CN112641734B - 伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺。该伊达比星原液包括盐酸伊达比星、乳糖和注射用水，该伊达比星原液的pH值为4.0～4.4。当伊达比星原液的pH值控制在4.4及以下时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质可以控制在≤0.2％的水平；反之，当伊达比星原液的pH值控制在4.4以上时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质明显增长，可能超过0.5％或更高；并且当伊达比星原液的pH值继续降低至4.0以下时，虽然伊达比星和乳糖产生的杂质无明显增长，但制剂中的酸降解杂质会发生明显增长。

Description

伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺。
背景技术
伊达比星是一种DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II，从而抑制核酸合成。该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比，细胞对药物的摄入增加。与柔红霉素相比，伊达比星具有更广的抗肿瘤谱，静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤更有效。伊达比星结构如下：
Figure BDA0002858558250000011
原研注射用伊达比星的辅料中使用了乳糖，根据当前注射剂一致性评价的要求，自研制剂应与参比制剂处方(通常为原研药处方)相同，因此各目前的注射用伊达比星中必然使用乳糖。伊达比星含有伯胺基，乳糖为还原糖，含活性半缩醛羟基，两者在高温下发生美拉德(Maillard)反应，伊达比星与乳糖缩合脱去一个分子，得到式具有如下结构的伊达比星杂质：
Figure BDA0002858558250000012
Figure BDA0002858558250000021
由于伊达比星可以与乳糖发生美拉德反应，属于制剂中原料与辅料的配伍禁忌。因此在制剂中为了避免配伍禁忌，产生杂质，应当避免乳糖在伊达比星制剂中的使用或者避免伊达比星与乳糖直接接触。但是，根据当前一致性评价要求，又难以避免二者的直接接触，因此就需要控制二者接触时的反应活性，以控制上述杂质的产生。但是目前还没有任何现有技术披露该杂质的控制方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺，以解决现有技术中的伊达比星和乳糖容易反应生成杂质的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种伊达比星原液，伊达比星原液包括盐酸伊达比星、乳糖和注射用水，伊达比星原液的pH值为4.0～4.4。
进一步地，上述乳糖的pH值为4.3～4.9。
进一步地，上述盐酸伊达比星和乳糖的重量比为1:8～12。
根据本发明的另一方面，提供了一种注射用伊达比星，由伊达比星原液冻干得到，该伊达比星原液为上述任一种的伊达比星原液。
根据本发明的又一方面，提供了一种上述的注射用伊达比星的冻干工艺，该冻干工艺包括将伊达比星原液依次经过预冻、一次干燥和二次干燥得到注射用伊达比星。
进一步地，上述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将伊达比星原液降温至-45～-55℃并保温100～150min；继续降温至-50～-60℃并保温100～150min。
进一步地，上述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将伊达比星原液在30s～90s内降温至-48～-52℃并保温110～130min；继续在30s～90s内降温至-50～-55℃并保温110～130min。
进一步地，上述一次干燥的过程包括：在第一真空状态下，将预冻得到的预冻品升温至0～10℃并保温960～1050min；在第一真空状态下，继续升温至35～43℃并保温200～300min，优选第一真空状态的真空表压为0.100mba～0.150mbar。
进一步地，上述一次干燥的过程包括：在第一真空状态下，在30～60min内将预冻得到的预冻品升温至3～8℃并保温1000～1030min；在第一真空状态下，在25～35min内继续升温至40～42℃并保温200～250min。
进一步地，上述二次干燥的过程包括：在第二真空状态下，将一次干燥得到的一次干燥品在30～90s内升温至40～45℃并保温600～700min，第二真空状态的真空表压为0.010～0.030mbar。
应用本发明的技术方案，当伊达比星原液的pH值控制在4.4及以下时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质可以控制在≤0.2％的水平；反之，当伊达比星原液的pH值控制在4.4以上时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质明显增长，可能超过0.5％或更高；并且当伊达比星原液的pH值继续降低至4.0以下时，虽然伊达比星和乳糖产生的杂质无明显增长，但制剂中的酸降解杂质会发生明显增长，故伊达比星原液pH值控制在4.0～4.4之间时，可以确保所得冻干制剂相对比较稳定。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术的注射用伊达比星采用乳糖作为辅料，二者反应容易生成杂质。为了解决该问题，本申请提供了伊达比星原液、注射用伊达比星及其冻干工艺。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种伊达比星原液，该伊达比星原液包括盐酸伊达比星、乳糖和注射用水，该伊达比星原液的pH值为4.0～4.4。
本申请研究发现，当伊达比星原液的pH值控制在4.4及以下时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质可以控制在≤0.2％的水平；反之，当伊达比星原液的pH值控制在4.4以上时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质明显增长，可能超过0.5％或更高；并且当伊达比星原液的pH值继续降低至4.0以下时，虽然伊达比星和乳糖产生的杂质无明显增长，但制剂中的酸降解杂质会发生明显增长，故伊达比星原液pH值控制在4.0～4.4之间时，可以确保所得冻干制剂相对比较稳定。
伊达比星原液的pH值主要受乳糖pH值的影响，为了在常规处方下有效控制伊达比星原液的pH值，优选上述乳糖的pH值为4.3～4.9。
本申请的伊达比星原液中，盐酸伊达比星和乳糖的重量比可以参考原研处方，优选为1:8～12。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种注射用伊达比星，由伊达比星原液冻干得到，该伊达比星原液为上述任一种的伊达比星原液。
如前所述，当伊达比星原液的pH值控制在4.4及以下时，制得的冻干制剂(即注射用伊达比星)放高温60℃考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质可以控制在≤0.2％的水平；反之，当伊达比星原液的pH值控制在4.4以上时，制得的冻干制剂放高温60℃考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质明显增长，可能超过0.5％或更高；并且当伊达比星原液的pH值继续降低至4.0以下时，虽然伊达比星和乳糖产生的杂质无明显增长，但制剂中的酸降解杂质会发生明显增长，故伊达比星原液pH值控制在4.0～4.4之间时，可以确保所得注射用伊达比星相对比较稳定。
本申请上述注射用伊达比星的制备可以采用本领域制备其的常用冻干工艺，在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种上述的注射用伊达比星的冻干工艺，该冻干工艺包括将伊达比星原液依次经过预冻、一次干燥和二次干燥得到注射用伊达比星。
上述预冻、一次干燥和二次干燥均为本领域伊达比星常用的冻干流程，所得注射用伊达比星稳定，使得伊达比星与乳糖产生的杂质控制在可控范围内。
在本申请一种实施例中，上述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将伊达比星原液降温至-45～-55℃并保温100～150min；继续降温至-50～-60℃并保温100～150min。上述预冻过程中，伊达比星的结构和性能保持稳定。为了进一步保证预冻后预冻品的结构稳定性以及为后续进行的一次干燥和二次干燥提供有利于注射用水脱除的状态，优选上述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将伊达比星原液在30s～90s内降温至-48～-52℃并保温110～130min；继续在30s～90s内降温至-50～-55℃并保温110～130min。
上述一次干燥过程使预冻形成的预冻品中的游离水升华脱除，为了在尽可能加快脱除效率的前提下，尽可能保证所得到的伊达比星的物理状态与原研药尽可能一致，优选上述一次干燥的过程包括：在第一真空状态下，将预冻得到的预冻品升温至0～10℃并保温960～1050min；在第一真空状态下，继续升温至35～43℃并保温200～300min，优选第一真空状态的真空表压为0.100mba～0.150mbar。进一步地，优选上述一次干燥的过程包括：在第一真空状态下，在30～60min内将预冻得到的预冻品升温至3～8℃并保温1000～1030min；在第一真空状态下，在25～35min内继续升温至40～42℃并保温200～250min。
在一次干燥之后，通过二次干燥将固体表面的吸附水解析脱除，在一些实施例中，上述二次干燥的过程包括：在第二真空状态下，将一次干燥得到的一次干燥品在30～90s内升温至40～45℃并保温600～700min，第二真空状态的真空表压为0.010～0.030mbar。上述二次干燥过程，既有利于吸附水的尽可能彻底脱除，又有利于避免吸附水脱除过快导致的冻干制剂板结。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
处方：10mg盐酸伊达比星、100mg乳糖、注射用水加至3mL得到伊达比星原液，乳糖pH值为4.3，伊达比星原液pH值为4.0。
无菌过滤、分装：配制完的伊达比星原液经微孔滤膜除菌过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半压塞。
冷冻干燥过程见表1。
表1
Figure BDA0002858558250000051
充氮压塞，出箱。用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，得到实施例1的注射用伊达比星。
实施例2
与实施例1不同在于所用乳糖的pH值为4.9，伊达比星原液pH值为4.4。
实施例3
与实施例1不同在于所用乳糖的pH值为4.6，伊达比星原液pH值为4.2。
实施例4
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表2所示过程进行。
表2
Figure BDA0002858558250000052
Figure BDA0002858558250000061
实施例5
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表3所示过程进行。
表3
Figure BDA0002858558250000062
实施例6
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表4所示过程进行。
表4
Figure BDA0002858558250000063
Figure BDA0002858558250000071
实施例7
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表5所示过程进行。
表5
Figure BDA0002858558250000072
实施例8
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表6所示过程进行。
表6
Figure BDA0002858558250000073
Figure BDA0002858558250000081
实施例9
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表7所示过程进行。
表7
Figure BDA0002858558250000082
实施例10
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表8所示过程进行。
表8
Figure BDA0002858558250000083
Figure BDA0002858558250000091
实施例11
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表9所示过程进行。
表9
Figure BDA0002858558250000092
实施例12
与实施例1不同在于，冻干工艺采用表10所示过程进行。
表10
Figure BDA0002858558250000093
Figure BDA0002858558250000101
对比例1
与实施例1不同在于所用乳糖的pH值为4.0，伊达比星原液pH值为3.7。
对比例2
与实施例1不同在于所用乳糖的pH值为5.4，伊达比星原液pH值为4.7。
采用高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm或与之相当的色谱柱)，柱温40℃，以混合溶液(每1L溶液中含有2.9g十二烷基硫酸钠和1.3ml磷酸)-四氢呋喃-甲醇(60:25:15)为流动相，流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm。分析各实施例和对比例所得注射用伊达比星中盐酸伊达比星、盐酸伊达比星和乳糖反应形成的杂质、酸降解杂质的含量，结果见表11。
表11
Figure BDA0002858558250000102
Figure BDA0002858558250000111
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
当伊达比星原液的pH值控制在4.4及以下时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质可以控制在≤0.2％的水平；反之，当伊达比星原液的pH值控制在4.4以上时，制得的冻干制剂放高温考察30天，即伊达比星与乳糖产生的杂质明显增长，可能超过0.5％或更高；并且当伊达比星原液的pH值继续降低至4.0以下时，虽然伊达比星和乳糖产生的杂质无明显增长，但制剂中的酸降解杂质会发生明显增长，故伊达比星原液pH值控制在4.0-4.4之间时，可以确保所得冻干制剂相对比较稳定。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种注射用伊达比星，由伊达比星原液冻干得到，其特征在于，所述伊达比星原液包括盐酸伊达比星、乳糖和注射用水；其中，所述伊达比星原液的pH值为4.0~4.4；所述乳糖的pH值为4.3~4.9；所述冻干工艺包括将所述伊达比星原液依次经过预冻、一次干燥和二次干燥得到所述注射用伊达比星。
2.根据权利要求1所述的注射用伊达比星，其特征在于，所述盐酸伊达比星和所述乳糖的重量比为1:8~12。
3.根据权利要求1所述的注射用伊达比星，其特征在于，所述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将所述伊达比星原液降温至-45~-55℃并保温100~150min；继续降温至-50~-60℃并保温100~150min。
4.根据权利要求3所述的注射用伊达比星，其特征在于，所述预冻的过程包括依次进行的如下步骤；将所述伊达比星原液在30~90s内降温至-48~-52℃并保温110~130min；继续在30~90s内降温至-50~-55℃并保温110~130min。
5.根据权利要求1所述的注射用伊达比星，其特征在于，所述一次干燥的过程包括：
在第一真空状态下，将预冻得到的预冻品升温至0~10℃并保温960~1050min；
在第一真空状态下，继续升温至35~43℃并保温200~300min，
所述第一真空状态的真空表压为0.100~0.150mbar。
6.根据权利要求5所述的注射用伊达比星，其特征在于，所述一次干燥的过程包括：
在第一真空状态下，在30~60min内将预冻得到的预冻品升温至3~8℃并保温1000~1030min；
在第一真空状态下，在25~35min内继续升温至40~42℃并保温200~250min。
7.根据权利要求3所述的注射用伊达比星，其特征在于，所述二次干燥的过程包括：
在第二真空状态下，将所述一次干燥得到的一次干燥品在30~90s内升温至40~45℃并保温600~700min，所述第二真空状态的真空表压为0.010~0.030mbar。
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