DE3637260A1 - Verfahren zur besiedlung von oberflaechen mit endothelzellen - Google Patents
Verfahren zur besiedlung von oberflaechen mit endothelzellenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Besiedlung von
Oberflächen mit Endothelzellen, welches insbesondere
die Anhaftung, Ausbreitung, Migration, Motilität, Pro
liferation und Differenzierung von humanen sowohl
mikrovaskulären als auch makrovaskulären Endothelzellen
auf Fremdoberflächen ermöglicht bzw. verbessert.
Die Auskleidung der Blutgefäße mit einer monozellulären
Schicht von Endothelzellen, die im Normalfall nicht
thrombogene Eigenschaften aufweisen, garantiert ungehin
derten Blutfluß und eine Unterdrückung der Blutgerin
nungsaktivierung. Erst nach Schädigung dieser Zell
schicht wird durch eine Aktivierung der Blutplättchen
und des Blutgerinnungssystems die Gefäßwand thrombogen:
Es kommt zum Anhaften von Blutzellen und zur Bildung
eines Blutgerinnsels. Durch Einwanderung von Endothel
zellen kann eine verletzte Gefäßwand repariert werden.
Dabei ist die Anhaftung und Ausbreitung der Endothel
zellen an die subendotheliale Matrix eine wichtige
Voraussetzung für deren Migration, Motilität, Prolife
ration und Differenzierung. Versuche mit Zellen in
Kultur zeigen, daß eine natürliche Matrix die beste
Grundlage für Anhaftung und Ausbreitung von Endothel
zellen bildet (Madri, J.A. & Williams, S.T. (1983) J.
Cell. Biol. 97, 153-165).
Die subendotheliale Matrix setzt sich komplex zusammen
und besteht unter anderem aus Kollagen, Laminin, von
Willebrand Faktor, Fibronektin, Elastin, Thrombospondin
und weiteren nicht näher charakterisierten Komponenten.
Es ist deshalb von größtem Interesse, die Komposition
der extrazellulären Matrix weiter aufzuklären. Die Zu
sammensetzung der extrazellulären Matrix ist auch für
das Anhaften von Endothelzellen an nicht-körpereigene
Oberflächen, an sogenannte Biomaterialien, von Bedeutung,
da gezeigt wurde, daß implantierte Biomaterialien in
vivo nicht mit Endothelzellen bewachsen werden. Bisher
gibt es keine zuverlässige Methode, Endothelzellen zum
Anhaften und Ausbreiten an Biomaterialien zu stimulie
ren. Auch ist bisher keine Methode bekannt, wie Biomate
rialien beschichtet sein müssen, damit in vivo Endothel
zellen an einer Matrix haften bleiben, um eine neue
Endothelzellbeschichtung entstehen zu lassen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verfahren
und Materialien zu entwickeln, um das Anhaften von
Endothelzellen durch entsprechende Matrices zu erreichen.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch ein
Verfahren zur Besiedlung von Oberflächen mit Endothel
zellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die
Oberflächen mit S-Protein beschichtet und danach mit
Endothelzellen besiedelt.
Es war bekannt, daß S-Protein, das identisch dem Vitro
nectin ist (Jenne, D & Stanley, K.K. (1985) EMBO J. 4,
3153-3157; Preissner, K.T., Heimburger, N., Anders, E.
& Müller-Berghaus, G (1986) Biochem. Biophys. Res.
Commun. 134, 951-956), die Anhaftung und Ausbreitung
von Fibroblasten fördert. Es war jedoch nicht bekannt,
welche Wirkungen S-Protein auf Endothelzellen ausübt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß S-Protein in
konzentrationsabhängiger und zeitabhängiger Weise die
Anhaftung von mikrovaskulären und makrovaskulären Endo
thelzellen humanen Ursprungs stimuliert. Hierbei fördert
S-Protein die Anhaftung, die Ausbreitung, Migration und
Motilität sowie die Proliferation und Differenzierung
der Zellen. Dabei ist die Funktion von S-Protein durch
die Gegenwart von Antikörpern gegen andere Adhäsivpro
teine wie Fibronektin, von Willebrand Faktor oder
Fibrinogen nicht hemmbar, wird aber durch Antikörper
gegen S-Protein völlig unterdrückt. Die beschriebenen
Eigenschaften von S-Protein lassen sich auch durch ein
synthetisches Peptid mit der charakteristischen Sequenz
Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, das der Sequenz der Zellbindungs
stelle des S-Proteins entspricht, in konzentrationsab
hängiger Weise hemmen.
S-Protein, das für die Erfindung geeignete Eigenschaf
ten aufweist, wird z. B. durch Reinigung aus Blutplasma
nach vorbekannten Verfahren erhalten. Ein geeignetes
Verfahren ist z. B. beschrieben in Biochem. J. 231,
349-355 (1985). S-Protein ist ein Einketten-Glykopro
tein mit einem Molekulargewicht von 78 000 und kommt im
Plasma in einer Konzentration von 0,4 mg/ml vor.
Die Beschichtung der Oberfläche mit dem S-Protein er
folgt zweckmäßigerweise durch Inkubation mit einer
wäßrigen Lösung von S-Protein, vorzugsweise einer
Lösung ein geeigneten wäßrigen Pufferlösungen, die so
ausgewählt sind, daß ihr pH-Wert nahe dem physiologi
schen pH-Wert liegt. Geeignet sind insbesondere die
üblicherweise bei Zellkulturen verwendeten Pufferlösun
gen. Die Konzentration des S-Proteins im wäßrigen
Medium liegt zweckmäßig zwischen 0,3 und 30 µg/ml.
Größere Konzentrationen sind anwendbar, bringen aber
keinen Vorteil. Bei geringeren Konzentrationen ist eine
Verbesserung der Anhaftung zwar feststellbar, aber
ungenügend. Im angegebenen Bereich nimmt die Anhaftung
von etwa 50 bis auf 100% der eingesetzten Zellen zu,
wobei bereits mit 3 µg/ml eine Anhaftung von etwa 75%
erzielt wird.
Die Anhaftung ist auch zeit- und temperaturabhängig.
Gute Ergebnisse werden bei Temperaturen zwischen etwa
25 und 40°C erhalten, bevorzugt wird ein Bereich um
37°C. Unter diesen bevorzugten Bedingungen sind nach
etwa 1 bis 2 Stunden mehr als 90% der Endothelzellen
angehaftet. Die nachstehenden Tabellen 1 und 2 zeigen
die Zeitabhängigkeit und die Konzentrationsabhängig
keit der Haftung unter den angegebenen bevorzugten Be
dingungen.
Zeit (Stunden)% Anhaftung
Zeit (Stunden)% Anhaftung
0,25 13,5
0,5 30,0
1,0 91,0
2,0 98,0
3,0100,0
S-Protein (µg/ml)% Anhaftung
0,352,0
1,065,5
3,075,0
6,077,4
20,095,0
30,099,0
Die Endothelzellen werden zweckmäßig in einer Menge von
etwa 0,2 bis 10×104-Zellen pro m2 zu beschichtender
Oberfläche eingesetzt.
Als Oberflächen eignen sich für die Erfindung im Prin
zip alle chemisch inerten Oberflächen, wie sie insbe
sondere für Gewebs- oder Zellkulturen, Prothesen oder
Implantate verwendbar sind. Beispiele für geeignete
Oberflächen sind Petrischalen, beispielsweise aus Poly
styrol, Glas, Keramikkörper wie z. B. Porzellan oder
die für Implantate verwendeten Keramiksorten, Kunst
stoffe wie Polyvinylchlorid oder Polytetrafluorethylen
und Metalle wie Edelstahl, also Materialien, die ins
besondere für Prothesen und Implantate angewendet
werden können. Erfindungsgemäß wird es so möglich,
Endothelzellen nicht nur auf Kulturschalen, wie z. B.
aus Polystyrol nach Vorbeschichtung mit S-Protein zur
schnelleren Anhaftung und Ausbreitung zu bewegen,
sondern alle Arten von insbesondere synthetischen
supportiven Materialien, die als Prothesen und Implan
tate in Betracht kommen, als Träger für S-Protein zu
verwenden und mit Endothelzellen zu besiedeln.
Generell ist es dabei vorteilhaft, vor der Beschichtung
mit S-Protein eine Beschichtung mit Komponenten der
subendothelialen Matrix vorzunehmen, wobei insbesondere
ein oder mehrere der Bestandteile Fibronektin, Kollagen,
Laminin, Elastin und Thrombospondin verwendet werden.
Als besonders vorteilhaft erwies sich eine Vorbeschich
tung der Oberflächen mit Kollagen (Typ III) oder Kolla
gen-Fibronektingemischen. Wird eine mit Kollagen
(Typ III) oder Kollagen-Fibronektin vorbeschichtete
Petrischale (Polystyrol) zusätzlich mit S-Protein vor
inkubiert, so findet eine noch schnellere Anhaftung der
Zellen aus der Suspension statt, verglichen mit einer
Beschichtung aus nur S-Protein oder nur Kollagen-Fibro
nektin. Bei Verwendung der Kombination von Kollagen-
Fibronektin kann S-Protein auch in viel geringeren
Konzentrationen eingesetzt werden (1-2 µg/ml). Diese
synergistische Kombinationsbeschichtung der Oberfläche
fördert nicht nur in hohem Maße die Anhaftung, Ausbrei
tung, Migration und Motilität, sondern auch die Prolife
ration und Differenzierung der Endothelzellen.
Diese Kombinationsbeschichtung kann auch einstufig
durchgeführt werden, derart, daß die zu beschichtende
Oberfläche mit einer wäßrigen Lösung inkubiert wird, in
der S-Protein, Kollagen und Fibronektin bzw. Kollagen
(Typ III) enthalten sind.
Die Erfindung ermöglicht es, auf Zellkulturgefäß-Ober
flächen, Prothesenoberflächen oder Implantatoberflächen
und dergleichen eine Besiedlung mit Endothelzellen
durchzuführen und eine verbesserte Anhaftung, Ausbrei
tung, Migration, Motilität, Proliferation und Differen
zierung derselben zu erzielen. Hierdurch lassen sich
nicht nur verbesserte Zellkulturen erreichen, sondern
auch die bei Implantaten und Prothesen auftretenden,
auf das Anhaften von Blutzellen zurückzuführenden
Gefahren beseitigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
S-Protein wird nach dem Verfahren von Preissner et al.
Biochem. J. 231, 951-956 (1985) aus Blutplasma isoliert
und gereinigt. Die Reinheit des S-Protein wird durch
Polyacrylamid-Gelelektrophorese verifiziert.
S-Protein (20 µg/ml) wird zwei Stunden lang auf der mit
Endothelzellen zu beschichtenden Oberfläche einer
Petrischale aus Polystyrol bei 37°C in Phosphat-Puffer
inkubiert. Anschließend werden die Endothelzellen,
entweder aus Gewebekulturen entnommene oder aus Venen
abgelöste Zellen, in einer Endkonzentration von 1×105-
5×105 Zellen/ml auf die vorbeschichtete Oberfläche
gegeben (ca. 1,5×104 Zellen/cm2). Die Anhaftung und
Ausbreitung der Zellen bei 37°C wird unter dem Mikros
kop verfolgt. Dabei sind nach 1 bis 2 Stunden mehr als
90% Zellen angehaftet, während in einem Kontrollver
such, in dem Albumin als Beschichtungssubstanz verwen
det wird, weniger als 5% der Zellen anhaften. Die
Quantifizierung des Grades der Anhaftung gelingt durch
Auszählen der im Überstand befindlichen sowie durch
Zählen der angehafteten Zellen nach Ablösung mit
Trypsin/EDTA (Tabelle 1). Eine zunehmende Anhaftung
(50 bis 100%) der Zellen, vermittelt durch S-Protein,
ist im Konzentrationsbereich von 0,3 bis 30 µg/ml
S-Protein in einem ähnlichen Versuch zu beobachten
(Tabelle 2).
Präpariert man die zu beschichtende Oberfläche mit
20 µg/ml S-Protein, wie unter Beispiel 1 beschrieben,
gibt aber kurz vor dem Hinzufügen der Zellsuspension
das der Zellbindungsstelle im S-Protein entsprechende
Pentapeptid Gly-Arg-Gly-Asp-Ser (Pierschbacher &
Ruoslahti, 1984) hinzu, so inhibiert dieses Peptid in
konzentrationsabhängiger Weise die durch S-Protein
vermittelte Anhaftung der Zellen. Bei einer Konzentra
tion des Peptides von 30 µg/ml haften nur weniger als
10% der Zellen an. Ebenso übt ein für S-Protein spezi
fischer Antikörper einen Hemmeffekt auf die Zellanhaf
tung aus. Dagegen beeinflussen Antikörper gegen andere
Adhäsivproteine wie Fibronektin, von Willebrand Faktor
oder Fibrinogen die Wirkung des S-Proteins nicht.
S-Protein (20 µg/ml) wird wie in Beispiel 1 nicht auf
den Boden einer Petrischale (Polystyrol), sondern auf
eine Kunststoffprothese (z. B. aus Polyvinylchlorid
oder Polytetrafluorethylen) oder auf Glas aufgetragen.
Wie im Beispiel 1 beschrieben, finden sich auch in
diesen Fällen nach 1 bis 2 Stunden mehr als 90% der
Endothelzellen angehaftet.
Claims (11)
1. Verfahren zur Besiedlung von Oberflächen mit
Endothelzellen, dadurch
gekennzeichnet, daß man die
Oberflächen mit S-Protein beschichtet und danach
mit Endothelzellen besiedelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man die
Oberfläche zuerst mit Kollagen (Typ III) oder
Kollagen und Fibronektin vorbeschichtet und dann
die Vorbeschichtung mit S-Protein durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als zu beschichtende Oberfläche eine
extrazelluläre Matrix verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine
extrazelluläre Matrix verwendet, die im wesent
lichen aus Fibronektin, Kollagen, Laminin, Elastin
oder/und Thrombospondin besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man Ober
flächen aus Kunststoff, Glas, Keramik oder synthe
tischen supportiven Materialien, die als Prothesen
und Implantate dienen, verwendet.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Beschichtung mit S-Protein durch Inku
bation der zu beschichtenden Oberfläche mit einer
wäßrigen Lösung von S-Protein durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine
Lösung von S-Protein in Pufferlösung verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Lösung, welche 1 bis 200 µg S-Pro
tein pro ml enthält, verwendet.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man 0,2 bis 10×104 Endothelzellen pro cm2 zu
beschichtender Oberfläche aufbringt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Aufbringung der Endothelzellen und/
oder des S-Proteins auf der zu beschichtenden
Oberfläche bei einer Temperatur zwischen 25 und
40°C vornimmt.
11. Prothese, Implantat oder Zellkulturgefäß,
dadurch gekennzeichnet,
daß es eine Oberflächenbeschichtung aus S-Protein
aufweist.
Priority Applications (4)
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DE (1) | DE3637260A1 (de) |
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