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TECHNISCHER BEREICH
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von mikroporösen Membranen, in die das lebende
maligne Gewebe zum Zweck der Auslösung einer starken Immunreaktion
nach Einlegung in eine körperliche Höhle in der
Behandlung von malignen Tumoren eingelegt und eingeschlossen wird.
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Die
Erfindung bezieht sich insbesondere auf künstliche Membranen, die nicht
nur mit dem physiologischen Milieu innerhalb des Körpers kompatibel sind,
sondern auch den Austausch von makromolekularen und zellulären Komponenten
des Immunsystems in beiden Richtungen ermöglichen, ohne dass es dabei
(nach der Einlegung der Membrane mit dem isoliertem Gewebe in geeigneter
Kapsel in eine Körperhöhle) zum
Entweichen maligner Zellen in den Blutkreislauf und ins Lymphsystem
kommt. Eine solche Einrichtung wird nach der Präambel des Anspruches 1 in WO-A-91/00119
beschrieben.
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BISHERIGER STAND DER TECHNIK
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Es
ist eine sehr wirksame Form der Krebstherapie unter dem Begriff <<Devitalisation>> bekannt.
Die chirurgische Devitalisationstechnik ist in der Fachliteratur
ausführlich
beschrieben – sowohl
in der Anwendung unter Bedingungen eines Modell-Tierversuches (Fortyn,
K., et al. Z. exp. Chir. Transplant. kunstl. Organe. 18: 34–41, 1985;
Fortyn, K. et al. Acta Chirurgica Hungarica. 29 (2): 163–172, 1988),
als auch in der klinischen Praxis, insbesondere im Zusammenhang
mit der Tumorerkrankung des Magen- und Darm-Traktes (Fortyn, K.,
et al. Klinicka onkologie. 1: 7–10,
1989).
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Die
Devitalisation ist ein chirurgischer Eingriff, bei dem sämtliche
Gefässversorgung,
d.h. gleichzeitig die arterielle und venöse Versorgung in einem bestimmten
Gewebebereich im Körper
gezielt unterbrochen wird. Dadurch wird der Blutkreislauf im Gewebe
verhindert, die Filtration der Gewebeflüssigkeit aus den Kapillaren
und die Bildung der Lymphe eingestellt. Die ausgelöste Ischämie beeinträchtigt die
Versorung von Nervenenden im Gewebe, die Übertragung von Nervenimpulsen
wird dadurch unterbrochen und die Empfindung von Schmerzimpulsen
hört auf.
Das devaskularisierte Gewebe wird allmählich resorbiert und der Prozess
löst eine
Immunantwort aus, die zur Liquidation von Metastasen führt.
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Eine
kritische physiologische Bedingung des chirurgischen Devitalisierungseingriffes
ist die Tatsache, dass es zu keiner sofortigen Beschädigung der Integrität der plasmatischen
Membrane von Zellen im betroffenen Gewebe kommt. Es kommt nicht
zur massiven nekrotischen Zytolyse, die bei der Ischämie typisch
ist und zur Freisetzung grösserer
Mengen von Allergenen führt,
die nicht nur lokal in Gewebe, sondern auch in den Blutkreislauf
und die Lymphbahn eindringen. Die Ischämie führt normalerweise zum unerwünschten
entzündlichen
Prozess, in Extremfällen
kann sie auch einen fatalen System-Schock auslösen. Einer solchen Lage begegnen wir
bei verschiedenen Formen der gezielten Embolisation, von der man
die Devitalisation unterscheiden muss.
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Durch
die Devitalisation ausgelöster
physiologischer Effekt unterscheidet sich von einer einfachen arteriellen
Obstruktion dadurch, dass die übliche
Emboliastion vor allem nur zur praktischen Einstellung der Sauerstoffversorgung
führt,
während sonstige
Blutkomponenten ins betroffene Gewebe durch venösen Reflux weiterhin eindringen
können. Da
das sauerstoffarme und mit Kohlendioxid gesättigte venöse Blut einen etwas niedrigeren
pH-Wert hat, kommt es auch zur Freisetzung einer grösseren Menge
von an die Blutproteine gebundenem Kalzium. Durch die Herabsetzung
des Spiegels des energetischen ATP-Vorrates in den Zellen infolge
der Ischämie
kommt es an der plasmatischen Membrane zur Zerstörung des elektrischen Potentials,
der zur Erhaltung von richtigen Werten der intrazellulären Kalzium-Konzentration
notwendig ist.
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Kalzium
dringt deshalb bei der Ischämie,
unter ständiger
Zufuhr von Nährungsstoffen, über die Venen
in grösseren
Mengen in die Zellen ein, und aktiviert Ca2+-abhängige Phospholipasen.
Dies verursacht irreversible Beschädigung der plasmatischen Membrane,
und es kommt dadurch zur Massiven Zellenlysis.
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Obwohl
die Devitalisation zu einer noch konsequenteren Ischämie führt, kommt
es zu keiner massiven nekrotischen Zytolysis, vor allem deshalb, weil
das betroffene Gewebe durch keine Blutkomponenten versorgt wird,
welche zur Zerstörung
der plasmatischen Membrane führen
können.
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Bei
der Devitalisation, wann der venöse
Reflux verhindert wird, bleibt die Integrität der plasmatischen Membrane
sowohl in gesunden, als auch in malignen Zellen des betroffenen
Gewebes erhalten. Die entscheidende Tatsache für den therapeutischen Effekt
der Devitalisation besteht darin, dass der hohe Grad der Ischämie und
die Absenz von Wachstumsfaktoren zwei physiologische Bedingungen
sind, durch welche die Apoptose oder der programmierte Zellentod
veranlasst werden kann. In solchem Milieu werden Stressignale von
Gewebezellen und Signale aller Formen von Leukozyten, insbesondere
von im Gewebe vor der Devitalisation anwesenden Monozyten und Lymphozyten,
generiert. Auf der anderen Seite, im Falle einer einfachen Embolisation
ist die Apoptose weniger wahrscheinlich, weil die Ausschöpfung von
Wachsumsfaktoren und der steigende Spiegel von intrazellulärem Kalzium
jene Mechanismen inhibitorisch beeinflusst, durch welche die Apoptose
ausgelöst
wird. Bei der Apoptose erfolgt die Zersetzung von Zellen schrittweise
und wird so genetisch gesteuert, dass es zu keiner Freisetzung grösserer Mengen
von Allergenen lokal oder in den Blutkreislauf kommt. Die Devitalisation
löst deshalb
keine entzündliche
Reaktion aus, die in akuter Form ein ungünstiges physiologisches Milieu
bildet, welches mit dem Risiko nekrotischer Infektion verbunden
ist. Bei der Apoptose kommt es zur Fragmentation von zellulären Komponenten,
die durch kompentente Leukozyten, insbesondere Makrophage schrittweise
phagozytiert werden. Die Apoptose führt zum allmählichen
Abbau der Zellmasse in einfachere Bestandteile durch spezifische
Enzyme, wodurch es zu positiver Stimulation des gesamten Immunsystems
kommt.
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Unter
diesen Bedingungen werden aus malignen Zellen gleichzeitig Antigene,
die das Immunsystem als fremd erkennen beginnt und sich im gesamten
Körper
zu ihrer Destruktion mobilisiert. An dieser Aktivität nehmen
nicht nur Leukozyten, die ins betroffene Gewebe unter dem Einfluss
der Chemotaxis eindringen, sondern auch die Leukozyten teil, die
im Gewebe bereits vor dem Devitalisationseingriff anwesend sind.
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Die
Devitalisation, bei der das devitalisierte und vollständig isolierte
Gewebe im Körper
belassen wird, ist im Prinzip eine chirurgische Technik, durch die
alle Formen maligner Tumoren in den meisten Körperorganen behandelt werden
können.
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Eine
gewisse Ausnahme stellen weiche und stark vaskularisierte, sowie
solche Gewebe dar, die für
einen Devitalisationseingriff unzugänglich sind. Ein typisches
Beispiel ist das Hirngewebe. Ein weiterer Nachteil der Standard-Devitalisationstechnik
besteht darin, dass sie insbesondere bei spät diagnostizierten Tumorerkrankungen
indiziert ist, wann man keine komplette Remission wie nach einem
radikalen chirurgischen oder einenem anderen Behandlungsverfahren
erwarten kann. Es handelt sich meistens um Fälle, wann der Tumor in die
anliegenden Gewebe, Lymphknoten und andere Organe bereits eingedrungen
ist. Das bedeutet, dass die Möglichkeit
der sekundären
Ausbreitung von malignen Zellen nach einem Devitalisationseingriff
bereits keine neue potentielle Gefahr für den Patienten darstellt.
In diesem Zusammenhang muss man jedoch auch eine enventuell langsamere
Entwicklung der Immunantwort bei der in einem frühen Stadium der Tumorerkrankung durchgeführten Devitalisationsintervention,
wann man die Reaktion des Organismus nicht voraussehen kann, in
Betracht ziehen. In einem solchen Fall kann die Belassung eines
grösseren
Umfanges von malignem Gewebe in einer Körperhöhle mit dem Risiko einer erheblicheren
Ausbreitung maligner Zellen früher,
als das Immunsystem zum Eingriff gegen sie vollständig mobilisiert
wird, verbunden sein, ohne dass der Devitalisationsprozess klinisch überwacht oder
bei einem anomalen Verlauf ohne ernsthaftere Folgen unterbrochen
werden könnte.
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GRUNDLAGE DER ERFINDUNG
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Die
Einschränkungen
und Nachteile der chirurgischen Standard-Devitalisationstechnik werden in erheblichem
Mass durch eine Einrichtung beseitigt, womit das isolierte lebende
maligne Gewebe vor der Einlegung in eine Körperhöhle in eine Kapsel im durch
mikroporöse
Membrane abgegrenzten Raum eingeschlossen wird. Das porige Material
lässt alle molekularen
und zellulären
Komponenten des Immunsystems in beiden Richtungen durch, es erlaubt jedoch
nicht die Durchdringung von Zellen des isolierten Gewebes in die äussere Umgebung.
Die Einrichtung nach der Erfindung macht so alle Prozesse und physiologische
Mechanismen möglich,
die durch die Standard-Devitalisationstechnik
normalerweise ausgelöst
werden, es erlaubt jedoch keine sekundäre Ausbreitung maligner Zellen,
insbesondere im Falle der Devitalisation von weichen Geweben. Bei
der Anwendung des Gerätes
gemäss
der Erfindung kann das maligne Gewebe von beliebigem Körperteil
abgenommen und in beliebige Körperhöhle eingelegt werden.
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Die
Kapsel, durch welche das isolierte maligne Gewebe eingeschlossen
wird, kann vom Körper im
Falle klinischer Notwendigkeit leicht herausgenommen werden.
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Die
Einrichtung nach der Erfindung ermöglicht weiterhin systematische
Entnahme von Proben des sich zersetzenden Gewebes während des
Behandlungsprozesses, sowie kontinuierliche Verfolgung physiologischer
Parameter. Mittels in die Kapsel eingesteckter Mikroelektroden können z.B.
die Temperatur, der pH-Wert, das Redoxpotential, sowie pO2- und pCO2-Werte verfolgt
werden. Ähnlich
kann man mittels spezifischer Bioelektroden die Spiegel von Stoffen
kontinuierlich verfolgen, die in einer Verbindung mit dem verlaufenden
biologischen Prozess stehen. Die Einrichtung gemäss der Erfindung ist deshalb
zu Forschungszwecken geeignet.
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Die
Kapsel der Einrichtung nach der Erfindung kann in der Form eines
Zylinders, Ellipsoides, Ringes oder in einer anderen Form konstruiert,
die einen guten, unschädlichen
anatomischen Kontakt des mikroporösen Materials mit anliegenden
Geweben in der Körperhöhle sicherstellen.
Am besten geeignet ist die für
endoskopische Geräte
typische Form, welche leichte Einschiebung in eine Körperhöhle durch eine
kleine Öffnung
ermöglicht.
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Die
Kapsel kann durch einen Schneidelement am inneren Ende zum Zweck
der Beseitigung von fibrösem
Gewebe, durch welches die Membrane bei klinischer Anwendung des
Gerätes überwachsen wird,
versehen werden. Eine Öffnung
in der Kapsel erlaubt die Einlegung von biologischem Material. Die Kapsel
kann mittels eines Renk-, Uhr-, Schrauben- oder anderen mechanischen
Verschlusses verschlossen werden. Der Ausführung nach kann die Kapsel
mit mehreren Öffnungen
zur Einschiebung von Nadeln für
Probeentnahmen oder zur Einlassung von Elektroden ausgerüstet werden.
In solchem Fall wird die Kapsel mit einem Rohransatz versehen, der als
das Gehäuse
für Probenentnahme-
und Stromanschlüsse
dient. Für
die Konstruktion der Kapsel ist die Wahl eines geeigneten Materials
wichtig, das biologisch sicher ist und keine unerwünschte Immunreaktion
im Körper
auslöst.
Die Kapsel kann praktisch aus allen Materialien hergestellt werden,
die sich in der orthopädischen
Chirurgie in der Herstellung verschiedener Endoprothesen bewährt haben.
Als solche Materialien können
rostfreier Stahl mit einem höheren
Gehalt an Kobalt, Titan oder sonst in der Medizin verwendete Metalle
wie Platine, Palladium, Gold und andere Edelmetalle der achten Gruppe
des periodischen Systems, sowie deren Legierungen gelten. Als geeignete
Konstruktionsmaterialien können
auch ausgewählte
Kunststoffe auf der Polyamid-, Polykarbonat, Polyuretanbasis, sowie
die Kunststoffe wie Teflon und andere in der Chirurgie (z.B. zur
Konstruktion künstlicher
Herzklappen) verwendete Kunststoffe gelten.
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Ein
weiterer Bestandteil der Einrichtung nach der Erfindung ist die
mikroporöse
Membrane. Durch den selektiven mikroporösen Membranfilter diffusieren
Produkte der Zersetzung des devitalisierten Gewebes, und in beiden
Richtungen makromolekulare und zelulläre Komponenten des Immunsystems.
Die Grösse
der Membranporen wird so gewählt,
dass die Leukozyten oder Lymphozyten, die imstande sind, durch Öffnungen
durchzudringen, die kleiner als ihre normale Grösse ist, frei durchgehen können, während die
Gewebezellen, die ihre Form nicht entsprechend ändern können, innerhalb des Membranraumes
eingefangen bleiben. Aus diesem Grunde ist die Grösse der
Poren kritisch. Sie müssen
grösser
als 2 Mikrometer, jedoch nicht grösser als die mittlere Grösse der
in das Gerät
eingelegten Gewebezellen sein. Das Material, aus dem die Membrane
hergestellt wird, muss dieselben Bedingungen der Kompatibilität mit dem
physiologischen Milieu im Organismus wie das Material der Kapsel
erfüllen.
Zur Herstellung solcher Membranen sind die in der pharmazeutischen
und medizinischen Praxis zur Sterilfiltration von Lösungen verwendeten
Materialien (z.B. Millipore, Ultrapore, Sefar, Pall-Gelman und andere
industriell hergestellte Membranfilter) am besten geeignet. Z.B.
die hydrophile Polyamid-Membrane vom Typ Nylaflo Pall-Gelman gehört zu den
mehr geeigneten.
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Die
Einrichtung nach der Erfindung wird mittels der Zeichnungen näher beschrieben,
die zwei typische Ausführungen
zeigen. 1 zeigt den universellen endoskopischen
Typ des Gerätes,
der insbesondere für
die Forschung geeignet ist. 2 zeigt
die einfachste Ausführung
der Einrichtung, die für
die routinemässige
klinische Anwendung geeignet ist. Vor dem Gebrauch wird die Einrichtung
sterilisiert, am besten mit Gamma-Strahlung.
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Bei
den beiden Ausführungen
nach der Erfindung wird das isolierte lebende Gewebe in den Membranraum
eingelegt, der mit steriler physiologischer Salzlösung ausgefüllt wird,
und die Kapsel wird sofort mit dem entsprechenden Verschluss verschlossen. Der
Vorderteil der Einrichtung gemäss 1 wird durch
eine kleine Öffnung
in eine Körperhöhle chirurgisch
eingeschoben. Der Hinterteil des Gerätes, der keine Membranoberfläche hat
und eventuell mit einem flexiblen Ansatz versehen ist, wird sicher
am Körper
befestigt. Das Gerät
wird in der Körperhöhle entweder
für eine
eingeschränkte
Beobachtungszeit, oder während
der gesamten Dauer des therapeutischen Eingriffes belassen. Im Falle
des Gerätes
gemäss 2 ist
die Vorgehensweise dieselbe wie vorstehend beschrieben, mit dem
Unterschied, dass der komplette Satz während einer viel invasiveren Operation
in den Körper
eingelegt wird. Er wird an der Innenwand einer Körperhöhle durchs Annähen in einer
geeigneten Lage so befestigt, dass ein optimaler anatomischer Kontakt
des Membranteiles der Kapsel sichergestellt wird, ohne dass sie
in der Körperhöhle räumlich allzu
stört.
Das Gerät
wird nach Beendigung der Intervention nach klinischen Indikationen
vom Körper
herausgenommen.
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BEISPIELE DER AUSFÜHRUNG DER
ERFINDUNG
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Beispiel 1.
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Die
Einrichtung gemäss 1 besteht
aus der Rohrkapsel 1 und des zylindrischen Membransatzes 2.
Das Hauptrohr der Kapsel ist im Vorderteil mit Lamellenöffnungen 3 versehen.
Am Hauptrohr ist der Schieberohr 4 dicht eingesetzt, der
mit einem messerartigen Endstück
ausgerüstet
ist, welches zur Beseitigung von die Membranoberfläche während der
klinischen Intervention überwachsendem
fibrösem
Gewebe dient.
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Die
Länge des
Schieberohrs wird so gewählt, dass
er zur Beseitigung des Überzuges
auf der gesamten Membranoberfläche 6 dienen
kann. Auf den Vorderteil des Hauptrohres wird der zylindrische Membransatz 2 aufgesetzt.
Der Innenteil besteht aus einem tragenden metallischen oder Kunststoffgeflecht 5,
bzw. auch aus einem mit Löchern
versehenen Material. Der tragende Teil ist durch die mikroporöse Membrane 6 überdeckt,
die an beiden Enden mitsamt dem Geflecht auf einem Ring aufgeschmolzen
ist, der an die Rohrkapsel 1 dicht anliegt. Der zylindrische
Membransatz 2 wird mittels des abnehmbaren Kopfes 7 befestigt,
wodurch die Öffnung
für die Einlegung
von biologischem Material verschlossen wird. Zur sicheren Einschiebung
in eine Körperhöhle ist
der Kopf entsprechend abgerundet. Der hintere Verschluss 8 wird
mit Öffnungen 9 für Elektroden
und Nadeln zu Probenentnahmen versehen.
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Beispiel 2.
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Die
Einrichtung gemäss 2 besteht
aus zwei flachen Ringen, welche die Klemmkapsel 1 fürs Deckgeflecht 5 und
die mikroporösen
Membranen 6 bilden. Innerhalb des Satzes wird der Raum 10 für die Einlegung
vom isolierten Gewebe zum Zweck der Devitalisation gebildet. Eins
der Klemmringe wird mit der Rille 11 zur Einlegung des
Dichtringes versehen. Beide Dichtringe fallen mittels entsprechend
ausgeführter
Rille und des Vorsatzes 12 ineinander. Einer der Klemmringe
ist mit gegenüberliegenden
Schellen für
die Befestigung des Gerätes
an der Innenwand einer Körperhöhle versehen.