DE10018323A1 - Bio-Depots zur Freisetzung von Wirkstoffen - Google Patents

Description

Die Anmeldung beinhaltet die Herstellung und den Einsatz von Bio-Depots mit definierter und bedarfsgerechter Freisetzung von Wirkstoffen. Bei allen Speichersystemen ist das Freisetzen der eingelagerten Komponenten nur mit zuverlässig wirksamen Steuersystemen möglich; da im Extremfall Verschluss oder Spontanfreisetzung erfolgen; auch unregelmäßiges Freisetzten ist ein unerwünschtes Fehlverhalten. Die Anforderung - vor allem an Biodepots - zur bedarfsgerechten Freisetzung ist eine zusätzliche Erschwerung, dabei solchen Systemen ein Respöns vom Depot zur Umgebung (d. h. Kopplung) gewährleistet sein muss. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Problematik dadurch gelöst, dass elektrische bzw. magnetische Signalgeber die Schleuse (Sperre) des Depots öffnen und schließen; einer Spontanentleerung wird dadurch vorgebeugt, dass die Wirkstoff-Freisetzung z. B. über eine Ausschlusskammer erfolgt. Diese Ausschlusskammer selektiert den Wirkstoff, der gegebenenfalls auf Trägern appliziert ist und hält ihn, getrennt vom Pool der Wirkstoffe in der Ausschlusskammer zur Freisetzung bereit.

Durch Sensorregelung wird der Rhythmus des Freisetzens bestimmt und auch die bedarfsgerechte Freisetzung geregelt. Es ist bereits bekannt, Sensoren zur medizinischen Diagnostik und auch zum "Patient Monitorring" einzusetzen. Lit. Sensors Vol. 1-8 edit. by. W. Göpe et al., Verlag Chemie Weinheim, z. B. Vol. 1, p 556-576 [1989].

Wesentliches Merkmal dieser Anmeldung ist das Erstellen und Einsetzen von Depotsystemen bei denen Spontanentleerungen der eingelagerten Wirkstoffe ausgeschlossen werden.

Eine Möglichkeit ist die separate Ausschlusskammer, andere Vorrichtungen sind mikromechanische Steuerungen, bei denen z. B. auf Spulen Wirkstoffe (mikroverkapselt) aufgebracht sind und durch Taktgeber die Spule an dem "Releaser" den Wirkstoff abgibt und der Wirkstoff in dem Umfeld durch den Bluttransport z. B. der Vene in den Organismus eingebracht wird, zusätzliche Spülflüssigkeiten können gegebenenfalls das Ausschwemmen in den Blutkreislauf oder das Gewebe unterstützen. Bei dem oben angegebenen "Revolver-Prinzip" sind ebenso mikromechanische Steuerungen erforderlich wie bei piezogesteuerten Systemen, bei denen Volumenveränderungen (Vergrößern/Verkleinern) das "Releasen" des Wirkstoffs bewirken - analog wirksam sind Druckveränderungen. Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren ist das definierte Öffnen und Schließen von Poren bzw. Vergrößern oder Verengen der Poren durch piezokontrollierte Volumen/Druck-Kontraktion bzw. Entspannung.

Piezo-Steuerungen werden z. B. in der oben angegebenen Literatur Sensors Vol. 7, p 615-619 [1994], Verlag Chemie, Weinheim als Sensoren bzw. Signalgeber nicht aber zum Freisetzen von Wirkstoffen aus Depots mitgeteilt.

Analog können auch opt. magnet. chem. und/oder biochemische Sensoren für die erfindungsgemäße Ausgestaltung verwendet werden; z. B. auch um Signale aus dem Organismus über Wirkstoff-Defizite zu geben, die dann die bedarfsgerechte Freisetzung der Wirkstoffe aus dem Depot auslösen.

Als Wirkstoffe kommen in Frage: Antibiotika, Vitamine, Hormone, Enzyme, spez. Medikamente. Zur Blutdruckregulierung, Blutverdünnung, Fibrinogese, Krampflösung, Schmerzbekämpfung, Koagulation, Antikörper u. ä. Die Wirkstoffe können für sich oder mikroverkapselt oder auf Trägern zur Anwendung kommen, Voraussetzung ist in allen Fällen eine dem Release-System angepasste, applikable Form.

Die Mikroverkapselung erfolgt in üblicher Weise z. B. entspr. der Lit. Microencaprulation, Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A 16, p 575-587 [1990] Verlag Chemie, Weinheim. Die Bio-Depots sind aus Metall vorzugsweise Platinmetalle, Titan, Spezialstahl und/oder Kunststoffen vorzugsweise Polyolefinen, Polyethylen, Polypropylen, Polyisobuten, Polyamiden, Polyketonen, Polysulfonen bzw. Copolymerisaten. Als Hülle für das Gesamtsystem hat sich eine Hülle aus elastischem Kunststoff vorzugsweise von Kautschuken bewährt: Fluorkautschuke, Butylkautschuk, EPM/EPDM Kautschuk, Stereokautschuke, Silikonkautschuk entspr. der Lit. H. G. Elias, Makromoleküle Bd. 2, S. 486-489 [1992], Hüthig und Wepf Verlag, Basel, bevorzugt sind Mischungen der oben genannten Kautschuke mit AFMU Kautschuken (Carboxy-Nitrose-Kautschuk), wobei der AFMU Anteil 0 bis 50 Gew.-% vorzugsweise 10-35 Gew.-% beträgt.

Im folgenden Beispiel wird das Modell eines erfindungsgemäßen Bio-Depots demonstriert.

Beispiel 1

Es wird das Modell eines Depots vorgestellt, bei dem die Freisetzung der Wirkstoffe über eine semipermeable Wand erfolgt. Das Material für die semipermeable Membrame ist vom Wirkstoff bzw. dessen Applikation (Medium) stark abhängig. Lit. Membranes Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. 16, p 189-258 [1990] Verlag Chemie, Weinheim.

In Abb. 1 ist das Modell schematisch dargestellt.

Zum Gerät: Das Modell ist im Maßstab 10 : 1 im Längsschnitt gezeichnet (zur Verdeutlichung der Größe im Maßstab 1 : 1 gezeichnet). Die Funktionseinheiten sind beschriftet und die wichtigsten Maße angegeben.

Zur Funktion:

• 1. Der Vorratsbehälter wird mit Wirkmedium gefüllt. (Die Dosiereinheit wird dann eingebracht).
• 2. Der Röhrchenpiezo wird elektrisch angesteuert und verringert seinen Innendurchmesser (Volumenverminderung).
• 3. Die semipermeable Membran (1) wird elektrisch geschlossen.
• 4. Die semipermeable Membran (2) wird elektrisch geöffnet.
• 5. Der Röhrchenpiezo wird elektrisch angesteuert und vergrößert seinen Innendurchmesser (Volumenvergrößerung). Dadurch strömt Wirkmedium in den Raum des Röhrchenpiezos.
• 6. Die semipermeable Membran (2) wird elektrisch geschlossen.
• 7. Die semipermeable Membran (1) wird elektrisch geöffnet.
• 8. Der Röhrchenpiezo wird elektrisch angesteuert und verringert seinen Innendurchmesser (Volumenverringerung). Dadurch strömt Wirkmedium aus dem Raum des Röhrchenpiezos.
• 9. Die semipermeable Membran (1) wird elektrisch geschlossen.

Nun kann dieser Kreislauf wiederholt werden, bis das Wirkmedium aufgebraucht ist. Durch die elastische Kunststoffhülle wird das entleerte Wirkmedium kompensiert. Die Anordnung ist eigensicher, d. h. bei Ausfall der Energieversorgung wird die semipermeable Membran (1) geschlossen sein!

Im hinteren Teil des Geräts befindet sich die Steuerung und die Energieversorgung.

Beispiel 2

Das Modell entspricht dem des Beispiels 1.

Die semipermeablen Membranen 1 bzw. 2 sind in diesem Fall poröse Membranen auf Basis von Polypropylen mit Porendurchmessern von 10 bis 250 µm.

Als Wirkstoff dient Heparin eingekapselt in Polylacton, die Menge Heparin pro Kapsel beträgt ca. 0,02 mg (Durchschnittsgewicht), der Durchmesser der Kapsel ca. 30-80 µm, die Dicke der Kapselhülle ca. 2-5 µm.

Membran 1 und 2 werden durch Druck über die Piezosteuerung geschlossen. Durch Druckentlastung an Membran 1 wird Wirkstoff in die Kammer zwischen Membran 1 und 2 gedrückt.

Membran 2 wird wieder geschlossen (Druckanstieg), die Poren sind zusammengepresst und wirkstoffundurchlässig. Membran 1 wird geöffnet und der Wirkstoff ausgedrückt, (in die Vene) anschließend wird Membran 1 wieder geschlossen.

Der Wirkstoff (mikroverkapselt) wird in der Vene durch enzymatischen Abbau des Kapselmaterials frei.

Beispiel 3

Das Modell entspricht dem des Beispiels 2. Der medizinische Wirkstoff Heparin liegt als wässrige Lösung 1%ig im Vorratsbehälter hinter dem Membran 2.

Die Freisetzung erfolgt entsprechend dem Vorgang wie in Beispiel 2. Als Heparin dient das Li-Salz (150 VSP units per mg), (from procine intestinal-Mucosa).

Claims (7)

1. Bio-Depots mit definierter und bedarfsgerechter Freisetzung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass Mikrovorratsbehälter, die mit einer Ausschlusskammer versehen sind durch mechanische, elektrische, piezoelektrische, chemische, magnetische oder biochemische Sensoren gesteuert werden und definierte Mengen des eingelagerten Wirkstoffes freisetzen.

2. Anspruch entspr. 1. d.d.g., dass die Bio-Depots unplantiert sind.

3. Anspruch entspr. 1. und 2. d.d.g., dass die Menge des freigesetzten Wirkstoffes bedarfsgerecht erfolgt, d. h. in Rückkoppelung über Überschuss bzw. Defizit des Organismus mit dent Bio-Depot Implantat, z. B. im Fall von Diabetes erfolgt über die Kontrolle der Blutzuckerwerte die bedarfsgerechte Freisetzung von Insulin.

4. Anspruch entspr. 1., 2. und 3. d.d.g., dass als Wirkstoffe Medikamente, Vitamine, Hormone, Enzyme, Antikörper, Koagulantien u. ä. in Frage kommen.

5. Anspruch entspr. 1., 2., 3. und 4. d.d.g., dass das Bio-Depot aus Metall vorzugsweise Platinmetallen, Titan, Takel und/oder Edelstahl bzw. Kunststoffen besteht.

6. Anspruch entspr. 1., 2., 3., 4. und 5. d.d.g., dass das Bio-Depot mit einer Kautschukhaut überzeugen ist, die vorzugsweise bis zu 35 Gew.-% AFMU enthält.

7. Anspruch entspr. 1., 2., 3., 4., 5. und 6. d.d.g., dass das Ausschließen der Wirkstoffe über poröse Systeme z. B. Membranen erfolgt, deren Porosität d. h. Öffnen und Schließen der Poren durch die im Anspruch 1 mitgeteilten Mechanismen erfolgt.