FR2585569A1 - Solutions injectables, pretes a l'emploi, contenant un agent antitumeur du type anthracycline-glucoside - Google Patents
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Abstract
SOLUTION STERILE APYROGENE PRETE A L'EMPLOI D'UN ANTHRACYCLINE-GLUCOSIDE, SPECIALEMENT LA DOXORUBICINE, CETTE SOLUTION CONSISTANT ESSENTIELLEMENT EN UN SEL ACCEPTABLE POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE D'UN ANTHRACYCLINE-GLUCOSIDE EN SOLUTION DANS UN SOLVANT ACCEPTABLE POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE, CETTE SOLUTION N'AYANT PAS ETE RECONSTITUEE A PARTIR D'UN LYOPHILISAT ET PRESENTANT UN PH DE 2,5 A 6,5. ON PREPARE CETTE SOLUTION EN DISSOLVANT LE SEL DANS UN SOLVANT APPROPRIE A L'USAGE PHARMACEUTIQUE, EN REGLANT EVENTUELLEMENT LE PH ET EN AJOUTANT DES ADDITIFS FACULTATIFS PUIS EN FAISANT PASSER LA SOLUTION AU TRAVERS D'UN FILTRE STERILISANT.
Description
La présente invention se rapporte à une solution stable, prête à l'emploi
par injection intraveineuse, d'un agent
antitumeur du type anthracycline-glucoside, par exemple la doxoru-
bicine,'à un procédé pour préparer cette solution et la mettre en récipient fermé, et à son utilisation dans le traitement des tumeurs. Les anthracycline-glucosides constituent une classe de composés bien connus du groupe des agents antinéoplastiques, dont le représentant typique et le plus couramment utilisé est la doxorubicine: cf. Doxorubicin, Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Publ: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Bruxelles, Mai 1974, éditeur M. Staquet, Publ. Eur. Press Medikon, Gand, Belgique; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium de Francfort/Main 1974, par M. Ghione, J. Fetzer et H. Maier, éditeur Springer, New York,
Etats-Unis d'Amérique.
Actuellement, les médicaments antitumeurs du type anthracycline-glucoside, en particulier la doxorubicine par exemple, n'existent dans le commerce que sous la forme de préparations
lyophilisées qui doivent être reconstituées avant l'administration.
Toutefois, la préparation et le reconstitution de ces compositions exposent le personnel intervenant (ouvriers, pharmaciens, personnel médical, infirmières) à des risques de contamination qui sont particulièrement sérieux en raison de la
toxicité des substances antitumeurs.
En fait, dans la Martindale Extra Pharmacopoeia, 28e édition, page 175, colonne de gauche, on rapporte des effets nuisibles des médicaments antinéoplastiques et on recommande de "les manipuler avec grand soin et d'éviter un contact avec la peau et les yeux; on ne doit pas les inhaler. Il faut prendre soin d'éviter une application hors de la veine car il peut en résulter
des douleurs et des dommages pour les tissus".
De même, dans Scand. J. Work Environ Health vol. 10 (2), pages 71-74 (1984), ainsi que dans des articles de Chemistry
Industry, n du 4 Juillet 1983, page 488 et dans Drug-Topics-Medical-
Economics-Co, n du 7 Février 1983, page 99, on rapporte des effets défavorables sévères observés sur le personnel médical exposé à
l'utilisation des agents cytostatiques, y compris la doxorubicine.
Pour administrer une composition lyophilisée, il faut deux manipulations du médicament: il faut d'abord reconstituer le gâteau Lyophilisé puis l'administrer et en outre, dans certains cas, la dissolution complète de la poudre peut exiger une agitation
prolongée si la solubilisation pose des problèmes.
Les risques associés à la préparation et à la recons-
titution d'une composition lyophilisée seraient considérablement réduits si l'on pouvait disposer d'une solution prête à l'emploi du médicament; c'est la raison pour laquelle la demanderesse a mis au point une solution pour injection intraveineuse, acceptable
pour l'usage thérapeutique, d'un médicament du type anthracycline-
glucoside, par exemple la doxorubicine, solution dont la préparation
et l'administration n'exigent ni lyophilisation ni reconstitution.
L'invention concerne donc une solution stérile, apyrogène, d'un anthracycline-glucoside consistant essentiellement
en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un anthracycline-
glucoside en solution dans un solvant de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, solution qui n'a pas été reconstituée
à partir d'un lyophilisat et qui présente un pH de 2,5 à 6,5.
De préférence, la solution selon l'invention est
offerte dans un récipient hermétiquement fermé.
De préférence, l'anthracycline-glucoside est choisi dans le groupe consistant en la doxorubicine, la 4'-épi-doxorubicine
(c'est-à-dire l'épirubicine), la 4'-désoxy-doxorubicine (c'est-à-
dire t'ésorubicine), la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, la dauno-
rubicine et la 4-déméthoxydaunorubicine (c'est-à-dire l'idarubicine).
La doxorubicine constitue l'anthracycline-glucoside
le plus apprécié.
Pour préparer la solution selon l'invention, on peut utiliser un sel quelconque, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de l'anthracyclineglucoside. Parmi les sels qui conviennent, on citera par exemple les sels d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique et analogues, et les sels de certains acides organiques comme les acides acétique, succinique, tartrique, ascorbique, citrique, glutamique, benzoique, méthane-sulfonique, éthanesulfonique et analogues. Le sel de l'acide chlorhydrique est particulièrement apprécié, spécialement lorsque l'anthracycline-glucoside est la doxorubicine. On peut utiliser un solvant quelconque acceptable pour l'usage pharmaceutique et capable de dissoudre le sel de l'anthracycline-glucoside. La solution selon l'invention peut également contenir un ou plusieurs composants supplémentaires tels qu'un agent solubilisant (qui peut être identique au solvant), un agent permettant de régler la tonicité et un conservateur. On donne ci-après des exemples de solvants, d'agents solubilisants, d'agents pour réglage de la tonicité et de conservateurs utilisables à la préparation des solutions d'anthracycline-glucoside selon
l'invention.
Parmi les solvants et agents solubilisants qui conviennent, on citera par exemple l'eau; le sérum physiologique; des amides aliphatiques, par exemple le N,N-diméthylacétamide, le N-hydroxy-2-éthyl-lactamide et les amides analogues; des alcools, par exemple l'éthanol, l'alcool benzylique et des alcools
analogues; des glycols et polyalcools, par exemple le propylène-
glycol, le glycérol et les composés analogues; des esters de polyalcools, par exemple la diacétine, la triacétine et les composés analogues; des polyglycols et polyéthers, par exemple
le polyéthylèneglycol 400, les éthers méthyliques du propylène-
glycol et les composés analogues; les dioxolannes, par exemple
l'isopropylidène-glycérol et les composés analogues; le diméthyl-
isosorbide; des dérivés de la pyrrolidone, par exemple la 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone (uniquement comme agent solubilisant) et les composés analogues; des alcools gras polyoxyéthylénés, par exemple le produit du commerce BrijR et les produits analogues; des esters d'acides gras polyoxyéthylénés, par exemple les produits du commerce CremophorR, MyrjR et analogues; les polysorbates, par exemple les produits du commerce TweensR; des dérivés de polyoxyéthylène de
polypropylneglycols, par exemple les produits du commerce PluronicsR.
polypropyLènegLycoLs, par exemple les produits du commerce PLuronics La polyvinylpyrrolidone constitue un agent solubilisant
particulièrement apprécié.
Les agents utilisés pour le réglage de la tonicité peuvent consister par exemple en chloruresminéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme le chlorure de sodium, en dextrose,
lactose, mannitol et composés analogues.
Les conservateurs convenant pour L'administration thérapeutique peuvent consister par exemple en esters de l'acide parahydroxybenzoîque (par exemple les esters méthylique, éthylique, propylique et butylique ou leurs mélanges), le chlorocrésol et les
produits analogues.
Les solvants et agents solubilisants, agents pour réglage de la tonicité et conservateurs mentionnés ci-dessus peuvent
être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux.
Parmi les solvants les plus appréciés, on citera l'eau, l'éthanol, le polyéthylèneglycol et le diméthylacétamide ainsi que les mélanges de ces solvants dans des proportions variées. L'eau
est particulièrement appréciée en tant que solvant.
Pour régler le pH dans l'intervalle de 2,5 à 5,0 environ, on peut ajouter si on le désire un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. Il peut s'agir d'un acide quelconque acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou un acide analogue, ou d'un acide organique comme l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide
citrique, l'acide glutamique, l'acide benzoique, l'acide méthane-
sulfonique, l'acide éthanesulfonique ou un acide analogue, ou
encore d'une solution tampon acide acceptable pour l'usage pharma-
ceutique, par exemple un tampon aux chlorures, un tampon à l'acétate,
un tampon au phosphate ou un tampon analogue.
Pour parvenir à des pH d'environ 5 à 5,5, il n'est pas nécessaire habituellement d'ajouter un acide; si on le désire, on peut se contenter d'ajouter une solution tampon acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple l'une de cellesmentionnées ci-dessus. Pour parvenir à un pH d'environ 5,5 à 6,5, il faut ajouter un agent alcalinisant acceptable pour l'usage pharmaceutique, comme l'hydroxyde de sodium, la mono-, la di- ou la tri-éthanolamine ou un composé analogue, ou de préférence une solution tampon telle qu'un tampon au phosphate, un tampon au tris ou un tampon analogue. L'intervalle de pH préféré pour la solution prête à l'emploi selon l'invention va de 2,5 à 5,5, plus spécialement
d'environ 3 à 5,2 et les pH préférés sont d'environ 3 et environ 5.
Dans les solutions selon l'invention, la concentration de l'anthracyclineglucoside peut varier dans des limites étendues; elle est de préférence de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml, plus spécialement
de 0,1 mg/ml à 50 mg/ml et mieux encore de I mg/ml à 20 mg/ml.
Les intervalles de concentration préférés peuvent être légèrement différents pour des anthracycline-glucosides différents. Ainsi par exemple, les concentrations préférées pour la doxorubicine sont d'environ 2 mg/ml à 50 mg/ml, plus spécialement de 2 mg/ml à 20 mg/ml et mieux encore de 2 mg/ml et 5 mg/ml. Les concentrations préférées sont analogues pour la 4'-épi-doxorubicine,
la 4'-désoxy-doxorubicine et la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine.
Les intervalles de concentration préférés pour la daunorubicine et la 4déméthoxy-daunorubicine sont de 0,1 mg/ml à 50 mg/ml, plus spécialement de 1 mg/ml à 20 mg/ml et mieux encore de 1 mg/ml et mg/ml.
Les emballages convenant pour les solutions d'anthra-
cycline-glucoside peuvent consister en tous les récipients convenant pour l'usage parentéral, par exemple des récipients de matière plastique et de verre, des seringues prêtes à l'emploi et des récipients analogues. De préférence, le récipient est en verre fermé hermétiquement, consistant par exemple en une fiole ou une
ampoule.
Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié de l'invention, la solution selon l'invention est une solution stérile, apyrogène, de doxorubicine consistant essentiellement en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxorubicine en solution dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique,
cette solution n'ayant pas été reconstituée à partir d'un lyophi-
lisat et présentant un pH de 2,5 à 6,5.
Dans ce mode de réalisation préféré de L'invention, le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxorubicine peut consister par exemple en un sel d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou un acide analogue, ou
en un sel d'acide organique comme l'acide acétique, l'acide succi-
nique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide glutamique, l'acide benzo5que, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique ou un acide analogue. Le chlorhydrate
est particulièrement apprécié.
Pour la solution décrite ci-dessus dans le mode de réalisation préféré de l'invention les solvants, agents solubilisants, agents pour réglage de la tonicité et conservateurs qui conviennent
peuvent consister en ceux qui ont été déjà mentionnés ci-dessus.
L'eau constitue un solvant particulièrement apprécié.
De même, l'acide acceptable pour l'usage pharmaceutique qu'on peut ajouter pour régler le pH dans l'intervalle de 2,5 à 5, si on le désire et l'agent alcalinisant qu'on peut ajouter pour régler le pH si on le désire à un niveau d'environ 5,5 à 6,5 peuvent consister en ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. Lorsqu'on désire régler le pH de la solution préférée à un niveau de 2,5 à environ, l'acide chlorhydrique constitue un acide particulièrement apprécié. Les pH préférés pour les solutions préférées selon l'invention vont de 2,5 à 5,5, plus spécialement d'environ 3 à 5,2,
les pH de 3 et 5 étant les plus appréciés.
Quoique la concentration de doxorubicine dans la solution du mode de réalisation préféré de l'invention puisse varier dans l'intervalle étendu de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml, les
concentrations préférées sont de 2 mg/ml à 50 mg/ml, plus spécia-
lement de 2 mg/ml à 20 mg/ml; comme exemples de concentrationsde doxorubicine parmi les plus appréciées, on citera les concentrations
de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
L'invention comprend également un procédé pour préparer une solution stérile, apyrogène, d'anthracycline-glucoside à un pH de 2,5 à 6,5, procédé qui consiste à dissoudre un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside, sel qui n'est pas sous la forme d'un lyophilisat, dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique; à ajouter facultativement un acide ou tampon acceptable pour l'usage pharmaceutique afin de régler le pH dans l'intervalle spécifié si on le désire; et à faire passer la solution obtenue au travers d'un filtre stérilisant. On peut ajouter à la solution, avant de la faire passer au travers du filtre stérilisantun ou plusieurs-autres composants tels que des agents solubilisants, des agents pour réglage de la tonicité et des conservateurs, par exemple du type mentionné plus
haut.
Avec les solutions selon l'invention, il est possible d'obtenir des compositions à une très haute concentration de la substance active, l'anthracycline-glucoside, ces concentrations pouvant aller jusqu'à 50 mg/ml et même au-dessus. Il s'agit Là d'un gros avantage sur les compositions lyophilisées dont on disposait antérieurement, avec lesquelles on ne pouvait obtenir
que très difficilement des fortes concentrations d'anthracycline-
glucoside en raison des problèmes de solubilisation rencontrés
à la reconstitution, principalement avec du sérum physiologique.
La présence de l'excipient, par exemple du lactose, dans le gâteau lyophilisé, et sa proportion générale forte par rapport à la substance active, qui peut atteindre 5 parties d'excipient par partie de substance active, a un effet négatif sur la solubilisation de sorte qu'on peut se heurter à des difficultés pour dissoudre le
gâteau lyophilisé, spécialement à des concentrations d'anthracycline-
glucoside supérieures à 2 mg/ml.
Les solutions selon l'invention se caractérisent par une bonne stabilité. On a constaté que des solutions dans des solvants variés, à des pH et des concentrations différents étaient stables pendant de longues durées aux températures acceptables pour la conservation de compositions pharmaceutiques. Cette stabilité
est mise en évidence dans les exemples ci-après.
En raison de l'activité antitumeur bien connue de la
substance active, l'anthracycline-glucoside, les compositions pharma-
ceutiques selon l'invention sont utiles notamment pour le traitement des tumeurs des humains et des animaux. Comme exemples de tumeurs qu'on peut ainsi traiter, on citera les sarcomes, y compris Les
sarcomes ostéogéniques et Les sarcomes de tissus mous, les carci-
nomes, par exempLe Les carcinomes du sein, de La poitrine, de La vessie, de la thyroïde, de La prostate et des ovaires, Les Lymphomes, y compris les tymphomes de Hodgkin et non Hodgkin, les neuro- blastomes, Les mélanomes, les myéLomes, la tumeur de Wilms et les Leucémies, y compris la Leucémie Lymphoblastique aiguë et La
Leucémie myéLobLastique aiguë.
Comme exempLes de tumeurs spécifiques qu'on peut traiter, on citera te sarcome viral de Moloney, le sarcome
ascitique 180, Le sarcome solide 180, la leucémie de Gross trans-
plantée, la Leucémie L 1 210 et la Leucémie lymphocytique P 388.
Ainsi donc, et conformément à l'invention, on a également trouvé un procédé pour inhiber la croissance d'une tumeur, en particulier l'une de celles indiquées ci-dessus, procédé qui consiste à administrer à un patient souffrant de ladite tumeur une solution injectable selon l'invention contenant le médicament actif en quantité suffisante pour inhiber La croissance de ladite tumeur. Les solutions injectables selon l'invention sont administrées par injection intraveineuse rapide ou par perfusion selon des programmes de dosage variés. Une posologie appropriée pour la doxorubicine peut consister par exempLe en 60 à 75 mg de médicament actif par m de surface du corps, administrés par perfusion rapide unique répétée à 21 jours; une autre posologie peut consister en 30 mg/m2.j par voie intraveineuse pendant 3 jours
tous les 28 jours. Les posologies qui conviennent pour la 4'-épi-
doxorubicine et La 4'-désoxy-doxorubicine peuvent consister par exemple en 75 à 90 mg/m2 administrés par perfusion unique à répéter à 21 jours, et des posologies analogues peuvent convenir également
pour la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine.
L'idarubicine, c'est-à-dire la 4-déméthoxy-daunorubicine, peut être administrée par exemple par voie intraveineuse à une dose unique de 13 à 15 mg/m2 tous Les 21 jours pour le traitement des tumeurs solides, alors que pour le traitement des leucémies, une posologie préférée consiste par exemple en 10 à 12 mg/m2.j administrés par voie intraveineuse pendant 3 jours, à répéter tous les 15 à 21 jours; on peut respecter des posologies analogues par exemple
pour la daunorubicine.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples également, les contrôles de stabilité sur les solutions prêtes à l'emploi ont été effectués par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) dans les conditions d'expériences suivantes: chromatographe à liquide détecteur spectrophotométrique enregistreur intégrateur soupape d'injection colonne chromatographique température de colonne phase mobile débit de la phase mobile longueur d'onde analytique sensibilité de l'enregistreur intégrateur vitesse du diagramme : Varian modèle 5 010 : Knauer modèle 8 700 : Varian modèle CDS 401 : Rheodyne modèle 7 125 garni d'une boucle d'échantillon de 10 mcl : Waters g-Bondapak C18 (longueur 300 mm; diamètre intérieur 3,9 mm; dimension de particules moyenne 10 mcm) : ambiante (environ 22 + 2 C) : eau/acétonitrile, 69:31 en volume,
réglée à pH 2 par l'acide phospho-
rique, filtrée (filtre en verre fritté, porosité 1 mcm ou plus fin) et désaérée : 1,5 ml/min : 254 + 1 nm : 512
: 1 cm/min.
Dans ces conditions, le pic de l'anthracycline-glucoside présente une durée de rétention d'environ 6 min. Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux annexés. L'extrapolation des résultats d'analyse en vue de déterminer le temps au bout duquel on peut attendre 90 % dela valeur trouvée à l'origine (valeur t90) a été faite selon l'équation d'Arrhenius. Ce traitement de résultats analytiques est bien connu et très utilisé; il a été décrit à de nombreuses reprises; cf. par exemple Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, éditeurs John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979. Lorsqu'on parle de "Teflon", il s'agit du TM,,
produit du commerce "Teflon ".
ExemDle 1 Composition pour 80 fioles (pour 1 fic Doxorubicine, HCL 0,8 g (10 mg) Eau pour injections, q.s. pour 0,4 I (5 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections prévue, et on désaère par barbo-
tage d'azote. On ne règle pas le pH de la solution. On complète alors au volume final de 0,40 I par addition d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution au travers d'une membrane micro-
poreuse de 0,22 4 sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on
ferme hermétiquement par des capsules d'aluminium.
On a étudié la stabilité des solutions dans les fioles. On a conservé ces fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et à 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
12 semaines (4WC).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité, sont rapportés dans le tableau I annexé.
On peut trouver des résultats analogues aux contrôles de stabilité pour des solutions contenant soit du chlorhydrate de
doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine, à l'état de chlorhydrates, à des concentrations de 2 mg/ml
et 5 mg/ml.
oLe)
Exemple 2
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCL 0,8 g (10 mg) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections q.s. pour 0,4 l (5 ml) On dissout 0,8 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage du pH de la solution à 3. On porte alors la solution au volume final de 0,4 I par addition de compléments d'eau désaérée
pour injections.
On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 t sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement à l'aide de capsules d'aluminium.
On a étudié la stabilité des solutions dans les fioles.
On a conservé les fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et à 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 C et 35 C) et
12 semaines (4 C).
Les résultats obtenus aux contrôles de stabilité par
chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour déter-
mination de l'activité, sont rapportés dans le tableau II annexé.
On trouve des résultats semblables aux contrôles de stabilité pour des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate
de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine à l'état de chlorhydrates
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 3
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine 8,0 g (100 mg) acide chlorhydrique O,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections q.s. pour 0,4 l (5 ml) On dissout 8,0 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de la quantité d'eau pour injections prévue, désaérée par barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage du pH de la solution à 3. On porte ensuite La solution au volume final de 0,4 l par des compléments d'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme les fioles par des bouchons de caoutchouc de
chlorobutyle revêtus de Teflon et on applique des capsules d'alu-
minium pour fermeture hermétique.
On a étudié la stabilité des solutions dans les fioles.
On a conservé ces dernières à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 C et 35 C) et
12 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité
par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour déter-
mination de l'activité sont rapportés dans le tableau III annexé.
On peut trouver des résultats analogues aux contrôles
de stabilité sur des solutions semblables contenant de la 4'-épi-
doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine à l'état de chlor-
hydrates, à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 4
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) polyvinylpyrrolidone 20,00 g (250,0 mg) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ne règle pas le pH de la solution. On ajoute la polyvinylpyrro-
lidone et on la dissout sous agitation et barbotage d'azote. On porte enfin la solution au volume de 0,40 l par addition de
compléments d'eau pour injections désaérée.
on filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 j sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles en verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité, sont rapportés dans le tableau IVannexé.
On peut observer des résultats analogues aux contrôles de stabilité de solutions semblables contenant soit du chlorhydrate
de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine, à l'état de chlorhydrates, à des concentrations de 2 mg/ml
et 5 mg/ml.
Exemple 5
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,800 g (10, 00 mg) N,N-diméthylacétamide 0,060 I (0,75 ml) propylèneglycol 0,048 l (0, 60 ml) éthanol 0,012 l (0,15 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,400 I (5,00 ml) On dissout 0,800 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite le N,N-diméthylacétamide, le propylèneglycol et l'éthanol sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à
goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3.
On porte la solution au volume final de 0,400 l par addition de
compléments d'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 g sous
pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
On conserve les fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 C et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau V annexé.
On peut observer des résultats analogues aux contrôles de stabilité sur des solutions de même type contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la
4-déméthoxy-daunorubicine, à l'état de chlorhydrates, à des concen-
trations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 6
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,8 g (10,0 mg) polyvinylpyrrolidone 20,0 g (250,0 mg) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,4 l (5,0 ml) On dissout 0,8 g de doxorubicine, HCL dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute la polyvinylpyrrolidone et on la dissout sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute l'acide chlorhydrique goutte à goutte pour réglage du pH de la solution à 3. On porte la solution au volume final de 0,4 l par addition de compléments d'eau désaérée
pour injections.
On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 g sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche ensuite les fioles par des bouchons
de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles. Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces essais de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau VI annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité de solutions analogues contenant soit du chlorhydrate
de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine, à L'état de chlorhydrates, à des concentrations de 2 mg/ml
et 5 mg/ml.
Exemole 7 Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 8, 00 g (100,0 mg) N,N-diméthylacétamide 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 8,00 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le N,N-diméthylacétamide sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3. On porte la solution au volume final de 0,40 l par addition de compléments de l'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit dps volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans Les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau VII annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant de la 4'-épi-doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine à l'état de
chlorhydrates, à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 8
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) éthanol 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute l'éthanol sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage du pH de la solution à 3. Finalement, on porte la solution au volume de
0,40 I par addition de compléments d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 g sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
* Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
12 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau VIII annexé. On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la dauno-
rubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine, à l'état de chlor-
hydrates, aux concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 9
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCL 8,000 g (100, 00 mg) N,N-diméthylacétamide 0,060 I (0,75 mL) propylèneglycol 0,048 l (0, 60 ml) éthanol 0,012 l (0,15 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,400 l (5,00 ml) On dissout 8,000 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite le N,N-diméthylacétamide, le propylèneglycol et l'éthanol sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à
goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3.
On porte la solution au volume final de 0,400 l par addition de
compléments d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau IX annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant de la 4'-épi-doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine
à l'état de chlorhydrates à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 10
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 8,0 g (100,0 mg) polyvinylpyrrolidone 20,0 g (250,0 mg) acide chlorhydrique 0,1N q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,4 l (5,0 ml) On dissout 8,0 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute la polyvinylpyrrolidone et on la dissout sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage du pH de la solution à 3. On porte la solution au volume final de 0,4 l par addition de compléments d'eau désaérée
pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 mI. On bouche ensuite les fioles par des bouchons
de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau X
annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant de la 4'-épi-doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine
à l'état de chlorhydrates à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 11
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) N,N-diméthylacétamide 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 I (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le N,N-diméthylacétamide sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage de la solution à pH 3. On porte finalement la solution au volume de 0,40 l par addition de compléments d'eau
désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 i sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XI annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxoru-
bicine, de la 4'-épi-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de La 4-déméthoxy-daunorubicine, à L'état de chlorhydrates,
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/mL.
Exemple 12
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) propylènegLycol 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N,q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 tl (5,0 mL) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le propylèneglycol sous agitation et barbotage d'azote.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage de la solution à pH 3. Finalement, on porte la solution au volume de 0,40 l par addition de compléments d'eau désaérée pour
injections.
On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on assure
l'herméticité par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
On conserve les fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
4 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XII
annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxoru-
bicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine, à L'état de chlorhydrates,
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 13
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) polyéthylèneglycol 400 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le polyéthylèneglycol 400 sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage de la solution à pH 3. Finalement, on porte la solution au volume de 0,40 l par addition d'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
On conserve celles-ci à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
4 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XIII annexé. On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxoru-
bicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine, à l'état de chlorhydrates,
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 14
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,8 g (10 mg) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,4 l (5 ml) On dissout 0,8 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3. On porte la solution au volume
final de 0,4 l par addition d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 4 et 8 C pendant
des durées allant jusqu'à 6 mois.
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XIV annexe. Dans les mêmes conditions, on observe d'une manière générale des stabilités semblables pour les autres solutions
mentionnées dans les exemples qui précèdent.
TABLEAU I
Valeurs initiales Concentration: 1,994 mg/ml pH = 5,2 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température Temps. ..... ....... . ___ (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,992 99,9 1,917 96,1 1,768 88,7 1,493 75,0
2 1,843 92,4 1,618 81,1 1,166 58,5
3 1,774 89,0 1,506 75,5 0,830 41,6
4 1,974 99,0 1,720 86,3 1,393 69,9
12 1,980 99,3
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 815 jours t90 à 8 C = 480 jours Ln Cv C%f J'
TABLEAU II
Valeurs initiales Concentration: 1,992 mg/ml pH = 3,0 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
I 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0
2 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 51,9
3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7
4 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9
12 1,972 99,0
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 3 970 jours t90 à 8 C = 2 000 jours w' 4,- ru Ln Co en Ln os %O
TABLEAU III
Valeurs initiales Concentration: 20,06 mg/ml pH = 2,95 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 20,06 100,0 19,56 97,5 17,84 88,9 12,31 61,4
2 18,87 94,1 15,61 77,8 7,09 35,3
3 18,24 90,9 13,41 66,8 3,13 15,6
4 19,91 99,2 17,51 87,3 11,07 55,2
12 19,80 98,7
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 3 700 jours t90 à 8 C = 1 780 jours rn Lnl ro Ln CO Ln Ln Olx
TABLEAU IV
Valeurs initiales Concentration: 1,986 mg/ml pH = 4,6 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,984 99,9 1,928 97,1 1,797 90,5 1,605 80,8
2 1,847 93,0 1,616 81,4 1,293 65,1
3 1,828 92,0 1,527 76,9 1,018 51,3
4 1,928 97,1 1,797 90,5 1,403 70,7
8 1,989 100,1
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 460 jours t90 à 8 C = 835 jours Or ro tn CO %.n Lh CI%
TABLEAU V
Valeurs initiales Corrcnentration: 2,000 mg/ml pH = 3,03 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,892 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7
2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6
3 1,908 95,4 1,432 71,6 1,032 - 51,6
4 2,00 100,0 1,863 93,2 1,266 63,3
8 1,960 98,0
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 40C = 4 360 jours t90 à 8 C = 2 200 jours f'i Il Cs a, 0%
TABLEAU VI
Valeurs initiales Concentration: 1,973 mg/ml pH = 2,71 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 2,028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74,9
2 1,885 95,5 1,582 80,2 0,972 49,3
3 1,840 93,2 1,402 71,0 0,632 32,0
4 1,913 97,0 1,853 93,9 1,273 64,5
8 1,972 99,9
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 5 560 jours t90 à 8 C = 2 670 jours ria on on Ln Ln Ux Os
TABLEAU VII
Valeurs initiales Concentration: 19,32 mg/ml pH = 2,96 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température Temps (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 20,1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 15,57 80,6
2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0
3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1
4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3
8 19,99 103,5
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 310 jours t90 à 8 C = 770 jours ré Lé o, Ln Ln No
TABLEAU VIII
Valeurs initiales Concentration: 1,979 mg/ml pH = 3,11 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C * 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 2,010 101,6 1,965 99,3 1,947 98,4 1,750 88,4
2 1,957 98,9 1,910 96,5 1,645 83,1
3 1,895 95,8 1,737 87,8 1,356 68,5
4 1,927 97,3 1,818 91,9 1,678 84,8
12 1,939 97,9
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = I 270 jours t90 à 8 C = 780 jours U4 O rlu LnI co Ln No
TABLEAU IX
Valeurs initiales Concentration: 20,07 mg/ml pH = 2,99 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température Temps (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
I 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9
2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 12,36 61,6
3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0
4 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8
8 19,69 98,1
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 846 jours t90 à 8 C = 505 jours tW ré) LJn Co LJu Lni Co' %O
TABLEAU X
Valeurs initiales Concentration: 19,57 mg/ml pH = 2,62 Concentration relative, %: 100,0 Temps ___________Température Temps (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8
2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7
3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3
4 19,58 100,1 17,36 88,7 9,23 47,2
8 19,34 98,8
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 2 540 jours t90 à 8 C = 1 290 jours N r%) Là Co Ln Lq Chl %O
TABLEAU XI
Valeurs initiales Concentration: 1,826 mg/ml pH = 3,14 Concentration relative, %: 100,0 Temps" Température T e m p s _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,830 100,2 1,812 99,2 1,784 97,7 1,605 87,9
2 1,818 99,6 1,781 97,5 1,554 85,1 1,292 70,8
3 1,743 95,4 1,409 77,2 1,018 55,7
4 1,823 99,8 1,734 95,0 1,369 75,0
8 1,792 98,2
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 5 815 jours t90 à 8 C = 2 920 jours rl n Ln n os% %o
TABLEAU XII
Valeurs initiales Concentration: 1,982 mg/ml pH = 3,11 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0
2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74,8
3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2
4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 794 jours t90 à 80C = 1 025 jours m- ro Lt o, Ln Ln os Sa 0 J %O
TABLEAU XIII
Valeurs initiales Concentration: 1,970 mg/ml pH = 3,07 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 350C 45 C 550C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
I 1,871 98,1 1,797 94,2 1,668 87,5 1,484 77,8
2 1,710 89,7 1,608 84,3 1,237 64,9
3 1,739 91,2 1,551 81,3 1,007 52,8
4 1,873 98,2 1,693 88,8 1,453 76,2
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 130 jours t90 à 8 C = 680 jours rO Ul Ln os Ln
TABLEAU XIV
Valeurs initiales Concentration: 2,039 mg/ml pH 3,06 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (mois) 4C 80 C concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,983 97,3 1,959 96,1
3 1,984 97,3 1,983 97,3
6 2,012 98,7 2,002 98,2
o ra Ll Co Ln Ln %O
Claims (30)
1. Solution stérile, apyrogène d'un anthracycline-glucoside
consistant essentiellement en un sel acceptable pour l'usage pharma-
ceutique d'un anthracycline-glucoside en solution dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique, cette solution n'ayant pas été reconstituée à partir d'un lyophilisat et présentant un pH de
2,5 à 6,5.
2. Solution selon la revendication 1, dans un récipient
fermé hermétiquement.
3. Solution selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'anthracycline-glucoside est choisi parmi la doxorubicine,
la 4'-épi-doxorubicine, la 4'-désoxy-doxorubicine, la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, la daunorubicine et la 4-déméthoxy-daunorubicine.
4. Solution selon la revendication 3, caractérisée en ce
que l'anthracycline-glucoside est la doxorubicine.
5. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 4, caractérisée en ce que le sel acceptable pour l'usage pharma-
ceutique de l'anthracycline-glucoside est un sel d'un acide accep-
table pour l'usage pharmaceutique choisi parmi les acides chlor-
hydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acé-
tique, succinique, tartrique, ascorbique, citrique, glutamique,
benzoique, méthanesulfonique et éthanesulfonique.
6. Solution selon la revendication 5, caractérisée en
ce que le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthra-
cycline-glucoside est le sel de l'acide chlorhydrique.
7. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 6, caractérisée en ce qu'elle présente un pH de 2,5 à 5,5.
8. Solution selon la revendication 7, caractérisée en
ce qu'elle présente un pH de 3 ou 5.
9. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 8, caractérisée en ce que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside est choisi parmi l'eau, l'éthanol, le polyéthylèneglycol, le diméthylacétamide et leurs mélanges.
10. Solution selon la revendication 9, caractérisée en ce
que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique est l'eau.
25855 9
11. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 10, caractérisée en ce que la concentration de l'anthracycline-
glucoside est de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml.
12. Solution selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration de l'anthracycline-glucoside est de 0,1 mg/ml
à 50 mg/ml.
13. Solution selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration de l'anthracycline-glucoside est de 1 mg/ml
à 20 mg/ml.
14. Solution stérile, apyrogène de doxorubicine consistant essentiellement en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de doxorubicine en solution dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique, cette solution n'ayant pas été reconstituée à partir
d'un lyophilisat et présentant un pH de 2,5 à 6,5.
15. Solution selon la revendication 14, dans un récipient
fermé hermétiquement.
16. Solution selon la revendication 14 ou 15, caractérisée
en ce que le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de doxoru-
bicine est un sel d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, succinique, tartrique, ascorbique,
citrique, glutamique, benzo;que, méthanesulfonique et éthanesulfo-
nique.
17. Solution selon la revendication 16, caractérisée en
ce que le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxo-
rubicine est le sel de l'acide chlorhydrique.
18. Solution selon l'une quelconque des revendications 14
à 17, caractérisée en ce qu'elle présente un pH de 2,5 à 5,5.
19. Solution selon la revendication 18, caractérisée en
ce qu'elle présente un pH de 3 ou 5.
20. Solution selon l'une quelconque des revendications 14
à 19, caractérisée en ce que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxorubicine est choisi parmi l'eau, l'éthanol,
le polyéthylèneglycol, le diméthylacétamide et leurs mélanges.
21. Solution selon la revendication 20, caractérisée en
ce que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique est l'eau.
22. Solution selon l'une quelconque des revendications 14
à 21, caractérisée en ce que la concentration de doxorubicine est
de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml.
23. Solution selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration de doxorubicine est de 2 mg/ml à 50 mg/ml.
24. Solution selon la revendication 23, caractérisée en ce
que la concentration de doxorubicine est de 2 mg/ml à 20 mg/ml.
25. Solution selon la revendication 24, caractérisée en ce
que la concentration de doxorubicine est de 2 mg/ml ou de 5 mg/ml.
26. Procédé de préparation d'une solution stérile apyrogène
d'anthracycline-glucoside selon l'une quelconque des revendications 1
à 25, ce procédé se caractérisant en ce que l'on dissout un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside, ce sel n'étant pas sous la forme d'un lyophilisat, dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique, on ajoute facultativement un acide ou tampon acceptable pour l'usage pharmaceutique afin de régler le pH dans l'intervalle voulu, et on fait passer la solution
obtenue à travers un filtre stérilisant.
27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'on ajoute à la solution, avant de la faire passer à travers un filtre stérilisant, un composant supplémentaire choisi parmi les agents solubilisants, les agents de réglage de la tonicité
et les conservateurs.
28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce
que l'agent solubilisant est la polyvinylpyrrolidone.
29. Nouveau médicament utile pour inhiber la croissance d'une tumeur choisie parmi les sarcomes, les carcinomes, les lymphomes, les neuroblastomes, les mélanomes, les myéLomes, les leucémies et la tumeur de Wilms, caractérisé en ce qu'il consiste en une solution stérile apyrogène d'un anthracycline-glucoside selon l'une quelconque
des revendications 1 à 25, contenant l'ingrédient actif en quantité
suffisante pour inhiber la croissance de ladite tumeur.
30. Médicament selon la revendication 29, utile pour inhiber la croissance d'une tumeur choisie parmi le sarcome viral de Moloney, le sarcome ascitique 180, le sarcome solide 180, la leucémie de Gross
transplantée, la leucémie L 1210 et la leucémie lymphocytique P 388.
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