FI86800B - Foerfarande foer framstaellning av en injicerbar, bruksfaerdig, steril, pyrogenfri antracyklinglykosidloesning. - Google Patents

Description

1 86800

Menetelmä injektoitavan, käyttövalmiin, steriilin, pyro-geenivapaan antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä injektoita-5 van, käyttövalmiin, steriilin, pyrogeenivapaan antrasyk-liiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää pääosin antrasykliiniglykosidin fysiologisesti hyväksyttävää suolaa liuotettuna fysiologisesti hyväksyttävään vesipitoiseen liuottimeen ja joka ei ole rekonstituoitu lyofili-10 saatista.

Antrasykliiniglykosidiyhdisteet ovat hyvin tunnettu luokka yhdisteitä kasvaimia vastustavassa aineryhmässä, jossa doksorubisiini on tyypillinen ja laajimmin käytetty edustaja: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico 15 Arcamone, 1981, julk: Academic Press, New York, N.Y.;

Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Bryssel, toukokuu 1974, julkaissut M. Staquet, Pubi. Eur. Press Medikon, Ghent, Belg.; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium Frankfurt/Main 1974, julkaisijana M. 20 Ghione, J. Fetzer ja H. Maier, julk: Springer, New York, N. Y.

Tällä hetkellä kasvaimia vastustavat antrasykliini-glykosidilääkkeet, erityisesti esim. doksorubisiini, ovat helposti saatavissa lyofilisoitujen valmisteiden muodossa, 25 joiden liuottaminen on tarpeen ennen niiden antamista.

Tällaisten tuotteiden valmistaminen ja liuottaminen altistaa niitä käsittelevän henkilökunnan (työntekijät, apteekkarit, lääkitsevä henkilökunta, sairaanhoitajat) kontaminaatioriskeille, mitkä ovat erityisen vakavia joh-30 tuen kasvaimia vastustavien aineiden myrkyllisyydestä.

The Martindale Extra Pharmacopoeia 28. painos, sivu 175, vasen palsta, esittää kasvaimia vastustavien lääkkeiden epäedullisia vaikutuksia ja suosittelee, että "niitä pitää käsitellä suurella huolella ja välttää kosketusta 35 ihon ja silmien kanssa; niitä ei tulisi hengittää. On va- 2 86800 rottava ihoon imeytymistä, koska kipua ja ihovaurioita voi olla seurauksena".

Yhtäläisesti Scand. J. Work Environ Health voi. 10 (2), sivut 71-74 (1984), kuten myös artikkelit Chemistry 5 Industry, julkaistu 4. heinäkuuta 1983, sivu 488, ja Drug-Topics-Medical-Economics-Co., julkaistu 7. helmikuuta 1983, sivu 99, ilmoittavat havaituista vakavista epäedullisista vaikutuksista lääkintähenkilökunnassa, joka on altistunut solun kasvua estäville aineille, doksorubisii-10 ni mukaan lukien.

Lyofilisoidun tuotteen antamisessa tarvitaan lääkkeen kaksoiskäsittelyä; lyofilisoitu kakku on ensin liuotettava ja sitten annettava ja sitä paitsi joissakin tapauksissa jauheen täydellinen liukeneminen voi liukenemis-15 vaikeuksista johtuen vaatia pidennettyä sekoitusta.

Koska lyofilisoidun tuotteen valmistamiseen ja liuottamiseen liittyvät riskit vähenisivät suuresti, jos lääkkeen käyttövalmista liuosta olisi saatavilla, on nyt valmistettu stabiili, terapeuttisesti hyväksyttävä suonen-20 sisäisesti injektoitava liuos antrasykliiniglykosidilää- kettä, esim. doksorubisiinia, jonka valmistaminen ja antaminen ei vaadi lyofilisointia eikä liuottamista.

Tämä keksintö koskee siten menetelmää injektoitavan, käyttövalmiin, steriilin, pyrogeenivapaan antrasyk-25 liiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää pää osin antrasykliiniglykosidin fysiologisesti hyväksyttävää suolaa liuotettuna fysiologisesti hyväksyttävään vesipitoiseen liuottimeen ja joka ei ole rekonstituoitu lyofili-saatista.

30 Edullisesti keksinnön mukaisesti valmistettu liuos säilytetään suljetussa säiliössä.

Edullisesti antrasykliiniglykosidi valitaan ryhmästä, joka käsittää doksorubisiinin, 4'-epidoksorubisiinin (esim. epirubisiinin), 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinin, 35 daunorubisiinin ja 4-demetoksidaunorubisiinin (esim. ida- rubisiinin).

86800

Erityisen edullinen antrasykliiniglykosidi on dok-sorubisiini.

Mitä tahansa antrasykliiniglykosidin fysiologisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää keksinnön mukaisesti 5 liuoksen valmistamiseen. Esimerkkejä sopivista suoloista ovat suolat epäorgaanisten mineraalihappojen kanssa, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori- ja vastaavien happojen kanssa ja suolat tiettyjen orgaanisten happojen, kuten etikka-, sukkiini-, viini-, askorbiini-, sitruuna-, 10 glutamiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni- ja vastaavien happojen kanssa. Suola kloorivetyhapon kanssa on erityisen edullinen suola, varsinkin silloin kun antrasykliiniglyko-sidi on doksorubisiini.

Mitä tahansa fysiologisesti hyväksyttävää vesipi-15 toista liuotinta, joka voi liuottaa antrasykliiniglykosi-disuolan, voidaan käyttää. Keksinnön mukaisesti valmistettu liuos voi myös sisältää yhden tai useampia lisäkompo-nentteja, kuten lisäliuotinainetta (joka voi olla sama kuin liuotin), tonisuutta säätelevää ainetta ja säilöntä-20 ainetta. Esimerkkejä liuottimista, toonisuutta säätelevistä aineista ja säilöntäaineista, joita voidaan käyttää antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseen, on annettu seuraavassa.

Sopivia liuottimia ja lisäliuotusaineita voivat 25 olla esimerkiksi vesi; fysiologinen suolaliuos; alifaatti- set amidit, esim. Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N-hydroksi-2-etyyli-laktamidi ja vastaavat; alkoholit, esim. etanoli, bentsyylialkoholi ja vastaavat; glykolit ja polyalkoholit, esim. propyleeniglykoli, glyseroli ja vastaavat; polyalko-30 holien esterit, esim. diasetiini, triasetiini ja vastaavat; polyglykolit ja polyeetterit, esim. polyetyleenigly-koli 400, propyleeniglykolimetyylieetterit ja vastaavat; dioksolaanit, esim. isopropylideeniglyseriini ja vastaavat; dimetyyli-isosorbidi; pyrrolidonijohdannaiset, esim.

35 2-pyrrolidoni, N-metyyli-2-pyrrolidoni, polyvinyylipyrro- , 86800 4 lidoni (ainoastaan lisäliuotinaineena) ja vastaavat; poly-oksietylenoidut rasva-alkoholit, esim. Brij®ja vastaavat; polyoksietylenoitujen rasvahappojen esterit, esim. Cremo- , ® Φ ® pnor , Myrj ja vastaavat; polysorbaatit, esim. Tween ; 5 polypropyleeniglykolien polyoksietyleenijohdannaiset, (6) esim. Pluronic .

Erityisen edullinen lisäliuotinaine on polyvinyyli-pyrrolidoni.

Sopivia toonisuutta sääteleviä aineita voivat olla 10 esimerkiksi fysiologisesti hyväksyttävät epäorgaaniset kloridit, esim. natriumkloridi, dekstroosi, laktoosi, man-nitoli ja vastaavat.

Sopivia säilöntäaineita fysiologiselle antomuodolle voivat olla esimerkiksi para-hydroksibentsoehapon esterit 15 (esim. metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyliesterit tai niiden seokset), kloorikresoli ja vastaavat.

Edellä mainittuja liuottimia ja lisäliuotinaineita, toonisuutta sääteleviä aineita ja säilytysaineita voidaan käyttää erikseen tai kahden tai useamman niistä seoksena. 20 Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat vesi ja veden seokset, etanolin, polyetyleeniglykolin ja/tai dime-tyyliasetamidin kanssa. Vesi on erityisen edullinen liuotin.

pH;n säätämiseksi alueelle 2,5 - noin 5,0 lisätään 25 fysiologisesti hyväksyttävää happoa halutulla tavalla. Happo voi olla mikä tahansa fysiologisesti hyväksyttävä happo, esim. epäorgaaninen mineraalihappo, kuten kloorivety-, rikki-, fosforihappo ja vastaavat, tai orgaaninen happo, kuten etikka-, sukkiini-, viini-, askorbiini-, sit-30 ruuna-, glutamiini-, bentsoe-, metaanisulfoni-, etaanisul-fonihappo ja vastaavat.

Edullinen pH-alue keksinnön mukaisesti valmistetuille käyttövalmiille liuokselle on 2,5 - 5, jolloin pH-arvo 3 on erityisen edullinen.

s 86800 Tämän keksinnön mukaisesti saatujen liuosten antra-sykliiniglykosidipitoisuudet voivat vaihdella laajalla alueella, erityisesti alueella 0,1 - 50 mg/ml, edullisimmin 1-20 mg/ml.

5 Edulliset pitoisuusalueet voivat olla hiukan erilaisia eri antrasykliiniglykosideille. Täten esimerkiksi doksorubisiinin edulliset pitoisuudet ovat välillä noin 2 - 50 mg/ml, edullisesti noin 2-20 mg/ml; erityisen sopivien arvojen ollessa välillä 2-5 mg/ml. Samanlaiset pi-10 toisuudet ovat myös edullisia 4'-epidoksorubisiinille, ja 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinille. Edullisia pitoisuus-alueita daunorubisiinille ja 4-demetoksidaunorubisiinille 1-20 mg/ml, pitoisuuksien 1 mg/ml ja 5 mg/ml ollessa erityisen tarkoituksenmukaisia.

15 Sopivia pakkauksia antrasykliiniglykosidiliuokselle voivat olla kaikki ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyt töön tarkoitetut hyväksyttävät säiliöt, kuten muovi- ja lasisäiliöt, käyttövalmiit injektioruiskut ja vastaavat. Edullisesti säiliö on suljettu lasisäiliö, esim. pieni 20 lääkepullo tai ampulli.

Tämän keksinnön erityisen edullisen piirteen mukaisesti valmistetaan injektoiva, käyttövalmis, steriili, pyrogeenivapaa, doksorubisiiniliuos, joka sisältää pääosaltaan doksorubisiinin fysiologisesti hyväksyttävää suo-25 laa, liuotettuna fysiologisesti hyväksyttävään vesipitoiseen liuottimeen ja joka ei ole liuotettu lyofilisaatista ja jonka pH on 2,5 - 5,0.

Keksinnön edellä esitetyn edullisen piirteen mukaan doksorubisiinin fysiologisesti hyväksyttävä suola voi 30 olla suola epäorgaanisen mineraalihapon, kuten kloorive ty-, bromivety-, rikki-, fosforihapon ja vastaavien kanssa, tai suola orgaanisen hapon, kuten etikka-, sukkiini-, viini-, askorbiini-, sitruuna-, glutamiini-, metaanisulfo-ni-, etaanisulfonihapon ja vastaavien kanssa. Kloorivety-35 suola on erityisen edullinen suola.

6 86800

Edellä esitetylle liuokselle sopivia liuottimia, lisäliuotinaineita ja toonisuutta sääteleviä aineita ja säilöntäaineita voivat olla edellä luetellut. Vesi on erityisen edullinen liuotin.

5 Myös fysiologisesti hyväksyttävä happo, joka lisä tään pH:n säätämiseksi voi olla yksi tai useampi edellä määritellyistä. Kloorivetyhappo on erityisen edullinen happo. Edulliset pH-arvot edellä mainituille edullisille liuoksille ovat 2,5 - 5,0, erityisesti noin 3 - noin 5,0, 10 pH-arvon 3 ollessa erityisen edullinen.

Vaikka doksorubisiinin pitoisuus voi vaihdella, edullisin alue on 2 - 20 mg/ml. Esimerkkejä erityisen edullisista doksorubisiinipitoisuuksista ovat 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

15 Keksintö koskee myös menetelmää injektoitavan, käyttövalmiin, steriilin, pyrogeenivapaan antrasykliini-glykosidiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää pääosin antrasykliiniglykosidin fysiologisesti hyväksyttävää suolaa liuotettuna fysiologisesti hyväksyttävään vesipitoi-20 seen liuottimeen ja joka ei ole rekonstituoitu lyofili-saatista, jolloin (i) mainittu suola, joka ei ole lyofili-saatin muodossa, liuotetaan mainittuun liuottimeen antra-sykliiniglykosidipitoisuuteen 0,1 - 50 mg/ml, (ii) valinnaisesti liuokseen lisätään lisäkomponentti, joka on solu-25 bilisoinnin apuaine, toonisuutta säätelevä aine tai säilöntäaine, edullisesti toonisuutta säätelevä aine, joka on dekstroosi, laktoosi tai mannitoli, ja (iii) saatu liuos viedään steriloivan suodattimen läpi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että liuoksen pH säädetään arvoon 2,5 -30 5,0 lisäämällä ainoastaan fysiologisesti hyväksyttävää happoa ennen liuoksen viemistä steriloivan suodattimen läpi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla liuoksilla on mahdollista saavuttaa koostumuksia, joilla on hyvin korkea 35 pitoisuus, jopa 50 mg/ml, aktiivista antrasykliiniglykosi- 7 86800 dia. Tämä muodostaa suuren edun verrattuna tällä hetkellä saataviin lyofilisoituihin valmisteisiin, joissa korkea antrasykliiniglykosidipitoisuus voidaan saavuttaa vaivalloisesti johtuen liukenemisvaikeuksista liuotettaessa, 5 yleensä suolaliuoksella. Täyteaineen, esim. laktoosin läsnäololla lyofilisoidussa kakussa ja täyteaineen yleensä korkealla osuudella suhteessa aktiiviseen aineeseen (jopa viisi osaa täyteainetta per osa aktiivista ainetta) on negatiivinen vaikutus liukenemiseen, joten vaikeuksia voi 10 ilmaantua lyofilisoidun kakun liukenemisen saavuttamisessa, erityisesti antrasykliiniglykosidipitoisuuksilla, jotka ovat korkeampia kuin 2 mg/ml.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille liuoksille on tyypillistä hyvä stabilisuus. Liuosten eri liuot-15 timissa, eri pH:ssa ja eri pitoisuuksina on havaittu olevan pysyviä pitkiä ajanjaksoja farmaseuttisten valmisteiden säilöntään hyväksyttävissä lämpötiloissa. Tämä on osoitettu seuraavissa esimerkeissä.

Johtuen aktiivisen antrasykliiniglykosidin hyvin 20 tunnetusta kasvaimia vastustavasta aktiivisuudesta, kek sinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia kasvainten hoidossa sekä ihmisissä että eläimissä. Esimerkkejä hoidettavista kasvaimista ovat esimerkiksi sarkooma, käsittäen luusyntyisen ja pehmeäku-25 dossarkoomat, syövät, esim. rinta-, keuhko-, rakko-, kil- pirauhas-, eturauhas- ja munasarjasyövät, imukudoskasvai-met, käsittäen Hodgkin- ja ei-Hodgkin-imukudoskasvaimet, hermosolukasvain, melanooma, myelooma, Wilms-kasvain ja leukemiat, mukaan lukien akuutti varhaisimusoluleukemia ja 30 akuutti varhaisydinsoluleukemia.

Esimerkkejä spesifisistä kasvaimista, joita voidaan hoitaa, ovat Moloney sarcoma-virus, sarkooma 180-askiitti, kiinteä sarkooma 180, kokonaan siirrettävä leukemia, L 1210-leukemia ja imusolmuke P 388-leukemia.

8 86800

Keksinnön mukaisesti valmistettuja injektoitavia liuoksia annetaan nopeana suonensisäisenä injektiona tai ruiskeena erilaisten mahdollisten annoskaavioiden mukaisesti. Sopiva annostus doksorubisiinille voi olla esimer-5 kiksi 69 - 75 mg aktiivista lääkeainetta neliömetiriä kohti kehon pinta-alaa annettuna yksittäisenä nopeana ruiskeena ja toistaen se 21. päivänä; vaihtoehtoinen annostus voi olla 30 mg/m2 päivässä suonensisäisesti kolme päivää, joka 28. päivä. Sopivat annokset 4'-epidoksorubisiinille 10 voi olla esimerkiksi 75 - 90 mg/m2 annettuna kertaruiskee-na, toistettavaksi 21. päivänä ja samankaltaiset annokset voivat olla käyttökelpoisia myös 4'-desoksi-4'-jodidokso-rubisiinille.

Idarubisiinia, eli 4-demetoksidaunorubisiinia, voi-15 daan esimerkiksi antaa suonensisäisesti 13 - 15 mg/m2 kerta-annoksena joka 21. päivä kiinteän kasvaimen hoidossa samalla kun leukemian hoidossa edullinen annostus on esim. 10 - 12 mg/m2 päivässä suonensisäistä tietä kolme päivää, toistettavaksi joka 15. - 21. päivä; samanlaisia annoksia 20 voidaan myös käyttää esimerkiksi daunorubisiinille.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkkien osalta pysyvyyskontrollit käyttövalmiille liuoksille suoritettiin nestekromatografian (HPLC) avulla seuraavissa koeolosuhteissa; 25 nestekromatografia : Varian malli 5010 spektrofotometrinen detektori ; Knauer malli 8700 integroiva piirturi : Varian malli CDS 401 injektioventtiili ; Rheodyne malli 7125 10 mcl 30 näytesilmukalla kromatografinen pylväs : Waters μ-Bondapak C18 (pi tuus / 300 mm; sisähalkaisi-ja φ 3,9mm, osaskoon keskiarvo / 10 mcm) 35 pylvään lämpötila ; ympäröivä (n. 220 ± 2 °C) 9 86800 liikkuva faasi : vesiasetonitriili (69:31 tilav./tilav.) säädettynä pH-arvoon 2 fosforihapolla, suodatettu (sintrattu lasi- 5 suodatin, 1 mcm tai hieno- huokoisempi) ja ilma poistettu liikkuvan faasin virtausnopeus : 1,5 ml/min 10 analyyttinen aallonpituus : 254 ± 1 nm integroivan piirturin herkkyys : 512 paperin nopeus : 1 cm/min 15 Näissä olosuhteissa antrasykliiniglykosidin piikki osoitti noin kuuden minuutin retentioaikaa.

Saadut tulokset on ilmoitettu taulukoissa esimerkkien yhteydessä.

Analyyttisen tiedon ekstrapolointi sen ajan määrit-20 tämiseksi, jona 90 % alkuperäisestä analyysinäytteestä on odotettavissa (t90 arvo), tehtiin Arrheniuksen menetelmän mukaisesti.

Tämä analyyttisen tiedon käsittelymenetelmä on hyvin tunnettu ja laajasti käytetty ja kuvattu alalla; ks.

25 esim. Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, julk. John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979.

Termi "teflon" viittaa "Teflon1 iin™" .

30 Esimerkki 1

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HC1 0,8 g (10 mg) kloorivetyhappo (0,IN) q.s pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) 35 vesi injektiota varten q.s. 0,4 litraksi (5 ml:ksi) 10 86800

Doksorubisiini«HCl (0,8 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpikup-lituksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Lisää deaeroitua vettä 5 ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,4 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla 10 oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudu-15 tettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja 12 viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyysarvot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 1: u 86800

Taulukko 1 1 Lähtöarvot

Pitoisuus: 4,992 mg/ml

Suhteellinen t analyysinäytettä: 100,0 5 1 · * t " " -

Aika Lämpötila (vk) -- ~

___4^C__35^C__45° C__55° C

Suht.% . Suht.% . Suht.% . Suht.%

PltOlS. , PltOlS. PltOlS. PltOlS.

mg/ml anal- mg/ml anal- mg/ml anal mg/ml aaa; · näyt. näyt. näyt. näyt.

10 1 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0 2 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 51,9 15 3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7 4 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9 20 8 12 1,972 99,0 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: 25 t90 4 °C:ssa = 370 päivää t90 8 °C:ssa = 200 päivää

Samanlaiset pysyvyysarvot voidaan havaita myös analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiinikloori-30 vetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisiinia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia tai 4-de-metoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

12 86800

Esimerkki 2

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HC1 8,0 g (100 mg) kloorivetyhappo (0,IN) 5 q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,4 l:ksi (5 ml:ksi)

Doksorubisiini*HC1 (8,0 g) liuotettiin 90 %:iin 10 vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Lisää deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,4 1).

15 Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hienohuokoisen membraa- nin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyliteflonpin-taisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikansilla.

20 Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja 12 viikkoon (4 °C) asti.

25 Saadut pysyvyysarvot, käyttäen nestekromatografia- (HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 2: 13 86800

Taulukko 2 Lähtöarvot

Pitoisuus: 20,06 mg/ml pH = 2,95

Suhteellinen i analyysinäytettä: 100,0 5 - ----—____—

Aika Lämpötila (vk)

____4^C__35°C__45° C__55° C

. Suht.%_.. . Suht.t . Suht.%„. Suht.%

Pitois. Pitois. Pitois. Pitoxs.

mg/ml ana1· mg/ml andl · mg/ml anal- mg/ml ana1· näyt. näyt. näyt. nävt.

10 1 20,06 100,0 19,56 97,5 17,84 88,9 12,31 61,4 2 18,87 94,1 15,61 77,8 7,09 35,3 15 3 18,24 90,9 13,41 66,8 3,13 15,6 4 19,91 99,2 17,51 87,3 11,07 55,2 2,0 8 12 19,80 98,7 25 "fcgo (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen mukaisesti: t90 4 °C:ssa = 3 700 päivää t90 8 °C:ssa = 1 780 päivää

Samanlaiset pysyvyystiedot voidaan havaita analogisilla 30 liuoksilla, jotka sisältävät 4'-epidoksorubisiina kloori-vetysuolana, samana pitoisuutena 20 mg/ml.

14 86800

Esimerkki 3

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HC1 0,800 g (10,00 mg) N,N-dimetyyliasetamidi 0,060 1 (0,75 ml) 5 propyleeniglykoli 0,048 1 (0,60 ml) etanoli 0,012 1 (0,15 ml) kloorivetyhappo (0,IN) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten 10 q.s. 0,400 l:ksi (5,00 ml:ksi)

Doksorubisiini«HCl (0,800 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, propyleeniglykoli 15 ja etanoli lisättiin annoksittain sekoittaen ja typpikup-lituksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,400 1).

20 Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-25 silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja 30 kahdeksaan viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyysarvot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 3: 15 86800

Taulukko 3 Lähtöarvot

Pitoisuus: 2,000 mg/ml = ^,03

Suhteellinen % analyysinäytettä: 100,0 5

Aika _ Lämpötila__

(vk)__4°C__35°C__45°C__55° C

0" ! Sunt.% „ _ . Suht.%^. . Suht.%^.^ . Suht.%

PltOlS. Pitots. n PltOlS. , Pitois.

mg/ml anal- mg/ml anal‘ mg/ml anal · mg/ml ana] - näyt. näyt. näyt. näyt.

10 1 1,892 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7 2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6 15 3 1,908 95,4 1,432 71,6 1,032 51,6 4 2,00 100,0 1,863 93,2 1,266 63,3 20 8 1,960 98,0 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: t90 4 °C: ssa = 4 360 päivää t90 8 °C:ssa = 2 200 päivää 25

Samanlaisia pysyvyysarvoja voidaan havaita myös analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiini-kloorivetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisii-nia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia 30 tai 4-demetoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

i6 86800

Esimerkki 4

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HC1 0,8 g (10,0 mg) polyvinyylipyrrolidoni 20,0 g (250,0 mg) 5 kloorivetyhappo (0,1N) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,4 l:ksi (5,0 mlrksi) 10 Doksorubisiini*HC1 (0,8 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Polyvinyylipyrrolidoni lisättiin ja liuotettiin sekoittaen ja typpikuplatuksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3.

15 Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saatta maan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,4 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:n hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla 20 oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 "C, 45 °C ja 35 °C (joudu-25 tettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 eC, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja kahdeksaan viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyysarvot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 4: 17 86800

Taulukko 4 Lähtöarvot pH = 2,71

Pitoisuus: 1,97 3 ir.g/ml ^ Suhteellinen 1 analyysinäytettä: 100,0

Aika Lämpötila (vk) -----

__4^C__35°C__45°C__55° C

, . ^ Sulit.:, .... . Suht.:. . Suht.%_. . Suht.-i

Pltois. PltOXS. PltOlS. PltOlS.

mg/ml ana1· mg/ml a?a1· mg/ml anal · mg/ml anal · 10 _ näyt. _ näyt. __ näyt. _ näyt.

1 2r028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74;9 2 1,885 95,5 1,582 80,2 0,972 49;3 15 3 1,840 93,2 1,402 71,0 0,632 32,0 4 1,913 97,0 1,853 93,9 1,273 64,5 20 8 1,972 99,9 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: tgo 4 °C:ssa = 5 560 päivää 25 t90 8 °C:ssa = 2 670 päivää

Samanlaisia pysyvyysarvoja voidaan havaita myös analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiini-kloorivetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisii-30 nia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia tai 4-demetoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

18 86800

Esimerkki 5

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini‘HC1 8,00 g (100,0 mg) N,N-dimetyyliasetamidi 0,12 1 (1,5 ml) 5 kloorivetyhappo (0,1N) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,40 l:ksi (5,0 mlrksi) 10 Doksorubisiini*HC1 (8,00 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. N,N-dimetyyliasetamidi lisättiin sekoittaen ja typpikuplatuksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroi-15 tua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,40 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla 20 oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudu-- - 25 tettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viik koon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja kahdeksaan viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyysarvot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 5: 19 86800

Taulukko 5 Lähtöarvot - pH = 2,96 g Pitoisuus: 19,32 mg/ml

Suhteellinen ϊ analyysinäytettä: 100,0

Aika Lämpötila___ ivl!’ 4°c i _351c__£51c__55°c

Pitois S'*?··» Pitois.£uhi·" Pitois. f^’Pitois. *““·* in m/ni. ana1· rrg/ml anal- mj/ml mj/ml a"a1· 10 näyt. ^ näyt. ___ näyt. _ näyt.

1 20 , 1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 15,57 80,6 2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0 15 3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1 4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3 20 8 19,99 103,5 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen mukaisesti: t90 4 °C:ssa = 1 310 päivää 25 t90 8 °C:ssa = 770 päivää

Samanlaisia pysyvyysarvoja voidaan havaita analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät 4'-epidoksorubisiina kloori-vetysuolana, samana pitoisuutena 20 mg/ml.

20 8 6 8 0 ϋ

Esimerkki 6

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini«HCl 0,80 g (10,0 mg) etanoli 0,12 1 (1,5 ml) 5 kloorivetyhappo (0,1N) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,50 l:ksi (5,0 ml:ksi) 10 Doksorubisiini*HC1 (0,80 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Etanoli lisättiin sekoittaen ja typpikupla-tuksella. Kloorivetyhappoa (0,1N) lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä 15 ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopul liseen tilavuuteensa (0,40 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla 20 oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudu-25 tettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 *C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja 12 viikkoon (4 °C).

Saadut pysyvyysarvot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 6: 21 86800

Taulukko 6 Lähtöarvot

Pitoisuus: 1,979 mg/ml pH = 3,11 5 Suhteellinen "> analyysinäytettä: 100,0 „ ., Lämpötila

Aika __________ (vk)__ilC__35° C__45° c__55°r . Suht.% Suht.% . Suht.% . Suht.%

Pitois. . Pitois. , Pitois. Pitois.

anal. anal. , , anal. , , anal.

10 mq/ml .. . mg/ml .. . mg/ml .. ^ mg/ml ^ nayt. ^ näyt, näyt. ^ näyt.

1 2 r 010 1 01,6 1 , 965 99,3 1 947 98,4 1 , 750 88,4 2 1,957 98,9 1,910 96,5 1,645 83,1 15 3 1,895 95,8 1,737 87,8 1,356 68,5 4 1,927 97,3 1,818 91,9 1,678 84,8 8 20 12 1,939 97,9 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: t90 4 °C:ssa = 1 270 päivää t90 8 °C:ssa = 780 päivää 25

Samanlaisia pysyvyysarvoja voidaan havaita myös analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiini-kloorivetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisii-nia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia 30 tai 4-demetoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

22 86800

Esimerkki 7

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HCl 8,000 g (100,00 mg) N,N-dimetyyliasetamidi 0,060 1 (0,75 ml) 5 propyleeniglykoli 0,048 1 (0,60 ml) etanoli 0,012 1 (0,15 ml) kloorivetyhappo (0,IN) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten 10 q.s. 0,400 l:ksi (5,00 ml:ksi)

Doksorubisiini«HCl (8,000 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. N,N-dimetyyliasetamidi, propyleeniglykoli 15 ja etanoli lisättiin annoksittain sekoittaen ja typpikup-latuksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,400 1).

20 Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-25 silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja kahdek-30 saan viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyystiedot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 7: 23 86800

Taulukko 7 Lähtöarvot

Pitoisuus: 20,07 mg/ml “ 2,99

Suhteellinen £ analyysinäytettä: 100,0 5 _

Aika Lämpötila (vk) ----- ____35^__45^__55^_ . Suht.% , Suht.% . , Suht.3 Suht %

Pitois. Pitois. Pitois. . Pitois. ’ mg/ml ana mg/ml anaL· mg/ml anal. anal.

_ naYt- _ näyt. _ näyt. _ nävt..

10 1 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9 2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 12,36 61,6 15 3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0 4 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8 20 8 19t69 98'1 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen mukaisesti: t90 4 °C:ssa = 846 päivää tgo 8 °C:ssa = 505 päivää ; 25

Samanlaisia pysyvyystietoja voidaan havaita analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät 4'-epidoksorubisiina kloori-vetysuolana, samana pitoisuutena 20 mg/ml.

- 30 Esimerkki 8

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HCl 8,0 g (100,00 mg) polyvinyylipyrrolidoni 20,0 g (250,0 mg) kloorivetyhappo (0,1N) 35 q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,4 l:ksi (5,0 ml:ksi) 24 86 8 00

Doksorubisiini*HCl (8,0 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Polyvinyylipyrrolidoni lisättiin ja liuotettiin sekoittaen ja typpikuplatuksella. Kloorivetyhappoa 5 lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,4 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n ti-10 lavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja Lb säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja kahdeksaan viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyystiedot, käyttäen nestekromatograf ia-20 (HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 8:

Taulukko 8 Lähtöarvot

Pitoisuus: 19,57 mg/ml pH = 2,62

Suhteellinen % analyysinäytettä: 100,0 25

Aika Lämpötila (vk) "| __4^C__35jt__45jt__55°r

Suht.% . Suht.% . Suht.% Suht.%

Pitois. , Pitois. . Pitois. , Pitois.

, . anal. , , anal. __ anal. . . anal, mg/ml .. , mg/ml .. . mg/ml .. ^ mg/ml 30 nayt ^ nayt. ? nayt. ^ näyt.

1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8 2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7 35 3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3 4 19,58 100,1 17,36 88,7 9,23 47,2 8 19,34 98,8 25 86800 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen mukaisesti: tgo 4 °C:ssa = 2 540 päivää t90 8 °C:ssa = 1 290 päivää 5 Samanlaisia pysyvyystietoja voidaan havaita analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät 4'-epidoksorubisiina kloori-vety suolana, samana pitoisuutena 20 mg/ml.

Esimerkki 9 10 Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini·HC1 0,80 g (10,0 mg) N,N-dimetyyliasetamidi 0,12 1 (1,5 ml) kloorivetyhappo (0,IN) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) 15 vesi ruiskeita varten q.s. 0,40 l:ksi (5,0 ml:ksi)

Doksorubisiini·HC1 (0,80 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-20 kuplituksella. N,N-dimetyyliasetamidi lisättiin sekoit taen ja typpikuplatuksella. Kloorivetyhappoa (0,1N) lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,40 1).

25 Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-30 silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja kahdek-35 saan viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyystiedot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 9: 26

Taulukko 9 86800

Lull I Γ). i r Vo I

Pitoisuus: 1,025 mg/ml = 3,14 ^ Suhteellinen % analyysinäytettä: 100,0 !\ika Lämpötila (vk) --—1

__4^C__35°C__4 5°C__55 °C

. Suht.% . Suht.% . Suht.% . Suht.%

Pitois. , Pitois. , Pitois. , Pitois.

, , anal. , , anal. , ·, anal. . anal, mg/ml .. t mg/ml .. ^ mg/ml .. t mg/ml ..

10 näyt. näyt ^ navt. J näyt, 1 1,830 100,2 1,812 99,2 1,784 97,7 1,605 87,9 2 1,818 99,6 1,781 97,5 1,554 85,1 1,292 70,8 3 1.743 95,4 1,409 77,2 1,018 55,7 15 r , r r r r 4 1,823 99,8 1,734 95,0 1,369 75,0 8 1,792 98,2 20 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: t90 4 °C:ssa = 5 815 päivää t90 8 °C: ssa = 2 920 päivää

Samanlaisia pysyvyystietoja voidaan havaita myös analogi-25 silla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiini- kloorivetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisii-nia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia tai 4-demetoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

30

Esimerkki 10

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HC1 0,80 g (10,0 mg) propyleeniglykoli 0,12 1 (1,5 ml) 35 kloorivetyhappo (0,1N) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,40 l:aan (5,0 ml:aan) 27 8 6 8 0 0

Doksorubisiini ·Η<21 (0,80 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Propyleeniglykoli lisättiin sekoittaen ja typpikuplatuksella. Kloorivetyhappoa (0,1N) lisättiin sit-5 ten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,40 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:n hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n ti-10 lavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja 15 säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C, aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja neljään viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyystiedot, käyttäen nestekromatografia-20 (HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 10:

Taulukko 10 Lähtöarvot 25 Pitoisuus: 1,982 mg/ml pH = 3,11

Suhteellinen % analyysinäytettä: 100,0

Aika Lämpötila (vk) ----—-

__1!C__35lc__45½__55°C

30 PLtois. “£·* Pitois. S“hh% Pitois. Pitois. Suht·** mg/ml 1'/ mg/ml a,,ah mg/ml ana1' mg/ml ana1· __»avt. __näyt. r näyt, ^ näyt.

1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0 2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74,8 35 3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2 4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7 28 86800 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: t90 4 °C: ssa = 1 794 päivää t90 8 °C: ssa = 1 025 päivää 5 Samanlaisia pysyvyystietoja voidaan havaita myös analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiini-kloorivetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisii-nia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia tai 4-demetoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoi-10 suuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

Esimerkki 11

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini-HCl 0,80 g (10,0 mg) 15 polyleeniglykoli 400 0,12 1 (1,5 ml) kloorivetyhappo (0,1N) q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,40 l:ksi (5,0 mlrksi) 20

Doksorubisiini«HC1 (0,80 g) liuotettiin 90 %:iin vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi-kuplituksella. Polyetyleeniglykoli 400 lisättiin sekoittaen ja typpikuplatuksella. Kloorivetyhappoa (0,1N) lisät-25 tiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,40 1).

Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n ti-30 lavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-silla.

29 86800

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 55 °C, 45 °C ja 35 °C (joudutettuja pysyvyyskontrolleja) ja 4 °C aina kolmeen viikkoon (55 °C), neljään viikkoon (45 °C ja 35 °C) ja neljään 5 viikkoon (4 °C) asti.

Saadut pysyvyystiedot, käyttäen nestekromatografia-(HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 11:

Taulukko 11 10 Lähtöarvot

Pitoisuus: 1,907 mg/ml pH = 3,07

Suhteellinen % analyysinäytettä: 100,0 1 5

Aika Lämpötila (vk) ---- ____35°c__45j:__55°r

Sulit.:. .... . Sulit. ‘i Sunt.% . Sulit. %

Pitots. 1’J.tOLS. , Pi.kois. , Pitois.

/ ί 11Iti I · / i illlcll· / i ϋΙΊ11 ]. · / i tl M oi 1 · mg/ml mq/ml mq/ml mq/ml _ näyt. _ näyt:. _ näyt' . _ näyt.

20 1 1; 87 1 98 r 1 1 , 797 94; 2 1,668 87,5 1 , 484 77,8 2 1r 710 89,7 1,608 84,3 1,237 64,9 3 1,739 91,2 1,551 81,3 1,007 52,8 25 4 1,873 98,2 1,693 88,8 1,453 76,2 t90 (päiviä) ekstrapoloitu Arrheniuksen yhtälön mukaisesti: t90 4 °C:ssa = 1 130 päivää t90 8 °C:ssa = 680 päivää 30

Samanlaisia pysyvyystietoja voidaan havaita myös analogisilla liuoksilla, jotka sisältävät joko doksorubisiini-kloorivetyä pitoisuutena 5 mg/ml tai 4'-epidoksorubisii-nia, 4'-desoksi-4'-jodidoksorubisiinia, daunorubisiinia 35 tai 4-demetoksidaunorubisiinia kloorivetysuoloina, pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

30 86800

Esimerkki 12

Koostumus 80 ampullille (1 ampullille) doksorubisiini*HCl 0,8 g (10,0 mg) kloorivetyhappo (0,IN) 5 q.s. pH-arvoon 3 (pH-arvoon 3) vesi ruiskeita varten q.s. 0,4 1:ksi (5,0 ml:ksi)

Doksorubisiini·HC1 (0,8 g) liuotettiin 90 %:iin 10 vesimäärästä ruiskeita varten ja ilma poistettiin typpi- kuplituksella. Kloorivetyhappoa lisättiin sitten tiputtaen säätämään liuoksen pH-arvoon 3. Deaeroitua vettä ruiskeita varten lisättiin sitten saattamaan liuos lopulliseen tilavuuteensa (0,4 1).

15 Liuos suodatettiin 0,22 μ:η hyvin hienohuokoisen membraanin läpi typpipaineessa. Liuos jaettiin 5 ml:n tilavuuksina tyyppi I-värittömiin lasiampulleihin, joilla oli 5/7 ml:n tilavuus. Ampullit suljettiin klooributyyli-teflonpintaisilla kumitulpilla ja suljettiin alumiinikan-20 silla.

Liuosten pysyvyys ampulleissa testattiin. Ampulleja säilytettiin lämpötiloissa 4 °C ja 8 °C aina kuuteen kuukauteen asti.

Saadut pysyvyystiedot, käyttäen nestekromatografia-25 (HPLC)-määritystä, on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 12:

Taulukko 12 31 86800 j Lähtöarvot

Pitoisuus: 2,039 mg/ml pH = 3,06 5 Suhteellinen % analyysinäytettä: 100,0

Aika Lämpötila (vk) j___4fC__8^C_ 10 i Pitois. Suht. 'i Pitois. Sunt.6 j mg/ml anal. mg/ml ’ j näyt. näyt.

1 1,983 97,3 1,959 96,1 15 3 1,984 97,3 1,983 97,3 6 2,012 98,7 2,002 98,2 20 Samoissa olosuhteissa samanlaisia pysyvyystietoja voidaan yleensä havaita myös muilla mainituilla liuoksilla edeltävissä esimerkeissä.

Claims (11)

86800

1. Menetelmä injektoitavan, käyttövalmiin, steriilin, pyrogeenivapaan antrasykliiniglykosidiliuoksen val-5 mistamiseksi, joka sisältää pääosin antrasykliiniglykosi- din fysiologisesti hyväksyttävää suolaa liuotettuna fysiologisesti hyväksyttävään vesipitoiseen liuottimeen ja joka ei ole rekonstituoitu lyofilisaatista, jolloin (i) mainittu suola, joka ei ole lyofilisaatin muodossa, liuo-10 tetaan mainittuun liuottimeen antrasykliiniglykosidipitoi- suuteen 0,1 - 50 mg/ml, (ii) valinnaisesti liuokseen lisätään lisäkomponentti, joka on solubilisoinnin apuaine, toonisuutta säätelevä aine tai säilöntäaine, edullisesti toonisuutta säätelevä aine, joka on dekstroosi, laktoosi 15 tai mannitoli, ja (iii) saatu liuos viedään steriloivan suodattimen läpi, tunnettu siitä, että liuoksen pH säädetään arvoon 2,5 - 5,0 lisäämällä ainoastaan fysiologisesti hyväksyttävää happoa ennen liuoksen viemistä steriloivan suodattimen läpi.

2. Patentivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että pH säädetään arvoon 2,62 - 3,14.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon noin 3.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me- 25 netelmä, tunnettu siitä, että fysiologisesti hy väksyttävä happo on epäorgaaninen mineraalihappo, edullisesti kloorivety-, rikki- tai fosforihappo, erityisesti kloorivetyhappo.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me- 30 netelmä, tunnettu siitä, että fysiologisesti hy väksyttävä happo on orgaaninen happo, edullisesti etikka-, sukkiini-, viini-, askorbiini-, sitruuna-, glutamiini-, metaanisulfoni- tai etaanisulfonihappo.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me-35 netelmä, tunnettu siitä, että antrasykliinigly- 33 86800 kosidi on doksorubisiini, 4'-epidoksorubisiini, 4'-desok-si-4'-jodidoksorubisiini, daunorubisiini tai 4-demetoksi-daunorubisiini, edullisesti doksorubisiini.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me-5 netelmä, tunnettu siitä, että antrasykliinigly- kosidin fysiologisesti hyväksyttävä suola on kloorivety,-bromivety-, rikki-, fosfori-, sukkiini-, viini-, askor-biini-, sitruuna-, metaanisulfoni- tai etaanisulfonihapon, edullisesti kloorivetyhapon kanssa muodostettu suola.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että liuotin on vesi, fysiologinen suolaliuos tai veden seos etanolin, polye-teeniglykolin ja/tai dimetyyliasetamidin kanssa.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen me- 15 netelmä, tunnettu siitä, että antrasykliinigly- kosidin pitoisuus liuoksessa on 1 - 20 mg/1.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on doksorubisiini, jonka pitoisuus liuoksessa on 2 - 20 mg/ml, edullisesti 2-5 20 mg/ml.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu liuos laitetaan säiliöön, joka sitten suljetaan. 34 86800