CN110538155A - 一种注射用兰索拉唑冻干剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用兰索拉唑冻干剂，包括以下组分：兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基‑β‑环糊精，其制备方法，包括以下步骤：S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基‑β‑环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用氢氧化钠溶液调节pH值，得到溶解液；S2、除菌过滤：将步骤S1得到的溶解液，过滤除菌，得到无菌溶液；S3、灌装半压塞：S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，得到冻干样品；S5、压塞、轧盖。本发明制备的注射用兰索拉唑冻干制剂，充分发挥了各原料间的协同增效作用，提高了兰索拉唑的稳定性和复溶性，提高了临床使用时的输液配伍的稳定性。

Description

一种注射用兰索拉唑冻干剂及其制备方法
技术领域
本发明属于质子泵抑制剂类药物技术领域，涉及一种质子泵抑制剂类药物及制备方法，更具体涉及一种注射用兰索拉唑冻干剂及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑是质子泵抑制剂的代表药物，化学名为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，能够与胃酸生成部位的H+-K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+-K+-ATP酶的活性而抑制胃酸分泌，对基本胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆酸及食物等引起的胃酸形成与分泌有强力持久的抑制作用，同时对胃肠粘膜有保护作用，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性消化道溃疡和急性胃粘膜病变等消化道疾病。
兰索拉唑为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，无臭，稳定性较差。由于兰索拉唑在酸性条件下不稳定，易被胃酸破坏，导致兰索拉唑的口服制剂生物利用度较低，因此临床上会采用兰索拉唑的注射剂，同时，其水溶液对热、氧不稳定，不能承受高温灭菌，故不适于制成注射液，因此，兰索拉唑主要以注射用的冻干粉存在。
注射用兰索拉唑冻干粉的稳定性问题和使用时复溶的溶解度问题是其临床应用的主要问题，稳定性差易使药效成分在储存和配制过程中氧化降解，溶解度差易导致药品复溶时产生异物和不溶性微粒，会引起栓塞、肉芽肿或过敏反应等多种不良反应，存在较大的用药安全隐患。
目前为解决兰索拉唑冻干粉针剂复溶后的可见异物、不溶性微粒等问题已经进行了大量的研究。
CN102198106A公开了一种注射用兰索拉唑纳米冻干制剂，该制剂包含以重量份计的兰索拉唑20-40份、葡聚糖5-50份、亚硫酸钠5-40份、增溶剂5-60份、纳米载体材料10-100份、冻干骨架剂10-100份。该发明可以提高米索拉唑冻干制剂的稳定性和复溶性，但是该发明中加入了过多的辅料，增加了临床使用的风险，降低了产品的安全性。
CN105878193A公开了一种注射用兰索拉唑冻干粉，该冻干粉包括兰索拉唑、羟乙基淀粉、乙酰胺、氢氧化钠和注射用水，其中兰索拉唑∶羟乙基淀粉：乙酰胺的重量比为2-4∶4-6∶1-3；CN10 9394706A公开了一种注射用兰索拉唑冻干粉，包括兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺、氢氧化钠和注射用水，其中，兰索拉唑、甘露醇和葡甲胺的质量比为3:6:1，上述发明的兰索拉唑冻干粉的成分简单，无溶血等安全隐患，但是该类发明产品的复溶性差，复溶后产生可见异物或不溶性微粒，影响临床使用时与输液配伍的稳定性。
目前，兰索拉唑冻干粉的配方和工艺都没有很好的解决产品复溶后可见异物和不溶性微粒等问题，导致临床输液进行配伍时，会有大量细小微粒出现，入血后可引起栓塞、形成静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性造成很大的威胁。
发明内容
为了解决以上问题，本发明采用以下的技术方案：
一种注射用兰索拉唑冻干剂，包括以下组分：兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精。
所述注射用兰索拉唑冻干剂按重量份计，兰索拉唑用量为35-45份；优选为36-44份；进一步优选为37-43份；最优选为37.5份。
所述注射用兰索拉唑冻干剂按重量份计，普鲁兰多糖用量为15-100份；优选为16-90份；进一步优选为18-70份，最优选为37.5份。
所述注射用兰索拉唑冻干剂按重量份计，组氨酸用量为5-10份；优选为5.5-9.5份；进一步优选为6-9份，最优选为7.5份。
所述注射用兰索拉唑冻干剂按重量份计，羟丙基--β-环糊精用量为1.5-3份；优选为1.6-2.9份；进一步优选为1.7-2.8份，最优选为1.875份。
以上技术方案均能够实现本发明所述的技术效果，但在一些优选的实施方案中，所达到的技术效果优于其他方案。
例如：
普鲁兰多糖和组氨酸的重量比例为5：1，其中一个优选的注射用兰索拉唑冻干剂其具体组分按重量份计包括：兰索拉唑36份、普鲁兰多糖30份、组氨酸6份和羟丙基-β-环糊精1.6份。
兰索拉唑、普鲁兰多糖和羟丙基-β-环糊精的重量比例为20:20:1，其中一个优选的注射用兰索拉唑冻干剂其具体组分按重量份计包括：兰索拉唑40份、普鲁兰多糖40份、组氨酸5.5份和羟丙基-β-环糊精2份。
最优选地，注射用兰索拉唑冻干剂其具体组分按重量份计包括：兰索拉唑37.5份、普鲁兰多糖37.5份、组氨酸7.5份和羟丙基-β-环糊精1.875份。
本发明还提供了上述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用氢氧化钠溶液调节pH值，得到溶解液；
S2、除菌过滤：将步骤S1得到的溶解液，过滤除菌，得到无菌溶液；
S3、灌装半压塞：将步骤S2得到的无菌溶液灌装至西林瓶中，半压塞，得到样品液；
S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，得到冻干样品；
S5、压塞、轧盖：将步骤S4得到的冻干样品亚塞、轧盖，即得所述注射用兰索拉唑冻干剂。
优选地，步骤S1中所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.2-0.3mol/L。
优选地，步骤S1中所述调节pH值为调节pH值为10-11。
优选地，步骤S2中所述的过滤除菌为：将浓度为16-20mg/ml的溶解液，通过0.22μm的过滤膜。
优选地，步骤S4中冷冻干燥为：将25-28℃的样品液在1-2h内降温至-40--45℃，并保持0.5-1h，在1-2h内升温至-2--7℃，并保持4-6h，在10-30min内升温至0℃，并保持2-3h，在1-2h内升温至30-38℃，并保持4h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干剂，通过兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精的复配，可以充分发挥各原料间的协同增效作用，提高了兰索拉唑的稳定性和复溶性，提高了临床使用时的输液配伍的稳定性。
（2）本发明注射用兰索拉唑冻干剂的制备工艺简单，产品质量温度，冷冻干燥时间短，通过程序性冷冻干燥，大大降低了生产能耗。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
如无特殊说明，本发明所采用的原料均为普通市售产品。
基础实施例
一种注射用兰索拉唑冻干剂，包括以下重量份组分：兰索拉唑35-45份、普鲁兰多糖15-100份、组氨酸5-10份和羟丙基-β-环糊精1.5-3份，
在一些优选的实施方案中，普鲁兰多糖和组氨酸的重量比例为5：1，其中一个优选的注射用兰索拉唑冻干剂其具体组分按重量份计包括：兰索拉唑36份、普鲁兰多糖30份、组氨酸6份和羟丙基-β-环糊精1.6份。
在另一些优选的实施方案中，兰索拉唑、普鲁兰多糖和羟丙基-β-环糊精的重量比例为20:20:1，其中一个优选的注射用兰索拉唑冻干剂其具体组分按重量份计包括：兰索拉唑40份、普鲁兰多糖40份、组氨酸5.5份和羟丙基-β-环糊精2份。
本发明还提供了上述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用浓度为0.2-0.3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为10-11，得到溶解液；
S2、除菌过滤：将步骤S1得到的浓度为16-20mg/ml的溶解液，通过0.22μm的过滤膜，
过滤除菌，得到无菌溶液；
S3、灌装半压塞：将步骤S2得到的无菌溶液灌装至西林瓶中，半压塞，得到样品液；
S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，得到冻干样品；
所述冷冻干燥为：将25-28℃的样品液在1-2h内降温至-40--45℃，并保持0.5-1h，在1-2h内升温至-2--7℃，并保持4-6h，在10-30min内升温至0℃，并保持2-3h，在1-2h内升温至30-38℃，并保持4h；
S5、压塞、轧盖：将步骤S4得到的冻干样品亚塞、轧盖，即得所示注射用兰索拉唑冻干制剂。
表1 实施例1-5的原料组分表
组成 兰索拉唑/重量份 普鲁兰多糖/重量份 组氨酸/重量份 羟丙基-β-环糊精/重量份
实施例1 35 15 5 1.5
实施例2 45 100 10 3
实施例3 36 16 5.5 1.6
实施例4 44 90 9.5 2.9
实施例5 37 18 6 1.7
实施例6 43 70 9 2.8
实施例7 37.5 37.5 7.5 1.875
实施例8 36 30 6 1.6
实施例9 40 40 5.5 2
实施例1-9的制备方法，包括以下步骤：
S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为10，得到溶解液；
S2、除菌过滤：将步骤S1得到的浓度为18mg/ml的溶解液，通过0.22μm的过滤膜，
过滤除菌，得到无菌溶液；
S3、灌装半压塞：将步骤S2得到的无菌溶液灌装至西林瓶中，半压塞，得到样品液；
S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，将27℃的样品液在0.5h内降温至-42℃，并保持0.5h，在1h内升温至-5℃，并保持4h，在12min内升温至0℃，并保持2h，在1.5h内升温至35℃，并保持4h；得到冻干样品；
S5、压塞、轧盖：将步骤S4得到的冻干样品亚塞、轧盖，即得所示注射用兰索拉唑冻干制剂。
对比例1
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂中缺少普鲁兰多糖。
对比例2
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂中缺少组氨酸。
对比例3
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂中，组氨酸替换为甘氨酸。
对比例4
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用浓度为0.3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为11，得到溶解液；
S2、除菌过滤：将步骤S1得到的浓度为16mg/ml的溶解液，通过0.22μm的过滤膜，
过滤除菌，得到无菌溶液；
S3、灌装半压塞：将步骤S2得到的无菌溶液灌装至西林瓶中，半压塞，得到样品液；
S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，将25℃的样品液在2h内降温至-45℃，并保持0.5h，在2h内升温至-2℃，并保持6h，在30min内升温至0℃，并保持3h，在1h内升温至38℃，并保持4h；得到冻干样品；
S5、压塞、轧盖：将步骤S4得到的冻干样品亚塞、轧盖，即得所示注射用兰索拉唑冻干制剂。
对比例5
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为10，得到溶解液；
S2、除菌过滤：将步骤S1得到的浓度为20mg/ml的溶解液，通过0.22μm的过滤膜，
过滤除菌，得到无菌溶液；
S3、灌装半压塞：将步骤S2得到的无菌溶液灌装至西林瓶中，半压塞，得到样品液；
S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，将28℃的样品液在1h内降温至-40℃，并保持1h，在1h内升温至-7℃，并保持4h，在10min内升温至0℃，并保持2h，在2h内升温至30℃，并保持4h；得到冻干样品；
S5、压塞、轧盖：将步骤S4得到的冻干样品亚塞、轧盖，即得所示注射用兰索拉唑冻干制剂。
对比例6
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法中，步骤S2除菌过滤中，溶解液的浓度为30mg/ml。
对比例7
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法中，步骤S2除菌过滤中，溶解液的浓度为15mg/ml。
对比例8
本对比例与实施例7的区别在于，所述注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法中，步骤S4冷冻干燥采用CN109394706A实施例一的冷冻干燥方法。
性能检测实验
实验例一、基本性能
对各实施例及对比例制得的注射用兰索拉唑冻干粉进行基本性能检测，采用观察法对兰索拉唑冻干粉的外观性状进行观察，将冻干粉溶解于注射用水中制成浓度为3.5mg/mL的注射液，观察注射液的颜色、澄清度和复溶时间，并根据中国药典2010版二部附录Ⅴ D的高效液相色谱法，对兰索拉唑冻干粉中的兰索拉唑含量、杂质含量进行测定；根据中国药典2010年版二部附录Ⅷ M第一法的水分测定法对兰索拉唑冻干粉中的水分进行测定。同时，购买武田药品工业株式会社生产的商品名为“ 注射用兰索拉唑”的冻干粉针，对该冻干粉针做以上相同的测定，并作为参照例。
其中，测定兰索拉唑含量、杂质含量的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-三乙胺(40:60:1，磷酸调pH至6.5),为流动相，检测波长285nm。供试品的制备是将兰索拉唑冻干粉溶解于乙腈-水-三乙胺(40:60:1，磷酸调pH至10.3)，供试品的兰索拉唑含量为1mg/mL，测定结果如表2所示。
表2 参照例、各实施例和对比例的测定结果
由表2可知，本发明实施例制备的注射用兰索拉唑冻干剂质地均匀的疏松状块状物，复溶时间短，再次溶解后溶液澄清无色，可见，实施例制备的兰索拉唑冻干剂再溶后的可见异物、不溶性微粒及细菌内毒素等项均符合规定。同时通过对比实施例1-9可以发现，当兰索拉唑、普鲁兰多糖和羟丙基-β-环糊精的重量比例为20:20:1时，制备的兰索拉唑冻干剂的复溶时间较短，当普鲁兰多糖和组氨酸的重量比例为5：1时，制备的兰索拉唑冻干剂的杂质含量较少。
同时通过对比例7和8发现，除菌过滤过程中，溶解液的浓度对兰索拉唑冻干剂的复溶时间和杂质含量均有一定的影响。
实验例二、稳定性检测
对各实施例和对比例制得的注射用兰索拉唑冻干剂的稳定性进行检测，将各实施例和各对比例的兰索拉唑冻干粉分别置于温度为30± 2℃、湿度为75± 5％的环境中倒置储存，并分别在储存前、储存的第30天时、储存的第60天时、储存的第90天时和储存的第180天时对兰索拉唑冻干剂的杂质含量进行检测，检测的结果如表3所示。
表3实施例稳定性检测表
组别 存储前/% 30d/% 60d/% 90d/% 180d/%
实施例1 0.10 0.12 0.18 0.20 0.22
实施例2 0.11 0.12 0.15 0.17 0.21
实施例3 0.09 0.10 0.14 0.18 0.21
实施例4 0.08 0.08 0.13 0.18 0.22
实施例5 0.10 0.11 0.14 0.16 0.18
实施例6 0.08 0.08 0.10 0.13 0.16
实施例7 0.03 0.03 0.03 0.04 0.06
实施例8 0.05 0.05 0.06 0.07 0.10
实施例9 0.08 0.09 0.12 0.14 0.17
对比例1 0.27 0.30 0.36 0.40 0.43
对比例2 0.24 0.26 0.28 0.31 0.36
对比例3 0.26 0.28 0.30 0.34 0.38
对比例6 0.22 0.28 0.31 0.32 0.36
对比例7 0.27 0.32 0.35 0.37 0.39
对比例8 0.29 0.34 0.37 0.39 0.41
由表3可知，本发明制备的兰索拉唑冻干剂的质量稳定性良好，杂质含量低。同时发现，当普鲁兰多糖和组氨酸的重量比例为5：1时，制备的兰索拉唑冻干剂的杂质含量较少，且质量稳定性好。
实验例三 药物配伍稳定性
分别取30mg本发明实施例和对比例制备的兰索拉唑冻干剂，溶解于200ml氯化钠注射液中，配成兰索拉唑氯化钠注射液，备用；
灯盏花素：将10mg灯盏花素溶解于100ml氯化钠注射液中；
奥硝唑：0.5%奥硝唑氯化钠注射液100ml；
分别将5ml兰索拉唑氯化钠注射液与2ml灯盏花素、1ml奥硝唑混合，观察溶液现象，实验结果如表4所示。
表4 药物配伍
组别 灯盏花素 奥硝唑
实施例1 无色 无色
实施例2 无色 无色
实施例3 无色 无色
实施例4 无色 无色
实施例5 无色 无色
实施例6 无色 无色
实施例7 无色 无色
实施例8 无色 无色
实施例9 无色 无色
对比例1 亮黄色 黄色液体并有黑色细丝状絮状物
对比例2 亮黄色 黄色液体并有黑色细丝状絮状物
对比例3 亮黄色 黄色液体并有黑色细丝状絮状物
CN109394706A实施例一制备的兰索拉唑冻干粉 亮黄色 黄色液体并有黑色细丝状絮状物
由表5可知，本发明制备的注射用兰索拉唑冻干剂与灯盏花素、奥硝唑溶液混合，在6h内溶液无色，表明，本发明制备的注射用兰索拉唑冻干剂可以与灯盏花素、奥硝唑配伍，而对比例1-3和现有技术制备的注射用兰索拉唑冻干剂与灯盏花素、奥硝唑溶液混合，在6h内溶液颜色变黄，甚至出现絮状物，表明对比例和现有技术制备的注射用兰索拉唑冻干剂不能与灯盏花素、奥硝唑配伍，综上可知，本发明制备的注射用兰索拉唑冻干剂的药物配伍的稳定性较好。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种注射用兰索拉唑冻干剂，其特征在于，包括以下组分：兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干剂，其特征在于，包括以下重量份组分：兰索拉唑35-45份、普鲁兰多糖15-100份、组氨酸5-10份和羟丙基-β-环糊精1.5-3份。
3.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干剂，其特征在于，所述普鲁兰多糖和组氨酸的质量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干剂，其特征在于，所述兰索拉唑、普鲁兰多糖和羟丙基-β-环糊精的质量比为20:20:1。
5.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干剂，其特征在于，包括以下重量份组分：兰索拉唑37.5份、普鲁兰多糖37.5份、组氨酸7.5份和羟丙基-β-环糊精1.875份。
6.根据权利要求1-5任一项所述的注射用兰索拉唑冻干剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、配液：向配方量的兰索拉唑、普鲁兰多糖、组氨酸和羟丙基-β-环糊精中加入注射用水，搅拌溶解后，利用氢氧化钠溶液调节pH值，得到溶解液；
S2、除菌过滤：将步骤S1得到的溶解液，过滤除菌，得到无菌溶液；
S3、灌装半压塞：将步骤S2得到的无菌溶液灌装至西林瓶中，半压塞，得到样品液；
S4、冷冻干燥：将步骤S3得到的样品液进行冷冻干燥，得到冻干样品；
S5、压塞、轧盖：将步骤S4得到的冻干样品亚塞、轧盖，即得所述注射用兰索拉唑冻干剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.2-0.3mol/L。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述调节pH值为调节pH值为10-11。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的过滤除菌为：将浓度为16-20mg/ml的溶解液，通过0.22μm的过滤膜。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中冷冻干燥为：将25-28℃的样品液在1-2h内降温至-40--45℃，并保持0.5-1h，在1-2h内升温至-2--7℃，并保持4-6h，在10-30min内升温至0℃，并保持2-3h，在1-2h内升温至30-38℃，并保持4h。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1660091A (zh) * 2004-12-13 2005-08-31 李广起 兰索拉唑可供注射的冻干组合物及其制作方法
CN102462665A (zh) * 2010-11-18 2012-05-23 董玲 冻干赋形制剂的制备方法
CN102772409A (zh) * 2012-08-20 2012-11-14 长春海悦药业有限公司 一种药物组合物
CN102908322A (zh) * 2012-11-08 2013-02-06 南京优科生物医药有限公司 右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1660091A (zh) * 2004-12-13 2005-08-31 李广起 兰索拉唑可供注射的冻干组合物及其制作方法
CN102462665A (zh) * 2010-11-18 2012-05-23 董玲 冻干赋形制剂的制备方法
CN102772409A (zh) * 2012-08-20 2012-11-14 长春海悦药业有限公司 一种药物组合物
CN102908322A (zh) * 2012-11-08 2013-02-06 南京优科生物医药有限公司 右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
傅超美等: "《药用辅料学》", 31 October 2008 *

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