CN108992460A - 一种血液透析浓缩b液的制备工艺 - Google Patents
一种血液透析浓缩b液的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108992460A CN108992460A CN201811013481.4A CN201811013481A CN108992460A CN 108992460 A CN108992460 A CN 108992460A CN 201811013481 A CN201811013481 A CN 201811013481A CN 108992460 A CN108992460 A CN 108992460A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liquid
- haemodialysis
- concentration
- purified water
- agitation tank
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1654—Dialysates therefor
- A61M1/1656—Apparatus for preparing dialysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
本发明公开了一种血液透析浓缩B液,由溶质和溶剂组成,所述溶剂为纯化水,所述溶质包括质量浓度为60‑90.0g/L碳酸氢钠和质量浓度为0.5‑5g/L二氧化碳;其能够有效的抑制细菌和病毒的滋生,从而可以提高血液透析浓缩B液的储存性能,使得其保质期增长、使用安全性提高。同时,本发明还提供了一种血液透析浓缩B液的制备工艺,制备过程简单、效率快、效果显著,利用活性炭的吸附作用能够有效的去除重金属和细菌内毒素,通过加入二氧化碳能够有效的抑制细菌和病毒的滋生,提高产品的储存性能。
Description
技术领域
本发明涉及血液透析技术领域,更具体的说是涉及一种血液透析浓缩B液的制备工艺。
背景技术
血液透析(hemodialysis,HD)是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗方式之一。它通过将体内血液引流至体外,经一个由无数根空心纤维组成的透析器中,血液与含机体浓度相似的电解质溶液(透析液)在一根根空心纤维内外,通过弥散/对流进行物质交换,清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡;同时清除体内过多的水分,并将经过净化的血液回输的整个过程称为血液透析。血液透析液是血液透析治疗过程中重要的组成部分、需求量非常大,以每个患者每次血液透析4小时估算需要用透析液240L,从而造成运输成本很高。
目前,针对血液透析液成本高的这一问题,解决方案为直接生产、运输浓缩液或电解质浓缩粉,待运送至血透中心,在血透中心自建水处理系统生产透析用水,将浓缩液或电解质浓缩粉配制到接近人体血液电解质水平的浓度后再注入透析机使用。浓缩液或电解质浓缩粉一般分为A液和B液/粉。B液/粉主要为碳酸氢钠,A液/粉主要为除碳酸氢钠之外其他的电解质成分。其中,血液透析浓缩液B液主要成分为碳酸氢钠,溶液呈弱碱性是细菌生长所需的营养液,所以易出现细菌超标的问题,因此需要对血液透析浓缩液B液进行消毒灭菌。
但是,现有技术中并没有针对血液透析浓缩液B液的有效消毒灭菌方式,目前对医疗器械消毒灭菌的方式主要有湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、辐照灭菌和化学消毒剂等,但是上述传统灭菌方式不适合血液浓缩B液。一方面,血液透析浓缩液B液需要与人体的血液进行离子交换,因此不能被引入抑菌剂、消毒剂等化学消毒剂;另一方面,血液透析浓缩液B液主要有效成分是碳酸氢钠,在溶液中碳酸氢钠对温度比较敏感,在40℃以上即开始分解,无法采用湿热等加热的方式进行微生物的杀灭;此外,环氧乙烷灭菌和辐照灭菌无法有效对溶液进行消毒灭菌。
因此,提供一种能够有效减少细菌、病毒的血液透析浓缩B液制备工艺是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种血液透析浓缩B液的制备工艺,能够有效抑制细菌、病毒的滋生,以便于血液透析浓缩B液进行储存和运输,增加血液透析浓缩B液的保质期。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种血液透析浓缩B液,由溶质和溶剂组成,其特征在于,所述溶剂为纯化水,所述溶质包括质量浓度为60-90.0g/L碳酸氢钠和质量浓度为0.5-5g/L二氧化碳。
优选的,所述溶质还包括质量浓度为20-50g/L的氯化钠。
上述优选技术方案的有益效果:本发明公开了一种血液透析浓缩B液其中加入适量的二氧化碳能够有效的抑制细菌和病毒的滋生,从而可以提高血液透析浓缩B液的储存性能,使得其保质期增长、使用安全性提高,便于储存和运输,大大降低运输成本。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头进行灭菌处理,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;
(2)根据权利要求1或2所述的一种血液透析浓缩B液称取溶质、并量取纯化水,备用;
(3)将步骤(2)量取的纯化水的80%~90%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置搅拌均匀;
(4)接着向配液罐中加入活性炭,搅拌后将混合体系通入钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,向配液罐中通入二氧化碳即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料通过过滤器进行过滤处理;再将二次混合物料通入紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口。
上述优选技术方案的有益效果:一种血液透析浓缩B液的制备工艺先利用高温蒸汽对生产过程使用的仪器进行全面的灭菌处理,效率快、效果显著;在制备过程中加入活性炭,利用活性炭的吸附作用能够有效的去除重金属和细菌内毒素;装罐过程中同时加入二次混合物料和二氧化碳,通过加入二氧化碳能够有效的抑制细菌和病毒的滋生,提高产品的储存性能。
优选的,所述步骤(1)中灭菌温度为115-121℃、灭菌时间为15min~30min。
优选的,所述步骤(1)-(2)中使用的纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为15-30℃、溶解氧为0.05-0.5mg/L、电导率<5us/cm的纯化水。
优选的,所述步骤(3)中搅拌速率为60-300rpm、搅拌时间为15~30min。
优选的,所述步骤(4)中按照100mL纯水:0.1g活性炭向配液灌中加入活性炭,所述活性炭的粒径为30-100μm、比表面积为200-1000m2/g;搅拌时间为15min、钛棒过滤器的孔径为3μm。
优选的,所述步骤(5)中通入二氧化碳的压力为0.10MPa~0.3MPa、通入时间为10min~30min。
优选的,所述步骤(6)中依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;所述紫外线杀菌器的波长为200-280nm。
优选的,所述紫外线杀菌器的波长为250-260nm。
优选的,所述步骤(7)中二次混合物料和二氧化碳的罐装体积比为1:0.5-2,血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的90-95%。
优选的,配液罐装环境中浮游菌≤100个/m3,沉降菌≤3个/培养皿,配液罐装间与相邻操作间的压差要≥10Pa。
有益效果:
1、本发明制备工艺能够有效抑制血液透析浓缩B液中细菌的生长与繁殖,使得血液透析浓缩液B液细菌数<10CFU/mL、细菌内毒素<0.3EU/mL,有效避免血液透析浓缩B液受到微生物的污染和破坏;
2、本发明制备工艺能够有效去除血液透析浓缩液B液中的细菌内毒素与重金属等污染物,提高其使用安全性;
3、本发明制备工艺能够提高血液透析浓缩液B液的稳定性,降低产品储存过程中产品质量下降的风险;提高产品的保质期,制备的血液透析浓缩液B液的保质期≥12个月;
4、本发明制备工艺能够通过二氧化碳与氧气联合抑制血液透析浓缩液B液中细菌的生长与繁殖,能够有效避免引入抗生素、消毒剂等化学制剂,保证血液透析浓缩液B液的安全性;
5、本发明的制备工艺简单,生产过程中废弃物排放少,节能环保,降低了生产成本,有效降低医疗费用;
6、本发明的制备工艺所提供的血液透析浓缩液B液,能够有效降低透析过程中的细菌血症发生的概率,避免透析患者在透析过程中出现的透析失衡综合症和热原反应,提高透析治疗的安全性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种血液透析浓缩B液,其中溶剂为纯化水,溶质包括质量浓度为60g/L碳酸氢钠、质量浓度为0.5g/L二氧化碳和质量浓度为20g/L的氯化钠。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头在115℃温度下灭菌30min,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度15℃得到的,其溶解氧为0.05mg/L、电导率<5us/cm;
(2)称取60g碳酸氢钠、20g氯化钠,并量取1L纯化水,备用;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为15℃、溶解氧为0.05mg/L、电导率<5us/cm的纯化水;
(3)先将步骤(2)量取的纯化水的80%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置,在60rpm搅拌速率下搅拌30min;
(4)接着100mL纯水:0.1g活性炭向配液罐中加入活性炭,搅拌15min后将混合体系通入孔径为3μm的钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;其中活性炭的粒径为30μm、比表面积为1000m2/g
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,在0.10MPa压力下向配液罐中通入二氧化碳30min,即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;再将二次混合物料通入波长为200nm的紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头将经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳按照体积比为1:0.5同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口;其中血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的90%。
实施例2
一种血液透析浓缩B液,其中溶剂为纯化水,溶质包括质量浓度为90.0g/L碳酸氢钠、质量浓度为5g/L二氧化碳和质量浓度为50g/L的氯化钠。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头在121℃温度下灭菌15min,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度30℃得到的,其溶解氧为0.5mg/L、电导率<5us/cm;
(2)根据如上所述的一种血液透析浓缩B液称取90.0g碳酸氢钠、50g氯化钠,并量取1L纯化水,备用;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为30℃、溶解氧为0.5mg/L、电导率<5us/cm的纯化水;
(3)先将步骤(2)量取的纯化水的90%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置,在300rpm搅拌速率下搅拌15min;
(4)接着按100mL纯水:0.1g活性炭向配液罐中加入活性炭,搅拌15min后将混合体系通入孔径为3μm的钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;其中活性炭的粒径为100μm、比表面积为200m2/g
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,在0.3MPa压力下向配液罐中通入二氧化碳10min,即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;再将二次混合物料通入波长为280nm的紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头将经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳按照体积比为1:2同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口;其中血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的95%。
实施例3
一种血液透析浓缩B液,其中溶剂为纯化水,溶质包括质量浓度为84g/L碳酸氢钠、质量浓度为1.5g/L二氧化碳和。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头在120℃温度下灭菌28min,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度25℃得到的,其溶解氧为0.2mg/L、电导率<5us/cm;
(2)根据如上所述的一种血液透析浓缩B液称取溶质、并量取纯化水,备用;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为25℃、溶解氧为0.2mg/L、电导率<5us/cm的纯化水;
(3)先将步骤(2)量取的纯化水的85%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置,在250rpm搅拌速率下搅拌25min;
(4)接着按100mL纯水:0.1g活性炭向配液罐中加入活性炭,搅拌15min后将混合体系通入孔径为3μm的钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;其中活性炭的粒径为80μm、比表面积为800m2/g
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,在0.2MPa压力下向配液罐中通入二氧化碳25min,即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;再将二次混合物料通入波长为250nm的紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头将经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳按照体积比为1:1同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口;其中血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的95%。
实施例4
一种血液透析浓缩B液,其中溶剂为纯化水,溶质包括质量浓度为66.0g/L碳酸氢钠、质量浓度为4g/L二氧化碳和质量浓度为30.6g/L的氯化钠。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头在120℃温度下灭菌26min,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度22℃得到的,其溶解氧为0.3mg/L、电导率<5us/cm;
(2)根据如上所述的一种血液透析浓缩B液称取66.0g碳酸氢钠质量浓度为30.6g的氯化钠并量取1L纯化水,备用;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为22℃、溶解氧为0.3g/L、电导率<5us/cm的纯化水;
(3)先将步骤(2)量取的纯化水的88%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置,在220rpm搅拌速率下搅拌22min;
(4)接着按100mL纯水:0.1g活性炭向配液罐中加入活性炭,搅拌15min后将混合体系通入孔径为3μm的钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;其中活性炭的粒径为50μm、比表面积为500m2/g
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,在0.25MPa压力下向配液罐中通入二氧化碳26min,即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;再将二次混合物料通入波长为260nm的紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头将经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳按照体积比为1:1.5同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口;其中血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的93%。
实施例5
一种血液透析浓缩B液,其中溶剂为纯化水,溶质包括质量浓度为75g/L碳酸氢钠、质量浓度为3g/L二氧化碳和质量浓度为30g/L的氯化钠。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头在118℃温度下灭菌27min,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度25℃得到的,其溶解氧为0.35mg/L、电导率<5us/cm;
(2)根据如上所述的一种血液透析浓缩B液称取75g碳酸氢钠、30g氯化钠,并量取1L纯化水,备用;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为25℃、溶解氧为0.35mg/L、电导率<5us/cm的纯化水;
(3)先将步骤(2)量取的纯化水的86%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置,在240rpm搅拌速率下搅拌19min;
(4)接着按100mL纯水:0.1g活性炭向配液罐中加入活性炭,搅拌15min后将混合体系通入孔径为3μm的钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;其中活性炭的粒径为70μm、比表面积为700m2/g
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,在0.28MPa压力下向配液罐中通入二氧化碳28min,即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;再将二次混合物料通入波长为255nm的紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头将经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳按照体积比为1:1.8同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口;其中血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的94%。
实施例6
一种血液透析浓缩B液,其中溶剂为纯化水,溶质包括质量浓度为75g/L碳酸氢钠、质量浓度为0.3g/L二氧化碳和质量浓度为45g/L的氯化钠。
一种血液透析浓缩B液的制备工艺,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头在116℃温度下灭菌29min,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度28℃得到的,其溶解氧为0.4mg/L、电导率<5us/cm;
(2)根据如上所述的一种血液透析浓缩B液称取75g碳酸氢钠、45g的氯化钠,并量取1L纯化水,备用;其中,纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为28℃、溶解氧为0.4mg/L、电导率<5us/cm的纯化水;
(3)先将步骤(2)量取的纯化水的82%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置,在150rpm搅拌速率下搅拌24min;
(4)接着按100mL纯水:0.1g活性炭向配液罐中加入活性炭,搅拌15min后将混合体系通入孔径为3μm的钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;其中活性炭的粒径为40μm、比表面积为8000m2/g
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,在0.27MPa压力下向配液罐中通入二氧化碳28min,即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;再将二次混合物料通入波长为256nm的紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头将经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳按照体积比为1:1.6同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口;其中血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的93%。
实施例7配液温度和搅拌速度对产品质量的影响
按实施例2公开的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,将其中步骤(1)纯化水是先经过沸腾后冷却至温度分别调整为10℃、15℃、25℃、30℃、40℃和50℃,步骤(3)中搅拌速率分别调整为60rpm、200rpm和300rpm,其它试验条件不变,分别得到试验组1-8。
观察试验组1-8制备过程中碳酸氢钠是否溶解,检测最终溶液中碳酸氢钠的含量,结果如表1所示。
表1
由上述表1中的试验结果可以明显得知:试验组1中纯化水温度为10℃,搅拌速度为300rpm时,碳酸氢钠未能全部溶解,最终溶液中碳酸氢钠含量仅为93.6%,说明当温度较低时,即使使用较高的搅拌速度也未能完全溶解碳酸氢钠。
试验组2、试验组3、试验组4中纯化水温度为分别为15℃、25℃、35℃,搅拌速度分别为为60rpm、200rpm、300rpm,最终溶液中碳酸氢钠含量分别为99.9%、99.9%和99.8%;对比试验组2、试验组3、试验组4的工艺参数和检测结果,可以明显得知试验组2中在较低的温度15℃和较低的搅拌速度60rpm的条件下,碳酸氢钠能够完全溶解,试验组4中在温度30℃和较高的搅拌速度300rpm的条件下,碳酸氢钠能够完全溶解,并且溶液中的碳酸氢钠含量稳定不发生明显的分解;
对比试验组5、试验组6工艺参数和检测结果可以得知,试验组5中在较高的温度40℃和较低的搅拌速度60rpm的条件下,碳酸氢钠能够完全溶解,溶液中的碳酸氢钠含量为97.6%,说明碳酸氢钠在40℃的条件下,即使搅拌速度较低,但碳酸氢钠依然不稳定,发生分解;在试验组6中搅拌速度高至300rpm的条件下,碳酸氢钠的分解加速,溶液中碳酸氢钠含量仅为96.1%。
对比试验组7、试验组8工艺参数和检测结果可以得知,当温度提高至50℃时,溶液中碳酸氢钠的分解会进一步加速,导致溶液中碳酸氢钠含量下降。
上述结果表明当温度在15-30℃,搅拌速度为60-300rpm的范围内,溶液中的碳酸氢钠能够完全溶解并保持稳定,当温度低于15℃时,会出现碳酸氢钠溶解不完全的情况发生,当温度高于30℃时,碳酸氢钠会随着温度的升高加快分解,搅拌速度的升高也会导致碳酸氢钠的分解加速,最终导致碳酸氢钠含量的下降。
实施例8活性炭对细菌内毒素和重金属的影响
按实施例3公开的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,将其中步骤(4)分别调整为按100mL纯水:0.05g活性炭、100mL纯水:0.1g活性炭、100mL纯水:0.15g活性炭和100mL纯水:0.2g活性炭向配液罐中加入活性炭,其它试验条件不变,分别得到试验组1~4。
分别检测试验组1~4制备得到的一种血液透析浓缩B液中的细菌内毒素和重金属和细菌内毒素含量,结果如表2所示。
重金属检测方法:按照中国药典2015年版通则0821第一法中规定的方法进行检测。
细菌内毒素:按照中国药典2015年版通则1143中规定的方法进行检测。
表2
上述表2中的试验结果显示:当100mL纯水中加入0.05g活性炭时,细菌内毒素为0.1EU/ml,重金属为5.0mg/L;当100mL纯水中加入0.1g活性炭时,细菌内毒素为0.03EU/ml,重金属为<1.0mg/L;当100mL纯水中加入0.15g和0.2g活性炭时,细菌内毒素均为0.03EU/ml,重金属均为<1.0mg/L。
由上述结果可以明显得知:当100mL纯水中加入的活性炭含量小于0.1g时,溶液中的细菌内毒素和重金属均有很大的残留量,当100mL纯水中加入的活性炭含量为0.1g时,溶液中的细菌内毒素和重金属均在较低的限度,通过进一步提高活性炭的含量至0.15g和0.2g时,细菌内毒素和重金属的含量均未随着活性炭含量的升高而进一步降低,说明0.1%能够满足细菌内毒素和重金属去除的需要,进一步增高活性炭的含量会造成浪费并增加成本。本发明公开的制备工艺能够有效去除血液透析浓缩液B液中的细菌内毒素与重金属等污染物,提高其使用安全性。
实施例9二氧化碳和氧气对微生物的影响
按实施例3公开的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,将其中步骤(1)溶解氧调整为0.03、0.05、0.25、0.50或0.70mg/L,调整步骤(5)二氧化碳通入的压力和时间从而控制二氧化碳的含量为0.3、0.5、5或7.0g/L,步骤(6)中未使用紫外线杀菌器进行杀菌处理,其它试验条件不变,分别得到试验组1-20。
分别检测试验组1-20制备得到的一种血液透析浓缩B液中的微生物的数量,结果如表3所示。
表3
上述表3中的试验结果显示:当溶液中溶解氧为0.03mg/L,二氧化碳的含量为0.3-7.0g/L时,溶液中的细菌总数为39-81cfu/ml之间,主要以厌氧微生物为主,说明当溶液中溶解氧含量很低时,厌氧微生物获得适合生长的条件,进行大量繁殖,而好氧气微生物由于氧气量稀少,其生长繁殖收到限制。
当溶液中溶解氧为分别为0.03mg/L、0.05mg/L、0.25mg/L、0.5mg/L、0.7mg/L,二氧化碳的含量为0.3g/L时,溶液中的细菌总数分别为81cfu/ml、42cfu/ml、46cfu/ml、61cfu/ml、185cfu/ml间,说明当溶液二氧化碳的含量为较低,仅为0.3g/L时,溶液中仍然有大量微生物的存在,无法有控制溶液中的细菌总数。试验组6、7、8、10、11、12、14、15、16中的溶解氧为0.05-0.5mg/L,二氧化碳的含量为0.5-7.0g/L时,溶液中的细菌总数分别为9cfu/ml、5cfu/ml、4cfu/ml、5cfu/ml、2cfu/ml、2cfu/ml、8cfu/ml、4cfu/ml、4cfu/ml,溶液中的细菌总数分别小于10cfu/ml。当溶液中溶解氧为0.7mg/L,二氧化碳的含量为0.3-7.0g/L时,溶液中的细菌总数为54-185cfu/ml之间,主要以好氧微生物为主,说明当溶液中溶解氧含量充足,好氧微生物获得适合生长的条件,进行大量繁殖,而厌氧微生物由于氧气的存在,导致其生长繁殖受到限制。
有上述试验结果可以明显得知:当溶解氧为0.05-0.5mg/L,二氧化碳的含量为0.5-5.0g/L时的范围内,细菌总数分别小于10cfu/ml,当二氧化碳含量高于5.0g/L时细菌总数下降不明显,还会会造成生产成本的增加。当溶解低于氧为0.05mg/L,溶液中厌氧微生物大量繁殖,当溶解高于氧为0.5mg/L,溶液中好氧微生物大量繁殖,会导致微生物数量严重超标。
实施例10过滤器的使用研究
按实施例3公开的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,将其中步骤(6)中滤芯的孔径组合进行调整如表4所示,分别得到试验组1-6。综合考虑去除杂质、微生物、更换次数、费用因素,对过滤器的使用进行综合评价,结果如表5所示。
评分标准:去除杂质效果越好,得分越高。去除微生物效果越好,得分越高。更换次数越少,得分越高。使用费用越低,得分越高。分值为0-5之间。最终计算总得分,得分越高说明综合使用效费比越高。
表4
表5
杂质 | 微生物 | 更换次数 | 费用 | 总分 | |
试验组1 | 0 | 0 | 5 | 5 | 10 |
试验组2 | 5 | 3 | 3 | 2 | 13 |
试验组3 | 5 | 5 | 0 | 0 | 10 |
试验组4 | 5 | 5 | 2 | 2 | 14 |
试验组5 | 5 | 5 | 4 | 5 | 19 |
试验组6 | 5 | 5 | 3 | 4 | 17 |
上述表4和表5中的试验结果显示:试验组5中第一、二、三道滤芯的孔径分别为1.0μm、0.45μm、0.22μm;其得分最高为19分,为所有组合中综合使用效费比最高的组合。
有上述结果可以明显得知:虽然滤芯的孔径越小对杂质和微生物的去除效果越好,但是由于孔径越小越容易被杂质和微生物堵塞,需要经常进行更换,并且孔径越小的滤芯价格越高,费用越高。但是滤芯的孔径越大对杂质和微生物的去除效果越差,无法有效达到去除杂质和微生物的目的。因此在需要进行按照一定的顺序进行组合使用,才能达到去除杂质和微生物的目的,同时还能降低生产陈本,降低产品的价格,有利于降低患者在使用时的费用。
实施例11紫外线杀菌器对多微生物的杀灭作用
使用不同波长的紫外线对含有103数量的达大肠杆菌消毒60s,再将消毒后的菌悬液于营养琼脂培基中,37℃培养72小时,计算杀灭率,结果如表6所示。
表6
由上述试验结果可以明显得知:当紫外线的波长在200-280nm之间时,对大肠杆菌的杀灭率在90%以上,紫外线的波长在250-260nm之间时,对大肠杆菌的杀灭率在98%以上。当紫外线的波长小于200nm或大于280nm时,对大肠杆菌的杀灭率均小于90%。
实施例12储存过程中产品有效成分含量的变化
将实施例1-6制备的种血液透析浓缩B液分别作为试验组1-6,分别以市场销售4个不同厂家生产的血液透析浓缩B液分别为对照组1-4,其中对照组1-4的原料组成及生产工艺如下表7所示。对照组1和对照组2为制备过程中添加二氧化碳制备的种血液透析浓缩B液,对照组3和对照组4为制备过程中未添加二氧化碳制备的种血液透析浓缩B液。将上述试验组1-6和对照组1-4中的血液透析浓缩B液在相同的条件下放置3个月、6个月、9个月和12个月后,分别检测碳酸氢钠含量的变化,结果如表8所示。
表7
表8
上述表8中的试验结果显示:试验组1-6放置12个月后碳酸氢钠的含量在98%-100%之间,对照组1和对照组2为制备过程中添加二氧化碳制备的种血液透析浓缩B液,放置12个月后碳酸氢钠的含量分别为96.4%和95.1%,对照组3和对照组4为制备过程中未添加二氧化碳制备的种血液透析浓缩B液,放置12个月后碳酸氢钠的含量仅为94.3%和94.1%。
由上述试验结果可以明显得知:本发明制备的血液透析浓缩B液具有碳酸氢钠含量稳定的特点,明显优于市售血液透析浓缩B液。
实施例13储存过程中产品微生物数量的变化
将实施例1-6作为试验组1-6,分别以市场销售4个不同厂家生产的血液透析浓缩B液分别为对照组1-4,其中对照组1-4的原料组成及生产工艺如下表9所示。对照组1和对照组2为制备过程中添加二氧化碳制备的种血液透析浓缩B液,对照组3和对照组4为制备过程中未添加二氧化碳制备的种血液透析浓缩B液,将上述试验组1-6和对照组1-4的血液透析浓缩B液在相同的条件下放置3个月、6个月、9个月和12个月,检测细菌总数的变化,结果如表10所示。
表9
表10
上述表10中的试验结果显示:试验组1-6放置12个月后细菌总数在2-9cfu/ml之间,对照组1-4放置12个月后细菌总数在分别为94cfu/m、106cfu/m、204cfu/m、135cfu/m,本发明的血液透析浓缩B液放置12个月后细菌总数远低于市售血液透析浓缩B中的细菌总数。
由上述试验结果明显得知:本发明制备的血液透析浓缩B液能够有效控制溶液中微生物的数量,即使经过长时间的放置,微生物的数量依然保持在较低的范围内,本发明通过二氧化碳与氧气联合作用、紫外线杀菌及环境控制等手段,实现有效抑制微生物数量增长的效果。
实施例14透析患者透析过程中透析失衡综合症和热原反应的研究
将实施例1-6分别作为试验组1-6,分别以市场销售4个不同厂家生产的血液透析浓缩B液分别为对照组1-4,其中对照组1-4的原料组成及生产工艺如下表11所示。每组20个病人,每周3次,共进行3个月的血液透析,记录每组病人出现透析失衡综合症和热原反应的人次,结果如表12所示。
表11
表12
上述表12中的试验结果显示:试验组1-6中在3个月的时间内120人次病人均未出现透析失衡综合症和热原反应;对照组1-4出现透析失衡综合症和热原反应的总人次分别为2人次、3人次、5人次和6人次。
由上述试验结果可以明显得知:本发明制备的血液透析浓缩B液能够有效降低透析过程中的细菌血症发生的概率,避免透析患者在透析过程中出现的透析失衡综合症和热原反应,提高透析治疗的安全性。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言,由于其与实施例公开的方法相对应,所以描述的比较简单,相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种血液透析浓缩B液,由溶质和溶剂组成,其特征在于,所述溶剂为纯化水,所述溶质包括质量浓度为60-90.0g/L碳酸氢钠和质量浓度为0.5-5g/L二氧化碳。
2.根据权利要求1所述的一种血液透析浓缩B液,其特征在于,所述溶质还包括质量浓度为20-50g/L的氯化钠。
3.一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,具体包括如下步骤:
(1)先利用高温蒸汽对配液罐、管路、过滤器和罐装头进行灭菌处理,然后使用纯化水对配液罐、管路、过滤器和罐装机进行清洗;
(2)根据权利要求1或2所述的一种血液透析浓缩B液称取溶质、并量取纯化水,备用;
(3)将步骤(2)量取的纯化水的80%~90%通过加水口加入至配液罐,再将溶质通过投料口加入至配液罐,然后开启搅拌装置搅拌均匀;
(4)接着向配液罐中活性炭,搅拌后将混合体系通入钛棒过滤器进行循环脱碳,然后加入剩余的纯化水混合均匀即可得到初步混合物料;
(5)在装有初步混合物料的配液罐中,通过配液罐底部的二氧化碳释放装置,向配液罐中通入二氧化碳即可得到二次混合物料;
(6)开启循环装置将二次混合物料通过过滤器进行过滤处理;再将二次混合物料通入紫外线杀菌器进行杀菌处理;
(7)开启灌装机,通过灌装机的罐装头经过紫外线杀菌器杀菌后的二次混合物料和二氧化碳同时输送至血液透析浓缩液B液桶中并封口。
4.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(1)中灭菌温度为115-121℃、灭菌时间为15min~30min。
5.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(1)-(2)中使用的纯化水是先经过沸腾后冷却至温度为15-30℃、溶解氧为0.05-0.5mg/L、电导率<5us/cm的纯化水。
6.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(3)中搅拌速率为60-300rpm、搅拌时间为15~30min。
7.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(4)中按照100mL纯水:0.1g活性炭向配液灌中加入活性炭,所述活性炭的粒径为30-100μm、比表面积为200-1000m2/g;搅拌时间为15min、钛棒过滤器的孔径为3μm。
8.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(5)中通入二氧化碳的压力为0.10MPa~0.3MPa、通入时间为10min~30min。
9.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(6)中依次经过滤芯孔径为1.0μm、0.45μm和0.22μm的过滤器进行过滤;所述紫外线杀菌器的波长为200-280nm。
10.根据权利要求3所述的一种血液透析浓缩B液的制备工艺,其特征在于,所述步骤(7)中二次混合物料和二氧化碳的罐装体积比为1:0.5-2,血液透析浓缩液B液桶的装液量为容积的90-95%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811013481.4A CN108992460A (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种血液透析浓缩b液的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811013481.4A CN108992460A (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种血液透析浓缩b液的制备工艺 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108992460A true CN108992460A (zh) | 2018-12-14 |
Family
ID=64591424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811013481.4A Pending CN108992460A (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种血液透析浓缩b液的制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108992460A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110917422A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-27 | 长春海伯尔生物技术有限责任公司 | 一种超纯血液透析浓缩液及制备工艺 |
CN112773960A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-11 | 天津市标准生物制剂有限公司 | 一种血液透析浓缩b液的制备方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0084024B1 (en) * | 1981-07-21 | 1985-10-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Stable supersaturated solutions of sparingly soluble salts |
EP0209607A1 (en) * | 1985-05-31 | 1987-01-28 | Hans Dr. Dietl | Hemodialysis liquid feed system |
DE59003505D1 (de) * | 1989-05-26 | 1993-12-23 | Fresenius Ag | Natriumbicarbonat enthaltendes wässriges Konzentrat und Zweikammerbeutelsystem zur Herstellung einer für die CAPD einsetzbaren Dialysierflüssigkeit. |
CN1280830A (zh) * | 2000-03-31 | 2001-01-24 | 广州医学院第二附属医院 | 密闭软包装式血液透析液及其专用包装袋和用途 |
US20050167363A1 (en) * | 1999-03-03 | 2005-08-04 | Taylor Michael A. | Methods and devices for preparing hemodialysis solutions |
CN101181649A (zh) * | 2007-11-29 | 2008-05-21 | 广州白云山明兴制药有限公司 | 血液透析液及其密闭软包装袋 |
AU2004320909A8 (en) * | 2004-08-24 | 2008-09-25 | Asahi Glass Company, Limited | Method for producing alkali metal hydrogencarbonate |
CN100446820C (zh) * | 2002-03-12 | 2008-12-31 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 供透析液用的多室袋组件 |
CN103751867A (zh) * | 2014-01-20 | 2014-04-30 | 广州康盛生物科技有限公司 | 血液透析浓缩液及其制备方法 |
-
2018
- 2018-08-31 CN CN201811013481.4A patent/CN108992460A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0084024B1 (en) * | 1981-07-21 | 1985-10-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Stable supersaturated solutions of sparingly soluble salts |
EP0209607A1 (en) * | 1985-05-31 | 1987-01-28 | Hans Dr. Dietl | Hemodialysis liquid feed system |
DE59003505D1 (de) * | 1989-05-26 | 1993-12-23 | Fresenius Ag | Natriumbicarbonat enthaltendes wässriges Konzentrat und Zweikammerbeutelsystem zur Herstellung einer für die CAPD einsetzbaren Dialysierflüssigkeit. |
US20050167363A1 (en) * | 1999-03-03 | 2005-08-04 | Taylor Michael A. | Methods and devices for preparing hemodialysis solutions |
CN1280830A (zh) * | 2000-03-31 | 2001-01-24 | 广州医学院第二附属医院 | 密闭软包装式血液透析液及其专用包装袋和用途 |
CN100446820C (zh) * | 2002-03-12 | 2008-12-31 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 供透析液用的多室袋组件 |
AU2004320909A8 (en) * | 2004-08-24 | 2008-09-25 | Asahi Glass Company, Limited | Method for producing alkali metal hydrogencarbonate |
CN101181649A (zh) * | 2007-11-29 | 2008-05-21 | 广州白云山明兴制药有限公司 | 血液透析液及其密闭软包装袋 |
CN103751867A (zh) * | 2014-01-20 | 2014-04-30 | 广州康盛生物科技有限公司 | 血液透析浓缩液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
章友康: "《中华医学百科全书 临床医学 肾脏病学》", 30 December 2016, 中国协和医科大学出版社 * |
黎春等: "血液透析浓缩B液的抑菌方法探索 ", 《中国血液净化》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110917422A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-27 | 长春海伯尔生物技术有限责任公司 | 一种超纯血液透析浓缩液及制备工艺 |
CN112773960A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-11 | 天津市标准生物制剂有限公司 | 一种血液透析浓缩b液的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103751867B (zh) | 血液透析浓缩液及其制备方法 | |
CN104013571B (zh) | 一种奥硝唑注射液及其制备方法 | |
Ledebo | On-line Preparation of Solutions for Dialysis: Practical Aspects: Versus: Safety and Regulations | |
CN103550143B (zh) | 一种左乙拉西坦注射液的制备方法 | |
JPS6022946B2 (ja) | 生体用透析装置の滅菌法 | |
CN108992460A (zh) | 一种血液透析浓缩b液的制备工艺 | |
US20210268405A1 (en) | Method for producing recombinant adenovirus | |
CN106729788A (zh) | 一种去除生物医药制剂中内毒素的方法 | |
CN102973597A (zh) | 腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物及其制备方法 | |
CN105232452A (zh) | 一种不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备工艺 | |
Uman et al. | Pseudomonas aeruginosa bacteremia in a dialysis unit: I. Recognition of cases, epidemiologic studies and attempts at control | |
CN109464387A (zh) | 一种替硝唑注射液生产工艺 | |
CN100402033C (zh) | 氟罗沙星注射液及其制备方法 | |
CN111888377A (zh) | 一种用于外科手术的抗菌性电解质冲洗液及其制备方法 | |
CN113368129A (zh) | 无糖型碳酸氢盐血液透析浓缩液及其制备方法 | |
CN112773960B (zh) | 一种血液透析浓缩b液的制备方法 | |
CN104173384B (zh) | 一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液及制备方法 | |
CN102973598A (zh) | 腹膜透析液(乳酸盐)组合物及其制备方法 | |
CN110664739A (zh) | 一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺 | |
CN116602915B (zh) | 一种左卡尼汀注射液及其制备方法 | |
JP2001149717A (ja) | 液体を濾過するための補助薬および微生物汚染除去のためのその使用 | |
CN107468644A (zh) | 一种左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法 | |
CN218305639U (zh) | 一种微生物菌剂生产设备用杀菌消毒装置 | |
CN107593763A (zh) | 一种血液透析机的消毒液及其制备方法 | |
CN101322934B (zh) | 内毒素吸附剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181214 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |