NL8601698A

NL8601698A - Injecteerbare, voor gebruik gerede oplossingen, die een antracyclineglycoside als antitumormiddel bevatten, werkwijzen voor de bereiding daarvan alsmede een werkwijze voor het remmen van de groei van een tumor.

Info

Publication number: NL8601698A
Application number: NL8601698A
Authority: NL
Inventors: Diego Oldani; Gaetano Gatti; Giuseppe Bottoni; Carlo Confalonieri; Luciano Gambini; Ponti Roberto De
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-08-02
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1987-03-02
Also published as: SE8602743D0; YU103586A; ATA176886A; CH690490C2; CY1592A; AU598197B2; CS470886A3; SE466383C; HUT42326A; AT397463B; KR920001773B1; PT82865A; IT8620917A0; ZA864792B; IT1204906B; GB8614800D0; DK306286A; DE3621844A1; CN1064531C; IE59297B1

Description

r N.D. 33.917 * _ * ^ i

Injecteerbare, voor gebruik gerede oplossingen, dfe een antracycline-glycoside als antitumormiddel bevatten, werkwijzen voor de bereiding daarvan alsmede een werkwijze voor het remmen van de groei van een tumor.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een stabiele, intraveneus injecteerbare, voor gebruik gerede oplossing van een antracycli-neglycoside, bijvoorbeeld doxorubicine, als antitumormiddel, op een werkwijze voor de bereiding van een dergelijke oplossing en op het ver-5 schaffen daarvan in een afgedichte houder, en op een werkwijze voor de behandeling van tumoren door het gebruik van deze voor gebruik gerede oplossing.

De antracyclineglycosideverbindtngen zijn een welbekende klasse verbindingen in de antineoplastische groep van middelen, waarbij doxo-10 rubicine een gebruikelijke en de meest op grote schaal gebruikte vertegenwoordiger is: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Pub!: Academie Press, New York, N.Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brussel, mei 1974, geredigeerd door M.Staquet,

Publ. Eur. Press Medikon, Gent, België; 15 Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium Frankfurt/Main 1974, geredigeerd door M.Ghione, J.Fetzer en H.Maier, uitg.: Springer,

New York, N.Y.

Tegenwoordig zijn antracyclineglycosiden als antitumorgeneesmidde-len, in het bijzonder bijvoorbeeld doxorubicine, alleen verkrijgbaar in 20 de vorm van gelyofiliseerde preparaten, die voor toediening opnieuw samengesteld moeten worden.

Zowel de vervaardiging als het opnieuw samenstellen van dergelijke preparaten stellen het betrokken personeel (werknemers, apothekers, medisch personeel, zusters) bloot aan risico‘s van verontreiniging, die 25 bijzonder ernstig zijn ten gevolge van de toxiciteit van de antitumor-stoffen.

De Martindale Extra Pharmacopoeia, 28ste druk, blz. 175, linker kolom, rapporteert inderdaad over nadelige effecten van antineoplasti-sche geneesmiddelen en beveelt aan dat "Zij met grote zorgvuldigheid 30 moeten worden gehanteerd en contact met huid en ogen moet worden vermeden; zij dienen niet geïnhaleerd te worden. Gezorgd moet worden voor het vermijden van bloeduitstorting, aangezien pijn en weefsel beschadiging kan volgen".

Soortgelijk rapporteert Scand. J. Work EnvironHealth deel 10 (2), 960 1 898 i * 2 biz. 71-74 (1984), alsmede artikelen in Chemistry Industry, aflevering 4 juli 1983, blz. 488 en Drug-Topics-Medical-Economics-Co, aflevering 7 februari 1983, blz. 99 over ernstige nadelige effecten waargenomen bij medisch personeel blootgesteld aan het gebruik van cytostatische 5 middelen, met inbegrip van doxorubicine.

Om een gelyofiliseerd preparaat toe te dienen is een dubbele hantering van het geneesmiddel vereist, de gelyofiliseerde koek dient eerst opnieuw te worden samengesteld en vervolgens toegediend en, bovendien, in sommige gevallen kan de volledige oplossing van het poeder 10 een langdurig schudden vereisen vanwege problemen van oplosbaar maken.

Aangezien de risico's verbonden met de vervaardiging en het opnieuw samenstellen van een gelyofiliseerd preparaat aanzienlijk zouden worden verminderd, wanneer een voor gebruik gerede oplossing van het geneesmiddel beschikbaar zou zijn, hebben wij een stabiele, therapeu-15 tisch aanvaardbare, intraveneus injecteerbare oplossing van een antracyclineglycoside geneesmiddel, bijvoorbeeld doxorubicine, ontwikkeld, waarvan de bereiding en de toediening noch lyofilisering noch opnieuw samensteHen vereist.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt een steriele, pyrogeen-20 vrije, antracyclineglycoside-oplossing verschaft, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglyco-side opgelost in een fysiologisch aanvaardbaar oplosmiddel daarvoor, dat niet uit een lyofilisaat opnieuw is samengesteld en dat een pH van 2,5 tot 6,5 heeft.

25 Bij voorkeur wordt de oplossing van de uitvinding in een afgedich te houder verschaft. Bij voorkeur wordt het antracyclineglycoside gekozen uit de groep bestaande uit doxorubicine, 4'-epidoxorubicine (d.w.z. epirubicine), 4'-desoxydoxorubicine (d.w.z. esorubicine), 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine en 4-demethoxydaunorubicine (d.w.z.

30 idarubicine).

Een antracyclineglycoside, dat bijzonder de voorkeur verdient, is doxorubicine.

Elk fysiologisch aanvaardbaar zout van het antracyclineglycoside kan voor de bereiding van de oplossing van de uitvinding gebruikt wor-35 den. Voorbeelden van geschikte zouten kunnen bijvoorbeeld de zouten met anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur en dergelijke en de zouten met bepaalde organische zuren zoals azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascor-binezuur, citroenzuur, glutaminezuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, 40 ethaansulfonzuur en dergelijke zijn. Het zout met waterstofchloride is 3601698

» J

3 een zout, dat bijzonder de voorkeur verdient, in het bijzonder wanneer het antracyclineglycoside doxorubicine is.

Elk oplosmiddel, dat fysiologisch aanvaardbaar is en dat in staat is het antracyclineglycosidezout op te lossen, kan gebruikt worden. De 5 oplossing van de uitvinding kan ook een of meer extra bestanddelen bevatten, zoals een co-oplosbaar makend middel (dat hetzelfde als een oplosmiddel kan zijn), een eentonus regelend middel en een conserveermiddel. Voorbeelden van oplosmiddelen, co-oplosbaar makende middelen, tonus regelende middelen en conserveermiddelen, die gebruikt kunnen wor-10 den voor de bereiding van de antracyclineglycoside-oplossingen van de uitvinding zijn hierna vermeld.

Geschikte oplosmiddelen en co-oplosbaar makende middelen kunnen bijvoorbeeld water; fysiologische zoutoplossing; alifatische amiden, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylaceetamide, N-hydroxy-2-ethyllactamide en der-15 gelijke; alcoholen, bijvoorbeeld ethanol, benzylalcohol en dergelijke; glycolen en polyalcoholen, bijvoorbeeld propyleenglycol, glycerol en dergelijke; esters van polyalcoholen, bijvoorbeeld diacetine, triaceti-ne en dergelijke; polyglycolen en polyethers, bijvoorbeeld polyethy-1eenglycol 400, propyleenglycolmethylethers en dergelijke; dioxolanen, 20 bijvoorbeeld isopropylideenglycerol en dergelijke; dimethylisosorbide; pyrrolidonderivaten, bijvoorbeeld 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, polyvinyl pyrrolidon (alleen een co-oplosbaar makend middel) en dergelijke; gepolyoxyethyleneerde vetalcoholen, bijvoorbeeld Brij^ en dergelijke; esters van gepolyoxyethyleneerde vetzuren, bijvoorbeeld 25 Cremophor^, Myrj^ en dergelijke; polysorbaten, bijvoorbeeld Tweens^; polyoxyethyleenden'vaten van polypropyleenglyco-len, bijvoorbeeld Pluronics^ zijn.

Een co-oplosbaar makend middel, dat bijzonder de voorkeur verdient, is polyvinyl pyrrolidon.

30 Geschikte tonus regelende middelen -kunnen bijvoorbeeld fysiologisch aanvaardbare anorganische chloriden, bijvoorbeeld natriumchlori-de, dextrose, lactose, mannitol en dergelijke zijn.

Voor fysiologische toediening geschikte conserveermiddelen kunnen bijvoorbeeld esters van para-hydroxybenzoëzuur (bijvoorbeeld methyl-, 35 ethyl-, propyl- en butylesters of mengsels daarvan), chloorcresol en dergelijke zijn.

De bovenvermelde oplosmiddelen en co-oplosbaar makende middelen, tonus regelende middelen en conserveermiddelen kunnen alleen of als een mengsel van twee of meer daarvan gebruikt worden.

40 Voorbeelden van oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn wa- 8601698 ï 4 * ter, ethanol, polyethyleenglycol en dimethylaceetamide alsmede mengsels in verschillende verhoudingen van deze oplosmiddelen. Water is een oplosmiddel, dat bijzonder de voorkeur verdient.

Om de pH binnen het traject van 2,5 tot ongeveer 5,0 te regelen 5 kan een fysiologisch aanvaardbaar zuur desgewenst worden toegevoegd.

Het zuur kan elk fysiologisch aanvaardbaar zuur zijn, bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur en dergelijke of een organisch zuur, zoals azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, 10 glutaminezuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur en dergelijke, of ook een zure fysiologisch aanvaardbare bufferop!ossing, bijvoorbeeld een chloridebuffer, een acetaatbuffer, een fosfaatbuffer en dergelijke.

Om pH-waarden van ongeveer 5 tot ongeveer 5,5 te verkrijgen is de 15 toevoeging van het zuur gewoonlijk niet noodzakelijk, maar alleen toevoegingen van een fysiologisch aanvaardbare bufferoplossing, bijvoorbeeld een van die hiervoor aangegeven kan desgewenst vereist zijn.

Voor het verkrijgen van de pH-waarden van ongeveer 5,5 tot 6,5 is de toevoeging van een fysiologisch aanvaardbaar alkalisch makend mid-20 del, zoals natriumhydroxide, een mono-, di- of triethanolamine of dergelijke, of bij voorkeur een bufferoplossing zoals een fosfaatbuffer, een Trisbuffer of dergelijke vereist.

Het pH traject dat voor de voor gebruik gerede oplossing van de uitvinding de voorkeur verdient, is van 2,5 tot 5,5, in het bijzonder 25 van ongeveer 3 tot ongeveer 5,2, waarbij een pH van ongeveer 3 en een pH van ongeveer 5 waarden zijn, die bijzonder de voorkeur verdienen.

In de oplossingen van de uitvinding kan de concentratie van het antracyclineglycQSide binnen ruime grenzen variëren, bijvoorbeeld van 0,1 mg/ml tot 100 mg/ml, in het bijzonder van 0,1 mg/ml tot 50 mg/ml, 30 het meest bij voorkeur van 1 mg/ml tot 20 mg/ml.

De concentratietrajecten, die de voorkeur verdienen, kunnen enigszins verschillen voor verschillende antracyclineglycosiden. Dus zijn bijvoorbeeld concentraties van doxorubicine, die de voorkeur verdienen, van ongeveer 2 mg/ml tot ongeveer 50 mg/ml, bij voorkeur van 2 mg/ml 35 tot 20 mg/ml, waarbij bijzonder geschikte waarden 2 mg/ml en 5 mg/ml zijn. Soortgelijke concentraties verdienen ook de voorkeur voor 41-epi-doxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine en 4l-desoxy-4'-jooddoxorubicine. Concentratietrajecten, die voor daunorubicine en 4-demethoxydaunorubi-cine de voorkeur verdienen, zijn van 0,1 mg/ml tot 50 mg/ml, bij voor-40 keur van 1 mg/ml tot 20 mg/ml, waarbij concentraties van 1 mg/ml en 1601698 A i 5 5 mg/ml bijzonder geschikt zijn.

Een geschikte verpakking voor de antracyclineglycosideoplossingen kunnen alle toegelaten houders, bestemd voor parenteraal gebruik zijn, zoals houders van kunststof en glas, voor gebruik gerede spuiten en 5 dergelijke. Bij voorkeur is de houder een afgedichte glazen houder, bijvoorbeeld een flesje of een ampul.

Volgens een kenmerk van de uitvinding, dat bijzonder de voorkeur verdient, wordt een steriele, pyrogeenvrije doxorubicineoplossing verschaft, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout 10 van doxorubicine opgelost in een fysiologisch aanvaardbaar oplosmiddel daarvoor, dat niet opnieuw is samengesteld uit een lyofilisaat en dat een pH van 2,5 tot 6,5 heeft.

Bij het hiervoor aangegeven voorkeurskenmerk van de uitvinding kan het fysiologisch aanvaardbare zout van doxorubicine bijvoorbeeld het 15 zout met een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur en dergelijke of het zout met een organisch zuur zoals azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, as-corbinezuur, citroenzuur, glutaminezuur, benzoëzuur, methaansulfon-zuur, ethaansulfonzuur en dergelijke zijn. Het waterstofchloridezout is 20 een zout dat bijzonder de voorkeur verdient.

Voor de hierboven aangegeven oplossing als een voorkeurskenmerk van de uitvinding geschikte oplosmiddelen, co-oplosbaar makende middelen, tonus regelende middelen en conserveermiddelen kunnen dezelfde zijn als hiervoor in de onderhavige beschrijving opgesomd. Water is een 25 oplosmiddel, dat bijzonder de voorkeur verdient.

Ook kan het fysiologisch aanvaardbare zuur, dat desgewenst kan worden toegevoegd om de pH van 2,5 tot ongeveer 5 instellen, en het alkalisch makende middel, dat desgewenst kan worden toegevoegd om de pH op een waarde van ongeveer 5,5 tot 6,5 in te stellen, een van de hier-30 voor gespecificeerde zijn. Wanneer het gewenst is de pH van de bovengenoemde voorkeursoplossing op een pH van 2,5 tot ongeveer 5 in te stellen, is waterstofchloride een zuur, dat bijzonder de voorkeur verdient. pH waarden, die voor de bovengenoemde voorkeursoplossingen van de uitvinding, de voorkeur verdienen, zijn van 2,5 tot 5,5, in het bijzonder 35 van ongeveer 3 tot ongeveer 5,2, waarbij de pH waarden van 3 en 5 bijzonder de voorkeur verdienen.

Hoewel de concentratie van doxorubicine in het bovengenoemde voorkeurskenmerk kan variëren binnen het ruime traject van 0,1 mg/ml tot 100 mg/ml, zijn concentraties, die de voorkeur verdienen, van 2 mg/ml 40 tot 50 mg/mT, het meest bij voorkeur van 2 mg/ml tot 20 mg/ml: voor- 8601698 ? . ï' 6 beelden van concentraties van doxorubicine, die bijzonder de voorkeur verdienen, zijn 2 mg/ml en 5 mg/ml.

De uitvinding verschaft ook een werkwijze voor de bereiding van een steriele, pyrogeenvrije antracyclineglycosideoplossing met een pH 5 van 2,5 tot 6,5, welke werkwijze het oplossen van een fysiologisch aanvaardbaar zout van het antracyclineglycoside, welk zout niet in de vorm van een lyofilisaat is, in een fysiologisch aanvaardbaar oplosmiddel daarvoor, eventuele toevoeging van een fysiologisch aanvaardbaar zuur of fysiologisch aanvaardbare buffer om de pH desgewenst binnen dit tra-10 ject in te stellen en het leiden van de verkregen oplossing door een steriliserend filter, omvat.

Een of meer extra bestanddelen zoals co-oplosbaar makende middelen, tonus regelende middelen en conserveermiddelen, bijvoorbeeld van de hiervoor gespecificeerde soort, kunnen aan de oplossing voorafgaande 15 aan het doorleiden van de oplossing door het steriliserende filter, worden toegevoegd.

Met de oplossingen van de uitvinding is het mogelijk preparaten te verkrijgen met een zeer hoge concentratie van het antracyclineglycoside als actieve stof zelfs bij 50 mg/ml en meer. Dit vormt een groot voor-20 deel ten opzichte van de thans verkrijgbare, gelyofiliseerde preparaten, waarin hoge concentraties van antracyclineglycoside alleen mèt moeite verkregen kunnen worden, vanwege problemen van het oplosbaar maken die ontmoet worden bij het opnieuw samenstellen, in hoofdzaak met een zoutoplossing. De aanwezigheid van het versnijdingsmiddel, bijvoor-25 beeld lactose, in de gelyofiliseerde koek, en de in het algemeen hoge verhouding daarvan met betrekking tot de actieve stof, zelfs tot 5 delen versnijdingsmiddel per deel actieve stof, heeft een negatief effect op het oplosbaar maken, zodat moeilijkheden kunnen ontstaan bij het verkrijgen van oplossing van de gelyofiliseerde koek, in het bijzonder 30 voor concentraties van antracyclineglycoside hoger dan 2 mg/ml.

De oplossingen van de uitvinding worden gekenmerkt door een goede stabiliteit. Oplossingen in een aantal verschillende oplosmiddelen en met verschillende pH en concentraties zijn gedurende lange perioden stabiel gebleken bij temperaturen die aanvaard worden voor de opslag 35 van farmaceutische preparaten, dit wordt in de voorbeelden die volgen toegeiicht.

Tengevolge van de welbekende antitumoractiviteit van het antracyclineglycoside als werkzame geneesmiddel stof, zijn de farmaceutische preparaten van de uitvinding geschikt voor de behandeling van tumoren 40 bij zowel humane als dierlijke gastheren. Voorbeelden van tumoren, die 860 1 69 8

St » 7 behandeld kunnen worden, zijn bijvoorbeeld sarcomen, met inbegrip van osteogene en zachte-weefselsarcomen, carcinomen, bijvoorbeeld borst-, long-, blaas-, thyroide-, prostaat- en eierstokcarcinoom, lymfomen, met inbegrip van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen, neuroblastoom, melanoom, 5 myeloom, Wilms tumoren en leukemieën, met inbegrip van acute lymfo-blastische leukemie en acute myeloblastische leukemie.

Voorbeelden van specifieke tumoren, die behandeld kunnen worden, zijn Moloney sarcoomvirus, sarcoom 180 Ascites, vast sarcoom 180, omvangrijke transplanteerbare leukemie, L 1210 leukemie en lymfocytische IQ P 388 leukemie.

Derhalve wordt volgens de uitvinding ook een werkwijze verschaft voor het remmen van de groei van een tumor, in hét bijzonder een van de hiervoor aangegeven tumoren, die toediening aan een gastheer, die aan deze tumor lijdt, van een injecteerbare oplossing volgens de uitvin-15 ding, die de actieve geneesmiddel stof in een voldoende hoeveelheid om de groei van de tumor te remmen, bevat, omvat.

De injecteerbare oplossingen van de uitvinding worden toegediend door snelle intraveneuze injectie of snel intraveneus infuus volgens een aantal verschillende mogelijke doseringsschema's. Een geschikt do-20 seringsschema voor doxorubicine kan bijvoorbeeld 60 tot 75 mg werkzame geneesmiddel stof per m2 lichaamsoppervlak toegediend als een enkel snel infuus en met 21 dagen herhaald zijn; een ander schema kan 30 mg/m2 dag langs intraveneuze weg gedurende 3 dagen, elke 28 dagen, zijn. Geschik^-te doseringen voor 4‘-epidoxorubicine en 4‘-desoxydoxorubicine kunnen 25 bijvoorbeeld 75 tot 90 mg/m2 gegeven in een enkel diffuus om de 21 dagen te herhalen zijn en soortgelijke doses kunnen ook voor 4‘-desoxy-4t-jooddoxorubicine bruikbaar zijn.

Idarubicine, d.w.z. 4-demethoxydaunorubicine kan bijvoorbeeld intraveneus toegediend worden met een enkele dosis van 13-15 mg/m2 elke 30 21 dagen bij de behandeling van vaste tumoren, terwijl bij de behandeling van leukemieën een dosisschema, dat de voorkeur verdient, bijvoorbeeld 10-12 mg/m2 dag langs intraveneuze weg gedurende 3 dagen, elke 15-21 dagen te herhalen, zijn; soortgelijke doseringen kunnen bijvoorbeeld ook gevolgd worden voor daunorubicine.

35 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken deze op geen enkele wijze.

Onder verwijzing naar de voorbeelden werden de stabiliteitscontro-les bij de voor gebruik gerede oplossingen uitgevoerd door middel van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) onder de volgende 40 experimentele omstandigheden: 860 1 898 * b 8 vloeistofchromatograaf : Varian model 5010 spectrofotometrische detector : Knauer model 8700 integrerende recorder : Varian model CDS 401 5 injectieklep : Rheodyne model 7125 voorzien van een 10 mcl monsterlus chromatografische kolom : Waters /U-Bondapak C18 (lengte = 300 mm; inwendige diameter = 3,9 mm; 10 gemiddelde deeltjesgrootte = 10 mem) temperatuur van de kolom ; omgeving (ongeveer 22°C ± 2°C) mobiele fase : water:acetonitril (69:31 vol./vol.) met fosforzuur op pH 2 ingesteld, gefiltreerd (filter van gesinterd 15 glas, poreusheid 1 mem of fijner) en ontlucht stromingssnelheid van de mobiele fase : 1,5 ml/min.

analytische golflengte : 254 ± 1 nm 20 gevoeligheid van de integrerende recorder : 512 kaartsnelheid : 1 cm/min.

Bij deze omstandigheden vertoonde de piek van het antracyclinegly-25 coside een retentietijd van ongeveer 6 min.

De verkregen resultaten zijn in de tabellen, die de voorbeelden vergezellen, vermeld.

De extrapolatie van de analytische gegevens teneinde de tijd te bepalen, wanneer de 90¾ van de initiële bepaling zou kunnen worden 30 verwacht (tgg-waarde) werd gedaan volgens een Arrhenius uitzetting.

Deze methode voor behandeling van analytische gegevens is welbekend en wordt op grote schaal gebruikt en is in de stand der techniek beschreven: zie bijvoorbeeld Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Publ. John Wiley and 35 Sons, New York, N.Y., 1979.

(Rl

De uitdrukking "teflon" verwijst naar "Teflon' 860 1 696

* V

9

Voorbeeld I

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCT 0,8 g (10 mg) 5 water voor injecties q.s. tot 0,4 1 ( 5 ml)

Doxorubicine.HCl (0,80 g) werd in 90¾ van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. De pH van de oplossing werd ingesteld. Vervolgens werd meer ontlucht water 10 voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,40 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 /urn gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 15 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 20 35®C) en 12 weken (4°C) bewaard.

Verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel A vermeld.

8501698

Tabel A

10

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,994 mg/ml pH = 5,2 relatieve % bepaling: 100,0 tijd _TEMPERATUUR_

(weken) 4°C_35^C_4£C_55°C

10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel .% con. rel.% mg/ml bepalinq mg/ml bepaling mg/ml bepal1ng mg/ml bepaling 1 1,992 99,9 1,917 96,1 1,768 88,7 1,493 75,0 15 2 1,843 92,4 1,618 81,1 1,166 58,5 3 1,774 89,0 1,506 75,5 0,830 41,6 4 1,974 99,0 1,720 86,3 1,393 69,9 20 8 12 1,980 99,3 25 t9o (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking:. tgo bij 4°C =» 815 dagen tgo bij 8°C = 480 dagen 30 Soortgelijke stabilisatiegegevens kunnen ook waargenomen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubic.ine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 35 5 mg/ml bevatten.

8601698 φ * 11

Voorbeeld II

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,8 g (10 mg) 5 Q,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 1 ( 5 ml)

Doxorubicine.HCl (0,8 g) werd opgelost in 90¾ van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Het 10 zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,4 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan 15 van 0,22 /um gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

20 De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.

De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn 25 in de volgende tabel B vermeld.

S60t 698

Tabel B

12

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,992 mg/ml pH = 3,0 relatieve % bepaling: 100,0 tijd _TEMPERATUUR___

(weken) 4°C_35^C_45^C_55° C

10 conc. rel.% conc. rel.% cone, rel.% con. rel.% mg/ml bepalinq mq/ml bepalinq mq/ml bepalinq mq/ml bepaling 1 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0 15 2 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 51,9 3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7 4 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9 20 8 12 1,972 99,0 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 3970 dagen tgg bij 8°C = 2000 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

δβθ 1 69¾ 13

Voorbeeld III

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 8,0 g (1000 mg) 5 0,IN zoutzuur q.s- tot pH - 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 1 (5 ml)

Doxorubicine.HCl (8,0 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Het 10 zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,4 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstafdruk door een microporeus membraan 15 van 0,22 /Urn gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatagrafie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn 25 in de volgende tabel C vermeld.

S601698

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 20,06 mg/ml pH = 2,95 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel C

14 tijd ___TEMPERATUUR_

(weken) 4°C_35fC__45° C_55°C

10 cone, rel.% cone, rel.% cone, rel.% con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 20,06 100,0 19,56 97,5 17,84 88,9 12,31 61,4 15 2 18,87 94,1 15,61 77,8 7,09 35,3 3 18,24 90,9 13,41 66,8 3,13 15,6 4 19,91 99,2 17,51 87,3 11,07 55,2 20 8 12 19,80 98,7 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: t9Q bij 4°C = 3700 dagen tgo bij 8°C = 1780 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen waargenomen worden voor analoge oplossingen, die 4'-epidoxorubicine of 4'-desoxydoxorubicine, als .hydrochloridezouten, bij dezelfde concentratie van 20 mg/ml bevatten.

8601698 ~ * 15

Voorbeeld IV

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,80 g (10,0 mg) 5 polyvinyl pyrrolidon 20,00 g (250,0 mg) water voor injecties q.s. tot 0,40 1 (5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (0,80 g) werd opgelost in 90¾ van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. De pH 10 van de oplossing werd niet ingesteld. Polyvinylpyrrolidon werd toegevoegd en onder roeren en doorborrelen van stikstof opgelost. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,40 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan 15 van 0,22 /um gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens vierden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

20 De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken· (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 8 weken (4°C) bewaard.

De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloei stof -chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn 25 in de volgende tabel D vermeld.

860 1 69 &

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,986 mg/ml pH = 4,6 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel D

16 tijd __TEMPERATUUR_

(weken) 4°C_3£C_45fC_ 55°C

10 cone, rel.% cone, rel.% cone, rel.% con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,984 99,9 1,928 97,1 1,797 90,5 1,605 80,8 15 2 1,847 93,0 1,616 81,4 1,293 65,1 3 1,828 92,0 1,527 76,9 1,018 51,3 4 1,928 97,1 1,797 90,5 1,403 70,7 20 8 1,989 100,1 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 1460 dagen tgg bij 8°C = 835 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

860 1 698 < * 17

Voorbeeld V

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,800 g (10,00 mg) 5 Ν,Ν-dimethylaceetamide 0,060 1 ( 0,75 ml) propyleenglycol 0,048 1 ( 0,60 ml) ethanol 0,012 1 ( 0,15 ml) Q,1N zoutzuur q.s. tot pH 55 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,400 1 ( 5,00 ml) 10

Doxorubicine.HCl (0,800 g) werd in 90¾ van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide, propyleenglycol en ethanol werden achtereenvolgens onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens 15 werd het zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,400 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 /um gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden 20 verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde 25 stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 8 weken (4°C) bewaard.

De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof -chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel E vermeld.

8601688

Tabel E

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 2,000 mg/ml pH = 3,03 relatieve % bepaling: 100,0 18 tijd _TEMPERATUUR_

(weken) 4°C_35fC_45ft_55°C

10 conc. rel .¾ conc. rel.% conc. rel.% con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,892 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7 15 2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6 3 1,908 95,4 1,432 71,6 1,032 51,6 4 2,00 100,0 1,863 93,2 1,266 63,3 20 8 1,960 98,0 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgg bij 4°C a 4360 dagen tgg bij 8°C = 2200 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

8601698 * * 19

Voorbeeld VI

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,8 g (10,0 mg) 5 polyvinyl pyrrolidon 20,0 g (250,0 mg) 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 1 (5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (0,8 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid 10 water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Polyvinyl pyrrolidon werd toegevoegd en onder roeren en doorborrelen van stikstof opgelost. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolu-15 me (0,4 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 /um gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met 20 chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 8 weken (4°C) bewaard.

25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterkte&epaling, zijn in de volgende tabel F vermeld.

3601698 -t ·*- BEGINWAARDEN ** 5 concentratie: 1,973 mg/ml pH = 2,71 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel F

20 tijd _TEMPERATUUR_' (weken)_4^C_35°C_ 45°C_ 55°C__ 10 cone, rel.% cone, rel.% cone. rel.% con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 2,028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74,9 15 2 1,885 95,5 1,582 80,2 0,972 49,3 3 1,840 93,2 1,402 71,0 0,632 32,0 4 1,913 97,0 1,853 93,9 1,273 64,5 20 8 1,972 99,9 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 5560 dagen tgg bij 8°C = 2670 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

®601698 ί £ 21

Voorbeeld VII

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 8,00 g (100,0 mg) 5 N,N-dimethylaceetamide 0,12 1 ( 1,5 ml) 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 ( pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 1 ( 5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (8,00 g) werd in 90¾ van de hoeveelheid water 10 voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd het zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolu-15 me (0,40 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 /urn gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met 20 chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel G vermeld.

860 1 698

Tabel G

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 19,32 mg/ml pH = 2,96 relatieve % bepaling: 100,0 22 tijd _TEMPERATUUR_

(weken) 4°C_35^0_45^C_55°C

10 cone, rel.% cone, rel.% cone, rel.% con. rel.% mq/ml bepalinq mg/ml bepalinq mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 20,1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 15,57 80,6 15 2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0 3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1 4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3 20 8 19,99 103,5 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 1310 dagen tgo bij 8°C - 770 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen waargenomen worden voor analoge oplossingen, die 4'-epidoxorubicine of 4'-desoxydoxorubicine, als hydrochloridezouten, bij dezelfde concentratie van 20 mg/ml bevatten.

8601698 23

Voorbeeld VIII

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,80 g (10,0 mg) 5 ethanol 0,12 1 ( 1,5 ml) Q,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 ( pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 1 ( 5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (0,80 g) werd in 90¾ van de hoeveelheid water 10 voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Ethanol werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd.

0,1N zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolurne .(0,40 1) te bren-15 gen.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en' 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.

. 25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloei stof -chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel H vermeld.

350 1 6 98 if *w

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,979 mg/ml pH = 3,11 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel Η 24 tijd _TEMPERATUUR__

(weken) 4°C_35fC_45fC_55°C

10 cone, rel.% cone, rel.% cone. re1.¾ con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepalinq mg/ml bepaling 1 2,010 101,6 1,965 99,3 1,947 98,4 1,750 88,4 15 2 1,957 98,9 1,910 96,5 1,645 83,1 3 1,895 95,8 1,737 87,8 1,356 68,5 4 1,927 97,3 1,818 91,9 1,678 84,8 20 8 12 1,939 97,9 25 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgg bij 4^0 = 1270 dagen tgg bij 8°C = 780 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

8601698 25

Voorbeeld IX

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 8,000 g (100,00 mg) 5 Ν,Ν-dimethylaceetamide 0,060 1 (0,75 ml) propyleenglycol 0,048 1 ( 0,60 ml) ethanol 0,012 1 ( 0,15 ml) 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 ( pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,400 1 ( 5,00 ml) 10

Doxorubicine.HCl (8,000 g) werd in 90¾ van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide, propyleenglycol en ethanol werden achtereenvolgens onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens 15 werd het zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,400 1) te brengen.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde 25 stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35®C) en 8 weken (4°C) bewaard.

De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloei stof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel I vermeld.

860 1 60S

Tabel I

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 20,07 mg/ml pH = 2,99 relatieve % bepaling: 100,0 26 tijd _______TEMPERATUUR___ (weken)_4^C_ 35°C_45°C_55° C_ 10 cone, rel.% cone· rel.% cone, rel.% con. rel.% tng/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling.

1 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9 15 2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 12,36 61,6 3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0 4 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8 20 8 19,69 98,1 25 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgg bij 4°C = 846 dagen tgo bij 8°C = 505 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen waargenomen worden voor analoge oplossingen, die 4'-epidoxorubicine of 4'-desoxydoxorubicine, als hydrochloridezouten, bij dezelfde concentratie van 20 mg/ml bevatten.

8601698 27

Voorbeeld X

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 8,0 g (100,0 mg) 5 polyvinyl pyrrolidon 20,0 g (250,0 mg) 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 1 (5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (8,0 g) werd opgelost in 90¾ van de hoeveelheid 10 water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Polyvi-nylpyrrolidon werd toegevoegd en onder roeren en doorborrelen van stikstof opgelost. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolu-15 me (0,4 1) te brengen.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°Cj, 4 weken (45°C en 35°C) en 8 weken (4°C) bewaard.

25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloei stof - chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel J vermeld.

8öö1698

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 19,57 mg/ml pH = 2,62 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel J

28 T V- tijd _TEMPERATUUR__

(weken) 4°C_35^C_4£C_55°C

10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel .¾ con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling JÜ**· 1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8 15 2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7 3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3 4 19,58 100,1 17,36 88,7 9,23 47,2 20 8 19,34 98,8 25 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 2540 dagen tgo bij 8°C = 1290 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen waargenomen worden voor analoge oplossingen, die 4'-epidoxorubicine of 4'-desoxydoxorubicine, als hydrochloridezouten, bij dezelfde concentratie van 20 mg/ml bevatten.

860 1 69 8 29

Voorbeeld XI

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,80 g (10,0 mg) 5 Ν,Ν-dimethylaceetamide 0,12 1 ( 1,5 ml) Q,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 ( pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 1 ( 5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (0,80 g) werd in 90% van de hoeveelheid water 10 voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd 0,1N zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume 15 (0,40 1) te brengen.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel K vermeld.

86016§8

•p V

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,826 mg/ml pH = 3,14 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel K

30 tijd _TEMPERATUUR _

(weken) 4°C_35°C 45°C_55°C

10 conc. rel.% cone, rel.% cone, re1.¾ con. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,830 100,2 1,812 99,2 1,784 97,7 1,605 87,9 15 2 1,818 99,6 1,781 97,5 1,554 85,1 1,292 70,8 3 1,743 95,4 1,409 77,2 1,018 55,7 4 1,823 99,8 1,734 95,0 1,369 75,0 20 8 1,792 98,2 25 tgg (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgg bij 4°C = 5815 dagen tgg bij 8°C * 2920 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

860 1 o 9 S

31

Voorbeeld XII

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,80 g (10,0 mg) 5 propyleenglycol 0,12 1 (1,5 ml) 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 ( pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 1 ( 5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (0,80 g) werd in 90¾ van de hoeveelheid water 10 voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Pro-pyleenglycol werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd 0,1N zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,40 1) 15 te brengen.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 4 weken (4°C) bewaard.

25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloei stof - chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel L vermeld.

S60 1 69 8

Tabel L

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,982 mg/ml- pH - 3,11 relatieve % bepaling: 100,0 32 * V- tijd _TEMPERATUUR_

(weken) 4°C_3£C_45^C_55°C

10 cone. rel./S cone, rel.% cone, rel.% con. re 1,% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0 * 15 2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74,8 3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2 4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7 20 25 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 1794 dagen tgo bij 8°C = 1025 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

860 1 698 33

Voorbeeld XIII

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,80 g (10,0 mg) 5 polyethyleenglycol 400 0,12 1 ( 1,5 ml) 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 ( pH * 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 1 ( 5,0 ml)

Doxorubicine.HCl (0,80 g) werd in 90% van de hoeveelheid water 10 voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Polyethyleenglycol 400 werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd Q,1N zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume 15 (0,40 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 /um gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml* Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met 20 chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°.C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35° C) en 4 weken (4°C) bewaard.

25 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel M vermeld.

8601698

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 1,907 mg/ml pH = 3,07 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel Μ

> V

34 tijd _TEMPERATUUR__

(weken) 4°C _35fC_45^C_55°C

10 cone, rel.% cone, rel.% cone, rel^ con. re 1.¾ mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mq/ml bepaling 1 1,871 98,1 1,797 94,2 1,668 87,5 1,484 77,8 15 2 1,710 89,7 1,608 84,3 1,237 64,9 3 1,739 91,2 1,551 81,3 1,007 52,8 4 1,873 98,2 1,693 88,8 1,453 76,2 20 25 tgQ (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 1130 dagen tgg bij 8°C = 680 dagen 30 Soortgelijke stabiliteitsgegevens kunnen ook verkregen worden voor analoge oplossingen, die doxorubicinehydrochloride bij een concentratie van 5 mg/ml, of 4'-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine of 4-demethoxydaunorubicine, als hydrochloridezouten, bij zowel concentraties van 2 mg/ml als 5 mg/ml, 35 bevatten.

860 1 69 8 * "5- ^ 35

Voorbeeld XIV

Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCl 0,8 g (10 mg) 5 0,1N zoutzuur q.s. tot pH * 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 1 ( 5 ml)

Doxorubicine.HCl (0,8 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Het 10 zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,4 1) te brengen.

De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan 15 van 0,22 ƒurn gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht.

De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht.

20 De flesjes werden bij temperaturen van 4°C en 8°C tot 6 maanden bewaard.

De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vl oei stof-chromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel N vermeld.

860 1 698 36

BEGINWAARDEN

5 concentratie: 2,039 mg/ml pH = 3,06 relatieve % bepaling: 100,0

Tabel N

pr V- tijd __TEMPERATUUR_ (maanden) _4fC_;_8fC_ 10 conc. rel .56 conc. rel.?» mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 * 1,983 97,3 1,959 96,1 15 3 1,984 97,3 1,983 97,3 6 2,012. 98,7 2,002 98,2 20

Bij dezelfde omstandigheden kunnen soortgelijke stabiliteitsgege-vens in het algemeen ook waargenomen worden voor de andere in de voor-25 gaande voorbeelden vermelde oplossingen.

860 i 698

Claims

1. Steriele, pyrogeenvrije, antracyclineglycosideoplossing, die in 5 hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch aanvaardbaar oplosmiddel daarvoor, die niet opnieuw is samengesteld uit een lyofilisaat en die een pH van 2,5 tot 6,5 heeft.

2. Oplossing volgens conclusie 1 in een afgedichte houder.

3. Oplossing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het antracyclineglycoside gekozen is uit de groep bestaande uit doxorubici-ne, 4‘-epidoxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine, 4,-desoxy-4,-jooddoxoru-bïcine, daünorubicine en 4-demethoxydaunorubicine.

4. Oplossing volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het antra- 15 cyclineglycoside doxorubicine is.

5. Oplossing volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare zout van het antracyclineglycoside het zout met een fysiologisch aanvaardbaar zuur is gekozen uit de groep bestaande uit waterstofchloride, waterstof bromide,, zwavel - 20 zuur, fosforzuur, salpeterzuur, azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, glutaminezuur, benzoëzuur, methaan-sulfonzuur en ethaansulfonzuur.

6. Oplossing volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare zout van het antracyclineglycoside het zout met 25 waterstofchloride is.

7. Oplossing volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de oplossing een pH van 2,5 tot 5,5 heeft.

8. Oplossing volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de pH 3 of 5 is.

9. Oplossing volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare oplosmiddel voor het antracyclineglycoside gekozen is uit de groep bestaande uit water, ethanol, polyethyleenglycol, dimethylaceetamide en mengsels daarvan.

10. Oplossing volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het fysio- 35 logisch aanvaardbare oplosmiddel water is.

11. Oplossing volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de concentratie van het antracyclineglycoside 0,1 mg/ml tot 100 mg/ml is.

12. Oplossing volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de concen- 40 tratie van het antracyclineglycoside 0,1 mg/ml tot 50 mg/ml is. 8601698 -3" . V ί • . 38

? 13. Oplossing volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de concen tratie van het antracyclineglycoside 1 mg/ml tot 20 mg/ml is.

14. Steriele, pyrogeenvrije doxorubicineoplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van doxorubicine opge- 5 lost in een fysiologisch aanvaardbaar oplosmiddel daarvoor, die niet opnieuw is samengesteld uit een lyofilisaat en die een pH van 2,5 tot 6,5 heeft.

15. Oplossing volgens conclusie 14 in een afgedichte houder.

16. Oplossing volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat het 10. fysiologisch aanvaardbare zout van doxorubicine het zout met een fysiologisch aanvaardbaar zuur is gekozen uit de groep bestaande uit water-stofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, glutaminezuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur en ethaansulfonzuur.

17. Oplossing volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het fysio logisch aanvaardbare zout van doxorubicine het zout met waterstofchlo-ride is.

18. Oplossing volgens een van de conclusies 14 tot 17, met het kenmerk, dat de pH van de oplossing van 2,5 tot 5,5 is.

19. Oplossing volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de pH 3 of 5 is.

20. Oplossing volgens een van de conclusies 14 tot 19, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare oplosmiddel voor doxorubicine gekozen is uit de groep bestaande uit water, ethanol, polyethyleengly- 25 col, dimethylaceetamide en mengsels daarvan.

21. Oplossing volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare oplosmiddel water is.

22. Oplossing volgens een van de conclusies 14 tot 21, met het kenmerk, dat de concentratie van doxorubicine 0,1 mg/ml tot 100 mg/ml is.

23. Oplossing volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat de concen tratie van doxorubicine 2 mg/ml tot 50 mg/ml is.

24. Oplossing volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat de concentratie van doxorubicine 2 mg/ml tot 20 mg/ml is.

25. Oplossing volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat de concen- 35 tratie van doxorubicine 2 mg/ml of 5 mg/ml is.

26. Werkwijze voor de bereiding van een steriele, pyrogeenvrije, antracyclineglycosideoplossing met een pH van 2,5 tot 6,5 volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een fysiologisch aanvaardbaar zout van het antracyclineglycoside, welk zout niet in de 40 vorm van een lyofilisaat is, in een fysiologisch aanvaardbaar oplosmid- 3601698 del daarvoor oplost, eventueel een fysiologisch aanvaardbaar zuur of fysiologisch aanvaardbare buffer toevoegt om de pH desgewenst binnen het traject in te stellen en de verkregen oplossing door een steriliserend filter leidt.

27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men een additionele component gekozen uit co-oplosbaar makende middel en, tonus regelende middelen en conserveermiddelen aan de oplossing toevoegt voorafgaande aan het leiden van de oplossing door een steriliserend filter.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat men als co-oplosbaar makend middel polyvinyl pyrrol 1don toepast.

29. Werkwijze voor het remmen van de groei van een tumor gekozen uit sarcomen, carcinomen, lymfomen, neuroblastoom, melanoom, myeloom, leukemieën en Wilms tumor, met het kenmerk, dat men aan een gastheer, 15 die aan deze tumor lijdt, een steriele, pyrogeenvrije oplossing volgens een van de conclusies 1 tot 25, die de actieve geneesmiddelstof in een voldoende hoeveelheid om de groei van de tumor te remmen, bevat, toedient.

30. Werkwijze volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat men de 20 groei van tumor gekozen uit de groep bestaande uit Moloney sarcoomvi- rus, sarcoom 180 Ascites, vast sarcoom 180, omvangrijk transplanteerba-re leukemie, L 1210 leukemie en lymfocytisch P 388 leukemie, remt. 8601698