DE4331934C1

DE4331934C1 - Implantierbare Biosensor- und Pharmakaapplikationsanordnung und Verfahren zur Sterilisation

Info

Publication number: DE4331934C1
Application number: DE19934331934
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Ing Abel; Uwe Prof Dr Fischer; Wolf-Dieter Dr Rer Nat Juelich; Axel Prof Dr Kramer; Thomas Von Woedtke
Original assignee: Elbau Elektronik Bauelemente Berlin GmbH
Current assignee: Elbau Elektronik Bauelemente Berlin GmbH
Priority date: 1993-09-16
Filing date: 1993-09-16
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2013-09-17

Description

Die Erfindung betrifft eine implantierbare Biosensor- und Pharmakaapplikationsanordnung zur Bestimmung biochemischer Parameter, insbesondere zur Glucosebestimmung und zur Verab folgung von Pharmaka, vorzugsweise Insulin sowie ein Verfah ren zur Sterilisation derartiger Anordnungen.

Biosensoren zur kontinuierlichen Bestimmung biochemischer Parameter, insbesondere zur Glucosebestimmung, sind nach DD 2 27 029 und EP 0 098 052 A2 bekannt. Diese Biosensoren be stehen aus konventionellen, modifizierten Clark-Elektroden, bei denen das biosensitive Element, das Enzym, der physika lische Transcuder, die Arbeitselektrode und die Referenz elektrode auf einem Träger in zylindersymmetrischer Geome trie angeordnet sind. Die Sensoren sind auf ihrer Oberflä che so ausgelegt, daß die Bestimmung der gewünschten Sub stratkonzentration möglich ist. Der Einsatz dieser Senso ren in vivo, also nach Insertierung in den biologischen Organismus, ist jedoch nur zeitlich begrenzt möglich, da neben den ohnehin durch Einbringen des Implantates verur sachten Läsionen in der Regel durch unzureichende Sterili tät Abwehreffekte am Implantationsort ausgelöst werden, die eine Langzeitfunktion wegen unzureichender Biokompatibilität ausschließen.

Diese anwendungsbezogene wesentliche Einschränkung trifft auch für die aus der DD 2 82 527 A5 bekannte Enzymelektrodenanord nung zu, in der die räumliche Trennung von biosensitiver Meß elektrode und Referenzelektrode dargestellt ist.

Über diese beschriebenen Biosensoren und Elektrodenanordnungen hinaus sind mit derartigen Mitteln zusammenarbeitende Infu sionskanülen bzw. Infusionseinrichtungen wie Infusionspumpen bekannt. So weist der in der DE 37 00 119 A1 beschriebene im plantierbare Sensor für amperiometrische Messungen in Kör perflüssigkeiten mindestens eine als Platindraht ausgebil dete Meßelektrode, eine die Meßelektrode rohrförmig umfas sende ggf. mehrteilige Bezugselektrode (Referenzelektrode) aus Edelstahl mit Molybdän als Legierungsbestandteil sowie eine auf den Elektroden angeordnete Schicht aus einem im mobilisierten Enzym, wie Glucoseoxidate, auf. Dieser Sensor steuert über einen Mikroprozessor eine Insulinpumpe an, die wiederum einem Nadelkatheter aktuell errechnete Insulinmen gen zuführt. Weiterhin ist aus der US 4.526.569 eine Anord nung bekannt, bei der eine funktionelle Verbindung zwischen implantierten Kathetern, Sensoren und Insulinpumpen besteht. Schließlich ist auch gemäß der EP 0 099 508 A2 eine künst liche Bauchspeicheldrüse dargestellt, die Injektionsnadeln mit Elektrodenanordnungen, Insulinpumpen und Auswerteeinrich tungen zur Kontrolle des Blutzuckers verwendet.

Nachteilig bei allen bekannten Anordnungen zur meßwertgesteu erten "on line" Therapie ist, daß apparativ und funktionell voneinander getrennte Meßsysteme und Pharmakaapplikationssy steme verwendet werden. Dabei sind nur letztere als Langzeit implantate geeignet, da sie vor der Implantation mit bekann ten Methoden sterilisiert wurden, die ausnahmslos für die Sterilisation der biosensitiven Meßelektrode ungeeignet sind, weil in Abhängigkeit von der gewählten Methode entweder das biosensitive Element, das Enzym oder die hochpolymere Diffu sionsmembran oder beide zerstört würden.

Diesen Mangel beseitigt auch nicht die bekannte Kombination von hochdosierter Gammastrahlung mit einer Dosis von ca. 2,5 Mrad und H₂O₂ mit einer Konzentration von etwa 50 ppm . . . 200 ppm nach DE 27 42 588 B2, die zwar ein geeignetes Sterilisationsverfahren für biologisch inaktive Apparaturen und Geräte, z. B. für Dialysemembranen und Katheter, dar stellt, jedoch bei Übertragung auf Biosensoren zu einer Zerstörung des bioaktiven Meßwandlers, des Enzyms, führen würde.

Insgesamt ist festzustellen, daß langfristig anwendbare An ordnungen zur meßwertgesteuerten Pharmakaapplikation in vivo mit implantiertem Biosensor derzeit nicht bekannt sind.

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, eine implantierbare Biosensor- und Pharmakaapplikationsanordnung zur Bestimmung biochemischer Parameter, insbesondere zur Glucosebestimmung und zur Verabfolgung von Pharmaka, vorzugsweise Insulin, für den menschlichen und tierischen Körper zu schaffen, die aus einer bioaktiven Arbeitselektrode und einer Referenzelek trode besteht, die räumlich voneinander getrennt sind, wobei die Anordnung eine kombinierte Meßwerterfassung und Pharmaka applikation sichern soll und durch eine verfahrensgemäße Be handlung zur Sterilisation mit H₂O₂-haltiger Lösung und Gam ma-Strahlen eine hohe Biokompabilität erhält, wodurch ins gesamt die Anordnung über theoretisch beliebig lange Zeit räume im biologischen Organismus verbleiben kann und konti nuierlich eine meßwertgesteuerte Therapie gewährleistet.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die Ar beitselektrode den aktiven biosensorischen Teil als Enzym- und Meßelektrode darstellt sowie als eine unter die Haut des Probanden einstechbare Nadel ausgebildet ist und die Refe renzelektrode als Infusionskanüle und/oder Infusionspumpe zur Pharmakaapplikation in einer Baueinheit gestaltet ist, wobei die Referenzelektrode als Dauerimplantat verwendet wird, die Arbeitselektrode auswechselbar und unabhängig vom Ort der implantierten Referenzelektrode einsetzbar ist.

In verfahrensmäßiger Ausbildung der Erfindung hinsichtlich einer verbesserten Biokompatibilität derartiger Anordnungen wird durch Ausnutzung des synergistischen Kombinationseffek tes von H₂TO und Gamma-Strahlen die Arbeitselektrode in ei ner H₂O₂ haltigen Lösung in der Größenordnung von 0,6% bis zur Anwendung mindestens 70 h aufbewahrt, währenddessen ei ne Gamma-Strahlung mit einer Dosis von maximal 6,5 kGy ein wirkt, wobei die Funktion des bioaktiven Elementes in bezug auf die Enzymaktivität nicht meßbar beeinflußt wird.

Es liegt im Sinne der Erfindung, daß dieses Behandlungsver fahren auch auf andere z. B. eingangs genannte Anordnungen zur Verbesserung der Biokompatibilität angewendet werden kann.

Die erfindungsgemäße Anordnung verbessert wesentlich die Biokompatibilität gegenüber herkömmlichen Anordnungen, wo durch sie über theoretisch beliebig lange Zeiträume im bio logischen Organismus verbleiben kann und die Voraussetzung für eine kontinuierliche meßwertgesteuerte Therapie schafft. Damit ist es vorteilhaft möglich, Parameter im lebenden Kör per zu messen und unmittelbar mit therapeutischen Mitteln auf gemessene Werte zu reagieren.

Die erfindungsgemäße Anordnung unterstützt weiterhin den Trend nach Miniaturisierung der Sensoranordnung dadurch, daß der bio sensitive Teil als dünne Nadel ausgebildet ist, wobei eine Re ferenzelektrode als Implantat entfällt, da die erfindungsgemä ße Anordnung oder ein Teil davon zugleich die Funktion der Re ferenzelektrode übernimmt.

Dadurch ist die Akzeptanz der Anordnung gegenüber funktionell vergleichbaren Produkten wesentlich größer, zumal im Falle ei nes notwendigen Wechsels des biosensitiven Teils der Anordnung nur ein minimaler Eingriff erforderlich ist, der, vergleichbar mit einer subcutanen Injektion, vom Anwender selbst durchge führt werden kann.

Besonders geeignet ist die Erfindung zur kontinuierlichen Er fassung der intrakorporalen Glucosekonzentration und zur meß wertgesteuerten "on line" Therapie, insbesondere zur Insulin applikation im gesteuerten und/oder geregelten System der arti fiziellen Bauchspeicheldrüse.

Nachstehend wird die Erfindung an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert. In den zugehörigen Zeichnungen zeigen

Fig. 1 die erfindungsgemäße Biosensor- und Pharma kaapplikationseinrichtung in schematischer Darstellung,

Fig. 2 die Anordnung gemäß Fig. 2 im implantierten Zustand in schematischer Darstellung.

Die Erfindung ist als implantierbare Biosensor- und Pharma kaapplikationsanordnung zur Bestimmung der Blutzuckerkonzen tration und einer meßwertgeregelten oder -gesteuerten Infu sion von Insulin ausgeführt.

Der Biosensor zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration weist die erfindungsgemäße Enzymelektrodenanordnung gemäß Fig. 1 auf und arbeitet auf der Basis der Reaktionen
- enzymatische Glucoseoxidation

- elektrochemische Oxidation des bei der Glucoseoxidation entstehenden Wasserstoffperoxids

H₂O₂ → O₂ + 2e^- + 2H⁺

Gemäß Fig. 1 wirkt eine Meßelektrode 1 aus Platin als Anode und ist von einer sehr dünnwandigen Isolationsschicht 2 aus beispielsweise Polyurethan ummantelt. Die Meßelektrode 1 ist nach dem unten beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren ste rilisiert.

Die Isolationsschicht 2 ist an der Spitze und Längsseite der Meßelektrode 1 unterbrochen. Die Flächen der Durchbrüche las sen eine beliebig groß wählbare aktive Meßfläche 3 entstehen. Diese Meßfläche 3 wird mittels Tauchvorgängen in ein immobili siertes Enzym Glucoseoxidase 4 und polymere Lösungen präpa riert. Über die Variation der aktiven Meßfläche 3 der Meßelek trode 1 ist der Substratkonzentrationsstrom einstellbar. Eine Referenzelektrode 5 ist als Infusionskanüle ausgebildet und besteht vollständig oder teilweise aus chloriertem Silber.

Zwischen der Meßelektrode 1 und der Referenzelektrode 5 liegt ein Potential von etwa 0,7 V an, welches dem Arbeitspunkt der polarografischen Stufe für die anodische Oxidation von Wasser stoffperoxid entspricht. An den Elektroden 1 und 5 der Enzym elektrodenanordnung ist jeweils eine abgeschirmte Leitung 6 angeschlossen, welche auf kürzestmöglicher Distanz über einen Verbindungsstecker 7 zu einer zweiadrigen, geschirmten Lei tungsführung 8 zusammengeführt sind, um den störenden Ein fluß äußerer Fremdfelder zu minimieren. Die Leitungsführung 8 ist mit den Eingangsklemmen eines Vorverstärkers 9 für die Verstärkung des Meßsignals des Biosensors verbunden.

Das verstärkte Meßsignal des Biosensors wird aus dem Vorver stärker 9 einer Meßwertverarbeitungs- und -speichereinheit 10 zugeführt.

Die Meßwertverarbeitungs- und -speichereinheit 10 wandelt das verstärkte Meßsignal des Biosensors in einen adäquaten Insulin fusionsbefehl um und steuert eine Insulinpumpe 11 an, die ihrer seits mit einem Insulinreservoir 12 verbunden ist.

Mittels dieser Insulinpumpe 11 wird eine der vom Biosensor gemessenen Glucosekonzentration adäquate und in der Meßwert verarbeitungs- und -speichereinheit 10 berechnete Insulin menge über einen Katheter 13, der über einen Konnektor 14 mit der als Infusionskanüle ausgebildeten Referenzelektrode 5 verbunden ist, in den Körper appliziert.

Entsprechend Fig. 2 wird die erfindungsgemäße Biosensor- und Pharmakaapplikationsanordnung in der Weise angewendet, daß die Meßelektrode 1 an dem vorgesehenen Meßort beim Patienten oder Tier implantiert wird, während die als Infusionskanüle ausgebildete Referenzelektrode 5 an einem anderen geeigneten Ort, der lediglich eine elektrolytische ionenleitende Ver bindung zum Meßkompartiment haben muß, ebenfalls implantiert wird.

Der Abstand zwischen der Meßelektrode 1 und der als Infusions kanüle ausgebildeten Referenzelektrode 5 und deren Anordnung garantieren, daß keine Verdünnung der Glucosekonzentration durch das über die als Infusionskanüle ausgebildete Referenz elektrode 5 applizierte Insulin eintritt.

Die erfindungsgemäße Biosensor- und Pharmakaapplikationsan ordnung ist am Verbindungsstecker 7 trennbar. Die als Enzym elektrode ausgebildete Meßelektrode 1 wird erfindungsgemäß in eine 0,6%ig konzentrierte H₂O₂-Lösung eingebracht. Diese Lösung muß mindestens 70 h einwirken. Während dieses Zeit raumes erfolgt eine Bestrahlung mittels Gamma-Strahlen und einer Strahlendosis in der Größenordnung von 6,2-6,5 kGy.

Bis zur Anwendung lagert die Meßelektrode 1 in der H₂O₂-Lö sung und ist wie oben beschrieben erneut einsetzbar.

Claims

1. Implantierbare Biosensor- und Pharmakaapplikationsanord nung zur Bestimmung biochemischer Parameter, insbesondere zur Glucosebestimmung und zur Verabfolgung von Pharmaka, vorzugsweise Insulin, für den menschlichen und tierischen Körper, bestehend aus einer bioaktiven Arbeitselektrode und einer Referenzelektrode, die räumlich voneinander ge trennt sind, und unter Verwendung einer Infusionskanüle und/oder Infusionspumpe, dadurch gekennzeichnet, daß die Arbeitselektrode den aktiven biosensorischen Teil als En zym- und Meßelektrode (1) darstellt sowie als eine unter die Haut des Probanden einstechbare Nadel ausgebildet ist und die Referenzelektrode (5) als Infusionskanüle und/oder Infusionspumpe zur Pharmaapplikation in einer Baueinheit gestaltet ist, wobei die Referenzelektrode (5) als Dauerim plantat verwendet wird und die Arbeitselektrode auswechsel bar und unabhängig vom Ort der implantierten Referenzelek trode (5) einsetzbar ist.

2. Verfahren zur Sterilisation und Erhöhung der Biokompabilität einer Anordnung nach Anspruch 1 durch Ausnutzung des syner gistischen Kombinationseffektes von H₂O₂ und Gamma-Strahlen, dadurch gekennzeichnet, daß die auswechselbare Arbeitselek trode als Enzym- und Meßelektrode (1) bis zur Anwendung in eine 0,6%ig konzentrierte H₂O₂-Lösung eingebracht wird und in einem Zeitraum von mindestens 70 h diese H₂O₂-Lösung auf die Meßelektrode (1) einwirkt, währenddessen eine Gammabestrahlung mit einer Strahlendosis von maximal 6,5 kGy erfolgt, wobei die Funktion des bioaktiven Elementes hinsichtlich der Enzymaktivität nicht meßbar beeinflußt wird.