DE4028088C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft resorbierbare Implantate aus sterilem, nativem oder nativem vernetztem Kollagen oder porösen Kollagenheteropolymeren zur Gewinnung und Konzen­ tration von zellulären und humoralen Immunstoffen für immunologische Diagnoseverfahren und Prüfverfahren von Arznei- bzw. Wirkstoffen und für die Herstellung von Immunstoffen.

Auf einfache Weise können der pharmazeutischen Industrie und Einrichtungen der Veterinär- und Humanmedizin Immun­ stoffe in hoher Konzentration zur Verfügung gestellt werden.

Die Implantation von Fremdmaterial initiiert in einem Organismus Wundheilmechanismen, die durch eine entzünd­ liche Immunantwort charakterisiert sind.

Die Applikation von Diffusionskammern aus Polymeren bei Tierexperimenten in vivo in den letzten Jahren gestattet unter Ausnutzung der Wundheilmechanismen die Untersuchung von stimulierenden und hemmenden Effekten von humoralen Faktoren, wie z. B. der Zytokine, auf die Zellproli­ feration.

Verlauf und Stärke dieser Wundheilmechanismen sind vom verwendeten Material abhängig.

Die vorliegende Patentschrift zeigt die Möglichkeit auf, für Applikationen auch Kollagenmaterialien zu verwenden, um so Immunstoffe aus tierischen Organismen (z. B.) zu Gewinnen.

Es ist an sich bekannt, daß aus tierischen Skleroprote­ inen hergestellte Kollagenerzeugnisse zur Wundheilung und Wundverklebung mit und ohne Wirkstoffe/Antibiotika verwendet werden:
European patent application 03 22 249,
EP 00 69 260,
Offenlegungsschrift 26 25 289 Bundesrepublik Deutschland, Patentschrift DE 23 48 685 C2.

In "Medicamentum" Berlin, DDR, 1990, Nr. 90 wird eine Immunantwort beschrieben.

US-PS 44 58 678 beschreibt ein Verfahren für die Wund­ heilung von Verbrennungen, welches das Einsprossen und Wachsen von epithelialen und mesenchymalen Zellen auf Kollagensubstraten nutzt.

Kollagen oder Kollagenderivate sind hinsichtlich der Provokation einer Immunantwort zur Diagnose immunpatho­ logischer Situationen oder zur Gewinnung von zellulären und humoralen Immunstoffen noch nicht beschrieben worden.

Für die Gewinnung von Zellmaterialien wurden bereits unterschiedliche Methoden und Vorrichtungen entwickelt. EP 00 12 637 beschreibt eine Migrationskammer für Zellen mit Anschlüssen, die der Thermostabilität dienen. DE 37 10 794 A1 beschreibt in den Blutstrom einschaltbare Kapseln, die subkutan implantiert werden.

DD 2 86 294, 1989, legt eine subkutan implantierbare Plastekapsel zur Isolierung von Immunzellen offen, die die Zellisolierung durch Dichtegradientenzentrifugation ausschließt. Der Nachteil dieser Migrationskammer besteht darin, daß sie operativ wieder entfernt werden muß.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, resorbierbare Implantate aus nativem Kollagen und Kollagenderivaten zur Gewinnung von Immunstoffen nach Provokation einer Immunantwort anzuwenden.

Sie können ebenfalls zur gezielten Diagnose und Therapie bei Erkrankungen eingesetzt werden.

Implantate aus Kollagenderivaten oder Kollagenhetero­ polymeren auf der Basis von Skleroproteinen, vorzugs­ weise Kollagen des Typs III, sind dafür so auszubilden, daß Inhaltsstoffe wahlweise entsprechend einer kovalenten oder nichtkovalenten chemischen Bindungsmöglichkeit als Wirkstoffe eingegeben oder als immigrierte Immunstoffe gewonnen werden können.

Durch die Wirkstoffabgabe (Arzneimittel, Immunmodula­ toren) vom Implantat an den Organismus kann die Immun­ antwort gezielt moduliert werden.

Wirkstoff-Freisetzung aus dem Implantat und Immunstoff-Frei­ setzung im Organismus mit Immigration in das Implan­ tat unterliegen durch gezielte Steuerung der Resorptions­ zeiten definierten Bedingungen und lassen kinetische Beobachtungen der Funktionsentwicklung von zellulären und humoralen Immunstoffen zu.

Die Provokation einer Immunantwort kann durch ein Infek­ tionsgeschehen im Organismus erfolgen.

Bei Implantation in die Nähe des erkrankten Gewebes oder Organs strömen transsudative Infiltrate und diapedetische Zellimmigrate in das Implantat ein und können zwecks Diagnose gewonnen werden.

Durch Einbringen von Arznei- und Heilmitteln über das Implantat in den Organismus ist nach Diagnose eine gezielte Therapie möglich.

Die Provokation einer Immunantwort kann auch über das Implantat durch Eingabe von Agenzien, wie Zellen und Wirkstoffen erfolgen, so daß Zellen und Wirkstoffe, die zur Anlockung von Zellen der Immunabwehr führen oder/und die die Einwanderung von Zellen der Immunabwehr modulieren, eine Chemotaxis und Migration von Immunzellen zusammen mit humoralen Immunstoffen in das Implantat auslösen.

Die Entnahme der zellulären und humoralen Immunstoffe aus dem Implantat erfolgt über zwei Katheter mittels Spülflüssigkeit oder ohne Spülflüssigkeit durch eine ein­ geführte Kanüle einer Injektionsspritze.

Bei Entnahme mittels Spülflüssigkeit wird in den einen Katheter sterile Spülflüssigkeit gegeben und aus dem anderen Katheter die mit Immunstoffen (zellulär und humoral) beaufschlagte Spülflüssigkeit entnommen. Agenzien und Wirkstoffe können über diese Möglichkeiten auch ausgetauscht und erneuert werden. Diese Vorgänge können so lange beliebig wiederholt werden, wie es die Resorptionseigenschaften der Implantate zulassen. Die steuerbare verzögerte Resorption der Implantate wird durch Vernetzungsart und Vernetzungsgrad bestimmt. Durch Einbringen von Peptidase-Inhibitoren kann die Resorptionsdauer verlängert werden.

Ausführungsbeispiel

Die in der Zeichnung veranschaulichten Kollagenimplantate werden in Form eines Vlieses (1) oder als gewickelte Rolle (2) subkutan in den tierischen Organismus (Schwein) gegeben. Vor Implantation werden Agenzien, die entweder eine Entzündung induzieren oder/und zur Anlockung von Zellen der Immunabwehr führen oder/und die Migration von Zellen der Immunabwehr modulieren, eingegeben.

Die Entnahme der Immunstoffe aus dem Implantat und das Befüllen mit neuen Agenzien erfolgt mittels Spülflüssigkeit über Katheter (3; 4) oder mittels Kanüle einer Injek­ tionsspritze. Bei Verwendung von Spülflüssigkeit wird der Katheter (3) zum Beschicken des Implantates mit Spül­ flüssigkeit und der Katheter (4) zum Entnehmen der mit zellulären und humoralen Immunstoffen beaufschlagten Flüssigkeit verwendet. Die Katheter ragen unterschiedlich tief in das Implantat hinein. Das Implantat ist voll­ ständig resorbierbar. Nach Resorption werden die Katheter aus dem Organismus gezogen.

Das Herstellungsmaterial der Implantate besteht aus nativem Kollagen oder nativem vernetztem Kollagen oder porösen Kollagenheteropolymeren, vorzugsweise auf Basis von Skleroproteinen des Typs III.

Inhaltsstoffe können wahlweise entsprechend einer kova­ lenten oder nichtkovalenten chemischen Bindungsmöglich­ keit an Implantate aus Kollagenderivaten gebunden und aus dem Implantat gewonnen werden.

Die Resorptionsdauer kann durch Einbringen von Peptidase- Inhibitoren in das Trägermaterial verlängert werden. Wirkstoff-Freisetzung aus dem Implantat und Immunstoff- Freisetzung im Organismus sind durch gezielte Steuerung der Resorptionszeiten des Implantates definiert und lassen damit kinetische Beobachtungen der Funktionsent­ wicklungen zu. Das Implantat stellt sowohl ein Wirkstoff­ abgabe- als auch ein Immigrationsdepot dar.

Claims (13)

1. Resorbierbare Implantate zur Gewinnung und Konzentration von zellulären und humoralen Immunstoffen bestehend aus subkutan oder peritoneal implantierbaren Formkörpern, gekennzeichnet dadurch, daß die Implantate gleichzeitig die Funktion von Wirkstoff­ abgabedepots sowie von Immigrationsdepots für Immunstoffe haben, daß das Material aus sterilem, resorbierbarem nativem oder aus nativem vernetztem Kollagen oder porösen Kollagen­ heteropolymeren besteht.

2. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Material aus sterilem, resorbierbarem nativem oder aus nativem vernetztem Kollagen oder porösen Kollagen­ heteropolymeren vorzugsweise auf Basis von tierischen Skleroproteinen des Kollagentyps III besteht.

3. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Formkörper die Gestalt von Vliesen (1) oder gewickelten Rollen (2) mit einem (3) bis zwei (3; 4) Kathetern besitzen, die unterschiedlich tief in das Implantat hineinragen, oder keine Katheter haben.

4. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß nach vollständiger Resorption der Implantate am Implantationsort die Katheter durch Herausziehen entfernbar sind.

5. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß ein Entnehmen oder Befüllen der Implantate mittels Kanüle einer eingeführten Injektionsspritze vorgenommen wird, wenn keine Katheter vorhanden sind.

6. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß in den jeweiligen Formkörper zur gesteuerten Provokation einer Immunantwort zwecks Gewinnung von zellulären und humoralen Immunstoffen Reiz auslösende Agenzien eingebracht werden und daß die Entnahme der durch die Porösität hin­ durchtretenden zellulären und humoralen Immunstoffe durch Einführen von Spülflüssigkeit erfolgt.

7. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Entnahme oder mehrmalige Entnahmen von beaufschlag­ ter Spülflüssigkeit entsprechend der Resorptionsdauer durchgeführt werden können, oder daß auch die Entnahme ohne Verwendung von Spülflüssigkeit möglich ist.

8. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Resorptionsdauer durch Einbringen von Peptidase- Inhibitoren in das Implantat verlängert werden kann.

9. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß mehrfach gleiche oder unterschiedliche Agenzien, sowohl Wirkstoffe (Immunmodulatoren, Arzneimittel) als auch Reiz auslösende Stoffe zur Chemotaxis und Migration von Immunzellen und humoralen Immunstoffen eingebracht werden.

10. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Möglichkeit besteht, eine kovalent oder nicht­ kovalente chemische Bindung der Inhaltsstoffe (Wirk­ stoffe und Immunstoffe) an Kollagen und Kollagenhetero­ polymere zur Gewinnung von Immigraten nach Wahl zu erreichen.

11. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 8 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Funktionen von Wirkstoffabgabedepot und Immigra­ tionsdepot über verzögerte Resorptionen steuerbar sind.

12. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß die Implantate nicht nur zur Provokation einer Immun­ antwort zur Diagnose immunpathologischer Situationen verwendet werden, sondern auch in die Nähe von erkranktem Gewebe oder Organen zur Sammlung von transsudativen Infiltraten und diapedetischen Zellimmigraten gegeben werden.

13. Resorbierbare Implantate nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß über das Eingeben von Arzneimitteln (Wirkstoffe) in das Implantat neben der Diagnose eine gezielte Prävention bzw. Therapie vorgenommen werden kann.