JPS6022946B2 - 生体用透析装置の滅菌法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生体用透析装置の滅菌法に関するものである。

さらに詳しくは、半透膜を用いた生体用透析装置を滅菌
するに際しト上記半透膜を飽和舎水率以上の湿潤状態に
保ち、かつ４〜２００Ｑ血の過酸化水素共存下に上記生
体用透析装置に放射線を照射することを特徴とする生体
用透析装置の滅菌法に関するものである。近釆人工臓器
の発達はめざまし〈、なかんずく人工腎臓は小型化して
安定性も改善された使い易いものが各種考え出され、著
しく普及して来ている。

さらに同様の原理の生体用透析装置は人工肝臓等の用途
や生体用限外炉過装置としての応用が鋭意研究されてい
る。しかるに、人工腎臓の実用化の揺篭期に比べその安
全性や使い易さが著しく改善されたとはいえ、現在の社
会的ニーズから見ればなお一層の改善が必要であり、今
後さらに普及して国民福祉に大きく貢献しうるか否かは
安全性と使い易すさの改善とが極めて重要であるといわ
れている。

すなわち、現在実用化されている透析装置は安全に拾療
を行なうために要する準備時間および作業が著しく大で
ある。このことは、透析治療の設備の効率的活用を妨げ
、さらには透析治療専門の医師、技術者および看護婦の
不足および治療費の膨張等の遠因をなしている。それゆ
え、安全性にすぐれかつ透析準備作業を著しく省力化し
うる透析装置の出現が待たれている。従来実用されてい
る生体用透析装置すなわち人工腎臓の滅菌方法には、エ
チレンオキサィドガス等によるガス滅菌法やホルマリン
水を充填する方法がある。

前者のエチレンオキサィドガスによる滅菌方法では、滅
菌処理操作による透析装置の性能低下が著しいうえ、毒
性を有する残留ガスおよび滅菌ガスと反応して生成する
有害物質を洗浄・除去する相当量の準備作業が必要であ
る。さらに、透析装置として最も進んだ型の中空糸型透
析装置の場合には、使用時に数百ミクロンの内径の約１
万本の中空糸の内部を完全に生理的食塩水に置換する必
要がある。すなわち、もし空気または気泡が残存する場
合には血液の流通が阻止され血栓の原因となり、かつ透
析装置の性能を低下させることになり中空糸型透析装置
の特長が失われることになる。しかるに理的食塩水で中
空糸内部を完全に置換する作業は著るしく手数と時間を
要するものであり、その不利は性能を低下させる影響と
あいまって、使い易すくかつ安全性の高い高性能の透析
装置を供給するという社会的要請を満足しうる製造方法
ではない。ホルマリン水を充填する方法は一定濃度以上
のホルマリン水を充填すれば滅菌効果は十分にあるとい
われているが、安全性の上では使用時の残留ホルマリン
の鷲性が問題であり、ホルマリンを完全に洗浄除去する
ためには相当長時間の洗浄が必要である。しかもなおか
つ、徴量の残留ホルマリンによる副作用の問題もあり「
不十分な洗浄状態で誤用してしまう危険性も有している
。一方、洗浄が容易な程度の充填量では滅菌効果が発揮
できない。また、充填ホルマリン水の廃棄処理の問題も
存在する。特にホルマリン水による滅菌が行なわれてい
るのは人工腎臓としては最も進んだ型の中空糸型人工腎
臓に適用されており、よりすぐれた滅菌法によって滅菌
・製造されることが切望されている。通常の医療用具の
滅菌法には、前二者のほかに加熱滅菌法と放射線滅菌法
とがある。

前者のような熱による滅菌法は乾熱滅菌法、蒸気滅菌法
等を含めて人工腎臓等に使用されている半透性の膿素材
あるいはプラスチックスを使用している部分等に対して
一般に著しく破壊的影響を与えるものでありＬ実際に適
用することは極めて難しい。他方ガンマ線や電子線で用
いる後者の放射線滅菌法は従来通常の素材には破壊的影
響を与えるために、耐放射線笛こ問題のない素材で構成
された物品を対象とした特殊な方法である。そして人工
腎臓もしくは生体用透析装置の性能を決定する半透膜に
使われるセルロース「ポリメチルメタクリレートおよび
ポリアクリロェトリル等は放射線照射に対して非常に弱
い素材であり、性能、溶出物および強度等の物理的化学
的性質に大きな損傷を与えることが知られている。しか
し、放射線滅菌法は製品を完全に包装荷造りした状態で
実施することができるので、以上の欠点を解決できれば
滅菌後の再汚染の恐れがない上に、残留殺菌剤による副
作用もない、非常にすぐれた方法である。放射線滅菌法
が例えば最も進んだ中空糸型透析装置にいまだ適用され
たことがない主たる理由は、綾出物等の毒性および性能
低下等の放射線の破壊的影響によるものである。

しかるに本発明者らは先に放射線滅菌法の問題点‘こつ
いて鋭意検討し、生体用透析装置に無減水もしくは生理
的食塩水等の生体に無害な無菌的無機塩水溶液等を充填
するかあるいは実質的に充填したと同等の含液状態で放
射線を照射することにより、透析膜の放射線による破壊
的影響を実用の範囲で回避しうろことを知見した。これ
により、溶出物の著増および性能劣化等をひき起すこと
なく十分量の放射線を照射して滅菌しうるわけであるが
、同時に滅菌前の汚染菌数を可及的に少数とする必要が
ある。すなわち、乾燥状態の透析装置もしくはグリセリ
ン等の半透膜の可塑剤のみを含有する乾燥状態類似の状
態の透析装置の場合には、可及的に無菌的状態で製造す
れば、滅菌処理を施すまでの細菌等の増殖はほとんど無
視しうる程度に阻止することができ、滅菌処理後の発熱
性の問題も防止することができる。しかし、透析装置に
水もしくは水溶液を充填または実質的に充填したと同等
の状態にした場合には、滅菌処理までの間に細菌等が増
殖し滅菌処理によって完全に無菌化し得たとしても残存
する死菌体に発熱怪物質が含有されれば使用時に思惑・
発熱等の合併症を惹き起こすことになる。本発明の目的
はかかる可榛性を排除し、一層安全性の高い、かつ透析
準備等の作業を省力化しうるすぐれた生体用透析装置を
提供するところにある。

すなわち、本発明は透析装置を製造後洗浄してただちに
使用できる状態にしたのち、過酸化水素を適当量加えた
無菌水もしくは生理的食塩水および、もしくは同様の塩
類水溶液を半透膜の飽和含水率以上に含浸させた状態で
完全に包装したのち、またはさらに梱包荷造りしたのち
に放射線を所定量照射して滅菌して達成される。

本発明でいう生体用透析装置とはデイスポーザプル型人
工腎臓、同様の治療の目的で使用される透析装置、およ
び限外炉過装置をさし、人工肝臓あるいは人工腕等の他
の目的に使用されることもありうる。

さらにまたポータブル化された人工腎臓システムや人工
肝臓等のシステムの一部に組み込まれて使用されること
もありうる。型式的にはいわゆる中空糸型透析装置に適
用することが最も本発明の効果を有効に活用することに
なるが、他の型式のものにも採用しうるのは勿論のこと
である。透析装置の洗浄は可及的無菌水で十分に行なう
ことが必要であり、充填水と同様に静菌または殺菌剤を
適当量加えても良い。洗浄水には炉過法、イオン交換法
、逆浸透法、およびまたは蒸留法等による精製水を使用
することが好ましい。放射線を照射する時の半透膜の飽
和含水率の状態は半透膜を構成する素材の種類、目的と
する半透膜の性能特性等によって変わるもので一律に規
定することはできないが、透析装置を使用する状態すな
わち水中に十分浸潰して飽和させれば、それぞれの素材
でそれぞれの半透膜の特性に対応する半透膜固有の含水
率の状態を達成することができる。このような飽和含水
率以上の状態に半透膜を調整する容易な方法には透析装
置内部に水溶液を充填するか、または実質的に充填した
と同等の状態にする方法がある。すなわち、例えば透析
装置内部に充填したのち、透析液側およびまたは血液側
からそれぞれ充填液を排出して、中空糸の表面付着水が
十分存在し含水ゲル状態が変化しない、実質的に水中に
浸潰されていると同等の状態であれば良いが、中空糸内
部には水溶液を充填しておいた方が、中空糸内部の気泡
を排除する作業が省略できてより好ましい。透析装置に
充填する水は可及的に無菌的な純水または食塩等の生体
中に一般的に存在する無機イオンの塩類の火溶液に過酸
化水素を４〜２００の風添加した水溶液を用いる。

本発明においては、、 、の が・口欠である。

すなわち、無菌的な工程で製造され、純水もしくは無機
塩類の水溶液を充填した貧栄養状態で生育し増殖する微
生物はかなり特殊な細菌類であり、本発明者らの検討に
よれば４脚以上、好ましくは５〜２０功血の過酸退水秦
水で十分に増殖を阻止することができるだけでなく、放
射線の照射により過酸化水素はほとんど分解し、照射後
の透析装置内部の充填水中には、純水に放射線を照射し
たときに生成する程度の過酸化水素しか残存することが
ない。したがって、放射線を照射して滅菌した透析装置
に残存する過酸化水素は極めて徴量で、少量の生理的食
塩で非常な短時間で十分に洗浄することができる。過酸
化水素の濃度は透析装置内に実存する微生物の種類およ
び性質により異なるものなので一律に決めることはでき
ないが、下限値を示せばおおよそ４脚位である。上限値
は静菌または殺菌効果からいえば濃度が高すぎて問題に
なることはないが、放射線照射後の残存量を可及的に低
くし、残存過酸化水素の影響を無視しうる程度にするた
めには、１０００〜２００Ｑｐｍ位が限界である。さら
に高濃度の過酸化水素水を充填しても本発明の直接の効
果である滅菌前の細菌類の増殖を阻止する効果をより増
大することはあってもそこなうことはない。さらに、過
酸化水素以外の物質を添加してより大なる効果を期待す
ることも、細菌類の性質によっては有効な方法である。
このようにして過酸化水素を加えた水溶液で充填したも
し〈は実質的に充填したと同等の状態の透析装置に放射
線を照射して滅菌処理を施す。処理すべき透析装置は放
射線に対して損傷を受けにくい素材、例えばポリエチレ
ン等で包装した状態で、またはさらに梱包した状態で照
射滅菌すべきである。放射線の照射量は滅菌前の汚染菌
数およびその種類と性質を考慮して決められるが、一般
的には十分細菌汚染に注意して製造された製品の場合２
．０〜３．加Ｍｒａｄで十分である。本発明を適用しう
る透析装置は放射線照射によってその機能および溶出物
の毒性等の安全性等を損うことがないように、放射線に
対して損傷を受けにくい素材を選定して製造された透析
装置ならば、その構造、型式、半透腰の素材の種類等に
よって何んら限定されることがないことはいうまでもな
い。本発明の直接的および間接的効果を十分活用しうる
透析装置として中空糸型透析装置に適用するのが最も効
果的であるので、上記の点に関してさらに詳しく説明す
れば、中空糸末端の管板を構成するポッティング剤の素
材としては、ィソシアナートを末端に有するブレポリマ
とヒマシ油またはヒマシ油誘導体を主成分とするポリウ
レタンが放射線照射による損傷が少なく好ましい。

また、血液の導入部および排出部のへツダーの素材とし
ては、高密度ポリエチレンを好ましく用いることができ
、透析装置全体のケースにはポリスチレン等が好ましく
用いられる。一般的に透析装置を組立て製作後、滅菌前
に汚染菌が増殖しないよう可及的速やかに滅菌処理する
ことが必要であり、水もしくは水溶液を充填した透析装
置の場合には極めて短時間のうちに滅菌処理をしなけれ
ばならないが、本発明に従えば透析装置に無菌的純水ま
たは無機塩水溶液を充填したのち、数日以上放置しても
透析装置内に生菌はほとんど検出されず「したがってこ
のようにして滅菌処理した透析装置について発熱性試験
をしても全く問題なかった。

また放射線滅菌後の充填水中の過酸化水素濃度は数柳以
下になっており、純水に放射線を照射した場合に生成す
る過酸化水素濃度と同等の水準であり、極めて容易に洗
浄することができる。本発明は純水もしくは生理的食塩
水等の無機塩水溶液を充填または含浸させた状態で放射
線照射をして滅菌処理を施す場合に滅菌前の細菌類の増
殖を阻止する方法に関するものであり、原理的に同様の
状態で滅菌処理を行なうことのできる生体用透析装置以
外の医療機材に対しても有効に適用しうろことは上記の
説明のとおり明らかである。

以下実施例を示す。実施例 １ ポリメチルメタクリレート系中空糸からなる透析装置を
組立て製造後、可及的無菌処理を行なった水で十分洗浄
したのち透析装置に生理食塩水を充填して３０ｑｏに１
０日間放置したところ、透析装暦内の生理食塩水中に細
菌の増殖が認められた。

この細菌を標準寒天培地で分離培養したのち、生菌数が
１『／ｍｌとなるよう滅菌生理食塩水に懸濁させて８本
の試験管に分注し、第１表実施例に示すような８水準の
濃度の過酸化水素を添加して１８後および１０日後の生
菌数をメンブランフィルター法で測定した。また同様に
調製した菌の過酸化水素添加生理食塩水懸濁液に２．９
Ｍｍｄのガンマ線を照射し、照射前後の過酸化水素濃度
を測定した。いずれの場合も比較例として過酸化水素を
含まない生理食塩水懸濁液を用いた。表１の結果から明
らかなように、過酸化水素を４脚以上添加すると静菌な
いし殺菌効果がみられ、８肌以上の添加では生菌は検出
されなかった。

したがって本透析装置の製造工程から混入する汚染菌に
対しては４脚以上の過酸化水素を添加すれば十分と考え
られるが、製造工程によっては耐性の強い菌類の混入の
可能性もあるし、で実際使用する場合の条件はこれらの
点を検討した上で決めるべきである。ガンマ線を２．則
心ａｄ照射した後の過酸化水素濃度は著るしく減少して
おり２００脚以下の添加量であれば過酸化水素を含まな
い生理食塩水にガンマ線を照射して生ずる過酸化水素の
量と同程度であつて、容易に洗浄除去しうる濃度および
量である。

第 １表 ※１．３０℃で保存 ※２．照射１週間後に測定 実施例 ２ ポリメチルメタクリレート系中空糸からなる透析装置を
組立、可及的無菌処理を行なった水で十分洗浄したのち
５功柵の過酸化水素を含む生理食塩水を装置内に充填し
たものを２個用意し、３０００で１０日間保存した。

比較例として過酸化水素を含まない生理食塩水を充填し
た透析装置を４個用意し、その内２個は１日間、残り２
個は３０００に１０日間保存した。保存期間終了後に各
々の透析装置の血液回路内の充填液を採取してメンブラ
ンフィルター法で生菌数を測定した結果を第２表に示し
た。過酸化水素を５奴地充填した透析装置からは生菌が
検出されず、本製造工程での汚染菌の制御はこの条件で
十分目的を達し得る。

これに対して比較例では充填１日後の生菌数が４〜１の
固／ｍｌであったものがｌｏＢ間の保存により４。５〜
９．４×１びにまで増殖し、たとえこれが放射線により
滅菌したとしても死菌体による発熱性閏質混入の危険性
は避けられない。

なお、本実施例の透析装置に２．９ＭＭｄのガンマ線を
照射して滅菌処理を行なったのち、人工腎臓基準案にも
とずし、て発熱性試験、急性毒性試験および溶血性試験
を行なった結果いずれも陰性と判定された。

また、性能試験を行なった結果透析性能の低下を認めら
れなかった。第２表 ※ ３０℃で保存 実施例 ３ ポリメチルメタクリレート系中空糸からなる透析装置を
組立て洗浄後、各々８．５０，２００脚の過酸化水素を
含む生理食塩水を充填し、２．執心ａｄのガンマ線を照
射した後透析液側、および血液側回路を５皿１ノ分の速
度で生理食塩水を流して洗浄し、洗浄液中の過酸化水素
濃度を測定した結果、８脚の過酸化水素を充填した例で
は初めの２分間の洗浄で過酸化水素は検出されなくなり
、５瓜恥２０功風の例でもＩＱ分後には過酸化水素は全
く検出されなかった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 半透膜を用いた生体用透析装置を滅菌するに際し、
   上記半透膜を飽和含水率以上の湿潤状態に保ち、かつ４
   〜２０００ｐｐｍの過酸化水素共存下で、上記生体用透
   析装置に放射線を照射することを特徴とする生体用透析
   装置の滅菌法。