CN116602915A - 一种左卡尼汀注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左卡尼汀注射液及其制备方法，属于医药技术领域。本发明解决了现有左卡尼汀注射液经过高温灭菌后存在杂质E的问题。本发明采用葡甲胺和精氨酸作为助溶剂，使左卡尼汀在25℃～35℃温度下完全溶解，澄明度检查不显示乳光，降低了左卡尼汀完全溶解温度，同时取消了传统工艺在60℃活性炭保温吸附的工序，降低了左卡尼汀注射液的生产成本。此外，采用葡甲胺和精氨酸作为助溶剂不仅仅降低了左卡尼汀完全溶解温度，同时有效降低终端高温灭菌过程中产生的杂质E含量，保证左卡尼汀注射液在高温灭菌时的稳定性，进一步保证了药品应用过程中的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种左卡尼汀注射液及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
左卡尼汀(Levocarnitine),化学名称为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙铵基氢氧化物，内盐，其分子量是161.2。左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢，它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。左卡尼汀注射液适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
现有左卡尼汀注射剂的制备方法一般将左卡尼汀溶解于注射用水后，过滤脱碳以使溶液澄清，然后将过滤后的滤液灌装，高温终端灭菌得到左卡尼汀注射液成品。CN102327238中，处方：原料左卡尼汀，辅料甘露醇，pH调节剂盐酸，溶液配制后进行活性炭脱碳处理，无菌分装后进行了真空冷冻干燥。CN102309475中公开一种注射用左卡尼汀及其制备方法，称取磷酸二氢钠和氢氧化钠用注射用水溶解并稀释混匀，将左卡尼汀、甘露醇溶于上述缓冲溶液中溶解，加入针用活性炭搅匀，搅拌吸附。以上两个专利都应用了存在安全隐患的活性炭吸附过滤。并且冻干制剂相对于注射液的制备工艺复杂、能耗大、生产成本高。并且活性炭作为注射剂中常用吸附剂，虽然起到了相应的吸附热原作用，但是活性炭原材料与生产工艺的多样性、活化机理的不确定性、质量控制的局限性，以及由此而导致引入杂质和不溶性微粒的可能性，都会给活性炭在注射剂中的应用带来风险。
同时，从注射剂制备过程中无菌保证水平考虑，原则上需要采用终端灭菌工艺，现有左卡尼汀注射液经高温灭菌均会产生杂质E，由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质也有很大关系。有的杂质可与药品相互作用,影响药物安全性和有效性,甚至产生毒性作用，这无疑给用药安全带来了隐患，因此尽可能的减少注射液中杂质种类以及杂质含量对于保证了药品应用过程中的安全性是十分必要的。
发明内容
本发明为了解决现有左卡尼汀注射液经过高温灭菌后存在杂质E的问题，提供一种左卡尼汀注射液及其制备方法。
本发明的技术方案：
本发明的目的之一是提供一种左卡尼汀注射液，每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，1.2～1.6g葡甲胺，1.2～1.6g精氨酸，余量为注射用水和pH调节剂。
进一步限定，pH调节剂为盐酸溶液或枸橼酸。
更进一步限定，盐酸溶液浓度为1mol/L。
本发明的目的之二是提供一种左卡尼汀注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1，控制部分注射用水温度，并将左卡尼汀、葡甲胺和精氨酸加入到该部分注射用水中，搅拌溶解得到预混液；
S2，调节预混液pH，使用注射用水将预混液定量至配液总量的97～98％，搅拌均匀，取样按中间产品质量标准进行检验，根据检验结果加入注射用水稀配至体系中左卡尼汀浓度为200mg/mL，再次搅拌至均匀，得到左卡尼汀稀配液；
S3，将左卡尼汀稀配液进行两次过滤处理后，对滤液进行灌装和湿热灭菌处理，得到左卡尼汀注射液。
进一步限定，S1中注射用水温度为25～35℃。
进一步限定，S1中注射用水用量为配液总量的50％。
进一步限定，S2中调节预混液pH为6.2～6.3。
进一步限定，S3中第一次过滤使用0.2μm微孔过滤器，第二次过滤使用0.2μm除菌过滤器。
进一步限定，S3中湿热灭菌温度为115℃，时间为30min。
进一步限定，制备得到的左卡尼汀注射液中不含有杂质E。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明采用葡甲胺和精氨酸作为助溶剂，使左卡尼汀在25℃～35℃温度下完全溶解，澄明度检查不显示乳光，降低了左卡尼汀完全溶解温度，同时取消了传统工艺在60℃活性炭保温吸附的工序，降低了左卡尼汀注射液的生产成本。
(2)本发明采用微孔滤膜过滤，具有高流率、低溶出物、良好的强度的特点，不吸附蛋白和提取物，对样品无污染，不改变药物的原来性质，易使药物生产线机械化和自动化。
(3)本发明采用葡甲胺和精氨酸作为助溶剂不仅仅降低了左卡尼汀完全溶解温度，同时有效降低终端高温灭菌过程中产生的杂质E含量，保证左卡尼汀注射液在高温灭菌时的稳定性，进一步保证了药品应用过程中的安全性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明均为常规方法。所用材料、试剂、方法和仪器，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、方法和仪器，本领域技术人员均可通过商业渠道获得。
实施例1
本实施例制备的左卡尼汀注射液的成分如下：每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，1.5g葡甲胺，1.5g精氨酸，余量为注射用水和pH调节剂。
本实施例制备左卡尼汀注射液的具体步骤如下：
步骤1，称取处方量的左卡尼汀、葡甲胺和精氨酸，加入到25℃～35℃的配液总量50％的注射用水中，搅拌约10min，使之溶解，得到预混液。
步骤2，测预混液pH值，并用1mol/L的盐酸溶液调节药液的pH值，使预混液pH值控制在6.2-6.3，然后经0.2μm过滤器过滤至稀配罐中。然后用注射用水将预混液定量至处方量的97-98％，定量后开启稀配罐的磁力搅拌，变频控制在35-50HZ之间搅拌时间不少于5min，使药液均匀。取样，按中间产品质量标准进行检验。根据检验结果进行稀配至左卡尼汀浓度为200mg/ml，注射用水总量误差控制在1.0kg内，定量后再次开启稀配罐的磁力搅拌，变频控制在35-50HZ之间，搅拌时间不少于5min，使药液均匀，得到左卡尼汀稀配液。
步骤3，稀配结束后的稀配液用洁净压缩空气压力0.1-0.2MPa，通过稀配罐上出料管路经过0.2μm微孔过滤器除菌，除菌过滤后药液暂存至药液储罐中，再通过洁净高纯氮气气压力0.1-0.15MPa将暂存罐内的药液经0.2μm除菌过滤器缓慢输送至灌装机上的缓冲罐内，进行灌封以及湿热灭菌。具体的湿热灭菌温度为115℃，时间为30min。
实施例2
本实施例与实施例1不同处为：步骤3中湿热灭菌温度为121℃，时间为15min；其余工艺步骤以及参数设定与实施例1相同。
对比例1
本对比例与实施例1不同处为：左卡尼汀注射液的成分如下：每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，余量为注射用水和pH调节剂。
本对比例制备左卡尼汀注射液的具体工艺步骤以及参数设定与实施例1相同。
对比例2
本对比例与实施例1不同处为：左卡尼汀注射液的成分如下：每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，余量为注射用水和pH调节剂。
本对比例制备左卡尼汀注射液的具体工艺步骤以及参数设定与实施例1不同处为：步骤1，称取处方量的左卡尼汀，加入到40℃～45℃的配液总量50％的注射用水中，搅拌约10min，使之溶解，得到预混液；其余工艺步骤以及参数设定与实施例1相同。
对比例3
本对比例与实施例1不同处为：左卡尼汀注射液的成分如下：每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，1.5g葡甲胺，余量为注射用水和pH调节剂。
本对比例制备左卡尼汀注射液的具体工艺步骤以及参数设定与实施例1相同。
对比例4
本对比例与实施例1不同处为：左卡尼汀注射液的成分如下：每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，1.5g精氨酸，余量为注射用水和pH调节剂。
本对比例制备左卡尼汀注射液的具体工艺步骤以及参数设定与实施例1相同。
对比例5
本对比例与对比例2不同处为：步骤3中湿热灭菌温度为121℃，时间为15min；其余工艺步骤以及参数设定与对比例2相同。
对比例6
本对比例与对比例3不同处为：步骤3中湿热灭菌温度为121℃，时间为15min；其余工艺步骤以及参数设定与对比例3相同。
对比例7
本对比例与对比例4不同处为：步骤3中湿热灭菌温度为121℃，时间为15min；其余工艺步骤以及参数设定与对比例4相同。
效果例
(1)对实施例1和对比例1～对比例4制备预混液过程进行左卡尼汀溶解效果试验，试验过程为：取5个锥形瓶，加入注射用水，分别水浴加热至指定温度并于(35～50r/min)的速度搅拌。按实施例1和对比例1～对比例4制备预混液要求取左卡尼汀原料及助溶剂，分别加入到指定温度条件下的锥形瓶中，观察原料溶解状态，溶解后继续搅拌5分钟，观察药液性状，具体试验结果如下表1所示：
表1
注：“—”表示未考察
由上表1可知，在25℃～35℃条件下溶解，无助溶剂参与时，溶液澄明度检查显示有乳光，而在40℃～45℃条件下溶解，即使无溶剂参与也可以全部溶解。且将溶液澄清组药液放置2小时后观察，性状均无明显变化，进一步的采用另一批左卡尼汀原料重复试验，结果相同。这说明将药液溶解温度由60℃条件下搅拌活性炭吸附30分钟，改为溶解条件为40℃～45℃不加入助溶剂或25℃～35℃加入助溶剂，均可以保证左卡尼汀完全溶解。
(2)按照实施例1、实施例2和对比例2～对比例7进行样品制备，并对湿热灭菌前和湿热灭菌后以及不同灭菌条件得到的左卡尼汀注射液的性状、pH值、有关物质、含量进行考察，结果如下表2所示：
表2
由上表2可知，左卡尼汀注射液加热灭菌，会产生新增杂质杂质E，且121℃湿热灭菌15min产生的杂质E大于115℃湿热灭菌30min，因此终端灭菌条件选择115℃湿热灭菌30min。同时加入助溶剂葡甲胺和精氨酸的样品，在115℃湿热灭菌30min后，未产生杂质E，说明葡甲胺和精氨酸可以更好的保证左卡尼汀注射液在高温灭菌时的稳定性。
(3)对实施例1制备的左卡尼汀注射液进行小试样品评价
取实施例1制备的左卡尼汀注射液于光照4500lx±500lx，90μw/cm2条件下放置14天，并于7天、14天取样，考察性状、pH值、不溶性微粒、有关物质及含量，评价小试样品各项考察指标变化趋势，结果如下表3所示：
表3
注：1.“—”表示未考察
2.带包装：棕色瓶外有纸质外包装；不带包装：棕色瓶外无纸质外包装；溶液：将棕色瓶中药液至于透明瓶中。
取实施例1制备的左卡尼汀注射液在60℃条件下放置10天，于5天、10天取样考察性状、pH值、不溶性微粒、有关物质及含量，评价小试样品各项考察指标变化趋势，结果如下表4所示：
表4
注：1.“—”表示未考察
2.带包装：棕色瓶外有纸质外包装；不带包装：棕色瓶外无纸质外包装；溶液：将棕色瓶中药液至于透明瓶中。
有上表3和表4可知，供试品各项考察指标无明显变化，说明供试品质量稳定性较好。说明本发明提供的左卡尼汀注射液处方及制备工艺可行。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，鉴于本发明所属领域的技术人员可以对上述实施方式进行适当的变更和修改，因此，本发明并不局限于上面所述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种左卡尼汀注射液，其特征在于，每100mL注射液中含有20g左卡尼汀，1.2～1.6g葡甲胺，1.2～1.6g精氨酸，余量为注射用水和pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的左卡尼汀注射液，其特征在于，pH调节剂为盐酸溶液或枸橼酸。
3.根据权利要求2所述的左卡尼汀注射液，其特征在于，盐酸溶液浓度为1mol/L。
4.一种权利要求1所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，包括：
S1，控制部分注射用水温度，并将左卡尼汀、葡甲胺和精氨酸加入到该部分注射用水中，搅拌溶解得到预混液；
S2，调节预混液pH，使用注射用水将预混液定量至配液总量的97～98％，搅拌均匀，取样按中间产品质量标准进行检验，根据检验结果加入注射用水稀配至体系中左卡尼汀浓度为200mg/mL，再次搅拌至均匀，得到左卡尼汀稀配液；
S3，将左卡尼汀稀配液进行两次过滤处理后，对滤液进行灌装和湿热灭菌处理，得到左卡尼汀注射液。
5.根据权利要求4所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，S1中注射用水温度为25～35℃。
6.根据权利要求4所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，S1中部分注射用水用量为配液总量的50％。
7.根据权利要求4所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，S2中调节预混液pH为6.2～6.3。
8.根据权利要求4所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，S3中第一次过滤使用0.2μm微孔过滤器，第二次过滤使用0.2μm除菌过滤器。
9.根据权利要求4所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，S3中湿热灭菌温度为115℃，时间为30min。
10.根据权利要求4所述的左卡尼汀注射液的制备方法，其特征在于，制备得到的左卡尼汀注射液中不含有杂质E。
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