NL191507C - Afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor. - Google Patents
Afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor. Download PDFInfo
- Publication number
- NL191507C NL191507C NL8601698A NL8601698A NL191507C NL 191507 C NL191507 C NL 191507C NL 8601698 A NL8601698 A NL 8601698A NL 8601698 A NL8601698 A NL 8601698A NL 191507 C NL191507 C NL 191507C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solution
- determination
- vials
- acid
- conc
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 191507
Afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor 5 De uitvinding heeft betrekking op een afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgeiost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor, waarbij de concentratie van het antracyclineglycoside 0,1-50 mg/ml bedraagt en waarbij het antracyclineglycoside niet opnieuw is samengesteld uit een lyofiiisaat.
10 Dergelijke houders zijn bekend uit de algemene stand der techniek, die wordt geïllustreerd met bijv. Martindale Extra Pharmacopoeia, 28ste druk, 205-208 (1982), hierin is voor de stabiliteit van gekoelde oplossingen van doxorubicinehydrochloride (Dx) in water verwezen naar Hoffmann, c.s., Amer. J. Hosp.-Pharm. 36,1536-1538 (1979). In deze publicatie is weergegeven dat de beschikbaarheid van multidoses houdende ampullen met Dx oplossingen in water gewenst is; de hantering van antineoplastische genees-15 middelen geeft risico's.
Een gekoelde (4°C) oplossing van Dx (gelyofiliseerd Dx met lactose) bleek ten minste 6 maanden houdbaar; na een jaar was de stabiliteitsgrens van 90% overschreden.
Ook door Karisen, c.s., in Nor. Pharm. Acta. 45, 61-67 (1983) te weergegeven dat serieproductie van o.a. Dx infusie-opiossingen voor voorraadvorming gewenst is boven een bereiding van een enkele dosis 20 voor intraveneuze toediening.
Beschreven worden bevroren Dx oplossingen in water in een kunststof houder die in een microgolfoven ontdooid worden. Na een bewaartijd van 30 dagen bleek de concentratie met 3% (1%) verminderd.
Aangezien de risico’s verbonden met de vervaardiging en het opnieuw samenstellen van een gelyofiliseerd preparaat aanzienlijk zouden worden verminderd, wanneer een voor gebruik gerede oplossing van het 25 geneesmiddel beschikbaar zou zijn, hebben wij een therapeutisch aanvaardbare, intraveneus injecteerbare oplossing van een antracyclineglycoside geneesmiddel, bijvoorbeeld doxorubicine, ontwikkeld, waarvan de bereiding en de toediening noch lyofilisering noch opnieuw samenstellen vereist en die 18 maanden (bij ongeveer 4°C, afwezigheid van licht en zuurstof) stabiel is (stabiliteitsgrens 90%).
Volgens de onderhavige uitvinding wordt een afgedichte houder van het in de aanhef vermelde type 30 verschaft, die is gekenmerkt doordat de pH van de eventueel isotoon gemaakte oplossing is verlaagd en ingesteld op 2,5-5,0 door enkel een fysiologisch aanvaardbaar zuur toe te voegen en het antracyclineglycoside wordt gekozen uit doxorubicine, 4'-epidoxorubicine (d.w.z. epirubicine), daunorubicine en 4-demethoxydaunorubicine (d.w.z. idarubicine).
Opgemerkt wordt dat in de Japanse octrooiaanvrage (Showa) 60-92212 een Dx preparaat is beschreven 35 waarin het antracyclineglycoside zout is gemengd met een co-opiosbaar makend middel gekozen uit alkaancarbonzuren, alkaandicarbonzuren, hydroxycarbonzuren, aminozuren, sterke anorganische zuren, ureum-verwante verbindingen en fenol, naftol, 3,4,5-trihydroxybenzoezuur of alkylesters daarvan en een eventueel met hydroxy-, amino-, en/of methylgroep gesubstitueerd benzoezuur of alkylester daarvan. Als voorbeeld is o.a. een injectieoplossing van Dx beschreven met als co-oplosmiddel zoutzuur in een zodanige 40 hoeveelheid dat een pH = 2,3 werd verkregen.
In de niet tijdig gepubliceerde Nederlandse octrooiaanvrage 8502869 is een stabiel, snel oplosbaar, gelyofiliseerd injecteerbaar preparaat beschreven, dat een antracyclineglycoside en een co-oplosbaar makend middel, zoals bepaalde benzoezuur, fenol of aminozuur derivaten, bevat. De opnieuw samengestelde oplossingen hebben een pH van ongeveer 3-6,5. Voorts wordt in de stand der techniek beschreven 45 bijv. door Arcamone, c.s., International Symposium on Adriamycin (Springer-Verlag, Berlijn-Heidelberg-New York, 1972), blz. 9-22 en Beijnen, c.s., Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition 7 (3; jun 21 1985), 109-116 dat de stabiliteit van een oplossing van antracyclineglycosiden-waterstofzure additiezouten afhankelijk is van de pH van de oplossing de temperatuur licht, de concentratie van het antraryclineglycosi-deadditiezout, alsnog van de structuur van het antracyclineglycoside. Door Arcamone, c.s. is een pH traject 50 van 3-6, ingesteld door een fosfaatbuffer, gegeven waarbij een Dx oplossing in water (2 mg/ml bij 22°C) langer dan een maand stabiel is; pH waarden van 1-2 (ingesteld door een waterige HCI oplossing) geven een stabiliteit van minder dan 20 uur (pH waarden van 7-8 (ingesteld door een fosfaatbuffer) van een oplossing met slechts 0,05 mg/ml Dx geven een stabiliteit van minder dan 24 uur).
Door Beijnen, c.s. is bij temperaturen van 30-70°C en binnen een pH traject van 0-3 (ingesteld door 55 perchloorzuur samen met een geschikte hoeveelheid natriumperchloraat en gemeten bij 30-70°C aangetoond dat de instabiliteit (activeringsenergie van de initiële ontleding) afnam bij hogere pH waarden in het onderzochte pH gebied (ingesteld door perchloorzuur en natriumperchloraat). Perchloorzuur is in een 191507 2 injectievloeistof niet toelaatbaar.
Een antracyclineglycoside, dat bijzonder de voorkeur verdient, is doxorubicine.
Elk fysiologisch aanvaardbaar zout van het antracyclineglycoside kan voor de bereiding van de oplossing van de uitvinding gebruikt worden. Voorbeelden van geschikte zouten kunnen bijvoorbeeld de zouten met 5 anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur en de zouten met bepaalde organische zuren zoals azijnzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, glutaminezuur, methaansulfonzuur en ethaansulfonzuur zijn. Het zout met waterstofchloride is een zout, dat bijzonder de voorkeur verdient, in het bijzonder wanneer het antracyclineglycoside doxorubicine is.
Elk water bevattend oplosmiddel, dat fysiologisch aanvaardbaar is en dat in staat is het antracyclinegly-10 cosidezout op te lossen, kan gebruikt worden. De oplossing van de uitvinding kan ook een of meer extra bestanddelen bevatten, zoals een co-opiosbaar makend middel (dat hetzelfde als een oplosmiddel kan zijn), een tonus regelend middel en een conserveermiddel.
Geschikte oplosmiddelen en co-oplosbaar makende middelen kunnen bijvoorbeeld water; fysiologische zoutoplossing; en mengsels van water en een of meer van de volgende stoffen zijn: (a) N,N-15 dimethylaceetamide, N-hydroxy-2-ethyllactamide; (b) ethanol, benzylalcohol; (c) propyleenglycol, glycerol; (d) diacetine, triacetine; (e) polyethyleenglycol 400, propyleenglycolmethylethers; (f) isopropylideenglycerol; (g) dimethylisosorbide; en (h) 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon.
Geschikte tonus regelende middelen kunnen bijvoorbeeld fysiologisch aanvaardbare anorganische chloriden, bijvoorbeeld natriumchloride, dextrose, lactose en mannitol zijn.
20 Voor fysiologische toediening geschikte conserveermiddelen kunnen bijvoorbeeld esters van parahy-droxybenzoëzuur (bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, propyl- en butylesters of mengsels daarvan) en chloorcresol zijn.
De bovenvermelde oplosmiddelen en co-oplosbaar makende middelen, tonus regelende middelen en conserveermiddelen kunnen alleen of als een mengsel van twee of meer daarvan gebruikt worden.
25 Voorbeelden van oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn water, en mengsels van water en één of meer van de volgende stoffen: ethanol, polyetheenglycol en dimethylaceetamide. Water is een oplosmiddel, dat bijzonder de voorkeur verdient.
Om de pH te verlagen en in te stellen op 2,5 tot 5,0 wordt een fysiologisch aanvaardbaar zuur toegevoegd. Het zuur kan elk fysiologisch aanvaardbaar zuur zijn, bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals 30 waterstofchloride, zwavelzuur, fosforzuur of een organisch zuur zoals azijnzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, glutaminezuur, methaansulfonzuur, en ethaansulfonzuur.
Opgemerkt wordt dat polyvinylpyrrolidon, een isotoon makend middel, carbonzuurgroepen kan bevatten en daardoor bij toepassing als isotoon makend middel in een waterige oplossing een zuur reagerende oplossing veroorzaakt.
35 Polyvinylpyrrolidon wordt hier niet beschouwd als fysiologisch aanvaardbaar zuur in de zin van de conclusie.
Ook zwaveligzuur (zie de Europese octrooiaanvrage met publicatienummer 0.129.606) geldt in het onderhavige geval niet als fysiologisch aanvaardbaar zuur.
Het pH traject dat voor de voor gebruik gerede oplossing van de uitvinding de voorkeur verdient, 40 bedraagt 2,62-3,14. Een pH van ongeveer 3 is een waarde die bijzonder de voorkeur verdient.
In de oplossingen van de uitvinding varieert de concentratie van het antracyclineglycoside bij voorkeur van 1 mg/ml tot 20 mg/ml.
De concentratietrajecten, die de voorkeur verdienen, kunnen enigszins verschillen voor verschillende antracyclineglycosiden. Dus zijn bijvoorbeeld concentraties van doxorubicine, die de voorkeur verdienen, 45 van ongeveer 2 mg/ml tot ongeveer 50 mg/ml, bij voorkeur van 2 mg/ml tot 20 mg/ml, waarbij bijzonder geschikte waarden 2 mg/ml en 5 mg/ml zijn. Soortgelijke concentraties verdienen ook de voorkeur voor 4'-epidoxorubicine. Concentratietrajecten, die voor daunorubicine en 4-demethoxydaunorubicine de voorkeur verdienen, zijn van 1 mg/ml tot 20 mg/ml, waarbij concentraties van 1 mg/ml en 5 mg/ml bijzonder geschikt zijn.
50 Een geschikte verpakking voor de antracyclineglycosideoplossingen kunnen alle toegelaten houders, bestemd voor parenteraal gebruik zijn, zoals houders van kunststof en glas en voor gebruik gerede spuiten. Bij voorkeur is de houder een afgedichte glazen houder, bijvoorbeeld een flesje of een ampul.
Een injecteerbare oplossing volgens de uitvinding wordt bereid met een werkwijze, die het oplossen van een fysiologisch aanvaardbaar zout van het antracyclineglycoside, welk zout niet in de vorm van een 55 lyofilisaat is, in het fysiologisch aanvaardbare water bevattende oplosmiddel daarvoor bij een antracycline-glycosideconcentratie van 0,1-50 mg/ml, toevoeging van enkel een fysiologisch aanvaardbaar zuur om de pH te verlagen en op de gewenste waarde tussen 2,5 en 5,0 in te stellen, het leiden van de verkregen 3 191507 oplossing door een steriliserend filter en het afvullen en afdichten van een houder met een gesteriliseerde oplossing, omvat.
Een of meer extra bestanddelen zoals co-oplosbaar makende middelen, tonus regelende middelen en conserveermiddelen, bijvoorbeeld van de hiervoor gespecificeerde soort, kunnen aan de oplossing 5 voorafgaande aan het doorleiden van de oplossing door het steriliserende filter, worden toegevoegd.
Met de oplossingen van de uitvinding is het mogelijk preparaten te verkrijgen met een zeer hoge concentratie van het antracyclineglycoside als actieve stof zelfs bij 50 mg/ml. Dit vormt een voordeel ten opzichte van de thans verkrijgbare, gelyofiliseerde preparaten, waarin hoge concentraties van antracyclineglycoside alleen met moeite verkregen kunnen worden.
10 Tengevolge van de welbekende antitumoractiviteit van het antracyclineglycoside als werkzame geneesmiddelstof, zijn de farmaceutische preparaten van de uitvinding geschikt voor de behandeling van tumoren bij zowel humane als dierlijke gastheren.
Onder verwijzing naar de voorbeelden werden de stabiiiteitscontroles bij de voor gebruik gerede oplossingen uitgevoerd door middel van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) onder de 15 volgende experimentele omstandigheden: vloeistofchromatograaf Varian model 5010 spectrofotometrische Knauer model 8700 detector 20 integrerende recorder Varian model CDS 401 injectieklep Rheodyne model 7125 voorzien van een 10 mcl monsterlus chromatografische Waters μ-Bondapak C18 (lengte = 300 mm; inwendige diameter = 3,9 mm; kolom gemiddelde deeltjesgrootte = 10 mem) temperatuur van de omgeving (ongeveer 22°C ± 2°C) 25 kolom mobiele fase : water: acetonitril (69:31 vol./vol.) met fosforzuur op pH 2 ingesteld, gefiltreerd (filter van gesinterd glas, poreusheid 1 mem of fijner) en ontlucht stromingssnelheid van 1,5 ml/min.
de mobiele fase 30 analytische golflengte : 254 ±1 nm gevoeligheid van de 512 integrerende recorder kaartsnelheid : 1 cm/min.
35 Bij deze omstandigheid vertoonde de piek van het antracyclineglycoside een retentietijd van ongeveer 6 min.
De verkregen resultaten zijn in de tabellen, die de voorbeelden vergezellen, vermeld.
De extrapolatie van de analytische gegevens teneinde de tijd te bepalen, wanneer de 90% van de initiële bepaling zou kunnen worden verwacht (t90-waarde) werd gedaan volgens de Arrhenius uitzetting.
40 Deze methode voor behandeling van analytische gegevens is welbekend en wordt op grote schaal gebruikt en is in de stand der techniek beschreven: zie bijvoorbeeld Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kenneth A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Publ., John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979.
De uitdrukking ’’teflon” verwijst naar ”Teflon(B)” (E.l. du Pont de Nemours).
De pH-waarden werden bepaald met behulp van een glaselektrode als referentie-elektrode en met 45 behulp van een pH-meter (Metrohm A.G. Herisau-Zwitserland, Model 632), die vooraf is gekalibreerd met standaardkalibratie-oplossingen (pH 4,0 respectievelijk pH 7,0), die verkrijgbaar zijn bij de firma Carlo Erba Analyticals. Alle metingen werden uitgevoerd bij kamertemperatuur, d.w.z. 20-24°C.
Voorbeeld I
50 Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCI 0,8 g (10 mg) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 I (5 ml) 55 Doxorubicine.HCI (0,8 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing 191507 4 op haar eindvolume (0,4 I) te brengen.
De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-5 doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit 10 (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel A vermeld.
TABEL A
BEGINWAARDEN
concentratie: 1,992 mg/ml pH = 3,0 15 relatieve % bepaling: 100,0
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
20 - conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0 25 2 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 51,9 3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7 4 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9 8 12 1,972 99,0 30 - f90 (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 3970 dagen tgo bij 8°C = 2000 dagen
35 Voorbeeld II
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCI 8,0 g (100 mg) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 I (5 ml) 40
Doxorubicine.HCI (8,0 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,4 I) te brengen.
45 De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 50 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontrole) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel B vermeld.
5 191507
TABEL B
BEGINWAARDEN
concentratie: 20,06 mg/ml pH = 2,95 relatieve % bepaling: 100,0 5 -
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. re!.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 20,06 100,0 19,56 97,5 17,84 88,9 12,31 61,4 2 18,87 94,1 15,61 77,8 7,09 35,3 15 3 18,24 90,9 13,41 66,8 3,13 15,6 4 19,91 99,2 17,51 87,3 11,07 55,2 8 12 19,80 98,7 20 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 3700 dagen tgo bij 8°C = 1780 dagen
Voorbeeld III
25 Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCI 0,800 g (10,00 mg) Ν,Ν-dimethylaceetamide 0,0601 (0,75 ml) propyleenglycol 0,0481 (0,60 ml) ethanol 0,0121 (0,15 ml) 30 0,1N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,400 I (5,00 ml)
Doxorubicine.HCI (0,800 g) werd in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide, propyleenglycol en ethanol werden achtereenvol-35 gens onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd het zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,4001) te brengen.
De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. 40 Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
45 De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel C vermeld.
191507 6
TABEL C
BEGINWAARDEN
concentratie: 2,000 mg/ml pH = 3,03 relatieve % bepaling: 100,0 5 ----
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,892 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7 2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6 15 3 1,908 95,4 1,432 71,6 1,032 51,6 4 2,00 100,0 1,863 93,2 1,266 63,3 8 1,960 98,0 | . - I··.·— , I ------ ..... - I ' I' tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 ^ bij 4°C = 4360 dagen tgo bij 8°C = 2200 dagen
Voorbeeld IV
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) 25 doxorubicine.HCI 0,8 g (10,0 mg) polyvinylpyrrolidon 20,0 g (250,0 mg) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,41 (5,0 ml) 30 Doxorubicine.HCI (0,8 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Polyvinylpyrrolidon werd toegevoegd en onder roeren en doorborrelen van stikstof opgelost. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eind-volume (0,41) te brengen.
35 De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium· doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 40 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel D vermeld.
7 191507
TABEL D
BEGINWAARDEN
concentratie: 1,973 mg/ml pH = 2,71 relatieve % bepaling: 100,0 5-----
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 2,028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74,9 2 1,885 95,5 1,582 80,2 0,972 49,3 15 3 1,840 93,2 1,402 71,0 0,632 32,0 | 4 1,913 97,0 1,853 93,9 1,273 64,5 8 1,972 99,9 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 tgo bij 4°C = 5560 dagen tgo bij 8°C = 2670 dagen
Voorbeeld V
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) 25 doxorubicine.HCI 8,00 g (100,0 mg) N, N-dimethylaceetamide 0,12 1 (1,5 ml) O, 1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 I (5,0 ml) 30 Doxorubicine.HCI (8,00 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Ν,Ν-dimethylaceetamide werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd het zoutzuur druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,40 I) te brengen.
35 De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 40 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel E vermeld.
i 191507 8
TABEL E
BEGINWAARDEN
concentratie: 19,32 mg/ml pH = 2,96 relatieve % bepaling: 100,0 5---------
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 20,1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 15,57 80,6 2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0 15 3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1 4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3 8 19,99 103,5 j tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 tgo bij 4°C = 1310 dagen tgo bij 8°C = 770 dagen
Voorbeeld VI
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) 25 doxorubicine.HCI 0,80 g (10,0 mg) ethanol 0,12 1 (1,5 ml) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 I (5,0 ml) 30 Doxorubicine.HCI (0,80 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Ethanol werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. 0,1 N zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen.
Tenslotte werd ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,401) te brengen.
35 De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 40 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel F vermeld.
9 191507
TABEL F
BEGINWAARDEN
concentratie: 1,979 mg/ml pH = 3,11 relatieve % bepaling: 100,0 5 -----—-
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 2,010 101,6 1,965 99,3 1,947 98,4 1,750 88,4 2 1,957 98,9 1,910 96,5 1,645 83,1 15 3 1,895 95,6 1,737 87,8 1,356 68,5 4 1,927 97,3 1,818 91,9 1,678 84,8 8 12 1,939 97,9 20 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgo bij 4°C = 1270 dagen tgo bij 8°C = 780 dagen
Voorbeeld VU 25
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCI 8,000 g (100,0 mg) N, N-dimethy!aceetamide 0,0601 (0,75 ml) propyleenglycol 0,0481 (0,60 ml) 30 ethanol 0,012 1 (0,15 ml) O, 1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,400 I (5,00 ml)
Doxorubicine.HCI (8,000 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door 35 doorborrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide, propyleenglycol en ethanol werden achtereenvolgens onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd het zoutzuur druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,400 I) te brengen.
De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina 40 van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) 45 en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaiing, zijn in de volgende tabel G vermeld.
191507 10
TABEL G
BEGINWAARDEN
concentratie: 20,07 mg/ml pH = 2,99 relatieve % bepaling: 100,0 5 -
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9 2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 12,36 61,6 15 3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0 4 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8 8 19,69 98,1 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 tg0 bij 4°C = 846 dagen t90 bij 8°C = 505 dagen
Voorbeeld VIII
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) 25 doxorubicine.HCI 8,0 g (100,0 mg) polyvinylpyrrolidon 20,0 g (250,0 mg) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,4 I (5,0 ml) 30 Doxorubicine.HCI (8,0 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Polyvinylpyrrolidon werd toegevoegd en onder roeren en doorborrelen van stikstof opgelost. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Vervolgens werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eind-volume (0,4 I) te brengen.
35 De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 40 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel H vermeld.
11 191507 TABEL Η
BEGINWAARDEN
concentratie: 19,57 mg/ml pH = 2,62 relatieve % bepaling: 100,0 5 -
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8 2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7 15 3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3 4 19,58 100,1 17,36 88,7 9,23 47,2 8 19,34 98,8 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 tgo bij 4°C = 2540 dagen tgo bij 8°C = 1290 dagen
Voorbeeld IX
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) 25 doxorubicine.HCI 0,80 g (10,0 mg) N, N-dimethylaceetamide 0,12 1 (1,5 ml) O, 1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) I water voor injecties q.s. tot 0,401 (5,0 ml) ! 30 Doxorubicine.HCI (0,80 g) werd in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door door borrelen van stikstof, opgelost. Ν,Ν-dimethylaceetamide werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd 0,1 N zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,401) te brengen.
35 De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 40 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel I vermeld.
191507 12
TABEL I
BEGINWAARDEN
concentratie: 1,826 mg/ml pH = 3,14 relatieve % bepaling: 100,0 5 -
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,830 100,2 1,812 99,2 1,784 97,7 1,605 87,9 2 1,818 99,6 1,781 97,5 1,554 85,1 1,292 70,8 15 3 1,743 95,4 1,409 77,2 1,018 55,7 4 1,823 99,8 1,734 95,0 1,369 75,0 8 1,792 98,2 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 tgo bij 4°C = 5815 dagen tgo bij 8°C = 2920 dagen
Voorbeeld X
25 Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCI 0,80 g (10,0 mg) propyleenglycol 0,12 1 (1,5 ml) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 I (5,0 ml) 30
Doxorubicine.HCI (0,80 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door doorborrelen van stikstof, opgelost. Propyleenglycol werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd 0,1 N zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar 35 eind volume (0,40 I) te brengen.
De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
40 De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontroles) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel J vermeld.
13 191507
' TABEL J
BEGINWAARDEN
concentratie: 1,982 mg/ml pH = 3,11 relatieve % bepaling: 100,0 5 -
tijd (tijden) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0 2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74,8 15 3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2 4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: 20 ^ bij 4°C = 1794 dagen t^ bij 8°C = 1025 dagen
Voorbeeld XI
25 Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) doxorubicine.HCI 0,80 g (10,0 mg) polyethyleenglycol 400 0,12 1 (1,5 ml) ( 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 I (5,0 ml) 30
Doxorubicine.HCI (0,80 g) werd in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door door-borreien van stikstof, opgelost. Propyleenglycol 400 werd onder roeren en doorborrelen van stikstof toegevoegd. Vervolgens werd 0,1 N zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Tenslotte werd meer ontlucht water voor injecties toegevoegd om de oplossing op haar 35 eindvolume (0,401) te brengen.
De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium-doppen afgedicht.
40 De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 55°C, 45°C en 35°C (versnelde stabiliteitscontrole) en bij 4°C tot 3 weken (55°C), 4 weken (45°C en 35°C) en 12 weken (4°C) bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel K vermeld.
191507 14
TABEL K
BEGINWAARDEN
concentratie: 1,907 mg/ml pH = 3,07 relatieve % bepaling: 100,0 5 -
tijd (weken) TEMPERATUUR
4°C 35°C 45°C 55°C
10 conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% conc. rel.% mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling mg/ml bepaling 1 1,871 98,1 1,797 94,2 1,668 87,5 1,484 77,8 2 1,710 89,7 1,608 84,3 1,237 64,9 15 3 1,739 91,2 1,551 81,3 1,007 52,8 4 1,873 98,2 1,693 88,8 1,453 76,2 tgo (dagen) geëxtrapoleerd volgens de Arrhenius vergelijking: tgQ bij 4°C =1130 dagen 20 tgo bij 8°C = 680 dagen
Voorbeeld XII
Samenstelling voor 80 flesjes (voor 1 flesje) 25 doxorubicine.HCI 0,8 g (10 mg) 0,1 N zoutzuur q.s. tot pH = 3 (pH = 3) water voor injecties q.s. tot 0,40 I (5,0 ml)
Doxorubicine.HCI (0,8 g) werd opgelost in 90% van de hoeveelheid water voor injecties, ontlucht door 30 doorborrelen van stikstof. Het zoutzuur werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd om de pH van de oplossing op 3 in te stellen. Meer ontlucht water voor injecties werd vervolgens toegevoegd om de oplossing op haar eindvolume (0,4 I) te brengen.
De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan van 0,22 pm gefiltreerd. Volumina van 5 ml van de oplossing werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes type I met een capaciteit van 5/7 ml.
35 Vervolgens werden de flesjes met rubber stoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminium· doppen afgedicht.
De stabiliteit van de oplossingen in de flesjes werd onderzocht. De flesjes werden bij temperaturen van 4°C en 8°C tot 6 maanden bewaard.
De verkregen stabiliteitsgegevens, onder toepassing van vloeistofchromatografie met hoge capaciteit 40 (HPLC) voor de sterktebepaling, zijn in de volgende tabel L vermeld.
TABEL L
BEGINWAARDEN
concentratie: 2,039 mg/ml pH = 3,06 45 relatieve % bepaling: 100,0
tijd (maanden) TEMPERATUUR
4°C 8°C
50 - conc. mg/ml rel.% conc. mg/ml rel.% bepaling bepaling 1 1,983 97,3 1,959 96,1 55 3 . 1,984 97,3 1,983 97,3 6 2,012 98,7 2,002 98,2
Claims (3)
1. Afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend 5 oplosmiddel daarvoor, waarbij de concentratie van het antracyclineglycoside 0,1-50 mg/ml bedraagt en waarbij het antracyclineglycoside niet opnieuw is samengesteld uit een lyofilisaat, met het kenmerk, dat de pH van de eventueel isotoon gemaakte oplossing is verlaagd en ingesteld op 2,5-5,0 door enkel een fysiologisch aanvaardbaar zuur toe te voegen en het antracyclineglycoside wordt gekozen uit doxorubicine, 4'-epidoxorubicine (d.w.z. epirubicine), daunorubicine en 4-demethoxydaunorubicine (d.w.z. idarubicine).
2. Houder volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de pH van de oplossing 2,62-3,14 bedraagt.
3. Houder volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het zuur waterstofchloride is.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519452A GB8519452D0 (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | Injectable solutions |
| GB8519452 | 1985-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601698A NL8601698A (nl) | 1987-03-02 |
| NL191507B NL191507B (nl) | 1995-04-18 |
| NL191507C true NL191507C (nl) | 2000-02-16 |
Family
ID=10583216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601698A NL191507C (nl) | 1985-08-02 | 1986-06-27 | Afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor. |
| NL300011C NL300011I1 (nl) | 1985-08-02 | 2000-07-18 | Afgedichte houder, bevattend een voor injectie ge rede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL300011C NL300011I1 (nl) | 1985-08-02 | 2000-07-18 | Afgedichte houder, bevattend een voor injectie ge rede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4946831A (nl) |
| JP (1) | JPH0655667B2 (nl) |
| KR (1) | KR920001773B1 (nl) |
| CN (1) | CN1064531C (nl) |
| AT (1) | AT397463B (nl) |
| BE (1) | BE905202A (nl) |
| BG (1) | BG60425B2 (nl) |
| CA (1) | CA1291037C (nl) |
| CH (2) | CH690490C2 (nl) |
| CS (1) | CS277561B6 (nl) |
| CY (1) | CY1592A (nl) |
| DE (1) | DE3621844C2 (nl) |
| DK (1) | DK167557B1 (nl) |
| ES (1) | ES8801580A1 (nl) |
| FI (1) | FI86800C (nl) |
| FR (1) | FR2585569B1 (nl) |
| GB (2) | GB8519452D0 (nl) |
| GR (1) | GR861556B (nl) |
| HK (1) | HK93990A (nl) |
| HU (1) | HU196123B (nl) |
| IE (1) | IE59297B1 (nl) |
| IL (1) | IL79129A (nl) |
| IT (1) | IT1204906B (nl) |
| NL (2) | NL191507C (nl) |
| NO (1) | NO170913C (nl) |
| NZ (1) | NZ216604A (nl) |
| PH (1) | PH22332A (nl) |
| PT (1) | PT82865B (nl) |
| RU (2) | RU1837883C (nl) |
| SE (1) | SE466383C (nl) |
| SG (1) | SG80690G (nl) |
| UA (1) | UA29383C2 (nl) |
| YU (1) | YU44788B (nl) |
| ZA (1) | ZA864792B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977082A (en) | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| EP1283044A3 (en) * | 1986-12-05 | 2003-05-14 | Pharmacia Italia S.p.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| FI883337A (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Icke-vattenloesningar av doxorubicinhydroklorin. |
| FI883338A (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Vattenloesningar av doxorubicinhydroklorid. |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE68905577T2 (de) * | 1988-12-05 | 1993-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Doxorubicin-loesungen. |
| FI895733A0 (fi) * | 1988-12-05 | 1989-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Vattenloesningar av doxorubicin. |
| GB9200247D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation |
| DE19544532C2 (de) * | 1995-11-29 | 1997-12-11 | Pharma Dynamics Gmbh | Verfahren zum Herstellen eines Doxorubicin-Lyophilisats |
| ATE195526T1 (de) * | 1996-12-16 | 2000-09-15 | Pharmachemie Bv | Verfahren zur herstellung von epirubicin oder zusatzsalzen davon, von daunorubicin |
| BR9713661A (pt) | 1996-12-30 | 2000-10-24 | Battelle Memorial Institute | Formulação e método para o tratamento de neoplasmas por inalação |
| US20090253220A1 (en) * | 2003-10-28 | 2009-10-08 | Sukanta Banerjee | Absorbing Biomolecules into Gel-Shell Beads |
| CA2606390A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Sicor, Inc. | Stable lyophilized anthracycline glycosides |
| US20140378404A1 (en) * | 2011-10-25 | 2014-12-25 | Nektar Therapeutics | Treatment of Patients Suffering from Cancer |
| CN102614118B (zh) * | 2012-03-15 | 2014-04-30 | 北京协和药厂 | 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| GB1457632A (en) * | 1974-03-22 | 1976-12-08 | Farmaceutici Italia | Adriamycins |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| FR2314726A1 (fr) * | 1975-06-16 | 1977-01-14 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du naphtagene, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| DE2738656A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-08 | Microbial Chem Res Found | Anthracyclinglycoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| GB2007645B (en) * | 1977-10-17 | 1982-05-12 | Stanford Res Inst Int | Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2430425A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2433027A1 (fr) * | 1978-08-08 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveau procede de preparation de derives de la doxorubicine |
| US4325947A (en) * | 1981-05-12 | 1982-04-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
| EP1283044A3 (en) * | 1986-12-05 | 2003-05-14 | Pharmacia Italia S.p.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
-
1985
- 1985-08-02 GB GB858519452A patent/GB8519452D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-16 YU YU1035/86A patent/YU44788B/xx unknown
- 1986-06-16 GR GR861556A patent/GR861556B/el unknown
- 1986-06-17 IE IE159886A patent/IE59297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 IL IL79129A patent/IL79129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 GB GB8614800A patent/GB2178311B/en not_active Expired
- 1986-06-19 SE SE8602743A patent/SE466383C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 FI FI862629A patent/FI86800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 ES ES556291A patent/ES8801580A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 HU HU862614A patent/HU196123B/hu unknown
- 1986-06-20 NZ NZ216604A patent/NZ216604A/xx unknown
- 1986-06-20 FR FR868608964A patent/FR2585569B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 CH CH02158/99A patent/CH690490C2/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 CH CH2534/86A patent/CH668911C1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 CS CS864708A patent/CS277561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 IT IT20917/86A patent/IT1204906B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-26 NO NO19862587A patent/NO170913C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 PT PT82865A patent/PT82865B/pt unknown
- 1986-06-27 NL NL8601698A patent/NL191507C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 UA UA5011936A patent/UA29383C2/uk unknown
- 1986-06-27 ZA ZA864792A patent/ZA864792B/xx unknown
- 1986-06-27 RU SU864027713A patent/RU1837883C/ru active
- 1986-06-27 CA CA000512613A patent/CA1291037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 JP JP61149878A patent/JPH0655667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 DK DK306286A patent/DK167557B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-28 CN CN86104283A patent/CN1064531C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-28 KR KR1019860005231A patent/KR920001773B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 AT AT0176886A patent/AT397463B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-30 PH PH33966A patent/PH22332A/en unknown
- 1986-06-30 DE DE3621844A patent/DE3621844C2/de not_active Revoked
- 1986-07-31 BE BE0/216997A patent/BE905202A/fr not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-27 US US07/385,999 patent/US4946831A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-04 SG SG806/90A patent/SG80690G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK939/90A patent/HK93990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1592A patent/CY1592A/xx unknown
- 1992-06-24 RU SU5011936A patent/RU2110263C1/ru active
-
1993
- 1993-12-21 BG BG98321A patent/BG60425B2/bg unknown
-
2000
- 2000-07-18 NL NL300011C patent/NL300011I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL191507C (nl) | Afgedichte houder, bevattend een voor injectie gerede zure oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch water bevattend oplosmiddel daarvoor. | |
| US6632799B2 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| BG60934B2 (bg) | Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди | |
| ES2648367T3 (es) | Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C | |
| US7005421B2 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| AU666513B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation | |
| EP0438183B1 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| US5124318A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| KR100279341B1 (ko) | 항악성종양제 독소루비신의 안정한 주사액 및 그 제조방법 | |
| CN115624527A (zh) | 一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法和用途 | |
| JPS6133127A (ja) | 医薬活性化合物の包接化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: PHARMACIA S.P.A. |
|
| R1B | Notice of opposition during period of laying open |
Free format text: PHARMACHEMIE B.V. TE 2031 BP HAARLEM. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 300011, 20000718 |
|
| BC1 | Further communications concerning applications for a supplementary protection certificate |
Free format text: 300011 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20060627 |