DE9116113U1 - Natürliche, synthetische und halbsynthetische "Bindegewebs"-, "Kollagen"-, "Elastin"- und "Keratin"-Extrakte aus tierischen Geweben - Google Patents

Natürliche, synthetische und halbsynthetische "Bindegewebs"-, "Kollagen"-, "Elastin"- und "Keratin"-Extrakte aus tierischen Geweben

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft natürliche, synthetische und halbsynthetische "Bindegewebe"-, "Kollagen"-, "Elastin"- und "Keratin"-Extrakte aus tierischen Geweben.
Bei der Suche nach wirksamen Inhaltsstoffen aus tierischen Geweben für die Anwendung in der Medizin, Biotechnologie und Kosmetik, wurden in den vergangen Jahrzehnten eine große Zahl von Substanzen und Substanzgeemischen extrahiert, vollständig oder partiell charakterisiert und erfolgreich angewandt. Stellvertretend seien nur einige wenige Substanzen erwähnt, wie: Epidermal Growth Factor, Kollagen Typ I und Typ III und Hyaluronsäure (British Medical Bulletin, vol. 45, no. 2, 1989, "Growth Factors", ed. M.D. Waterfield, Churchill Livingstone, Edinburgh; Collagen in Health and Disease, eds. J.B. Weiss and M.I.V. Jayson, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1982; Methods in Enzymology, vol. 82, 1982, "Structural and Contractile Proteins, Part A", eds. L.W. Cunningham and D.W. Frederiksen, vol. 144, 1987, "Structural and Contractile Proteins, Part D", ed. L.W. Cunningham, Academic Press, Inc., Orlando).
Viele der bisher gefundene Wirkstoffe sind sehr komplexe Moleküle wie Proteine, Polypeptide oder Mucopolysaccharide, die aus kleinen Molekülen von den Gewebezellen synthetisiert werden. Das Ziel bisheriger Bemühungen war im wesentlichen die Extraktion, mit eventuell anschließender chemisch-physikalischer Modifikation dieser komplexen Moleküle, um sie dann sinnvoll anzuwenden.
Durch enzymatischen oder chemisch-physikalischen Abbau verlieren diese Makromoleküle jedoch in der Regel ihre Wirkung oder erfahren Wirkungseinbußen. Wenn zum Beispiel Kollagen zu Gelatine abgebaut wird, verringert sich das für die Kosmetik wichtige Wasserbindevermögen (Parfümerie und Kosmetik 65 (7), 1984, 391-401, Alexander Berg: "Einsatz von Proteinen in der Kosmetik; RAK - Riechstoffe, Aromen, Kosmetica (7), 1977, R. Riemschneider, W.H. Chik: "Über das Wasserbindevermögen löslicher Kollagene").
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, daß Gewebe- und Protein-Partialhydrolysate, daraus isolierte Peptide und synthetische und halbsynthetisch Mischungen von
Aminosäuren und Peptiden, die der Zusammensetzung natürlicher, extrahierbarer hochmoleklularer Wirkstoffe annähernd entsprechen, eine große Anzahl neuer Wirkungen besitzen, weit mehr als die der urpsrünglichen komplexen Naturstoffe. Dies wird am Beispiel von Kollagen Typ I verdeutlicht.
Kollagene, von denen bisher 13 unterschiedliche Typen isoliert und charakterisiert wurden, dienen vorwiegend als Strukturproteine des Bindegewebes multizellulärer Organismen. Spezifische Zellen, wie zum Beispiel Fibroblasten in der Dennis, synthetisieren die nadeiförmigen Proteinmoleküle, die aus drei miteinander verdrillten, kabelähnlichen Polypeptiden zusammengesetzt sind. Bei Kollagen Typ I besitzen zwei der drei Polypeptide identische Aminosäuresequenzen und werden alpha-l(l) Polypeptide bezeichnet (Figur 4), während das dritte Polypeptid, alpha-2(1), eine andere Aminosäuresequenz hat (Figur 5). Jedes Polypeptid enthält etwa 1000 Aminosäuren. Das gesamte Protein hat eine Länge von ca. 0,3 um und einen Durchmesser von ca. 0,0015 um.
Wegen der filmbildenden Eigenschaften und des großen Wasseraufnahme- und -Speichervermögens wird Kollagen in bedeutenden Mengen in der Kosmetik eingesetzt. Die kosmetische Wirkung von Kollagen war bisher im wesentlichen auf diese Eigenschaften beschränkt, bedingt sowohl durch die chemische Struktur des Kollagens als auch durch die Molekülgröße, die ein Eindringen in die Haut verhindert.
Wenn dagegen ein Partialhydrolysat des Kollagens unter genau definierten Bedingungen hergestellt wird (Rezepturbeispiel 1), oder ein synthetisches Gemisch hauptsächlich aus freien Aminosäuren und aus Dibis Dekapeptiden zubereitet wird (Rezepturbeispiel 2), das in seiner prozentualen Zusammensetzung einer Kollagen-Aminosäurenanalyse der Tierhaut annähernd entspricht, und die Aminosäuresequenzen der Peptide mit bestimmten Kollagen-Aminosäuresequenzen exakt übereinstimmen (Figur 4 und 5), so weisen diese Extrakte - abhängig von der Zusammensetzung -eine Vielzahl neuer, positiver Wirkungen und Eigenschaften auf.
Diese sind zum Teil in Tabelle 1 zusammengefaßt. Das wirksame Gemisch wird darin vsynthetisches "Kollagen"' genannt und wird mit den Eigenschaften von nativem Kollagen verglichen.
Tabelle 1 : Wirkungsvergleich Kollagen und synthetisches "Kollagen" Wirkung/Eigenschaften Kollagen Synthetisches "Kollagen"
Feuchtigkeitsrückhalte-
vermögen ++ + P
Zellatmungsaktivierend - ++ &rgr; (Stimulierung des
Zellstoffwechseis)
Pufferkapazität + ++ P Stimulierung der Kollagensynthese bei Fibroblasten - ++ &rgr; Förderung der Wundheilung + + P Radikalfängerwirkung ++ P Superoxid-Dismutase-Wirkung ++ P Immunstimulierende Wirkung - + P Penetrationsvermögen (Epidermis) - ++ P Gefahr durch Kontamination
mit Säugetierviren ++ N
Denaturierung bei 30-37 «C ++ - N
P = Positive Eigenschaft N = Negative Eigenschaft
Diese synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Extrakte sind
von besonderer Bedeutung
1. für die Biotechnologie, als Zusatz zu Zellkultur-Nährlösungen für serumarme oder definierte, serumfreie Zellkultur-Nährmedien (Applikationsbeispiel 1),
2. für die Medizin, als wundheilungsforderndes Mittel, Immunstimulant und Wirkstoff zur Erhöhung der körpereigenen Erythropoetinbildung (Applikationsbeispiel 2), und
3. für die Kosmetik, zur Pflege der Haut, als Anti-Aging-Pactor und Radikalfängerkomplex (Applikationsbeispiele 3-5).
Grundsätzliche Methoden der Herstellung
1. Synthetische Herstellung. Hierbei werden die isolierten und gereinigten, zum größten Teil im Handel erhältlichen Komponenten der Rezeptur (Tabelle 2: Grundlegende Rezepturbeispiele A-D) geeigneter Heise vorgelöst und gemischt. Einzelne Komponenten der Rezeptur, wie z.B. Peptide, werden nach der Partialhydrolyse des Gewebes oder geeigneter Rohstoffe (Grundsätzliche Methoden der Herstellung 3-5) mit Hilfe chromatographischer Methoden gereinigt, isoliert, konzentriert und anschließend dem Ansatz zugesetzt.
2. Halbsynthetische Herstellung. In diesem Fall werden synthetische Komponenten der Rezeptur (Grundsätzliche Methoden der Herstellung 1) mit gentechnologisch gewonnenen Substanzen und/oder mit Partialhydrolysaten von Geweben oder geeigneten Rohstoffen (siehe Grund- sätzliche Methoden der Herstellung 3-5) gemischt.
3. Partialhydrolysat mit verdünnter Salzsäure. Tierhaut oder -lunge, Kollagen, Gelatine oder Elastin werden, wie in Anspruch 2 beschrieben, hydrolysiert, anschließend filtriert, neutralisiert und mit Hilfe zum Beispiel der Umkehrosmose entsalzt. Gegebenenfalls Behandlung mit 1 n-NaOH, eine Stunde bei Zimmertemperatur, mit anschließender Neutralisation und erneuter Entsalzung.
4. Enzymatisches Partialhydrolysat mit Collagenase aus Clostridium histolyticum. Dieses Enzym spaltet die sich wiederholende
Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly- Kollagen-Aminosäuresequenz
zwischen dem Y und Glycin (X, Y stehen für unterschiedliche Aminosäuren in der Kollagen-Aminosäuresequenz). Tierhaut oder -lunge, bzw. Kollagen Typ I wird in Trie-HCl-Puffer, pH 7,6, in Anwesenheit von CaCIa 90 Minuten bei 37 0C mit Collagenase be behandelt, und die Lösung anschließend 24 Stunden bei +4 0C dialysiert, konserviert und sterilfiltriert.
5. Partialhydrolysat von Hautkeratin mit Pepsin. Tierepidermis wird im Citrat-HCl-Puffer, pH 1,5, 24 Stunden bei Zimmertemperatur mit Pepsin behandelt (Verhältnis Pepsin:Substrat 1:10), dialysiert, 24 Stunden bei pH 10,5 bei Zimmertemperatur
gelagert, 1 Stunde mit 1 n-NaOH bei Zimmertemperatur behandelt,
neutralisiert, entsalzt und sterilfiltriert. 6. Gentechnisch gewonnene wirksame Proteinsequenzen. Geeignete
Mikroorganismen werden nach bekannten Techniken so verändert,
daß abgewandelte Kollagen-, Elastin- und Hautkeratinmoleküle synthetisiert werden, die eine größere Anzahl wirksamer Peptid-
sequenzen enthalten. 7. Natürlicher Extrakt. Entpricht den Beschreibungen unter Anspruch 2 und unter Grundsätzliche Methoden der Herstellung 3-5.
Tabelle 2: Grundlegende Rezepturbeispiele A-D (&lgr;/1)
A = synthetisches "Kollagen" B C = synthetisches "Keratin" C A
Aminosäuren:
L-Alanin 5,1
L-Arginin HCl 5,2
L-Asparaginsäure 3,5 L-Cystein
L-Glutaminsäure 5,9
Glycin 13,2
L-Histidin HCl 1,0 L-Hydroxyprolin 6,2 L-Isoleucin 0,9
L-Leucin 1,9
L-Lysin HCl 2,8
L-Methionin 0,4 L-Phenylalanin 1,1
L-Prolin 8,2
L-Serin 1,8
L-Threonin 1,2
L-Tryptophan -
L-Tyrosin 0,2
L-VaIin 1,5
synthetisches "Elastin" synthetischer "Bindegewebsextrakt" B C B
10,55 2,2 5,3
0,65 2,15 5,2
0,5 3,85 3,5
0,15 1,05 0,01
1,2 6,25 6,0
12,75 10,0 13,5
0,06 1,2 1,0
0,75 - 6,2
1.85 1,85 0,9
4,3 3,35 2,0
0,25 2,3 2,8
- 0,5 0,4
2,95 1,5 1,2
5,8 2,2 8,3
0,45 6,7 1,8
0,55 1,85 1,2
- 0.2 0,001
0,65 1,6 0,2
8,25 1,8 1.7
-&bgr;
Peptide: 0,003 0,010
Ala-Ala 0,012
Ala-Gly
Ala-Pro 0,001
Arg-Gly 0,007 0,040
Gly-Ala 0,004
Gly-Glu 0,025 0,025
Gly-Gly 0,002
Gly-Ser 0,005
Gly-Val 0,010
Gly-Leu 0,002
Gly-Pro 0,002
Gly-Thr 0,003 0,010
Pro-Gly 0,002 0,015
Pro-Leu
Val-Gly
Val-Pro 0,015
Gly-Gly-Gly 0,001
Gly-Ala-Ala 0,001
Gly-Pro-Ala 0,001
Gly-Ser-Ala 0,001
Gly-Gly-Ala 0,001
Ala-Ala-Gly
0,003 0,012 0,0001 0,001 0,007 0,004 0,026 0,002 0,005 0,010 0,002 0,002 0,003 0,002 0,0002 0,0003 0,015 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001
25 Rezepturbeispiel 1; Natürlicher partialhydrolYsierter Kollagenextrakt 1 kg denaturiertes Kollagen (Gelatine) wird in 9 kg 1 &eegr;-HCl-Lösung suspendiert und angelöst. Die Lösung wird in einem dicht verschlossenem GefäB unter Rühren schnell auf 100 °C erwärmt, die Temperatur für 3 Stunden konstant gehalten, anschließend schnell wieder auf Raumtempera-
30 tür abgekühlt und mit 6 n-NaOH-Lösung neutralisiert. An diesem Punkt der Herstellung kann entweder mit Hilfe der Gelchromatographie bzw. anderer geeigneter Methoden entsalzt werden, oder die Lösung wird mit dest. Hasser auf ein Volumen von 20 1 aufgefüllt, mit 0,2 % Konservierungsmittel (z.B. Phenonip oder Hydroxybenzoe-
35 säureester) versetzt und sterilfiltriert. Eine Übersicht bezüglich der
Aminosäuren und Peptide in diesem Extrakt ist in Figur 1 dargestellt, das Ergebnis einer zweidimensionalen Dünnechichtchromatographie. Als Vergleich dient Figur 2, ein Standard-Antinosäurengemisch nach zweidimensionaler Dünnschichtchromatographie unter gleichen Bedingungen.
Die biologische Wirksamkeit dieses Extraktes wurde durch Bestimmung der Stoffwechselaktivierung an Rattenleber-Mitochondrien geprüft und zeigte eine 60 Zige Stoffwechselsteigerung im Vergleich zur Kontrolle.
Zur Förderung der Stabilität werden in dem Extrakt folgende Substanzen gelöst (g/l):
So japept ide 1,0 Natriumas corbat 1,0
Mannit 20,0
Natriumlactatlösung (50 Zig) 20,0 Glycerin 50,0
RezeDturbeispiel 2: Synthetischer "Kollaeen"-Extrakt 0,0002
Inhaltsstoffe: (g/l) 0,010
L-Alanin 4,08 Gly-Ala-Ala 0,0002
L-Arginin HCl 4,16 Gly-Gly-Gly 0.0003
Glycin 10,56 Gly-Pro-Ala 0,002
L-Histidin HCl 0,8 Gly-Ser-Ala 1,0
L-Hydroxyprolin 6,2 Tripeptidfraktion 20,0
L-Isoleucin 0,72 Sojapeptide 20,0
L-Lysin 2,24 Mannit 1,0
L-Methionin 0,32 Glucose 20,0
L-Prolin 6,56 Natriumascorbat 20,0
L-Serin 1,44 Citronensäure 50,0
L-Threonin 0,96 Natriumlactatlösung 16,0
L-Asparaginsäure 2,8 Glycerin 0,05
L-Glutaminsäure 4,72 Ethanol 0,0005
L-Leucin 1,52 Magnes iumsulfat 0,0005
L-Phenylalanin 0,88 Natriummolybdat 0,00005
L-Tyrosin 0,16 Mangansulfat
L-VaIin 1,2 Cobaltsulfat 2,0
Ala-Ala 0,001 Hydroxybenzoesäure-
methyleeter-Na-Salz
-&bgr;
Ala-Gly 0,002
Arg-Gly 0,00025
Gly-Ala 0,004
Gly-Glu 0,002
Gly-Gly 0,075
Gly-Leu 0,005
Gly-Pro 0,001
Gly-Ser 0,001
Gly-Thr 0,001
Gly-Val 0,002
Pro-Gly 0,0015
Pro-Leu 0,001
Herstellung
0,6 kg destilliertes Wasser vorlegen und die leichtlöslichen Aminosäuren (Alanin bis Threonin) einrühren. Die übrigen Aminosäuren (Asparaginsäure bis Valin) werden in 2 n-NaOH-Lösung vorgelöst und in den Ansatz eingerührt. Nach Zugabe von Citronensäure wird der pH-Wert der Lösung mit 10 n-Na0H im Bereich von 5-9 gehalten und wird nach vollständigem Lösen der Citronensäure, auf 6,5 eingestellt. Danach erfolgt Zugabe von Mannit, Glucose, Ascorbat, Natriumlactat, Ethanol, Glycerin, Dipeptiden, Tripeptiden, Tripeptidfraktion, Spurenelementen, Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz. Der pH-Wert wird mit 6 n-HCl auf 6,5 eingestellt. Der Ansatz wird mit dest. Wasser auf 1 1 Gesamtan satzmenge aufgefüllt und unter sterilen Bedingungen sterilfiltriert.
Tripeptidfraktion: Der oben beschriebene partialhydrolisierte Kollagenextrakt wird mit hochauflösender Säulenchromatographie mit Kieselgel 60 als Sorptionsmittel und mit Eluationslösung, wie z.B. Butanol/Essigsäure/Wasser, 4:1:1, und Propanol/Ammoniak (25 X), 7:3, so lange in min- destens zwei Eluationsschritten aufgetrennt, bis ein Tripeptid isoliert ist, das sich folgendermaßen analytisch charakterisieren läßt:
Nach saurer Hydrolyse, 24 Stunden in 6 n-HCl bei 105 *C, werden drei Aminosäuren freigesetzt, die nach eindimensionaler DünnschichtChromatographie folgende hRf-Werte haben: hRf-Werte 34, 42, 11 Für die
Aminosäuren 1-3 im Fließmittel 96% Ethanol/34% Ammoniak im Verhältnis
7:3, und die hRf-Werte 32, 20 und 2 für die Aminosäuren 1-3 im Fließmittel 1-Propanol/Waeser im Verhältnis 7:3. Nach der Sequenzanalyse entspricht die Numnerierung der Aminosäuren 1-3 ihren Positionen im Tripeptid beginnend mit der aminoterminalen Aminosäure. Anstelle des isolierten Tripeptide kann als vPeptidfraktion' auch das entsprechende - nach gängigen Verfahren - synthetisierte und gereinigte Tripeptid verwendet werden.
Bin weiterer Verfahrensschritt bei der Herstellung der Peptidfraktion besteht in der Komplexierung entweder des isolierten oder des synthe tisierten Tripeptide mit Kupfer. Hierbei wird 0,01 mol/1 Tripeptid mit 0,01 Bol/1 Kupfer(ll)-acetat Monohydrat gemischt und mit 0,1 n-Na0H-lÖBung neutralisiert. Die Tripeptidfraktion wird in kleinen Portionen kühl gelagert und, als Tripeptid-Cu-Komplex berechnet, in die Rezeptur einbezogen.
Die biologische Wirksamkeit dee Tripeptide wurde u.a. an menschlichen Hautfibroblasten im Zellkulturversuch bestimmt (Figur 3). Nach Zugabe von 10"· bis 1O-11 mol/1 Tripeptid zum Zellkultur-Nährmedium wurde die Kollagenproduktion der menschlichen Hautfibroblasten um 50 - 250 X im Vergleich zur Kontrolle gesteigert. Der synthetische "Kollagen"- Extrakt steigerte die Stoffwechselaktivität von Lebermitochondrien um 80 X im Vergleich zur Kontrolle.
Rezepturbeispiel 3: Halbsynthetischer Bindegewebsextrakt
Inhaltsstoffe: (g/l) 4,08 0,8 Nukleotide/Nukleoside: 0,015
Aminosäuren: 4,16 6,2 Adenin 0,018
L-Alanin 0,01 0,72 Adenosin 0,020
L-Arginin HCl Glycin 10,58 2,24 Cytidin 0,020
L-Cysteiniumchlorid L-Histidin HCl 0,32 Cytosin 0,015
L-Hydroxyprolin 6,56 Guanidin 0,018
L-Isoleucin Guanosin 0,020
L-Lysin HCl Thymin 0,020
L-Methionin Thymidin 0,050
L-Prolin Inosin
L-Serin 1,44 Saccharidei 5,0
L-Threonin 0,96 0,5
Glucose 0,5
L-AsparaginsMure 2,8 Galaktose
L-Glutaminsäure 4,72 Mannose
L-Leucin 1,52
L-Phenylalanin 0,88 Spurenelemente: 0,01
L-Tryptophan 0,001 0,05
L-Tyrosin 0,16 Bisen(Il)-lactat 0,0005
L-VaIin 1,2 Magnesiumsulfat 0,001
Natriummolybdat 0,0002
Peptide: Mangansulfat 0,0001
Zinksulfat
Ala-Ala 0,003 Cobaltsulfat 0,002
Ala-Gly 0,012 5,0
Ala-Pro 0,0001 Tripeptidfraktion 1,0
Arg-Gly 0,001 Hautpart ialhydrolysat 20,0
Gly-Ala 0,007 Sojapeptide 10,0
Gly-Glu 0,004 Mannit 15,0
Gly-Gly 0,026 Sorbit 50,0
Gly-Ser 0,002 Natriumlactatlösung 16,0
Gly-Val 0,005 Glycerin 10,0
Gly-Leu 0,010 Ethanol 1,0
Gly-Pro 0,002 Citronensäure
Gly-Thr 0,002 Natriumaecorbat
Pro-Gly 0,003 2,0
Pro-Leu 0,002 Hydroxybenzoesäure-
Val-Gly 0,0002 methylester-Natriumsalz
Val-Pro 0,0003
Gly-Gly-Gly 0,015
Gly-Ala-Ala 0,001
Gly-Pro-Ala 0,001
Gly-Ser-Al 0,001
Gly-Gly-Ala 0,001
Ala-Ala-Gly 0,001
Herstellung
0,6 kg destilliertes Wasser werden vorgelegt und die leichtlöslichen Aminosäuren (Alanin bis Threonin) eingerührt. Die übrigen Aminosäuren werden in 2 n-NaOH vorgelöst, Guanosin in 3 n-HCl unter Erwärmen auf ca. 60 0C. Die vorgelösten Aminosäuren werden in den Ansatz eingerührt. Nach Zugabe von Citronensäure wird der pH-Wert der Lösung mit 10 n-NaOH so reguliert, dafi der pH-Wert von 5 nicht unterschritten und 9 nicht überschritten wird. Nach vollständigem Lösen der Citronensäure wird die Guanidin-HCl-Lösung eingerührt und der pH-Wert auf 6,5 eingestellt.
Danach erfolgt Zugabe von Mannit, Sorbit, Natriumlactatlösung, Glycerin, Ethanol, Natriumascorbat, Sacchariden, Peptiden, Nukleotiden, Tripeptidfraktion, Hautpartialhydrolysat (bezogen auf das Trockengewicht), Spurenelementen und Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz. Der pH-Wert wird mit 6 n-HCl auf 6,5 eingestellt, der Ansatz mit dest. Wasser auf 1 1 Gesamtvolumen aufgefüllt und unter sterilen Bedingungen sterilftitriert.
Die Tripeptidfraktion entspricht der obigen Beschreibung (Rezepturbeispiel 2: Synthetischer Kollagenextrakt, Herstellung).
Hautpartialhydrolysat: Gewaschene und von Unterhautfettgewebe befrei-
te Kalbshaut wird zerkleinert. 3 kg zerkleinertes Gewebe (Feuchtgewicht) wird in 7 kg 1,5 n-HCl suspendiert, angelöst und in einem dicht verschlossenen Gefäß unter Rühren schnell auf 100 °C erwärmt. Nach 3 Stunden bei 100 *C wird schnell wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10 n-NaOH-LÖBung neutralisiert. Nach mehrstufiger Filtration über Tiefenschichtenfilter wird der geklärte Extrakt mit 0,2 X Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz versetzt, der pH-Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt und die Lösung unter sterilen Bedingungen sterilfiltriert. Nach Bestimmung des Trockengewichts wird ein entsprechendes Volumen des Hautpartialhydrolysats - bezogen auf das Trockengewicht - in die Rezeptur einbezogen.
Die biologische Wirksamkeit des halbsynthetischen Bindegewebsextraktes wurde an Rattenleber-Hitochondrien geprüft. Es wurde eine Steigerung der Stoffwechselaktivität um 80 X gemessen.
Applikationsbeispiele 1-2: Biotechnologie und Medizin Applikationsbeispiel 1: Biotechnologie
Zur Stimulierung des Zellwachsturns oder der Synthese vom Stoffwechselprodukten wird serumarmen oder -freien Zellkulturmedien ca. 1-5 X der in dieser Erfindung beschriebenen Extrakte zugesetzt. Die Zellkulturnährlösung für Hautfibroblasten hat folgende Zusammensetzung:
94 X Dulbecco"s Minimal Essential Medium, incl. 2 mmol/1 Glutamin 5 X Fötales Kälberserum 1 X Halbsynthetischer Bindegewebsextrakt 10
Applikationsbeispiel 2: Medizin
Zur Förderung der Wundheilung werden ca. 2-5 X des beschriebenen synthetischen "Kollagen"-Extraktes in medizinische Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Wundheilungssprays eingearbeitet oder es werden Wundabdeckungen damit imprägniert.
Applikationsbeispiele 3-5: Kosmetik
Zusatz von ca. 2-5 X der beschriebenen Präparate zu Feuchtigkeitsund Tagescremes für trockene Haut, Nachtcremes, Sonnencremes, After-Sun-Lotionen, Anti-Falten-Cremes, Hautschutzcremes und After-Shave-Lotionen.
Applikationsbeispiel 3: Feuchtijtkeitscreme X
1,5
A. Paraffin Flüssig 3,0
Lanette 0 4,0
Isopropylmyri stat 1.0
Abil AV 200 6,5
Arlacel 165 3,8
Emulgator G-1790 0,05
Propyl-4-hydroxybenzoat 0,02
Oxynex 2004 0,3
B. Allantoin 6,0
Karion F flüssig 0,2
Methyl-4-hydroxybenzoat 65.43
Wasser dem.
C. Kollagen 5,0 Synthetisches "Kollagen" 3,0
D. Parfümöl 0,3
Herstellung: Phase A bei 80 °C schmelzen und Phase B auf 80 °C erwärmen. B unter Rühren A zusetzen. Bei 30 ·C die Phasen C und D einrühren.
Applikationsbeispiel 4: Tagescreroe für trockene Haut
A. Tegomuls 90 S X
10 Sonnenblumenöl 6,25
Erdnußöl 5,0
Weizenkeimöl 5,0
Sheabutter 5,0
Phenonip 5,0
15 B. Wasser, dem. 0,3
D-Panthenol 50 Xig 66,85
Aloe vera 1,0
Phenonip 2,0
Halbsynthetischer 0,3
20 Bindegewebeextrakt
C. Parfümöl 3,0
Herstellung: Phase A bei 0,3
75 0C schmelzen und Phase B auf 75 0C erwärmen
B unter Rühren A zusetzen. C bei 35 0C einrühren.
25
Applikationsbeispiel 5: Sonnenschutzcreme
A. Arlacel 481 8,0
Cremophor WO 7 2,0
Elfacos ST 9 2,0
Iso-Adipat 12,0
Permulgin 3220 2,0
Vaseline weiß 5,0 Magnesiumstearat 0,5 Aluminiumstearat 0,5
Isopropylmyristat 10,0 Uvinult 150 3,0
B. 1,2 Propylenglykol 5,0 Magnesiumsulfat-?-Hydrat 0,7
Phenonip 0,25
Synthetisches "Kollagen" 3,0 Wasser 45,75
C. Parfüroöl 0,3
Herstellung: Phase A und Phase B getrennt auf 75 0C erwärmen und B in Phase A langsam einrühren, homogenisieren und kaltrühren.
Bei 35 0C Phase C zugeben.

Claims (13)

NATÜRLICHE. SYNTHETISCHE UND HALBSYNTHETISCHE "BINDEGEWEBS"-. "KOLLAGEN"-. "ELASTIN"- UND "KERATIN"-EXTRAKTE AUS TIERISCHEN GEWEBEN. Schutzansprüche
1. Natürliche, synthetische und halbsynthetische "Bindegewebe"-, "Kollagen"-, "Elastin"- und "Keratin"-Extrakte aus tierischen Geweben dadurch gekennzeichnet, daß die
Zubereitungen aus natürlichen und/oder synthetischen Aminosäuren, Anti-5 oxidantien, Radikalfängern, Radikalquenchern, Spurenelementen und natürlichen und/oder synthetischen Di- bis Dekapeptiden einen Aminosäurengehalt aufweisen, der der prozentualen Aminosäurenzusammensetzung der tierischen Proteinfamilien der Kollagene, Elastine und Hautkeratine annähernd entspricht, daß die Sequenzen der eingesetzten Peptide mit bestimmten Aminosäuresequenzen der genannten Proteinfamilien exakt übereinstimmen, und daß diese Extrakte weitere natürliche und/oder synthetische Inhaltsstoffe tierischer Bindegewebe enthalten können.
2. Extrakte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie natürliche Peptide enthalten können und/oder Peptide aus partialhydrolysierten Bindegeweben oder Proteinen, wie z.B. das Bindegewebe der Haut, und Proteine wie Kollagen - insbesondere Kollagen Typ I -, Gelatine, partialhydrolysierter Gelatine, Elastin und Keratin.
3. Extrakte nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß Peptidgemische und/oder einzelnen Peptide in einer Konzentration von mehr als 10"10 mol/1 eingesetzt werden.
4. Extrakte nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tripeptidfraktion enthalten, die dadurch charakterisiert ist, daß nach 24-stündiger Hydrolyse mit 6 n~HCl bei 105 0C drei Aminosäuren freigesetzt werden, die nach eindimensionaler Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel G-60 beschichteten Platten folgende hRf-Werte haben: hRf-Werte 34, 42, 11 für die Aminosäuren 1-3 im Fließmittelgemisch 96% Ethanol/34% Ammoniak, 7:3, und die hRf-Werte 32, 20 und 2 für die Aminosäuren 1-3 im Fließmitteige-
misch 1-Propanol/Wasser, 7:3. Gemäß der Peptidsequenzanalyse entspricht die Nummerierung der Aminosäuren 1-3 ihren Positionen im Tripeptid beginnend mit der aminoterminalen Aminosäure.
5. Extrakte nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Extrakte die Elemente Mg, Mn, Cu, Co, Fe, Se, Mo, Zn und/oder ihrer Salze und/oder ihre Aminosäuren- und Peptidkomplexe enthalten können.
6. Extrakte nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet,
daß als Quellen für die Extrakte alle Tierarten genutzt werden, von denen beispielhaft genannt werden die Protozoa, Metazoa, Protostomia, Articulata und Deuterostomia oder Rückenmarktiere mit den Klassen und Unterklassen der Fische, Vögel, Reptilien und Säugetiere, und daß die Haut als Organ komplett und/oder ihre Teilschichten extrahiert werden, wie Epidermis, Dermis, Subcutis einschließlich der verschiedenen Hautzellen mit ihren Inhaltsstoffen.
7. Extrakte nach Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß für synthetische und halbsynthetische Extrakte vorwiegend synthetische und/oder pflanzliche Aminosäuren und Peptide verwendet werden.
8. Extrakte nach Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakte zur Wirkungssteigerung, sowie abhängig vom Anwendungsgebiet und -zweck, folgende Substanzen natürlichen Ursprungs und/oder als synthetisierte Produkte und/oder in ihrer hochmolekularen und/oder partialhydrolysierter Form enthalten können: Saccharide, Polysaccharide, Mucopolysaccharide, Laminin, Entactin, Fibrillin, Vitronectin, Fibronectin, Nidogen, Tanescin, Filagrin, Cytokine, Chalone, zellwachstumsstimulierende und/oder -hemmende Substanzen, Immunmodulatoren der Haut, Lipide, Phospholipide, Ceramide, Glycosphingolipide, DNA, RNA, Nukleotide, Nukleoside und Enzyme der Haut.
9. Extrakte nach Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakten mindestens 0,1 % einer Pflanzenpeptidmischung vorzugsweise aus Soja - enthalten, um die Adsorption wirksamer Peptide und Inhaltsstoffe an den Glas- oder Kunststoffgefäßen bei der Lagerung zu reduzieren.
10. Extrakte nach Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß durch 2-20 %igen hochkonzentrierten Einsatz von bekannten
wasserlöslichen Antioxidantien, Radikalfängern- und -quenchern, wie z.B. Ascorbinsäure, Glycerin, Mannit, Sorbit und anderen, nicht nur die Stabilität der Inhaltsstoffe in den Extrakten, sondern auch in den Endformulierungen verbessert wird, da die Zersetzung und Inaktivierung durch unterschiedliche Radikaltypen verringert wird.
11. Extrakte nach Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirksamkeit der Extrakte sowohl in flüssigen als auch in trockenen Präparaten nachweisbar ist.
12. Extrakte nach Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet,
daß das Wirkungsspektrum der Extrakte und der trockenen Präparate im Vergleich zu den intakten Proteinen Kollagen, Elastin und Keratin stark erweitert ist.
13. Extrakte und Präparate nach Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet,
daß die Extrakte und Präparate folgende Eigenschaften aufweisen*. Feuchtigkeitsrückhaltevermögen, Zellatmungssteigerung um mindestens 50 % im Vergleich zur Kontrolle, Stimulierung der Kollagensynthese bei Fibroblasten um mindestens 50 % im Vergleich zur Kontrolle, Pufferkapazität, Förderung der Wundheilung, Radikalfänger- und Radikalquencherwirkung, Superoxid-Dismutase-Wirkung, immunstimulierende Wirkung, Steigerung der Erythropoetinbildung, Penetrationsvermögen, keine oder reduzierte Gefährdung durch Säugetierviren und verbesserte Temperaturstabilität .
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