JPS594136B2 - 熱滅菌された人工臓器の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は熱滅菌された人工臓器の製造方法に関する。

一般に人工臓器は製造段階では菌による汚染の恐れがあ
るために、滅菌して使用者に供され、使用者は必要な前
処理を実施して使用する。

そしてその滅菌方法としては、ホルムアルデヒド水溶液
を人工臓器内に充填して滅菌する方法のほか、人工臓器
内にエチレンオキサイド（ＥＯ）ガスを通じて、実質上
、乾燥状態で滅菌する方法があって、これらはすでに実
用化されている。

しかしながら、これらの滅菌剤によって滅菌された人工
臓器は使用前の処理によって、滅菌剤を完全に除去する
ことが困難で、その一部が残留するため好ましくない。

そこで本発明者は、これらの滅菌剤を使用しない熱滅菌
人工臓器を提供するものである。

本発明の熱滅菌人工臓器は滅菌剤を含まないため、それ
自体、画期的なものであり、極めて安全度の高いもので
あるが、本発明者は更に安全度を高める目的で鋭意研究
の結果、本発明の改良技術に到達した。

熱滅菌人工臓器は、滅菌剤処理の代りに熱処理を受ける
ため、人工臓器構成部材からの物質溶出を透析型人工腎
臓装置基準（案）におけるＶ−２「透析膜の溶出物試験
」及びＶ−３「支持体および回路接続管の溶出物試験」
によって試験したところ、全て基準白値であった。

そこで、溶出物試験を一層厳格とするため、水に対する
部材の比率を増大せしめると共に、溶出温度及び時間も
高湿長時間（１２１℃で６０分）の条件として、再度試
験した。

その結果、人工臓器構成部材の内ポリカーボネートポリ
プロピレン及びシリコンゴム等の容器部材には溶出物の
実質的増加は認められず、上記の部材からの物質溶出は
全く問題がないことが判明した。

しかし、セルロース膜とウレタン樹脂支持体に関しては
高温下で長時間溶出処理試験を行うと、紫外部及び可視
部の吸光度増加が認められた。

従って、これらの部材からの溶出物質量を抑制する技術
火提供することが本発明の目的である。

即ち、本発明はセルロース膜とウレタン樹脂支持体から
構成された人工臓器を熱滅菌するに際し、該人工臓器の
血液室および／または処理液室にあらかじめ存在する水
もしくは水溶液を４０℃以上１３０℃以下の温度の温度
域に於て加熱処理時、または加熱処理後に前記の水もし
くは水溶液を新鮮な水もしくは水溶液により実質的に置
換し、更に熱滅菌することを特徴とする熱滅菌方法に関
するものである。

つまり本発明は、人工臓器の構成素材であるセルロース
膜及びつＶタン樹脂を水若しくは水溶液により加熱処理
して溶出物質を溶出せしめ、この浴出物質を新鮮な水若
しくは水溶液により置換せしめて除去し、次いで熱滅菌
するものである。

更に詳細に本発明を説明するならば、熱滅菌に先立って
、血液室および／′または処理液室に存在する水もしく
は水溶液（これを以下充填液と呼ぷ：’Ｙ４０°Ｏ以上
１３０°以上１現０ 処理時または加熱処理後に新鮮な水もしくは水溶液によ
り実質的Ｉ／！：置換することによりあらかじめ人工臓
器構成部材からの溶出可能な物質を除去しておき、熱滅
菌時の溶出物質量を減少せしめて、安全度を更に高め置
換された充填液を用いた状態で熱滅菌する人工臓器の洗
滌及び熱滅菌方法に関するものである。

本発明（こおいて充填液（水もしくは水溶液）としては
、蒸留水、逆浸透（ＲＯ）水、限外ｒ過（ＵＦ）水、生
理食塩水、濃厚食塩水災には水酸化す） ＩＪウム（Ｎ
ａＯＨ）水溶液や、亜硫酸水素す） ＩＪウム（ＮａＨ
３Ｏ３）水溶液等の１種または２種以上使用しうる。

加熱処理条件としては溶出物質の抽出効果の点から４０
°Ｃ以上が好ましい。

処理時間は、温度によって異なり、４０℃以上８０℃未
満では２時間以上が好ましく、８０℃以上１００℃未満
では１時間以上が好ましく、１００℃以上１３０℃以下
では１５分以上が好ましい。

時間の上限については、物質除去の見地からは特に制約
はないから、工業的、経済的条件に基いて条件を決定す
ることができる。

また、充填液の置換方法としては水又は水溶液を血液室
および処理液室にそれぞれ独立に供給してもよいし、血
液室および処理液室を連通し、その他の血液室口または
処理液室口から水を供給することも可能である。

そして供給方法は連続的でも間歇的でもよい。

また本発明は中空糸型、コイル型、平膜型人工臓器をは
じめ、吸着型人工臓器にも適用できる。

更に本発明の熱滅菌とは第９改正日本薬局方に示された
加熱滅菌のうち、「高圧蒸気滅菌法，１、「流通蒸気滅
菌法」、「煮沸滅菌法」及び「間欠滅菌法」をいう。

なお、滅菌後の人工臓器を第９改正日本薬局方により無
菌試験した結果、すべて細菌及び真菌について陰性であ
った。

実施例１〜１２および比較例 内径２６０μ、外径３２０μのセルロース中空糸１１０
００本を集束して、ポリカーボネート製容器に収納した
のち、両端をウレタン樹脂で固定した膜面積１．５ｍ２
の中空糸型人工臓器を厳重に菌汚染を防止した環境で
製造し、これらを表１に示す各種の条件で加熱処理を行
なったのち、１１５℃で３０分間熱滅菌した。

そして、これらの条件の加熱処理及び熱滅菌によって得
られた人工臓器の充填液の紫外部及び可視部における吸
光度および加熱処理後であって熱滅菌前の状態の人工臓
器内の生菌数を示す。

なお、本実施例では加熱処理液としては蒸留水を用い、
人工臓器の血液室と処理液室（人工腎臓の場合は透析液
室）を連通し、もう１つの血液室口へ、所定の湿度の水
を供給し、血液室から処理液室へ導いたのち、もう１つ
の処理液室口から排出した。

つまり、本発明のものは比較例に対して２２０ｎｍＶｃ
おける吸光度で６０％以下であり、４２０ｎｍ Ｖｃお
ける吸光度で５０係以下となってその効果は極めて大き
いことがわかった。

また、滅菌前の菌数も、温度及び洗浄の効果で低減ない
しは皆無となっていた。

比較例でも発熱試験結果は陰性であるが、滅菌後の菌の
死骸による発熱物質濃度も大幅に低下して、安全度が更
に高まった。

実施例 １３〜１８ 実施例１〜１２と同様にして製造した中空糸型人工臓器
を用いて、これらの人工臓器の血液室および処理液室に
表２ｖｃ示すように各種の温度の蒸留水または生理食塩
水（表中では生食水と略す）を充填し、所定の時間その
温度で保持したのち、その充填液を新鮮な蒸留水と置換
して、熱滅菌した。

それらの結果を表２に示す。実施例煮１７および１８は
加熱処理を高圧蒸気滅菌機にて行なったものである。

ここにおいても本発明の効果の大きいことがわかる。

実施例１９〜２３ 実施例１〜１８と同様にして製造した中空糸型人工臓器
を用いて、これらの人工臓器の血液室及び処理液室に表
３に示すように、各種の濃度及び湿度の水酸化す） Ｉ
Ｊウム水溶液（表中ＮａＯＨと略す）を通液し、引き続
いて各種の湿度の蒸留水を５０ｍ１／ｍｉｎ の流量
で通液したのち、１１５℃で３０分間熱滅菌した。

熱滅菌後の充填液の吸光度を表３に示す。

本実施例から、水酸化ナトリウム水溶液は表１及び２の
結果と比較して、同等ないしそれ以上の効果を示すこと
が明らかであるが、これは水酸化ナトリウムの抽出効果
によるものである。

実施例２４〜２８ 実施例１〜２３と同様にして製造した中空糸型人工臓器
を用いて、これらの人工臓器の血液室及び処理液室に表
４に示すように、各種の濃度及び湿度の亜硫酸水素す）
ＩＪウム水溶液（表中ＮａＨ８０３と略す）を通液ま
たは充填して保持し引き続いて各種の温度の蒸留水を５
０ｍ１／ｍｉｎの流量で通液したのち、１１５℃で３０
分間熱滅菌した。

熱滅菌後の充填液の吸光度を表４に示す。本実施例から
亜硫酸水素す） ＩＪウム水溶液は表１〜表３の結果と
比較して同等ないし、それ以上の効果を示すことが明ら
かであるが、これは亜硫酸水素ナトリウムの抽出効果に
よるものである。

実施例 ２９ 実施例１〜２８と同様に製造した中空糸型人工臓器を用
いて以下の如〈実施した。

本実施例では、加熱処理液として蒸留水を用い、これを
人工臓器の血液室及び処理液室に充填した。

次に、血液室口及び処理液室口の各々１個所を、■ｌの
蒸留水を入れた全容量２１のステンレス製タンクの底部
のノズル口へ接続した。

このステンレス製タンクの上部には更に→同所の開口部
が設けてあり、該開口部に呼吸用除菌フィルターを嵌込
んでいる。

このように人工臓器とステンレス製タンクを接続した状
態のまま、これらを加熱処理装置内部に設置し、次いで
人工臓器の血液室口及び処理液室口の残りの各々１ケ所
をパイプで連結し、更に加熱処理装置の内部と外部とを
別なパイプにより連通するように接続した。

なお、これらの２本のパイプは加熱処理装置の外側にそ
れぞれバルブを設けてあり、加熱処理装置の内部と外部
との連通をこれらのバルブによって自由に切換えられる
ようにしである。

このような状態で加熱処理装置の蓋を閉じ、上記の連通
パイプのバルブも閉じたのち、缶内圧１、２ Ｋｇ ７
ｃｍ２、缶内温度１２０℃の状態を保ちながら３０分間
加熱処理した。

次に、加熱処理装置の連通パイプのバルブ（２ケ）を徐
々に開いて加圧状態で人工臓器内の充填液をステンレス
製タンク内の蒸留水で置換して排出した。

そして冷却後加熱処理装置から取出し、１１５℃で３０
分間熱滅菌した。

結果を表５に示す。

実施例 ３０ 人工臓器の血液室口及び処理液室口を蒸留水を入れたタ
ンクに連結し、また残りの血液室口及び処理液室口をパ
イプに連結して、実施例２９の方法と同様に、加熱処理
装置に収め缶内圧１．２ｋｇ／ｃｍ２、缶内温度１２０
℃の状態で３０分間熱処理した。

次いで加熱処理装置の連通パイプのバルブを２ケ共閉じ
たままで１圧、冷却し取出したのち、常圧下で人工臓器
の充填液を新鮮な蒸留水で置換した。

そしてこれを、１１５℃で３０分熱滅菌した。

このようにして得られた人工臓器の充填液の紫外部及び
可視部における吸光度は表５の如くであり、本発明の効
果が大であることが判る。

実施例 ３１ 実施例１〜３０と同様な中空糸型人工臓器に加熱処理液
として蒸留水を適用した。

この蒸留水を人工臓器の血液室及び処理液室に充填した
。

蒸留水を充填した人工臓器を加熱処理装置に収めて、缶
内圧１．８ ｋｇ／ｃｍ２、缶内温度１１５℃で１５分
間加熱処理した。

次いで冷却して処理装置から取出し人工臓器の充填液を
新鮮な蒸留水で置換した。

そしてこの人工臓器を、次に１２１’Ｃ，で２ｏ分間熱
滅菌した。

このようにして得られた人工臓器の充填液の紫外部及び
可視部における吸光度は表６の如くであり、本発明の効
果が犬であることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セルロース膜とウレタン樹脂支持体から構成された
   人工臓器を熱滅菌するに際し、該人工臓器の血液室およ
   び／または処理液室にあらかじめ存在する水もしくは水
   溶液を４０℃以上１３０°Ｃ以下の温度の範囲で加熱処
   理する時かまたは処理した後、該水もしくは水溶液を新
   鮮な水もしくは水溶液により実質的に置換し、次いで熱
   滅菌することを特徴とする熱滅菌された人工臓器の製造
   方法。 ２ 加熱処理を４０℃以上８０℃未満の範囲で２時間以
   上施す特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 加熱処理を８０℃以上１００℃未満の範囲で１時間
   以上施す特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ４ 加熱処理を１００℃以上１３０℃未満の範囲で１５
   分以上施し、加圧下または減圧後に血液室および／又は
   処理液室の水もしくは水溶液を新鮮な水もしくは水溶液
   により実質的に置換する特許請求の範囲第１項記載の製
   造方法。