hvor Y er hydrogen er som regel temmelig kort-virkende, men på den annen side viser de ofte et fordelaktigere forhold mellom den kataleptiske virkning og metylfenidatanta-gonismen.
Blant forbindelsene hvor R er en cykloheksylgruppe med fra 1 til 3 hydroksylgrupper finner man noen av de mest lovende forbindelser. Særlig bemerkelsesverdig er Lu 13-135, Lu 15-030,
Lu 15-052 og Lu 15-119 ved at de er meget sterkt- og lenge-virkende, men også har en kataleptisk virkning. Interessant er Lu 15-121 ved at den synes å ha sterk og lang virkning og samtidig ingen kataleptisk virkning.
Ved å sammenligne de lengst- og sterkestvirkende forbindelser med formel I med piflutixol som er det påliteligst- og samtidig lengstvirkende neuroleptika som hittil er kjent, er det funnet at de forårsaker mye mindre sedativ virkning. Videre har de mye sterkere anticholinergiske virkninger enn forbindelsen som er kjent fra US-patent nr. 4.042.695, dette anses som en indi-kasjon på lavere grad av uønskede ekstra-pyrimidale bivirkninger.
Den akutte toksisitet målt som LD^q hos hannrotter etter peroral administrering er mye lavere for Lu 13-135 sammenlignet med piflutixol 1 uke etter administrering. Tallet for Lu 13-135 er ^ 60 mg/kg mot 1,5 mg/kg for piflutixol. Den betraktelig høy-ere toksisitet av piflutixol skyldes hovedsaklig forut nevnte meget sterke sedative virkninger.
Forbindelsene med formel I og de ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav kan gis til dyr såsom hunder, katter, hester, sauer e.l. inkl. menneskelige vesener både oralt og parenteralt, og kan brukes f.eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere,siruper eller i form av vanlige sterile op<p>løsninger for injeksjon. - Resultater etter administrering til menneskelige vesener har vært meget lovende.
Lettest gis forbindelsene med formel I oralt i enhetsdoserings-form så som tabletter eller kapsler hvor hver enhetsdose inne-holder et ikke-toksisk syreaddisjonssalt av en av de nevnte forbindelser i en mengde fra ca. 0,05 til 50 mg, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 1 til 10 mg beregnet som fritt amin, og den totale daglige dose ligger normalt fra ca. 0.5 til 300 mg. De nøyaktige individuelle doseringer samt daglige doseringer i hvert spesielle tilfelle vil selvfølgelig bestemmes ifølge fastlagte medisinske prinsipper under oppsyn av en lege.
Når tabletter fremstilles er den aktive bestanddel for den største del blandet med ordinære tabletthjelpestoffer så som maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, lactose, gummier e.l.
Når forbindelsen med formel I er en ester, fortrinnsvis en dekansyreester, palmitinsyreester eller en behensyreester, kan preparatet med fordel være en oljeaktig løsning for injeksjon, og slike løsninger har ofte en sterkt forlenget virkning sammenlignet med den tilsvarende ikke-forestrede forbindelse.
Som forut angitt velges fortrinnsvis ved isolering av forbindelsene med formel I i form av et syreaddisjonssalt syren slik at den gir et anion som er ikke-toksisk og farmasøytisk fordragelig, i det minste i vanlig terapeutiske doser. Represen-tative salter som ligger innenfor denne foretrukne gruppe er hydrokloridene, hydrobromidene, sulfatene, acetatene, fosfatene, nitratene, metansulfonatene, etansulfonatene, lactatene, sitrat-ene, tartratene eller bitartratene, embonatene og maleatene av aminene med formel I. Andre syrer er likeledes egnet og kan anvendes om ønsket. F.eks.: fumar-, benzo-, askorbin-, rav-,. salisyl-, bismetylensalisyl-, propion-, glukon-, eple-, malon-, mandel-, kanel-, sitrakon-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, ben-zensulfon- og sulfaminsyrer kan også anvendes som syreaddisjons-saltdannende syrer.
Når det ønskes å isolere en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av den frie base, kan dette gjøres ifølge konvensjonell fremgangsmåte ved å oppløse det isolerte eller ikke-isolerte saltet i vann, behandle med et egnet alkalisk materiale, ekstrahere den frigjorte frie base med et egnet organisk løsningsmiddel som tørker ekstraktet og inndampe til tørrhet eller fraksjonert destillere for å bevirke isolering av det fri basiske amin.
Administrering av en adekvat mengde av en forbindelse med formel I eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav til levende dyr, derunder mennesker, gir lettelse, nedsettelse eller forhindring av manifestasjonene av visse fysiologisk-psykCologiske abnormaliteter. En adekvat mengde ville være fra ca. 0,001 mg til ca. 1 mg pr. kg kroppsvekt i hver en-hetsdosering, og fra ca. 0,003 mg til ca. 3 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive tioxanten- og xantenderivater med formelen: hvor X er et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en metyltiogruppe, en metylsulfonylgruppe, en dimetylsulfamoylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en acetylgruppe; Y er hydrogen, fluor eller en metylgruppe; Z er oksygen eller svovel; n er et heltall fra 0 til 3 og R er en cykloalkylgruppe med 5 til 6 karbonatomer i ringen substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra eventuelt forestret hydroksy eller hydroksymetylgrupper, metylgrupper, aminogrupper, acetamidogrupper, itesylaminogrupper eller oksogrupper,.eller R er en 5-eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring med 1 eller 2 hetero-genatomer valgt fra oksygen- og nitrogenatomer og som eventuelt er substituert med en eventuelt forestret hydroksygruppe eller oksogruppe,idet enhver tilstedeværende forestret hydroksygruppe er en ester av en alifatisk karboksylsyre med 10 til 22 karbonatomer, samt et ikke-toksisk farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den følgende formel: hvor X, Y og Z er som ovenfor angitt med en reaktiv ester av en forbindelse med formelen hvor n og R er som ovenfor angitt og enhver hydroksy- eller aminogruppe som er tilstede er beskyttet ved forestring, eller b) reduserer en forbindelse med formelen: hvor Y og Z er som ovenfor definert, R^ er som R unntatt at den ikke har noen oksogruppe og enhver hydroksygruppe er beskyttet,X^ er et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en metylmerkaptogruppe eller en trifluormetylgruppe; og m er et heltall fra 0 til 2, med litiumaluminiumhydrid, eller c) reduserer en forbindelse med formelen: hvor X^, Z og Y er som ovenfor definert, og U er -COOH eller -00C — fenyl med litiumaluminiumhydrid for å oppnå en forbindelse med formelen: hvor X^, Z og Y er som ovenfor definert og er -CH2OH eller -0H, eller d) reduserer en forbindelse med formelen: hvor X^, Z og Y er som ovenfor definert med litiumaluminiumhydrid for å oppnå en forbindelse med formelen: eller e) oksyderer en forbindelse med formelen hvor X^, Z, Y og n er som ovenfor definert ved hjelp av et keton i nærvær av et aluminiumalkoksyd.for å oppnå en forbindelse med formel I hvor R er en cykloheksanongruppe, hvorpå forbindelsen som erholdes med formel I isoleres, og enhver tilstedeværende hydroksygruppe eventuelt forestres med et reaktivt derivat av en alifatisk karboksylsyre med 10 til 22 karbonatomer og, om ønsket, acetyleres eller mesyleres enhver tilstedeværende aminogruppe på kjent måte, som den fri base eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsforbindelser hvor X er en tri-fluormety1gruppe, et kloratom eller en metyltiogruppe i 2-stilling, Y er hydrogen, fluor eller en metylgruppe, Z er svovel, n er 1 og R er en cykloheksylgruppe substituert med 1 til 3 hydroksygrupper eller en aminogruppe i parastillingen.
NO791592A 1978-05-12 1979-05-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater NO150837C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1931078 1978-05-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791592L NO791592L (no) 1979-11-13
NO150837B true NO150837B (no) 1984-09-17
NO150837C NO150837C (no) 1985-01-09

Family

ID=10127259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791592A NO150837C (no) 1978-05-12 1979-05-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4285956A (no)
EP (1) EP0005607B1 (no)
JP (1) JPS54154772A (no)
AT (1) ATE5141T1 (no)
AU (1) AU522926B2 (no)
CA (1) CA1127648A (no)
DE (1) DE2966344D1 (no)
DK (1) DK190179A (no)
ES (1) ES480468A1 (no)
FI (1) FI791503A (no)
IE (1) IE48261B1 (no)
NO (1) NO150837C (no)
NZ (1) NZ190373A (no)
ZA (1) ZA792250B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4501749A (en) * 1983-10-31 1985-02-26 Merck & Co., Inc. Peripherally selective dopamine antagonists in the treatment of ocular hypertension
US4777177A (en) * 1984-10-19 1988-10-11 Ciba-Geigy Corporation Pesticidal thioxanthen-9-ylidenepiperidines
US5250681A (en) * 1988-06-02 1993-10-05 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
US5393890A (en) 1988-06-02 1995-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same
EP1306376A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-02 Biofrontera Pharmaceuticals AG Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
US7060711B2 (en) * 2001-10-25 2006-06-13 Biofrontera Bioscience Gmbh Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
CA2530444C (en) * 2003-06-27 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tricyclic .delta. opioid modulators
CN101039940A (zh) * 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
EA011674B1 (ru) 2004-12-22 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
CA2592462A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
BRPI0519201A2 (pt) 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclico
JP2008526878A (ja) 2005-01-06 2008-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式δ−オピオイド調節剤
BRPI0611885A2 (pt) * 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470188A (en) * 1967-01-05 1969-09-30 Smithkline Corp 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
US3974285A (en) * 1974-04-10 1976-08-10 Merck & Co., Inc. 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
US4031222A (en) * 1975-12-22 1977-06-21 Merck & Co., Inc. Trifluoromethylthio (and sulfonyl) derivatives of cyproheptadine analogs
US4073912A (en) * 1976-10-12 1978-02-14 Smithkline Corporation Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE791105L (en) 1979-11-12
US4309429A (en) 1982-01-05
EP0005607B1 (en) 1983-10-26
DK190179A (da) 1979-11-13
CA1127648A (en) 1982-07-13
ATE5141T1 (de) 1983-11-15
AU4694179A (en) 1979-11-15
ZA792250B (en) 1980-08-27
NO791592L (no) 1979-11-13
AU522926B2 (en) 1982-07-01
JPS54154772A (en) 1979-12-06
US4275209A (en) 1981-06-23
DE2966344D1 (en) 1983-12-01
IE48261B1 (en) 1984-11-14
EP0005607A1 (en) 1979-11-28
FI791503A (fi) 1979-11-13
NO150837C (no) 1985-01-09
US4285956A (en) 1981-08-25
ES480468A1 (es) 1980-07-01
NZ190373A (en) 1981-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO150837B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
US3100207A (en) 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives
US3470188A (en) 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
US3070606A (en) Xchxn
CA1055945A (en) Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms
DE1695836A1 (de) Substituierte Piperidinoalkylthianaphthene und -benzofurane
NO156055B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av anloept sortblikk av kvalitet t-3
PL152404B1 (en) Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics
NO163504B (no) Ekspansjonsbolt, samt denne kombinert med en gjenget trekkbolt.
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US4042695A (en) Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith
CA1102807A (en) Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
AT391316B (de) Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK145576B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-substituerede thioxanthener eller syreadditionssalte deraf
DE1090667B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten
US3466290A (en) 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers
DE2160911A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
US4235916A (en) 2-Methylthio-6-fluoro-9-(1-methyl-4-piperidylidene)-thioxanthene and salts thereof, neuroleptic compositions and method of use
NO123280B (no)
US3891636A (en) 10-(Piperidino-alkyl) -phenothiazines
DE2758613C2 (de) Sulfoximide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US4044024A (en) Thiaxanthene derivatives