CS277561B6 - Injectable, sterile, apyrogenic solution of anthracyclin glycoside and process for preparing thereof - Google Patents
Injectable, sterile, apyrogenic solution of anthracyclin glycoside and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS277561B6 CS277561B6 CS864708A CS470886A CS277561B6 CS 277561 B6 CS277561 B6 CS 277561B6 CS 864708 A CS864708 A CS 864708A CS 470886 A CS470886 A CS 470886A CS 277561 B6 CS277561 B6 CS 277561B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- doxorubicin
- solution
- water
- dissolved
- concentration
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 32
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 170
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 104
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 61
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 14
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 11
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 106
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 43
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 41
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 32
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 15
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 14
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008232 de-aerated water Substances 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000004189 ion pair high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical class COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 201000000170 Thyroid lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000012544 Viola sororia Nutrition 0.000 description 1
- 241001106476 Violaceae Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 201000011199 bladder lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DDJZTXMTVGFOMH-UHFFFAOYSA-N n,2-dihydroxy-2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)(O)C(=O)NO DDJZTXMTVGFOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008017 ovarian lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001475 prostate lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu přípravy stabilního intravenosně injektovatelného roztoku k okamžitému použití protinádorového antracyklinového glykosidů, např. doxorubicinu, jeho přípravy v zatavené nádobě a způsobu léčení nádorů použitím uvedeného roztoku k okamžitému použití.
Antracyklinové glykosidy jsou dobře známou třídou sloučenin protinovotvarové skupiny činidel, v níž doxorubicin je typickým a nejrozšířenějším používaným representantem. Doxorubicin. Anaticancer Antiobiotics, Federico Arcamone, 1981, publ.: Academie Press, New York, N.Y., USA; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brusel, květen 1974, ed. M. Staquet, publ.: Press Medikon, Ghent, Belgie; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium at Frankfurt/Main, 1974, ed. M. Ghione, J. Fetzer a H. Maier, publ.: Springer, New York, N.Y., USA. V dnešní době antracyklinové glykosidy jako protinádorová léčiva, zvláště např. doxorubicin, jsou výhradně dostupný ve formě lyofilizovaných prostředků, které se před podáním nemusí připravovat.
Jak při výrobě tak při vlastní rekonstituci takových prostředků je příslušný personál (dělníci, farmaceuti, lékařský personál, sestřičky) vystaven risiku zamoření, které je zvláště vážné vzhledem k toxicitě protinádorových látek.
Ve 28. vydání Martindale Extra Pharmacopoeia, strana 175, levý sloupec, jsou popsány nepříznivé účinky protinovotvarových léčiv. Je tam rovněž doporučení, že Musí se s nimi zacházet s velikou péčí, je třeba se vyhnout kontaktu takových láek s kůží a s očima. Tyto látky by se neměly vdechovat. Musí se dbát na to, aby nedošlo k výronu, nebot může dojít k bolesti a poškození tkáně.
Podobně ve Scand. J. Work Environ Health, díl 10(2), na stranách 71 až 74 (1984) a také v článcích v Chemistry Industry ze 4. července 1983, str. 488 a Drug-Topics-Medical-Economics-Co. ze 7. února 1983, str. 99, jsou popsány silné nepříznivé účinky pozorované u lékařského personálu, který byl vystaven používání cytostatických činidel, včetně doxorubicinu.
Při podávání lyofilizovaného prostředku je třeba, aby s léčivem byly provedeny dvě operace. Nejprve se musí rekonstituovat lyofilizovaný koláč, pak dojde k podávání. V některých případech je pro úplné rozpuštění prášku potřeba prodloužení třepání kvůli rozpustnosti.
Jelikož by se risiko, které je spojeno s výrobou a rekonstitucí lyofilizovaného prášku, velice snížilo, pokud by byl dostupný lék v roztoku k okamžitému použití, autoři tohoto vynálezu vyvinuli stabilní, therapeuticky přijatelní intravenosně injektovatelný roztok léku s antracyklinovým glykosidem, např. doxorubicinem, jehož příprava a podávání nevyžadují lyofilizaci ani rekonstituci.
Podle tohoto vynálezu se získá sterilní, apyrogenní roztok s anthracyklinovým glykosidem, který sestává z fysiologicky snesitelné soli anthracyklinového glykosidů vybraného ze skupiny zahrnuj ící doxorubicin, 4'-epidoxorubicin, 4'-desoxy-4'-j odo-doxoCS 277561 B6 rubicin, daunorubicin a 4-demethoxydaunorubicin s anorganickou kyselinou rozpuštěné ve vodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující vodu, fysiologický salinický roztok, směs vody a alespoň jedné látky vybrané ze skupiny zahrnující C4_g^alifatický amid, C2_7-alkohol, glykol, polyglykol a pyrrolidonový derivát jako je 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon nebo polyvinylpyrrolidon, a vodu obsahující dextozu jako činidlo pro úpravu osmolality a pH roztoku je nastaveno na rozmezí 2,5 až 5,0 fysiologicky snesitelnou anorganickou kyselinou nebo fysiologicky snesitelnou organickou kyselinou.
Roztok podle vynálezu se s výhodou připravuje v zatavené nádobě .
Zvláště výhodným anthracyklinovým glykosidem je doxorubicin.
Pro přípravu roztoku podle vynálezu se může použít jakákoliv fysiologicky snesitelná sůl anthracyklinového glykosidu. Příklady vhodných solí jsou například soli s minerálními anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobné kyseliny, a soli s jistými organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, jantarová, vinná, askorbová, citrónová, glutamová, benzoová, methansulfonová, ethansulfonová a podobné kyseliny. Zvláště výhodná je sůl s kyselinou chlorovodíkovou, zvláště tehdy, jestliže antracyklinový glykosid znamená doxorubicin.
Používat se může jakékoliv fysiologicky přijatelné rozpouštědlo, které je schopno rozpustit sůl antracyklinového glykosidu. Roztok podle vynálezu může obsahovat také jednu nebo více složek, jako je například další rozouštěcí činidlo (které může být shodné s rozpouštědlem), činidlo, které upravuje napětí (tonus) a konservační činidlo. Příklady rozpouštědel, dalších rozpouštěcích činidel, činidel, která upravují napětí, a konservačních činidel, která lze používat pro přípravu roztoků antracyklinových glykosidů podle vynálezu, jsou uvedeny níže.
Vhodnými rozpouštědly a dalšími rozpouštěcími činidly jsou například voda, fysiologický solný roztok, alifatické amidy, např. N,N-dimethylacetamid, N-hydroxy-2-ethyl-laktamid, a podobné sloučeniny, alkoholy, například ethanol, benzylalkohol a podobné alkoholy, glykoly a polyalkoholy, např. propylenglykol, glycerin a podobné, estery polyalkoholů, např. diacetin, triacetin a podobné, polyglykoly a polyethery, například polyethylenglykol 400, methylethery propylenglykolu a podobné, dioxolany, např. isopropylidenglycerin a podobné, dimethylisosorbid, pyrrolidonové deriváty, např. 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon (pouze další rozpouštěcí činidlo) a podobné, polyoxyethylenované mastné alkoholy, např. BrijR a podobné, estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, např. Cremophor®·, MyrjR a podobné, polysorbáty, např. Tweeny^, polyoxyethylenované deriváty polypropylenglykolů, např. PluronicsR. Zvláště výhodným rozppuštěcím činidlem je polyvinylpyrrolidon.
Vhodnými činidly, která upravují napětí, mohou být například fysiologicky přijatelné anorganické chloridy, např. chlorid sodný, dextrosa, laktosa, manitol a podobné sloučeniny.
Jako konservační činidla, která se mohou používat pro fysiologická podávání, jsou vhodná například následující činidla: estery para-hydroxybenzoové kyseliny (např. methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-estery nebo jejich směsi), chlorkresol a podobné sloučeniny.
Shora uvedená rozpouštědla, další rozpouštěcí činidla, činidla, která upravuj i napětí, a konservační činidla se mohou používat samotná nebo jako směsi dvou či více těchto složek.
Příklady výhodných rozpouštědel jsou voda, ethanol, polyethylenglykol a dimethylacetamid a také jejich směsi o různých poměrech těchto rozpouštědel. Zvláště výhodným rozpouštědlem je voda.
Pro úpravu pH na rozmezí od 2,5 do 5,0 se může, podle potřeby, přidat fysiologicky přijatelná kyselina. Touto kyselinou může být jakákoliv fysiologicky přijatelná kyselina, např. anorganická minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyelina bromovodíková·, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobné kyseliny, nebo organická kyselina, jako je kyselina octová,,jantarová, vinná, askorbová, citrónová, glutamová, benzoová, methansulfonová, ethansulfonová a podobné kyseliny nebo také kyselý fysiologicky přijatelný pufr, např. chloridový pufr, acetátový pufr, fosforečnanový pufr a podobné.
Pro úpravu na pH v rozmezí od 5 do 5,5 není obvykle nutné přidávat kyselinu, ale stačí pouze fysiologicky přijatelný roztok pufru, například jeden ze shora uvedených pufrů, jak je potřeba. Pro úpravu pH na hodnotu od asi 5,5 do 6,5 je potřeba přidat fysiologicky přijatelné álkalizační činidlo, jako je například hydroxid sodný, mono-, di- nebo triethanolamin nebo podobná činidla a nebo s výhodou roztok pufru, jako je například fosforečnanový pufr, TRIS pufr apod.
Pro roztok k okamžitému použití podle vynálezu je výhodné pH od 2,5 do 5,5, zvláště pH od asi 3 do asi 5,,2. Zvláště výhodná jsou pH asi 3 a asi 5.
Koncentrace antracyklinového glykosidu se v roztocích podle vynálezu může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou od 0,1 mg/ml do 100 mg/ml, zvláště od 0,1 mg/ml do 50 mg/ml, nejvýhodně ji od 1 mg/ml do 20 mg/ml.
Výhodná rozmezí koncentrací se johou pro různé antracyklinové deriváty nepatrně lišit. Tak například výhodnými koncentracemi pro doxorubicin jsou koncentrace v rozmezí od asi 2 mg/ml do asi 50 mg/ml, výhodněji od 2 mg/ml do 20 mg/ml, nejvýhodněji 2 mg/ml a 5 mg/mi. Podobné koncentrace jsou výhodné také pro 4'-epi-doxorubicin, 4’-desoxy-doxorubicin a 4’-desoxy-4'-j od-doxorubicin, Výhodnými rozmezími koncentrací pro daunorubucin a 4-demethoxy-daunorubicin jsou 0,1 mg/ml až 50 mg/ml, výhodněji mg/ml až 20 mg/ml, zvláště výhodné jsou koncentrace 1 mg/ml a 5 mg/ml.
Jako vhodná balení roztoků antracyklinových glykosidů mohou sloužit všechny schválené obaly pro parenterální používání, jako jsou například obaly z umělých hmot a ze skla, injekční stříkačky k okamžitému použití apod. Výhodným obalem je zatavený skleněný obal, např. fiola nebo ampule.
Zvláště výhodným rysem vynálezu je získání sterilního, bezpyrogenového doxorubicinového roztoku, který sestává v podstatě z fysiologicky přijatelné soli doxorubicinu rozpouštěné ve fysiologicky přijatelném rozpouštědle, která nebyla rekonstituována z lyofilizátu, s pH od asi 2,5 do 6,5.
Ve shora uvedeném výhodném rysu tohoto vynálezu může být fysiologicky přijatelnou solí doxorubicinu například sůl s minerální anorganickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod., nebo sůl s organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, jantarová, vinná, askorbová, citrónová, glutamová, benzoová, methansulfonová, ethansulfonová apod. Zvláště výhodnou solí je hydrochlorid.
V roztoku shora zde uvedeném pod výhodným rysem tohoto vynálezu se jako vhodná rozpouštědla, další rozpouštěcí činidla, činidla upravující napětí a konservační činidla mohou používat tatáž rozpouštědla a činidla, která v tomto spisu již byla uvedena. Zvláště výhodným rozpouštědlem je voda.
Také fysiologicky přijatelná kyselina, která se může použít pro upravení pH na hodnotu v rozmezí od 2,5 do asi 5, jestliže je to žádoucí, a alkalizující činidlo, které se může použít pro upravení pH na hodnotu v rozmezí od asi 5,5 do 6,5, jestliže je to žádoucí, může být kterákoliv kyselina nebo kterékoliv alkalizující činidlo shora v tomto spisu uvedené. Jestliže je žádoucí upravit pH shora uvedeného výhodného roztoku na pH 2,5 až vaši 5, zvláště výhodné je použít kyselinu chlorovodíkovou. Hodnoty pH shora uvedených výhodných roztoků podle vynálezu jsou od 2,5 do 5,5, výhodnější jsou hodnoty od asi 3 do asi 5,2, nejvýhodnější jsou hodnoty 3 a 5.
I když se koncentrace doxorubicinu ve shora uvedeném výhodném uspořádání může pohybovat v širokém rozmezí od ©,1 mg/ml do 100 mg/ml, výhodné jsou koncentrace od 2 mg/ml do 50 mg/ml, nejvýhodnější od 2 mg/ml do 20 mg/ml: příklady zvláště výhodných koncentrací doxorubicinu jsou 2 mg/ml a 5 mg/ml.
Tento vynález zajištuje také způsob výroby sterilního, bezpyrogenového roztoku antracyklinového glykosidů o pH od 2,5 do 6,5. Tento způsob se vyznačuje tím, že fysiologicky přijatelná -sůl. antracyklinového glykosidů se rozpustí (tato sůl není ve formě lyofilizátu) ve fysiologicky přijatelném rozpouštědle. Popřípadě se přidá fysiologicky přijatelná kyselina nebo pufr pro úpravu na žádanou pH hodnotu. Tento roztok se nechá projít sterilisačním filtrem. Před tím se může k roztoku přidat jedna nebo více složek, jako jsou například další rozpouštěcí činidla, činidla upravující napětí a konservační činidla, jejichž příklady jsou uvedeny výše.
S roztoky podle vynálezu je možné získat prostředky s velmi vysokou koncentrací aktivní složky, tj. sloučeniny antracyklinového glykosidu, dokonce 50 mg/ml a více. To představuje obrovskou výhodu před dnes dostupnými lyofilizovanými preparáty, u nichž lze vysokých koncentrací antracyklinového glykosidu dosáhnout jen s obtížemi, hlavně kvůli problémům rozpustnosti při přípravě, především solného roztoku. Přítomnost excipientu, např. laktosy, v lyofilizovaném koláči, a jako obvykle vysoký podíl vzhledem ke sloučenině, až 5 dílů excipientu na díl účinné sloučeniny, má negativní vliv na rozpustnost. Tím může dojít k těžkostem při rozpouštění lyofilizovaného koláče, zvláště při takových koncentracích antracyklinového glykosidu, které převyšují 2 mg/ml.
Roztoky podle vynálezu se vyznačují dobrou stabilitou. Bylo zjištěno, že roztoky v různých rozpouštědlech o různých pH a různých koncentracích jsou stálé po dlouhá období při teplotách, které jsou přijatelné pro skladování farmaceutických prostředků. Tento fakt je ilustrován níže na příkladech.
Díky dobře známé protinádorové účinnosti aktivního antracyklinového glykosidu v léčivu jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu užitečné pro léčení nádorů jak v lidských tak i ve zvířecích hostitelích. Příklady nádorů, které mohou být léčeny, jsou například sarkomy, včetně kostrotvorných sarkomů a sarkomů některých tkání, karcinomy, např. prsu, plic, měchýře, štítné žlázy, prostaty a vaječníků, lymfomy, včetně Hodgkinových a ne-Hodgkinových lymfomů, neuroblastomy, melanomy, myelomy, Wilmsův nádor a leukemie, včetně akutní lymfoblastové leukemie a akutní myeloblastové leukemie. Příklady specifických nádorů, které mohou být léčeny, jsou Moloney Sarcoma Virus, Sarrcoma 180 Ascites, pevný Sarcoma 180, velká transplantovatelná leukemie, leukemie L 1210 a lymfotická P 388 leukemie.
Podle vynálezu je tedy získán způsob inhibice růstu nádoru, zvláště jednoho ze shora uvedených nádorů, vyznačující se tím, že se hostiteli, který trpí uvedeným nádorem, podává injektovatelný roztok podle vynálezu, který obsahuje léčivo s účinnou sloučeninou v množství postačujícím pro inhibici růstu uvedeného nádoru.
Injektovatelné roztoky podle vynálezu se podávají rychlou intravenosní injekcí nebo infusí podle různých dávkových schémat. Vhodným dávkovým schématem pro doxorubicin může být například 60 až 75 mg účinné sloučeniny v léčivu na m2 povrchu těla jako jediná rychlá infuse s opakováním po 21 dnu. Alternativním schématem může být 30 mg/m2/den intrc. únosní cestou po 3 dny, každých 28 dnů. Vhodnými dávkami u 4'-epi-doxorubicinu a 4'-desoxy-doxo-rubicinu může být 75 až 90 mg/m2 podaných v jediné infusí s opakováním po 21 dnu. Podobné dávkování lze použít i pro
4'-desoxy-4’-jodoxorubicin. Idarubicin, tj. 4-demethoxy-daunorubicin, se může, např., podávat intravenosně v jediné dávce 13 až 15 mg/m2 každých 21 dnů při léčení pevných nádorů, zatímco při léčení leukémií je výhodným dávkových schématem např. 10 až mg/m2 denně intravenosně po 3 dny s opakováním každých 15 až 21 dnů: podobné dávkování je použitelné také pro daunorubicin.
Následující příklady ilustrují, ale neomezují žádným způsobem tento vynález.
Kontroly stability vzorků k okamžitému použití v příkladech se provádějí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) za následujících experimentálních podmínek:
kapalinový chromatograf: model Varian 5010 spektrofotometrický detektor: model Knauer 8700 integrační zapisovač: model CDS 401 injekční ventil: model Rheodyne 7125 opatřený smyčkou na 100 μΐ vzorku chromatografická kolona: Waters μ-Bondpak C18 (délka 300 mm, vnitřní průměr 3,9 mm, průměrná velikost částic 10 μ teplota kolony: teplota místnosti (asi 22 ± 2 °C) mobilní fáze: směs vody s acetonitrilem (v poměru 69 : 31 objemovým dílům), kyselinou fosforečnou upraveno pH na 2, zfiltrováno (sintrem) a odvzdušněno (byl použit sintr o velikosti pórů 10 μπι nebo jemnější) průtok mobilní fáze: 1,5 ml/min vlnová délka (při analytickém stanovení): 254 ± 1 nm citlivost integračního zapisovače: 512 rychlost posuvu papíru v zapisovači: 1 cm/min.
Za těchto podmínek mělo maximum antracyklinového gylkosidu retenční dobu asi 6 minut. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce, která doprovází příklady. Extrapolace analytických dat pro určení doby, kdy dojde k 90 % původní účinnosti, se provede pomocí Arrheniova diagramu. Tento postup zpracování analytických dat je dobře znám a široce rozšířen v odborné literatuře, viz například: Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kenneth A. Connors, Gordon L., Amidon, Lloyd Kennon, publ. John Wiley and Sons, New York, Ν.Y., 1979.
x > TM
Termín teflon znamena ve spise produkt Teflon .
Na připojených výkresech, kde E+3 znamená x 103 představuje: Obr. 1 znamená průběh Kobs - pH degradace doxorubicinu.HCl při 55 °C ve sterilní vodě (příklad 15);
obr. 2 představuje průběh Kobs-pH degradace doxorubicinu.HCl při 55 °C v 5% dextroze (příklad 15) a obr. 3 představuje průběh Kobs - pH degradace doxorubicinu.HCl při 55 °C v 0,9% fysiologickém salinickém roztoku (příklad 15). Příklad 1 složení: pro 80 fiol hydrochlorid doxorubicinu 0,8 g voda pro inj ekce g.s. do 0,41 (pro 1 fiolu) (10 mg) (5 ml)
Hydrochlorid doxorubicinu (0,80 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Hodnota pH roztoku se neupravuje. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce, čímž se dosáhne konečného objemu (0,40 1).
zfiltruje 0,22 μ mikroporesní membránou I-bezbarvých skleněných viol o kapacitě roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými a zataví hliníkovými čepičTento roztok se přetlakem dusíku. Do 5/7 ml se dá po 5 ml zátkami obalenými chlorbutylteflonem kami.
Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 ’C, 45 ’C a 35 'C (urychlené konstanty stability) a při teplotě 4 °C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 a 35 ’C) a 12 týdnů (4 °C).
Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatorafií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 1:
Tabulka 1
| původní hodnoty: koncentrace: 1,994 mg/ml relativní procento účinnos- | pH = ti: 100 | = 5,2 >,o | |||
| čas | teplota | ||||
| (týdny) 4 ·C | 35 | °C | 45 °C | 55 °C | |
| konc. rel. | % konc. | rel.% | konc. rel.% | konc. rel.% | |
| mg/ml. účin | . mg/ml | účin. | mg/ml účin. | mg/ml účin. | |
| 1 | 1,992 99, | 9 1,917 | 96,1 | 1,768 88,7 | 1,493 75,0 |
| 2 | 1,843 | 92,4 | 1,618 81,1 | 1,166 58,5 | |
| 3 | 1,774 | 89,0 | 1,506 75,5 | 0,830 41,6 | |
| 4 o | 1,974 99, | 0 1,720 | 86,3 | 1,393 69,9 | |
| O 12 | 1,980 99,3 | ||||
| ť90 | (dny) extrapolovány podle Arrheniovy rovnice: | ||||
| fc90 | při 4 °C = 815 | dnů | |||
| při 8 °C = 480 | dnů |
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo í.ydrochloridy 4’-epi-doxorubicinu, 4'-desoxydoxorubicinu, 4'-desoxy-4’-jod-doxorubicinu, daunorubicinu nebo 4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak 5 mg/ml.
| Příklad 2 | |||
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 | fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,8 g | (10 | mg) |
| 0,1 N kyselina chlorovodíková | |||
| q.s. | do pH = 3 | (PH | = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,4 1 | (5 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (0,8 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláváním dusíkem. Pak se přikape kyselina chlorovodíková a to tolik, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby její celkový konečný objem byl 0,4 1.
Tento roztok se zfiltruje 0,22 μη mikroprocesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Floly se pak uzavřou gumovou zátkou obalenou chlorbutylteflonem a zataví hliníkovými čepičkami.
Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 “C po dobu až 3 týdnů (55 °C), čtyř týdnů (45 °C a 35 °C) a 12 týdnů (4 °C).
Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následujícítabulce 2:
Tabulka 2 ‘ -......
| koncentrace: 1,992 mg/ml pH = 3,0 ·- . . . relativní procento účinnosti: 100,0 | ||||||
| doba | teplota | |||||
| (týdny) | 4 | C | 35 | °C | 45 °C | 55 °C |
| konc. rel.% | konc. | rel.% | konc. rel.% | konc. rel.% | ||
| mg/ml účin. | mg/ml | účin. | mg/ml účin. | mg/ml účin. | ||
| 1 | 1,9995 | 100,2 | 1,952 | 98,0 | 1,919 96,3 | 1,493 75,0 |
| 2 | 1,889 | 94,8 | 1,851 92,9 | 1,036 51,9 | ||
| 3 | 1,876 | 94,2 | 1,565 78,6 | 0,730 36,7 | ||
| 4 o | 1,979 | 99,4 | 1,808 | 90,8 | 1,393 69,9 | |
| O 12 | 1,972 | 99,0 | ||||
| t90 (dnů | extrapolováno podle Arrheniovy | rovnice: | ||||
| t9Q při 4 | °C = 3970 | dnů | ||||
| t90 při 8 | 'C = 2000 | dnů |
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují buď hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxydoxorubicinu, 4’-desoxy-4'-j od-doxorubicinu, daunorubicinu nebo
4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak i 5 mg/ml.
Příklad 3 složení:
hydrochlorid doxorubicinu kyselina chlorovodíková (O,1N) q.s. do voda pro injekce q.s. do pro 80 fiol 8/0 g pH = 3 0,4 1 (pro 1 fiolu) (100 mg) (pH = 3) (5 ml)
Hydrochlorid doxorubicinu (8,0 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Pak se přikape kyselina chlorovodíková, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby její celkový objem byl 0,4 1.
Tento roztok se zfiltruje 0,22 μπι mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovou zátkou obalenou chlorbutylteflonem a zataví hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 °C po dobu až . 3 týdnů, (55 ’C), 4 týdnů (45 °C a 35 °C) a 12 týdnů (4 °C).
Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 3:
Tabulka 3 původní hodnoty:
koncentrace: 20,06 mg/ml pH = 2,95 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota (týdny) 4 °C 35 °C 45 ’C 55 ’C
| konc. mg/ml | rel.% účin. | konc. mg/ml | rel.% účin. | konc. rel.% mg/ml účin. | konc. rel.% | |||
| mg/ml | účin. | |||||||
| 1 | 20,06 | 100,0 | 19,56 | 97,5 | 17,84 | 88,9 | 12,31 | 61,4 |
| 2 | 18,87 | 94,1 | 15,61 | 77,8 | 7,09 | 35,3 | ||
| 3 | 18,24 | 90,9 | 13,41 | 66,8 | 3,13 | 15,6 | ||
| 4 | 19,91 | 99,2 | 17,51 | 87,3 | 11,07 | 55,2 |
19,80 98,7 tgQ (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tgo při 4 °C = 3700 dnů tgg při 8 C = 1780 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují hydrochloridy 4’-epi-doxorubicinu nebo 4'-desoxy-doxorubicinu v koncentraci 20 mg/ml.
Příklad 4
| složení: | pro 80 fiol | (pro l fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,80 g | (10,0 mg) |
| polyvinylpyrrolidon | 20,00 g | (250,0 mg) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,40 1 | (5,0 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (0,80 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. pH roztoku se neupravuje. Přidá se polyvinylpyrrolidon a vše se za míchání probublávání dusíkem rozpustí. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby její celkový konečný objem byl 0,40 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μπι mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutylteflonem a zataví hliníkovými čepičkami .
Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 “C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 °C a 35 ’C) a 8 týdnů (4 ’C).
Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatograf ií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 4:
Tabulka 4
| původní hodnoty: | — — | |||||
| koncentrace: 986 mg/ml | pH | = 4,6 | ||||
| relativní | procento | účinnosti: 100 | 1,0 | |||
| doba | teplota | --------- .... ... | ||||
| (týdny) | 4 | °C | 35 ° | C | 45 eC | 55 eC - |
| konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. rel.% | konc. rel.% | |
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml účin. | mg/ml účin. | |
| 1 | 1,984 | 99,9 | 1,928 | 97,1 | 1,797 90,5 | 1,605 80,8 |
| 2 | 1,847 | 93,0 | 1,616 81,4 | 1,293 65,1 | ||
| 3 | 1,828 | 92,0 | 1,527 76,9 | 1,018 51,3 | ||
| 4 | 1,928 | 97,1 | 1,797 | 90,5 | 1,403 70,7 | |
| 8 | 1,989 | 100,1 | ||||
| tgo (dnů) | extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: | |||||
| tgo při 4 | °C = 1460 dnů | |||||
| tgo při 8 | °C = 835 | dnů |
Podobná data- stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxy-doxorubicinu, 4’-desoxy-4’-jod-doxorubicinu, daunorubicinu nebo 4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak 5 mg/ml.
Příklad 5
| složení: | pro 80 | fiol | (pro : | 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,800 | g | (10,01 | 0 mg) |
| Ν,N-dimethylacetamid propylenglykol | 0,060 | 1 | (0,65 | ml) |
| 0,048 | 1 | (0,60 | ml) | |
| ethanol | 0,012 | 1 | (0,15 | ml) |
| O,1N kyselina chlorovodíková | ||||
| q.s. do | pH = | 3 | (pH = | 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,400 | 1 | (5,00 | ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (0,800 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Postupně se přidá Ν,Ν-dimethylacetamid, propylenglykol a ethanol za míchání a probublávání dusíkem. Potom se přikape tolik kyseliny chlorovodíkové, aby se pH roztoku upravilo na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby její celkový objem byl 0,400 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μπι mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutylteflonem a zataví hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 °C (urychlené konstanty stability) a při teplotě 4 “C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 a 35 ’C) a 8 týdnů (4 eC). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinou chromatografií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 5:
Tabulka 5
| původní hodnoty: koncentrace: 2,000 mg/ml relativní % účinnosti: 1 | 00,0 | pH = 3,03 |
| doba | teplota | |
| (týdny) 4 ’C | 35 | eC 45 °C 55 °C |
| konc. rel.% | konc. | rel.% konc. rel.% konc. rel.% |
| mg/ml účin. | mg/ml | účin. mg/ml účin. mg/ml účin. |
| 1 | 1,892 | 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7 |
| 2 1,993 99,7 | 1,927 | 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6 |
| 3 | 1,908 | 95,4 1,432 71,6 1,032 51,6 |
| 4 2,000 100,0 | 1,863 | 93,2 1,266 63,3 |
| 8 1,960 98,0 | ||
| tgo (dnů) extrapolováno | podle Arrheniovy rovnice: | |
| tgo při 4 °C = 4360 dnů | ||
| tgo při 8 ’C = 2200 dnů |
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4’-desoxydoxorubicinu, 4'-desoxy-4'-jod-doxorubicinu, daunorubicinu nebo
4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak mg/ml.
Příklad 6
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,8 g | (10,0 mg) |
| polyvinylpyrrolidon | 20,0 g | (250,0 mg) |
| O,1N kyselina chlorovodíková | ||
| q.s. do | pH = 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,4 1 | (5,0 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (0,8 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Přidá se polyvinylpyrrolidon a vše se rozpustí za míchání a probublávání dusíkem. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pak pH roztoku upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby její celkový konečný objem byl 0,4 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μπι mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol· o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalovými chlorbutylteflonem a zataví se hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 eC (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 'C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 °C a 35 °C) a 8 týdnů (4 °C). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 6:
Tabulka 6
| původní hodnoty: koncentrace: 1,973 | mg/ml | pH = 2 | ,71 | — | . .. ..------- | ||||
| relativní | procento | účinnosti: 100,0 | |||||||
| doba | teplota | ||||||||
| (týdny) | 4 | ’C | 35 | ’C | 45 ’ | C | 55 °C | ||
| konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel. % | konc. | rel.% | ||
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | ||
| 1 | 2,028 | 102,8 | 1,944 | 98,5 | 1,791 | 90,8 | 1,477 | 74,9 - | |
| 2 | 1,885 | 95,5 | 1,582 | 80,2 | 0,972 | 49,3 | |||
| 3 | 1,840 | 93,2 | 1,402 | 71,0 | 0,632 | 32,0 | |||
| 4 | 1,913 | 97,0 | 1,853 | 93,9 | 1,273 | 64,5 | |||
| 8 | 1,972 | 99,9 | - | ||||||
| tg0 | (dnů) | extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: | |||||||
| při 4 | °C = 5560 dnů | ||||||||
| ť90 | při 8 | °C = 267C dnů |
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4’-epi-doxorubicinu, 4·-desoxy-doxorubicinu, 4’-desoxy-4 * -j od-doxorubicinu, daunorubicinu nebo 4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak i 5 mg/ml.
Příklad 7
| složení: | pro 80 | fiol | (pro 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 8,00 | g | (100,0 mg) |
| N,N-dimethylacetamid | 0,12 | 1 | (1,5 ml) |
| 0,lN kyselina chlorovodíková | |||
| q.s. do | pH = | 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q. s. do | 0,40 | 1 | (5,0 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (8,00 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Za míchání a probublávání dusíkem se přidá Ν,Ν-dimethylacetamid. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový konečný objem roztoku byl 0,40 1.
Tento roztok se zfiltruje 0,22 μπι mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví hliníkový i čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 ’C po dobu až 3 týdnů (55 ’C), 4 týdnů (45 a 35 ’C) a 8 týdnů (4 °C). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 7:
Tabulka 7 původní hodnoty:
koncentrace: 19,32 mg/ml pH = 2,96 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota
| (týdny) | 4 °C | 35 | •c | 45 ’C | 55 eC | ||
| konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. rel.: | |
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml účin. | mg/ml účin | ||
| 1 . | 20,01 | 103,5 | 19,14 | 99,1 | 17,34 | 89,8 | 15,57 80,6 |
| 2 | 19,20 | 99,4 | 15,77 | 81,6 | 12,94 67,0 | ||
| 3 | 18,06 | 93,5 | 14,85 | 76,9 | 11,61 60,1 | ||
| 4 | 20,03 | 103,7 | 17,81 | 92,2 | 13,78 | 71,3 | |
| 8 | 19,99 | 103,5 |
tgo (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tgo při 4 °C = 1310 dnů tgQ při 8 °C = 770 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují 4'-epi-doxorubicin jako hydrochlorid nebo hydrochlorid 4'-desoxy-doxorubicinu v koncentracích 20 mg/ml.
Příklad 8
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,80 g | (10,0 mg) |
| ethanol | 0,12 1 | (1,5 ml) |
| O,1N kyselina chlorovodíková | ||
| q.s. do | pH = 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,40 1 | (5,0 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (0,80 g) sé rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Za míchání a probublávání dusíkem se přidá ethanol. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový konečný objem roztoku byl 0,40 1.
Tento roztok se zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 ’C, 45 ’C a 35 ’C (urychlené konstanty stability) a při teplotě 4 °C po dobu až 3 týdnů (55 eC), 4týdnů (45 °C a 35 °C) a 12 týdnů (4 °C). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 8:
Tabulka 8 původní hodnoty: koncentrace: 1,979 mg/ml pH = 3,11 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota
| (týdny) | 4 °C | 35 ’C | 45 °C | 55 °C | ||||
| konc. mg/ml | rel.% účin. | kortc. mg/ml | rel.% účin. | konc. mg/ml | rel.% účin. | konc. mg/ml | rel. % účin. | |
| 1 | 2,010 | 101,6 | 1,965 | 99,3 | 1,974 | 98,4 | 1,750 | 88,4 |
| 2 | 1,957 | 98,9 | 1,910 | 96,5 | 1,645 | 83,1 | ||
| 3 | 1,895 | 95,8 | 1,737 | 87,8 | 1,356 | 68,5 | ||
| 4 | 1,927 | 97,3 | 1,818 | 91,9 | 1,678 | 84,8 | ||
| 12 | 1,939 | 97,9 |
tgo (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tgo při 4 ’C = 1270 dnů tgo při 8 °C = 780 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxydoxorubicinu, 4'-desoxy-4'-jod-doxorubicinu, daunorubicinu nebo 4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak 5 mg/ml.
Příklad 9
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 8,000 g | (100,00 mg) |
| N,N-dimethylacetamid | 0,060 1 | (0,75 ml) |
| propylenglykol | 0,048 1 | (0,60 ml) |
| ethanol | 0,012 1 | (0,15 ml) |
| kyselina chlorovodíková | ||
| (0,IN) q.s. do | pH = 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,400 1 | (5,00 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (8,000 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Za míchání a probublávání dusíkem se přidá N,N-dimethylacetamid, propylenglykol a ethanol. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový konečný objem roztoku byl 0,400 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 eC, 45 °C a 35 ’C (urychlené teploty stability) a při teplotě 4 °C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (35 °C a 45 °C) a 8 týdnů (4 °C). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HLPC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 9:
Tabulka 9 původní hodnoty:
koncentrace: 20,07 mg/ml pH = 2,99 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota
| (týdny) | 4 ’C | 35 | ’C | 45 ’C. | 55 °C | ||
| konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. rel.% | |
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml účin. | |
| 1 | 19,14 | 95,4 | 17,81 | 88,7 | 14,84 73,9 | ||
| 2 | 19,97 | 99,5 | 19,07 | 95,0 | 16,27 | 81,1 | 12,36 61,6 |
| 3 | 18,08 - | 90,1 | 14,62 | 72,9 | 10,04 50,0 | ||
| 4 | 20,06 | 99,9 | 18,03 | 89,8 | 13,20 | 65,8 | |
| 8 | 19,69 | 98,1 |
tgo (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tgo při 4 °C = 846 dnů tg0 při 8 ’C = 505 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, obsahující hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu nebo
4’-desoxy-doxorubicinu v koncentracích 20 mg/ml.
| Příklad 10 | ||
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 fiol |
| hydrochlorid doxorubicinu | 8,0 g | (100,0 mg) |
| polyvinylpyrrolidon | 20,0 g | (250 mg) |
| 0,lN kyselina chlorovodíková | ||
| q.s. do | pH = 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,4 1 | (5,0 ml) |
Hydrochlorid doxorubicinu (8,0 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Za míchání a probublávání dusíkem se přidá polyvinylprrolidon. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový objem roztoku byl 0,4 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do Ι-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a pak se zataví hliníkovými čepičkami.
Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 ’C a 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 °C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 ’C a 35 °C) a 8 týdnů (4 ’C). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 10:
Tabulka 10 původní hodnoty:
koncentrace: 19,57 mg/ml pH = 2,62 relativní procento účinnosti: 100,0
| doba | teplota | |||||||
| (týdny) | 4 eC | 35 | °C | 45 ° | C | 55 °C | ||
| konc. | rel. % | konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel.% | |
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml účin. | mg/ml | účin. | ||
| 1 | 19,54 | 99,9 | 19,11 | 97,6 | 16,88 | 86,2 | 12,48 | 63,8 |
| 2 | 18,43 | 94,2 | 14,13 | 72,2 | 6,00 | 30,7 | ||
| 3 | 18,02 | 92,1 | 11,57 | 59,1 | 2,61 | 13,3 | ||
| 4 | 19,58 | 100,0 | 17,36 | 88,7 | 9,23 | 47,2 | ||
| S | 19,35 | 98,8 |
tgQ (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tgo při 4 ”C = 2540 dnů tgo při 8 ’C = 1290 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují hydrocholoridy 4'-epi-doxorubicinu nebo
4'-desoxy-doxorubicinu v koncentracích 20 mg/ml.
Příklad 11
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,80 g | (10,0 mg) |
| Ν,N-dimethylacetamid | 0,12 1 | (1,5 ml) |
| 0,lN kyselina chlorovodíková | ||
| q. s. do | pH = 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,40 1 | (5,0 ml) |
| Hydrochlorid doxorubicinu | (0,80 g) se | rozpustí v 90 % vody |
pro injekce a roztok se odvzdušní probůbláním dusíkem. Za míchání a probublávání dusíkem se přidá Ν,Ν-dimethylacetamid. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový konečný objem roztoku byl 0,40 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 °C a 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 °C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 ’C. a 35 ’C) a 8 týdnů (4 eC). Data stbility získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 11:
Tabulka 11 původní hodnoty:
koncentrace: 1,826 mg/ml pH = 3,14 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota
| (týdny) | 4 °C | 35 | •c | 45 ’C | 55 °C | |||
| konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel.% | |
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | |
| 1 | 1,830 | 100,2 | 1,812 | 99,2 | 1,784 | 97,7 | 1,605 | 87,9 |
| 2 | 1,818 | 99,6 | 1,781 | 97,5 | 1,554 | 85,1 | 1,292 | 70,8 |
| 3 | 1,743 | 95,4 | 1,409 | 77,2 | 1,018 | 55,7 | ||
| 4 | 1,823 | 99,8 | 1,743 | 95,0 | 1,369 | 75,0 | ||
| 8 | 1,792 | 98,2 |
t90 (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tg0 při 4 °C = 5815 dnů tg0 při 8 ’C = 2920 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxydoxorubicinu, 4'-desoxy-4'-j od-doxorubicinu, daunorubicinu nebo
4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak i 5 mg/ml.
| Příklad 12 | ||
| složení: | pro 80 fiol | (pro 1 fiolu) |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,80 g | (10,0 mg) |
| propylenglykol | 0,12 1 | (1,5 ml) |
| 0,lN kyselina chlorovodíková | ||
| q.s. do | pH = 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,40 1 | (5,0 ml) |
| Hydrochlorid doxorubicinu | (0,80 g) se | rozpustí v 90 % vo |
pro injekce a tento roztok se míchání a probublávání dusíkem odvzdušní probubláním dusíkem. Za se přidá propylenglykol. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový konečný objem roztoku byl 0,40 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví se hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 “Ca 35 °C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 “C po dobu až 3 týdnů (55 ’C), 4 týdnů (45 “C a 35 “C) a 4 týdnů (4 °C). Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 12:
Tabulka 12 původní hodnoty:
koncentrace: 1,982 mg/ml pH = 3,11 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota
| (týdny) | 4 “C | 35 “C | 45 “C | 55 “C | |||
| konc. mg/ml | rel.% účin. | konc. mg/ml | rel.% účin. | konc. rel.% mg/ml účin. | konc. mg/ml | rel.% účin. | |
| 1 | 1,972 | 99,5 | 1,934 | 97,6 | 1,889 95,3 | 1,705 | 86,0 |
| 2 | 1,952 | 98,5 | 1,795 90,6 | 1,483 | 74,8 | ||
| 3 | 1,935 | 97,6 | 1,699 85,7 | 1,153 | 58,2 | ||
| 4 | 2,056 | 103,7 | 1,788 | 90,2 | 1,460 73,7 |
tgo (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: tgo při 4 “C = 1794 dnů tgQ při 8 ’C = 1025 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxydoxorubicinu, 4'-desoxy-4'-jod-doxorubicinu, daunorubicinu nebo 4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak i 5 mg/ml.
Příklad 13
| složení: pro 80 | fiol | (pro 1 fiolu) | |
| hydrochlorid doxorubicinu | 0,80 | g | (10,0 mg) |
| polyethylenglykol 400 | 0,12 | 1 . | (1,5 ml) |
| 0,lN kyselina chlorovodíková | |||
| q.s. do | pH = | 3 | (pH = 3) |
| voda pro injekce q.s. do | 0,40 | 1 | (5,0 ml) |
| Hydrochlorid doxorubicinu | /0,80 g/ | se rozpustí v 90 % |
pro injekce a roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Za míchání a probublávání dusíkem se přidá polyethylenglykol 400. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby konečný objem roztoku byl 0,40 1. Tento roztok se zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou přetlakem dusíku. Do I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě 5/7 ml se dá po 5 ml roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví hliníkovými čepičkami. Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 55 °C, 45 “C a 35 ’C (urychlené kontroly stability) a při teplotě 4 ’C po dobu až 3 týdnů (55 °C), 4 týdnů (45 ’C a 35 °C) a 4 týdnů·(4 °C).
Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 13:
Tabulka 13 původní hodnoty:
koncentrace: 1,907 mg/ml pH = 3,07 relativní procento účinnosti: 100,0 doba teplota
| (týdny) | 4 °C | 35 °C | 45 ’C | 55 °C | ||||
| konc. | rel. % | konc. | rel.% | konc. | rel.% | konc. | rel.% | |
| mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | mg/ml | účin. | |
| 1 | 1,871 | 98,1 | 1,797 | 94,2 | 1,668 | 87,5 | 1,484 | 77,8 |
| 2 | 1,710 | 89,7 | 1,608 | 84,3 | 1,237 | 64,9 | ||
| 3 | 1,739 | 91,2 | 1,551 | 81,3 | 1,007 | 52,8 | ||
| 4 | 1,873 | 98,2 | 1,693 | 88,8 | 1,453 | 76,2 |
tgo (dnů) extrapolováno podle Arrheniovy rovnice: t9Q při 4 °C = 1130 dnů tgo při 8 °C = 680 dnů
Podobná data stability lze pozorovat také pro analogické roztoky, které obsahují bud hydrochlorid doxorubicinu v koncentraci 5 mg/ml nebo hydrochloridy 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxydoxorubicinu, 4'-desoxy-4'-jod-doxorubicinu, daunorubicinu nebo 4-demethoxy-daunorubicinu v koncentracích jak 2 mg/ml tak 5 mg/ml.
Příklad 14 složení:
hydrochlorid doxorubicinu 0,IN kyselina chlorovodíková
q.s. do voda pro injekce q.s. do pro 80 fiol 0,8 g pH = 3 0,4 1 (pro 1 fiolu) (10 mg) (pH = 3) (5 ml )
Hydrochlorid doxorubicinu (0,8 g) se rozpustí v 90 % vody pro injekce a tento roztok se odvzdušní probubláním dusíkem. Přikapáním kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 3. Přidá se další odvzdušněná voda pro injekce a to tolik, aby celkový konečný objem roztoku byl 0,4 1.
Tento roztok se přetlakem dusíku. Do 5/7 ml se dá po 5 ml zfiltruje 0,22 μιη mikroporesní membránou I-bezbarvých skleněných fiol o kapacitě roztoku. Fioly se pak uzavřou gumovými zátkami obalenými chlorbutyl-teflonem a zataví hliníkovými čepičkami .
Testuje se stabilita roztoků ve fiolách. Fioly se skladují při teplotách 4 °C a 8 eC po dobu až 6 měsíců.
Data stability získaná vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) při určování účinnosti jsou uvedena v následující tabulce 14:
Tabulka 14 původní hodnoty:
koncentrace: 2,039 mg/ml pH = 3,06 relativní % obsahu: 100,0
| doba (měsíce) | teplota | |||
| 4 °C | 8 °C | |||
| konc. mg/ml | rel.% obsahu | konc. mg/ml | rel.% obsahu | |
| 1 | 1,983 | 97,3 | 1,959 | 96,1 |
| 3 | 1,984 | 97,3 | 1,983 | 97,3 |
| 6 | 2,012 | 98,7 | 2,002 | 98,2 |
Za stejných podmínek je možno pozorovat podobná data stability také pro další roztoky, které jsou uvedeny v předchozích příkladech.
Příklad 15
Profil pH-stability při 55 ’C pro roztoky doxorubicinu. HC1 ve· sterilní vodě, 5% dextroze nebo 0,9% salinickém roztoku
Doxorubicin. HC1 se rozpustí při koncentraci 2 mg/ml v následujících I = 0,05 pufrech:
a) glycin. HC1 pH 2,0, 2,5 a 3,0,
b) mravenčan pH 3,5 a
ó) acetát pH 4,0, 5,0 a 5,5.
Každý roztok se filtruje 0,22 μπι mikroporézní membránou pod tlakem dusíku. 5,0 ml každého roztoku se umístí při 55 °C do skleněné lahvičky typu I, kapacita lahvičky 8 ml, Teflonem (ochr. známka) potažený chlorbutylový kaučuk - zátka, hliníkový uzávěr. Každý roztok se analyzuje v předem stanoveném čase (až do 120 hodin) na obsah doxorubicinu.HCl a pH. Výsledky jsou uváděny v tabulkách 15, 16 a 17, které uvádějí zbytkovou koncentraci doxorubicinu.HCl a procenta stability při 55 °C a různé hodnoty pH a doby uchovávání pro sterilní vodu, 5%'dextrozu a 0,9% salinický roztok.
Obsah doxorubicinu.HCl se stanoví třikrát nezávisle na sobě podle US Pharmacoposia (USP vysoce citlivá kapalinová chromatograf ie (HPLC) (USP XXI)). Pro každou hodnotu pH byly rychlostní konstanty psedou-prvního řádu (Kobs) pro rozklad spočteny lineární regresní analýzou z přirozeného logaritmu zbytkové koncentrace dexorubicinu.HCl (|DX|t) proti době jak je znázorněno následující rovnicí:
ln -|Dx| t = ln | Dx|o - Kobs.t
Tabulky 18, 19 a 20 udávají pozorované rychlostní konstanty (KObS) Pro kinetiku rozkladu doxorubicinu.HCl při 55 °C a různých hodnotách pH pro sterilní vodu, 5% dextrozu a 0,9% salinický roztok. Obrázky 1, 2 a 3 znázorňují průběh závislosti Kobs - pH pro doxorubicin.HC1 při rozkladu při 55 ’C ve výše uvedených mediích.
Údaje v tabulkách 15 - 20 a obr. 1-3 dokládají, že roztok 2 mg/ml doxorubicin.HC1 vykazuje při 55 °C dobrou stabilitu při pH 2,5 - 4,0 a maximum stability při pH 3,0 - 3,.5 pro všechna tři testovaná media. Obecně je možno shrnout, že pokud se týká stability, nebyly pozorovány prakticky žádné rozdíly u vodných roztoků, at už se jedná o roztoky obsahující sterilní vodu, nebo roztoky obsahující činidla upravující jejich tonus, bud) ionogenií jako je např. chlorid sodný, nebo neionogenní, jako je například dextroza.
Tabulka 15
Akcelerovaná (55 ’C) data stability 2 mg/ml roztoku doxorubicinu.HCl ve sterilní vodě při různých pH doba (hodiny)
| Pufry | stanovení | 0 | 8 | 16 | 24 | 48 | 72 120 |
| pH 2,0 | doxorubicin. . mg/ml | HC1 2,022 | 1,892 | 1,669 | 1,554 | 1,145 | 0,801 |
| glycin- | .%stability | 100,0 | 93,6 | 82,6 | 76,9 ; | 56,6 | 39,6 |
| HC1 | pH | 2,00 | 2,01 | 2,02 | 2,01 | 2,01 | 2,02 |
doxorubicin.HC1
| pH 2,5 | . mg/ml 1,992 | 1,926 | 1,835 | 1,718 | 1,557 | 1, | 000 |
| glycin- | .%stability 100,0 | 96,7 | 92,1 | 86,2 | 78,2 | 50 | ,2 |
| HC1 | pH 2,51 | 2,50 | 2,50 | 2,52 | 2,51 | 2, | 52 |
Pokračování tabulky č. 15
| pH 3,0 glycin- HC1 | doxorubicin.HC1 . mg/ml 2,003 .%stability 100,0 pH 3,0 | 1,958 97,8 3,03 | 1,881 93,9 3,02 | 1,831 1,696 | 1,525 76,1 3,02 | 1,258 62,8 3,00 | |
| 91,4 3,02 | 84,7 3,01 | ||||||
| doxorubicin.HC1 | |||||||
| pH 3,5 | . mg/ml 2,035 | 1,950 | 1,887 | 1,840 | 1,650 | 1,538 | 1,241 |
| glycin- | .%stability 100,0 | 95,8 | 92,7 | 90,4 | 81,1 | 75,6 | 61,0 |
| HC1 | pH 3,51 | 3,51 | 3,51 | 3,51 | 3,52 | 3,52 | 3,51 |
| doxorubicin.HC1 | |||||||
| pH 4,0 | . mg/ml 2,032 | 1,788 | 1,681 | 1,561 | 1,167 | ||
| glycin- | .%stability 100,0 | 88,0 | 82,7 | 76,8 | 57,4 | ||
| HC1 | pH 4,00 | 4,00 | 4,04 | 4,02 | 4,02 | ||
| doxorubicin.HC1 | |||||||
| pH 5,0 | . mg/ml 2,019 | 1,823 | 1,688 | 1,512 | 1,060 | ||
| acetát | .%stability 100,0 | 90,3 | 83,6 | 74,9 | 52,5 | ||
| pH 5,03 | 5,05 | 5,04 | 5,05 | 5,05 | |||
| doxorubicin.HC1 | |||||||
| pH 5,5 | . mg/ml 2,047 | 1,808 | 1,427 | 1,228 | 0,903 | ||
| acetát | .%stability 100,0 | 88,3 | 69,7 | 60,0 | 44,1 | ||
| pH 5,50 | 5,53 | 5,53 | 5,54 | 5,56 |
CS ”277561 B6
Tabulka 16 Akcelerovaná (55 °C) data stability roztoku 2 mg/ml doxorubicinu.HC1 v 5% dextroze doba (hodiny)
| Pufry stanovení 0 | 8 | 16 | 24 | 34 | 48 | 72 | 96 | 120 | |
| doxorubicin.HC1 | |||||||||
| pH 2,0 | . mg/ml 1,993 | 1,851 | 1,683 | 1,513 | 1,361 | 1,078 | 0,765 | ||
| glycin-HCl | . % stability 100,0 | 92,8 | 84,4 | 75,9 | 68,3 | 54,1 | 38,4 | ||
| pH 2,14 | 2,13 | 2,14 | 2,15 | 2,18 | 2,21 | 2,16 | |||
| doxorubicin.HCl | |||||||||
| pH 2,5 | . mg/ml 1,967 | 1,897 | 1,822 | 1,760 | 1,682 | 1,499 | 1,305 | ||
| •glycin-HCl | . % stability 100,0 | 96,4 | 92,6 | 89,5 | 85,5 | 76,2 | 66,3 | ||
| pH 2,56 | 2,56 | 2,56 | 2,58 | 2,60 | 2,56 | 2,61 | |||
| doxorubicin.HC1 | |||||||||
| pH 3,0 | . mg/ml 1,975 | 1,908 | 1,832 | 1,645 | 1,508 | 1,344 | 1,206 | ||
| glycin-HCl | . % stability 100,0 | 96,6 | 92,7 | 83,3 | 76,4 | 68,0 | 61,1 | ||
| pH 3,04 | 3,05 | 3,05 | 3,06 | 3,00 | 3,13 | 3,10 | |||
| doxorubicin.HC1 | |||||||||
| pH 3,5 | . mg/ml 1,983 | 1,897 | 1,858 | 1,622 | 1,324 | 1,222 | |||
| mravenčan | . % stability 100,0 | 95,7 | 93,7 | 81,8 | 66,8 | 61,6 | |||
| pH 3,58 | 3,59 | 3,60 | 3,63 | 3,60 | 3,63 | ||||
| doxorubicin.HCl | |||||||||
| pH 4,0 | . mg/ml 2,003 | 1,913 | 1,716 | 1,665 | 1,487 | 1,312 | 1,081 | ||
| acetát | . % stability 100,0 | 95,5 | 85,6 | 83,1 | 74,2 | 65,5 | 53,9 | ||
| pH 4,10 | 4,10 | 4,11 | 4,16 | 4,16 | 4,15 | 4,12 | |||
| doxorubicin.HC1 | |||||||||
| pH 5,0 | . mg/ml 2,012 | 1,906 | 1,673 | 1,608 | 1,416 | 1,163 | |||
| acetát | .. % stability 100,0 | 94,7 | 83,2 | 79,9 | 70,4 | 87,8 | |||
| pH 5,06 | 5,06 | 5,06 | 5,06 | 5,07 | 5,04 | ||||
| doxorubicin.HCl | |||||||||
| pH 5,5 | . mg/ml 1,991 | 1,841 | 1,470 | 1,246 | 1,091 | ||||
| acetát | . % stability 100,0 | 82,5 | 73,8· | 62,6 | 54,8 | ||||
| pH 5,56’ | 5,54 | 5,48 | 5,50 | 5,46 |
Tabulka 17 Akcelerovaná (55 °C) data stability roztoku 2 mg/ml daunorubicinu.HCl v 0,9% salinickém roztoku při různých hodnotách pH doba (hodiny)
| Pufry | stanovení 0 | 4 | 8 | 16 · | 24 | 34 | 48 | 72 | 96 | 102 |
| doxorubicin.HCl | ||||||||||
| pH 2,0 | • mg/ml 1,998 | 1,857 | 1,580 | 1,397 1 | ,231 | 0,931 | 0,701 | |||
| glycin- | . % stability 100,0 | 92,9 | 79,1 | 69,9 | 61,6 | 46,6 | 35,1 | |||
| HC1 | pH 2,16 | 2,16 | 2,18 | 2,16 | 2,22 | 2,20 | 2,19 | |||
| doxorubicin.HC1 | ||||||||||
| pH 2,5 | . mg/ml 1,946 | 1,875 | 1,670 | 1,602 1 | ,368 | 1,132 | ||||
| glycin- | . % stability 100,0 | 96,3 | 85,8 | 82,3 | 70,3 | 58,1^ | ||||
| SCI | pH 2,59 | 2,59 | 2,59 | 2,58 2 | ,62 | •2,62 | ||||
| doxorubicin.HCl | ||||||||||
| pH 3,0 | . mg/ml 1,994 | 1,818 | 1,771 | 1,571 | 1,375 | 1,205 | 1,003 | |||
| glycin- | . % stability 100,0 | 91,2 | 88,9 | 78,8 | 69,0 | 60,4 | 50,3 | |||
| SCI | pH -^3.,06 | 3,07 | 3,07 | 3,08 | 3,13 | 3,14 | 3,12 | |||
| doxorubicin.HC1 | ||||||||||
| pH 3,5 | . mg/ml 1,997 | 1,824 | 1,742 | 1,543 | 1,323 | 1,176 | 8,919 | |||
| glycin- | . % stability 100,0 | 91,4 | 87,2 | 77,3 | 66,2 | 58,9 | 46,0 | |||
| SCI | pH 3,58 | 3,56 | 3,56 | 3,66 | 3,61 | 3,64 | 3,63 | |||
| doxorubicin.HCl | ||||||||||
| pH 4,0 | . mg/ml 1,972 | 1,885 | 1,828 | 1,653 | 1,594 | |||||
| acetát | . % stability 100,0 | 95,6 | 92,7 | 83,8 | 80,8 | |||||
| pH 4,10 | 4,10 | 4,10 | 4,10 | 4,H | ||||||
| doxorubicin.HC1 | ||||||||||
| pH 5,0 | . mg/ml 1,979 | 1,732 | 1,469 | 1,442 | 1,278 | |||||
| acetát | . % stability 100,0 | 87,5 | 74,2 | 72,8 | 64,1 | O | ||||
| pH 5,04 | 5,06 | 5,04 | 5,05 | 5,05 | ||||||
| doxorubicin.HC1 | ||||||||||
| pH 5,5 | . mg/ml 2/023 | 1,847 | 1,548 | 1,330 | ||||||
| acetát | . % stability 100,0 | 91,3 | 76,5 | 65,7 | ||||||
| pH 5,58 | 5,56 | 5,55 | 5,53 |
Tabulka 18
| Hodnoty Κο1θ5 (1/den) pro rozklad roztoku doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml ve sterilní vod při různých hodnotách pH při | |||
| 55 ’C Pufr | pH | Kobs x 103 | 95% hranice spolehlivosti |
| .glycin-HCl (I = 0,05) | 2,0 | 309,5 | ± 12,7 |
| .glycin-HCl (I = 0,05) | 2,5 | 138,3 | ± 0,6 |
| .glycin-HCl (I = 0,05) | 3,0 | 93,1 | ± 4,6 |
| .mravenčan (I = 0,05) | 3,5 | 96,7 | ± 4,4 |
| .acetát (I = 0,05) | 4,0 | 269,8 | ±18,7 |
| .acetát (I = 0,05) | 5,0 | 322,6 | ±19,2 |
| .acetát (I = 0,05) | 5,5 | 415,4 | ± 45,7 |
Tabulka 19
Hodnoty Kobs (1/den) pro rozklad roztoku doxorubicinu.HC1 o kon-
| centraci 2 mg/ml v 5% dextroze při různých hodnotách pH při 55 C | |||
| Pufr | pH | ^obs x 10 | 95% hranice spolehlivosti |
| .glycin-HCl | 2,0 | 323,8 | ± 17,2 |
| (I = 0,05) .glycin-HCl | 2,5 | 138,7 | ± 9,9 |
| (I = 0,05) .glycin-HCl | 3,0 | 100,5 | ±5,9 |
| (I = 0,05) .mravenčan | 3,5 | 132,0 | ± 20,7 |
| (I = 0,05) .acetát | 4,0 | 209,7 | ± 12,7 |
| (I = 0,05) .acetát | 5,0 | 273,1 | ± 27,7 |
| (I = 0,05) .acetát | 5,5 | 453,7 | ± 59,2 |
| (I = 0,05) Tabulka 20 Hodnoty Kobx (1/den) | pro rozklad roztoku doxorubicinu.HC1 o kon- | ||
| centraci 2 mg/ml | V 0 | ,9% salinickém | roztoku při různých hodnotách |
pH při 55 °c
| Pufr | pH | Kobs x 1°3 | hranice 95% spolehlivosti |
| .glycin-HCl | 2,0 | 362,4 | ± 19,4 |
| (I = 0,05) | |||
| .glycin-HCl | 2,5 | 276,5 | ± 30,2 |
| (I = 0,05) | |||
| .glycin-HCl (I = 0,05) | 3,0 | 133,2 | ± 8,0 |
| .mravenčan | 3,5 | 148,1 | ±11,1 |
| (I = 0,05) | |||
| .acetát | 4,0 | 215,7 | ± 35,4 |
| (I = 0,05) | |||
| .acetát (I = 0,05) | 5,0 | 301,2 | ± 60,1 |
| .acetát | 5,5 | 430,3 | ± 59,9 |
(I = 0,05)
Příklad 16
Odhad skladovatelnosti (t 90 %) roztoku doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml ve sterilní vodě při hodnotě pH 3,0
Doxorubicin.HCl se rozpustí ve vodě pro injekce v koncentraci 2 mg/ml a pH se upraví na hodnotu 3,0 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se filtruje 0,22 μιη mikroporézní membránou pod tlakem dusíku. 5,0 ml podíly se uchovávají při
a) 55 “C 21 dní
b) 45 “C a 35 “C 28 dní a
c) 27 “C 90 dní ve skleněných nádobkách typu I, o kapacitě nádobky 8 ml, s chlorbutylkaučukovou zátkou potaženou teflonem a hliníkovým uzávěrem. V předem určeném čase se provede stanovení obsahu doxorubicinu. HCl a pH. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 21.
Logaritmus zbytkové koncentrace doxorubicinu.HC1 proti času byl vynesen pro každou sérii výsledků. Byl zjištěn lineární poměr ukazující, že degradace léčiva probíhá při konstantním pH a teplotě podle kinetik pseudo-prvního řádu. Zjištěné rychlostní konstanty (KObs^ Pr° degradaci byly vypočteny vždy lineární regresní analýzou vynesením přirozeného logaritmu zbytkové koncentrace doxorubicinu. HCl (|Dx|t) proti času, jak je znázorněno dříve uvedenou rovnicí:
Ln |Dx|t = Ln JDx|θ - Kobs . t
Arrheniova rovnice pro degradační proces byla vypočtena z Kobs získaných z různých teplot uvedených v testech (tabulka
22). Podle této rovnice byly spočítány rychlostní konstanty pro reakce pseudoprvního řádu při 4 °C, 8 “C, 15 “Ca 27 “C, spolu s očekávanou skladovatelnosti (t90%) při těchto teplotách. Odhad tgo% v tabulce 8 ukazuje, že významná životnost může být přisuzována vodnému roztoku doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml při pH 3, jestliže je produkt uchováván v chladničce při teplotě mezi “C a 8 “C.
GT!
Gn
Gn ro
Gn
| « | β | & | « | « | Cu | tl | • | • | cu | |
| 0 | a | 0 | a | 0 | ||||||
| <JP | 3 | X | (JP | 3 | X | dP | 3 | X | ||
| iQ | 0 | id | 0 | gQ | 0 | |||||
| tn | P | tn | P | tn | P | |||||
| ri- | 3 | 3 | rt | 3 | 3 | rt | 3 | 3 | ||
| tu | P> | cr | 3 | H | cr | 3 | P> | tr | ||
| tr | Ρ- | tr | Ρ- | cr | Ρ- | |||||
| P- | Ω | P | Ω | p. | Ω | |||||
| P· | P- | H | P- | H | P- | |||||
| P- | 3 | P- | 3 | P- | 3 | |||||
| rt | • | rt | • | rt | • | |||||
| P! | a | Pi | a | PJ | a | |||||
| Ω | Ω | Ω | ||||||||
| P* | H | P* |
· · Pj ffi 0 <sp 3 X vQ 0 tn p ri* 3 3 pj i—* cr tr pΡ- Ω
Ρ* Η.
Η- 3 rt · ·< a
Ω
Η
| 3 | rt |
| Ω | Φ |
| 3 | Ό |
| 0 | H |
| 0 | |
| {Ux | ri- |
| 3 | tu |
| P\ |
tn ritu <
Φ
Ρ\
| gj | P* | P1 |
| o | -o | |
| o | o | UJ |
| o | M | GO |
| o | to | |
| to | P2 | |
| o | 00 | |
| UJ | 00 | -o |
| JA | Ol | |
| Ja | o | |
| to | P1 | |
| -J | *0 | |
| GO | JA | JA |
| O | » | UJ |
| GO | OJ | |
| to | P* | |
| Ol | *»· | |
| co | to | o |
| o | ·. | ω |
| O | <31 | |
| to | o | |
| ·. | ω | pj |
| 00 | <31 | -J |
| to | ω | |
| (31 | o |
| ω | P> | P> |
| o | *» | |
| o | o | UJ |
| o | X | UJ |
| o | ro | |
| to | P* | |
| *» | UJ | |
| GO | <31 | UJ |
| O | «Ρ | ρ· |
| GJ | UJ | |
| ro | P* | |
| ** | GO | |
| GO | to | 00 |
| Ol | Pí | Gn |
| UJ | P* | |
| to | P* | |
| 00 | ||
| 00 | JA | <31 |
| ot | Ό | |
| to | Ό | |
| ro | P> | |
| -4 | ·. | |
| GO | 00 | GH |
| ro | <31 | |
| <31 | Gn | |
| to | P* | |
| σι | *. | |
| GO | UJ | GJ |
| O | UJ | |
| UJ | GJ |
| GJ | Ρ» | 1—1 |
| p | o | Pí |
| o | o | UJ |
| o | UJ | |
| o | to | |
| to | P< | |
| p · | UJ | |
| UJ | UJ | GO |
| <31 | 00 | |
| <31 | Gn | |
| to | P1 | |
| GO | ||
| UJ | 00 | UJ |
| 00 | Gn | |
| o | to | |
| ro | Ρ» | |
| UJ | p | |
| UJ | JA | co |
| GJ | 00 | |
| 00 | UJ | |
| to | I—* | |
| UJ | p | |
| UJ | JA | 00 |
| to | - | Ό |
| ro | σι | |
| to | P* | |
| ·. | UJ | ». |
| UJ | o | 00 |
| to | p | o |
| co | co |
| GJ | P1 | Ρ» |
| p | o | « |
| o | o | go |
| o | GO | |
| o | ro |
tO Ρ>
- O UJ O Gn ·>
Ρ» tO
- UJ UJ GO JA Ί to
GO UJ 00 (JI ’
GJ1 to ' U5 GO -J Ja · tP to ' UJ GO Ol σι 00 to
- uj GO to ω ί
GO
P*
UJ
GO ω
p*
UJ
I—*
UJ cn to
GO
JA
Ja co
M a ja o σ tu to 3* l—1 o
Oj
P3
P!
to 00
GO <31
O O
CO GO Ol O O
Tabulka 21 Akcelerovaná data stability roztoku doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml při pH 3,0 ve sterilní vodě při různých časech a teplotách
Tabulka 22
Arrheniuv vztah. Konstanty rychlostní pseudo-prvního řádu, Arrheniova rovnice, vypočtené t90%
Rychlostní konstanty pseudo-prvního řádu, zjištěné hodnoty (Kobs)
Teplota ^obs x 10 (1/den)
Korelační koeficient ’C ’C ’C ’C
0,850
3,505
12,790
49,340
Arrheniova 45 °C a 55 rovnice ’C
0,986
0,983
0,995
0,995 rychlostních konstant při 27 °C, 35 ’C,
14083 ln K obs + 39,95 korelační koeficient = 0,9988
Rychlostní konstanty pseudo-prvního řádu, vypočtené hodnoty (K) (dny) 95% mez spolehlivosti
Teplota
K x 10J (1/den)
-9Qí
| 4 ’ | C | 0,019 | 5,652 | 3,079 | - 10,380 |
| 8 0 | C | 0,038 | 2,745 | 1,603 | - 4,697 |
| 15 | ’C | 0,130 | 810 | 532 - | 0,1238 |
| 27 | °c | 0,918 | 115 | 89 - | 147 |
Příklad 17
Dlouhodobá stabilita přípravků obsahujících doxorubicin majících pH od 2,5 do 3,5
Přípravky, jejichž data jsou uvedena v tabulkách 23, 24 a 25 byly připraveny následujícím způsobem.
Směs na lahvičku doxorubicin.HC1 10 mg 20 mg
0,5N kyselina chlorovodíková q.s na pH 2,8-3,5 voda pro injekce q.s.
do 5 ml 10 ml mg ml
Doxorubicin.HC1 se rozpustí v asi 90 procentech uvedeného množství vody pro injekce, odvzdušní se probubláním dusíkem. Kyselina chlorovodíková se přidá po kapkách k úpravě hodnoty pH na hodnotu uvedenou v tabulce 23. Přidá se odvzdušněná voda pro injekce tak, aby se připravila koncentrace doxorubicinu.HC1 2 mg/ml. Roztok se filtruje 0,22 μπι mikroporézní membránou pod tlakem dusíku. Objemy 5 ml, 10 ml a 25 ml roztoků byly rozděleny do bezbarvých skleněných lahviček typu I, majících objem 10 ml, ml a 39 ml. Lahvičky se pak uzavřou kaučukovými zátkami potaženými teflonem a hliníkovými čepičkami. Takto připravené přípravky se testují na vzhled, čirost roztoků, pH, sterilitu (8 °C, každoročně), obsah doxorubicinu.HC1.
Testovací metody:
Pro vzhled a čirost: vizuální zjištění Na pH: USP XXI
Na sterilitu: USP XXI (membránová filtrace)
Na obsah doxorubicinu.HC1: HPLC metoda iontových párů a USP HPLC metoda (USP XXI)
Popis metody HPLC iontových párů pro doxorubicin.
Obsah HC1:
Náplň kolony: reverzní fáze, Zorbax TMS
Mobilní fáze: voda : acetonitril : methanol (54:29:17 obj./obj./obj.) obsahující 2 ml/1 85% kyseliny fosforečné a 1 mg/ml laurylsulfátu sodného (párová složka) upravené na pH 3,5 2N hydroxidem sodným
Průtok mobilní fáze: 1,5 ml/min
Teplota kolony: okolí (22 °C ± 2 °C)
Analytická vlnová délka: 254 nm
Vhodné systémové parametry: symetrický faktor mezi 0,7 a 1,2; počet teoretických pater > 2500; reprodukovatelnost měření: variační koeficient < 1, n=6; resoluční faktor > 12
HPLC iontově-párová metoda pro stanovení obsahu doxorubicinu.HC1 je ověřena pro svoji přesnost, precisnost, linearitu, citlivost, specifičnost a stálost.
Výsledky získané pro:
. procenta stability doxorubinu.HCl (iontově-párová metoda) a . pH vztažené k lahvičkám uchovávaným v kolmé poloze jsou uvedeny v:
tabulce 26 - uchováváno při -20 ’C tabulce 27 - uchováváno při + 4 ’C tabulce 28 - uchováváno při +8 °C tabulce 29 - uchováváno při + 15 °C tabulce 30 - uchováváno při +27 °C tabulce 31 - uchováváno při 100 a 250 stopových kandelách.
Obsah doxorubicinu.HC1 uvedený v těchto tabulkách je zjištěn třemi nezávislými stanoveními.
K jiným parametrům zjišťovaným během zkoušek stability:
- čirost roztoku byla nezměněna za všech podmínek uchovávání
- vzhled roztoků byl a) nezměněný pro všechny zkoušky vzorků uchovávaných při 4 °C a 8 °C, b) slabě ztmavlý o 9 měsících při 15 °C, 3 měsících při 27 °C, 3 měsících při 100 a 250 stopových kandelách světla
- uzavírací systém byl nezměněn při všech zkouškách prováděných za všech skladovacích podmínek
- sterilita byla zachována po 12 měsících při 8 eC.
Výsledky kontrolních vzorků uchovávaných ve vertikální poloze se výrazně neliší od výsledků získaných v lahvičkách uchovávaných ve svislé poloze.
Hodnoty procent stability doxorubicinu.HCl získané USP HPLC metodou se výrazně neliší od výsledků získaných HPLC iontově-párovou metodou uvedených v tabulkách 26 - 31.
Získaná data stability ukazují, že testované roztoky doxorubicinu.HCl mající různé hodnoty pH v rozmezí od 2,5 do 3,5 dosahují nižší hranice přijatelnosti (90 % nominální koncentrace) v asi 9 a 2-3 měsících při 15 ’C a popřípadě 27 'C, ale jsou stabilní až do 12 měsíců při 4 °C a 8 °C, tj. při teplotě odpovídající skladování produktů za chlazení. Toto je v protikladu k roztokům doxorubicinu.HCl získaným po rekonstituci obchodních lyofilizovaných preparátů, jejich pH se mění mezi 4,5 a 6 a které vykazují daleko nižší stabilitu. Je známo, že rekonstituované roztoky mohou být uchovány pouze 48 hodin v chladničce.
| t | < | 73 | 73 | 3 | 0» | cn< | Ω | Η | ||
| 0 | Φ | 7< | B | 3 | 0 | 3 | 3“ | 01 | ||
| Ω< | H | 7 | X | 7 | pl | tr | ||||
| Φ | H- | 73 | H | 0 | cn< | 7 | 3 | |||
| 7 | ?r | 7 | 3 | 7 | φ | 0) | Η | |||
| 0 | 3 | B | 3 | řt | β | |||||
| I—1 | cn | < | < | σ | rt | pj | ||||
| 0) | 7 | Φ | H· | Η· | φ | |||||
| v | W | Ω< | Ω | 7 | to | |||||
| < | cn< | b | H- | Η· | w | |||||
| H | 3 | n< | 3 | 3 | cn | |||||
| Ω< | 7 | • | • | 7 | ||||||
| Φ | cn< | Β | Η· | Β | ||||||
| řr | Φ | Ω | Β | 7 | ||||||
| Η | 73 | 3 | ||||||||
| Ch | ||||||||||
| 7· | ||||||||||
| Φ | ||||||||||
| cn | ||||||||||
| 7 | ||||||||||
| 3 | ||||||||||
| Cn< | Ω< | σ | ||||||||
| 3 | 7 | Η· | ||||||||
| 7 | cn | Η | ||||||||
| cn< | Ι-* | Η· | ||||||||
| Φ | 0 | 7 | ||||||||
| 7J | ||||||||||
| 7 | ||||||||||
| Φ | ||||||||||
| -j | 71 | cn | ||||||||
| o | h-i | w | Η» | Η | 7 | |||||
| o | σ | % | O | 71 | 0 | |||||
| σ | o | \ | <3 | |||||||
| o | σ | to | 3 | |||||||
| 4fc | ω | 3 | ||||||||
| ο | Φ\ | |||||||||
| H | 4». | |||||||||
| 17 | <45 | cn< | ||||||||
| I-1 | 3 | |||||||||
| 7 | ||||||||||
| >ta> | 71 | to | 1-‘ | η3 | cn< | |||||
| (-» | o | 71 | φ | |||||||
| o | σ | 00 | \ | |||||||
| 00 | 1—· | to | ||||||||
| o | ω | |||||||||
| ο | ||||||||||
| \ | Ό | |||||||||
| H | 'J | |||||||||
| 17 | ||||||||||
| l-í | ||||||||||
| 4^. | 71 | ω | H1 | ι-3 | ||||||
| O | 1-» | » | O | 71 | ||||||
| O | σι | σ | \ | |||||||
| 00 | o | to | ||||||||
| o | U) | |||||||||
| 4S. | ο | |||||||||
| Ό | ||||||||||
| H | OT | |||||||||
| 7 | ||||||||||
| Η» | ||||||||||
| (JI | 71 | to | to | Η | ||||||
| O | ι-> | o | 71 | |||||||
| O | σ | <43 | ||||||||
| co | -O | to | ||||||||
| o | ω | |||||||||
| Η-1 | ||||||||||
| 1-*' | ||||||||||
| H | Ό | |||||||||
| 7 | ||||||||||
| to | ||||||||||
| tn | 71 | ω | σ | 1-3 | ||||||
| O | I—1 | o | 71 | |||||||
| O | σ | o | \ | |||||||
| 00 | OT | to | ||||||||
| o | ω | |||||||||
| 4^ | Η* | |||||||||
| 1-* | ||||||||||
| H | <43 | |||||||||
| 17 | Β | |||||||||
| tO | ω | 71 | ω | I—1 | ||||||
| «*· | h-< | ·. | o | ο | ||||||
| £>. | σ | t-* | ο | |||||||
| O | 00 | σ | σ | |||||||
| O | o | I-1 | ||||||||
| 4^. | ||||||||||
| tO | +1 | x. | ω | to | 7 | |||||
| ω | I—1 | H | o | ο | ||||||
| o | σ | 7 | o | ο | ||||||
| o | 00 | 4^ | σ | ο | ||||||
| o | 1-* | |||||||||
| to | 71 | ω | σ | S | ||||||
| H | H· | o | ο | |||||||
| O | 17 | σ | to | ο | ||||||
| O | σ | 03 | o | ο | ||||||
| o | Η* | |||||||||
| «» | ||||||||||
Η f*
CS 277561 Β6 <j
Ο &
0)
Λ ω
Ό < ** a ο &. ω Ηχ φ
Η
Ο Η< α
Ph ÍD
U2 Ω • a ω η • ο l-i
Ο Φ I lQ &
ο
X ο
l-i c
ΟΠΟ
Ηο a
Ω
Η η ω Φ I—. ο- ο < Ν< Η- Φ Ω< ο Λ* Ηχ ο
φ
Ω< Ιχ> Ηχ Η< 01 Ηχ Η Ό Ο Η
Φ <
Φ
Λ*
U1 ο
txj
I ω
Ln
Ότ txj >
I
LJ
Ln txj
Ο txj
Ln >
o
Ul o
o
·.
o txj
Ul o
Η σ:
co ο
«χ *1
Η cn co o
Φχ txJ co
I
LJ
Ln fxJ
I
LJ
·.
Ul txj
I
LJ
Ul txj >
I
LJ
Ul
Ln o
txJ
O
Ul
O
H a
txj
H
Oj
O
H b
LJ
H
O φχ
H f
φχ
H
Oj o
φχ
H a
Ul *1
H
Oj
CO o
Φχ
H a
Oj
Tabulka 24 Studie stability, testované přípravky <S ks <
KJx
| ro | N | PT | H | ω | i-3 |
| N | ro' | ro | ro | ro | ro |
| »h | rt | ti | JJ | t—1 | cr |
| < | pr | ro | < | ro | ro |
| ro< | ro | ro | H- | ro | H |
| tj | H- | n< | Hx | PT | |
| rt | ?r | ro | |||
| ro | ro | NJ | |||
| H | ω | Ul | |||
| ro | PT | ||||
| sr | H | ||||
| < | ro | ||||
| H· | ro | ω | |||
| ro< | ro< | rt | |||
| ?r | ro | ro | |||
| KJ | ro> | & |
H· ro <
KJx <!
KJx <
KJx <!
KJx
| cr | Ό | rt | pr | H | Ω | H* |
| H | 0 | ro | ro | 0 | cr | O |
| H- | < | Hl | ro | <5 | H | |
| ro | H | H | ro< | KS | 0 | 3 |
| Hx | ro | 0 | ro | ti | H | |
| pr | ?r | ro | pr | σ | ||
| 0 | 0 | ro | ||||
| <5 | < | rt | ||||
| KS | ks | KJ 1 | ||||
| sr | tl < | (+ | pr | rt | Ω | I-* |
| t—1 | 0 KJx | ro | ro | KJ | cr | O |
| pj. | • < | th | c | t—1 | H1 | |
| 3 | t-> | H* | ro< | 0 | 0 | 3 |
| Hx | . ro | 0 | ro. | < | K | H |
| pr | PT | ro | KJx | cr | ||
| 0 1 | 0 1 | ro 1 | ||||
| sr | ti < | rt | pr | rt | Ω | |
| H | 0 ks | ro | ro | kj | cr | o |
| H· | c | th | c | t—' | H* | |
| ro | H* | H | ro< | 0 | 0 | 3 |
| Hx | ro | 0 | ro | I-Í | H | |
| PT | PT | ro | pr | KJx | cr | |
| 0 1 | 0 1 | ro 1 | ||||
| cr | ti < | rt | ?r | rt | Ω | H-1 |
| H | 0 KJx | ro | ro | kj | cr | ►fe |
| H· | < | t-h | ro | H> | H | |
| 3 | H | H | Ω< | 0 | 0 | 3 |
| Ηχ | ro | 0 | ro | <J | H | H |
| X* | pr | ro | pr | KS | σ | |
| 0 1 | 0 1 | ro 1 | ||||
| cr | ti < | rt | pr | rt | Ω | LO |
| H | o ks | ro | ro | KJ | cr | LO |
| H· | < | t-h | ro | H* | H | |
| ro | H | H1 | Ω< | 0 | 0 | 3 |
| Hx | ro | 0 | ro | < | H | H |
| ?T | pr | ro | pr. | KS | cr | |
| 0 1 | 0 1 | ro 1 | ||||
| cr | t> <J | rt | pr | rt | Ω | H* |
| H* | 0 KJx | ro | ro | KJ | cr | O |
| H· | < | th | ro | H | H* | |
| 3 | t—1 · | H | Ω< | 0 | 0 | 3 |
| Hx | ro | 0 | ro | <5 | t-i | H' |
| pr | pr | ro | ?r | KS | cr | |
| 0 | 0 | ro |
I I I <5
KJx
| ro4 | t> | < | rt | pr | rt | Ω | H* |
| t—* | 0 | KJx | Φ | ro | KJ | ro* | ►fe |
| H- | < | th | ro | H* | H | ||
| 3 | H | H* | Ω< | 0 | 0 | 3 | |
| Ηχ | ro | 0 | ro | 0 | K | 1—1 | |
| pr | pr | 3 | pr | KJx | cr | ||
| 0 1 | 0 1 | ro 1 | |||||
| cr | ti | rt | pr | rt | Ω | LO | |
| 1—1 | 0 | KJx | Φ | ro | KJ | cr | LO |
| H· | < | th | ro | H* | H‘ | ||
| 3 | H | H | Ω< | 0 | 0 | 3 | |
| Ηχ | ro | 0 | ro | < | 1-i | H | |
| pr | ?r | ro | pr | KJx | cr | ||
| 0 | 0 | ro |
cm ro ω ti rt· ω< ro ro cr
Hro< h
| H- rt KJ | |
| t-3 | • |
| t \ | t) |
| ho | 0 |
| LO | c |
| o | N< |
| ►fe | H- |
| LO | rt |
| Φχ | |
| 1-3 | cr ro |
| t | H |
| φ | |
| txj | ro |
| LO | Hx |
o ·
--J
1-3 tl ho ω
o
-j co to
LO
H*
I—*
-J i-3 tl — txj LO H* H* LO a
o o
o tro o
o o
£·
O ‘ o
o
I I I
Tabulka 26
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml. Data stability při -20 °C (lahvičky uloženy kolmo) v období až do tří měsíců.
| Šarže dávka | Doba měsíce | 0 | 1 | 3 |
| • | 100 | 99,9 | 99,6. | |
| H001 10 mg | • · | 3,15 | 3,12 | 2,98 |
| • | 100 | 100,8 | 99,8 | |
| L0001 2 0 mg | « · | 3,05 | 2,84 | 2,97 |
| • | 100 | 100,7 | 101,0 | |
| M0001 | « « | 3,20 | 2,96 | 2,99 |
mg doxorubicin.HCl % stability pH
Tabulka 27
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml. Data stability při 4°C (lahvičky uloženy kolmo) až do 12 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce | 0 | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| • | 100 | 99,9 | 100,6 | 98,3 | 98,2 | 97,7 | |
| TF/23049 | • · | 3,06 | 3,10 | 3,09 | 3,10 | 3,05 | 2,97 |
| 10 mg | |||||||
| 100 | 101,7 | 99,3 | 97,9 | 98,0 | 99,8 | ||
| TF/23077 | * « | 2,81 | 2,86 | 2,75 | 2,65 | 2,67 | 2,76 |
| 10 mg | |||||||
| • | 100 | 101,2 | 98,8 | 97,8 | 98,8 | 99,2 | |
| TF/23078 | • · | 3,50 | 3,54 | 3,49 | 3,44 | 3,43 | 3,54 |
| 10 mg | |||||||
| € | 100 | 96,8 | 96,6 | 98,1 | 98,8 | ||
| TF/23117 | o e | . 2,97 | 2,98 | 2,92 | 2,86 | 2,95 | |
| 20 mg | |||||||
| ♦ | 100 | 98,6 | 99,1 | 98,9 | 98,4 | ||
| TF/23119 | • · | 3,08 | 2,98 | 2,98 | 2,89 | 2,99 | |
| 50 mg | |||||||
| • | 100 | 97,6 | 99,2 | ||||
| H0001 | β e | 3,15 | n.s. | 3,06 | 3,22 | ||
| 10 mg | |||||||
| • | 100 | 98,8 | 98,4 | ||||
| L0001 | • · | 3,05 | n.s. | 2,99 | 2,94 | ||
| 20 mg | |||||||
| • | 100 | 99,7 | 99,7 | ||||
| M0001 | • · | 3,20 | n.s. | 3,00 | 3,04 |
mg . doxorubicin.HCl % stability
.. pH
n.s. = nestanoveno
Tabulka 28
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml. Data stability při 8 C (lahvičky umístěny kolmo) až do 12 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| • | 100 | 99,7 | 100,1 | 96,5 | 96,1 | 96,5 | ||
| TF/23049 10 mg | * * | 3,06 | 3,07 | 3,09 | 3,07 | 3,05 | 2,96 | |
| •. | 100 | 102,1 | 101,6 | 9.7,5 | 96,6 | 95,0 | ||
| TF/23077 10 mg | • · | 2,81 | 2,81 | 2,74 | 2,65 | 2,67 | 2,75 | |
| • | 100 | 98,3 | 97,7 | 96,5 | 95,9 | 97,7 | ||
| TF/23078 | • · | 3,50 | 3,59 | 3,47 | 3,27 | 3,43 | 3,51 | |
| 10 mg | • | 100 | 95,7 | 95,8 | 97,8 | 96,2 | ||
| TF/23117 20 mg | • · ' | 2,97 | 2,97 | 2,92 | 2,85 | 2,96 | ||
| ·· | 100 | 97,6 | 97,8 | 96,2- | 97,3 | _____ . . | ||
| TF/23119 50 mg | • · | 3,08 | 2,94 | 2,94 | 2,87 | 2,99 | ||
| • | 100 | 98,2 | 99,4 | 96,4 | 96,7 | |||
| H0001 10 mg | • ·' | 3,15 | 3,12 | 3,16 | 3,05 | 3,23 | ||
| • | 100 | 100,6 | 99,1 | 98,1 | 98,3 | . . | ||
| L0001 20 mg | • · | 3,05 | 2,84 | 2,83 | 2,97 | 2,94 | ||
| 100 | 100,3 | 100,6 | 98,7 | 99,0 | ||||
| M0001 | • « | 3,20 | 2,96 | 2,97 | 3,01 | 3,03 |
mg . doxorubicin.HC1 % stability . . pH
Tabulka 29
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml. Data stability při 15 °C (lahvičky uloženy kolmo) až do 12 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | |
| * | 100 | 97,8 | 98,9 | 97,1 | 92,7 | 92,9 | 90,2 | ||
| TF/23049 10 mg | • · | 3,06 | 3,03 | 3,07 | 3,10 | 3,08 | 3,02 | 2,95 | |
| • | 100 | 100,4 | 101,9 | 98,8 | 94,6 | 92,7 | 91,1 | ||
| TF/23077 10 mg | « · | 2,81 | 2,81 | 2,85 | 2,71 | 2,63 | 2,67 | 2,74 | |
| • | 100 | 101,4 | 98,4 | 95,3 | 94,6 | 91,9 | 90,7 | ||
| TF/23078 10 mg | • · | 3,50 | 3,51 | 3,58 | 3,47 | 3,38 | 3,41 | 3,47 | |
| • | 100 | 99,1 | 96,4 | 95,2 | 94,6 | 90,7 | |||
| TF/23117 20 mg | • · | 2,97 | 2,95 | 2,95 | 2,90 | 2,81 | 2,95 | ||
| 100 | 97,4 | 97,1 | 95,9 | 92,7 | 90,6 | ||||
| TF/23119 50 mg | • · | 3,08 | 2,99 | 2,95 | 2,91 | 2,87 | 2,98 | ||
| • | 100 | 97,9 | 97,9 | 97,1 | 94,8 | 94,6 | |||
| H0001 10 mg | • · | 3,15 | 3,12 | 3,16 | 3,06 | 3,23 | |||
| • | 100 | 100,5 | 98,7 | 96,3 | 95,5 | ||||
| L0001 20 mg | • · | 3,05 | 2,85 | 2,87 | 2,98 | 2,96 | |||
| • | 100 | 99,4 | 100,3 | 97,2 | 95,6 | ||||
| M0001 50 mg | • · | 3,20 | 2,96 | 2,94 | 3,01 | 3,04 |
doxorubicin.HC1 % stability pH
Tabulka 30
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml. Data stability při 27 °C (lahvičky uchovávány při této teplotě kolmo) až do 6 měsíců.
Doba
| měsíce | 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 6 | |
| Šarže dávka | |||||||
| • | 100 | 97,2 | 95,8 | 87,9 | 73,6 | ||
| F/23049 0 mg | • · | 3,06 | 2,92 | 3,07 | 3,08 | 3,03 | |
| • | 100 | 98,5 | 96,2 | 86,4 | 69,26 | ||
| TF/23077 10 mg | « β | 2,81 | 2,80 | 2,85 | 2,71 | 2,64 | |
| ·' | 100 | 101,2 | 94,5 | 80,5 | 71,1 | ||
| TF/23078 10 mg | • 0 | 3,50 | 3,51 | 3,58 | 3,38 | 3,13 | |
| c | 100 | 97,4 | 93,2 | 81,9 | 66,6 | ||
| TF/23117 20 mg | • · | 2,97 | 2,95 | 2,94 | 2,88 | 2,77 | |
| • | 100 | 96,0 | 93,3 | 85,3 | 66,8 | ||
| TF/23119 | « β | 3,08 | 2,97 | 2,97 | 2,91 | 2,82 |
mg
| • | 100 | 94,5 | 94,2 | 86,6 | |
| H0001 10 mg | • « | 3,15 | 3,10 | 3,09 | 3,01 |
| • | 100 | 97,2 | 94,3 | 89,3 | |
| L0001 20 mg | • · | 3,05 | 2,84 | 2,85 | 2,96 |
| • | 100 | 96,5 | 93,6 | 88,1 | |
| M0001 50 mg | • · | 3,20 | 2,95 | 2,95 | 2,99 |
doxorubicin.HCl % stability pH
Tabulka 31
Roztok doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml. Data stability při 100 a 250 stopových kandelách (lahvičky uloženy horizontálně) až dO 3 měsíců.
| Doba | 100 | stop. | kandel | 250 | stop. | kandel | ||||
| měsíce | 0 | 0,5 | 1 | 3 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | ||
| Šarže | ||||||||||
| dávka | ||||||||||
| 100 | 96,3 | 95,9 | 81,3 | 95,9 | 94,8 | |||||
| TF/23049 | • · | 3,06 | 3,05 | 3,05 | 3,06 | 2,99 | 3,04 | |||
| 10 mg | ||||||||||
| • | 100 | 98,3 | 98,1 | 87,7 | 97,3 | 94,5 | ||||
| TF/23077 | • · | 2,81 | 2,79 | 2,84 | 2,70 | 2,79 | 2,84 | |||
| 10 mg | ||||||||||
| • | 100 | 99,6 | 96,4 | 88,0 | 97,8 | 89,7 | ||||
| TF/23078 | • · | 3,50 | 3,50 | 3,58 | 3,39 | 3,47 | 3,53 | |||
| 10 mg | ||||||||||
| ·' | 100 | 96,8 | 96,7 | 91,7 | 98,1 | 94,6 | ||||
| TF/23117 | « · | 2,97 | 2,93 | 2,95 | 2,87 | 2,95 | 2,93 | |||
| 20 mg | ||||||||||
| • | 100 | 96,9 | 96,7 | 89,6 | 96,4 | 95,0 | ||||
| TF/23119 | • · | 3,08 | 2,96 | 2,95 | 2,93 | 2,96 | 2,97 | |||
| 50 mg | ||||||||||
| • | 100 | 95,2 | 93,7 | 87 | ,8 | |||||
| H0001 | • · | 3,15 | 3,10 | 3,06 | 2/ | 97 | ||||
| 10 mg | ||||||||||
| • | 100 | 96,5 | 93,0 | 86 | z5 | |||||
| L0001 | • · | 3,05 | 2,84 | 2,85 | 2, | 97 | ||||
| 20 mg | ||||||||||
| • | 100 | 97,8 | 91,5 | 85 | /3 | |||||
| M0001 | • · | 3,20 | 2,95 | 2,94 | 2, | 99 | ||||
| 50 mg |
. doxorubicin.HC1 % stability
.. pH
Příklad 18
Odhad životnosti (t 90 %) roztoku doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml ve sterilní vodě upravené na pH 3,0 a obsahující 0,9 % hmotnostních chlorud sodného.
Doxorubicin.HC1 se rozputí na koncentraci 2 mg/ml ve fysiologickém salinickém roztoku a pH se upraví na hodnotu 3,0 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se filtruje 0,22 μπι mikroporézní membránou za tlaku dusíku. 5,0 πιΐ podíly se uchovávají při
| a) | 50 °C | 4 | dny, |
| b) | 55 C | 11 | dní, |
| c) | 45 °C | 21 | dní a |
| d) | 35 °C | 28 | dní |
ve skleněných lahvičkách typu I, o kapacitě nádobky 8 ml, s chlorbutylkaučukovou zátkou potaženou teflonem a hliníkovým uzávěrem. V předem určeném čase se provede stanovení doxorubicinu.HC1 a pH. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 32.
Logaritmus zbytkové koncentrace doxorubicinu.HCl byl vynesen proti času pro každou sérii výsledků. Byl zjištěn lineární vztah ukazující, že degradace léčivu probíhá při konstantním pH a'teplotě podle kinetik pseudo-prvního řádu. Zjištěné rychlostní konstanty (KOfos) Pro degradaci byly vypočteny vždy lineární regresní analýzou vynesením přirozeného logaritmu zbytkové koncentrace doxorubicinu.HCl (|Dx|t) proti času, jak je znázorněno dříve uvedenou rovnicí:
ln|Dx|t = Ln |Dx|o - KQbg.t
Arrheniova rovnice pro degradační proces 'byla vypočtena z KQbs získaných z různých teplot uvedených v testech (tabulka
33). Podle této rovnice byly spočítány rychlostní konstanty pro reakce pseudo-prvního řádu při teplotách 4 °C,.....8 SC, 15 °C a 27 °C, spolu s očekávanou živnotností (t90%) při těchto teplotách. Odhad t9Q% v tabulce 19 ukazuje, že významná životnost může být přisuzována vodnému roztoku doxorubicinu.HCl - o koncentraci 2 mg/ml obsahuj ícímu 0,9 % chloridu sodného při hodnotě pH 3,0, jestliže produkt je skladován v chladničce při 2 °C až 8 °C.
σ>
α
Cn
Cn
9Ω
Cn
| • dP | • 3 ώ | Ch 0 X 0 | T5 a | • dP | • 3 cQ | & 0 X 0 | a | • dP | • 3 cQ | Ch 0 X 0 |
| cn | K | ω | \ | κ | cn | \ | 3 | |||
| rt | 3 | c | rt | 3 | 3 | rt | 3 | 3 | ||
| PJ | H | σ | 3 | Η | σ* | PJ | 32 | σ | ||
| cr | 3- | σ | 3· | σ | 3 | |||||
| 3· | Ω | 3- | Ω | 3- | Ω | |||||
| 3» | 3· | Η | 3· | 3* | 3’ | |||||
| 3· | 3 | 3· | 3 | 3· | 3 | |||||
| d | • | (+ | • | rt | e | |||||
| ^4 | a | ·< | a | a | ||||||
| Ω | Ω | π | ||||||||
| H | Η | 3* |
| ω | 3 | •3 | ||
| cn | Ω | 0 | ||
| a | Oj | |||
| 9 | 0 | 3 | ||
| Ω | <S | 3' | ||
| PJx | 3 | |||
| <! | ||||
| px | ||||
| 9 | Ch | 3 | ||
| 0 | 3\ | |||
| dP | 3 | X | ||
| ch | 0 | |||
| cn | \ | 3 | ||
| rt | 3 | 3 | ||
| P> | H | cr | ||
| σ | 3- | |||
| 3” | Ω | |||
| H | 3- | rt | ||
| 3· | 3 | CD | ||
| rt | • | cn | ||
| Mi | a ’ | rt | ||
| ω | *< | |||
| 3* |
| ω | 3» | KJ |
| *e | O | ^J |
| o | o | o |
| cn | o | σ 3*· |
| ro | 00 | 3> |
| ·* | >c^ | *. |
| co | ||
| cn | lU KJ | |
| KJ | 3*· | |
| X | 3» | X; |
| co | >1 | iťk |
| σ | co | 00 32 |
| KJ | σ | 3“ |
| •w | ||
| co | u | KJ |
| 00 | σ | co o |
| KJ | cn | 32 |
| o | ||
| co | o | |
| σ | co | cn o |
| ω | 31 | KJ |
| O | ·* | |
| o | O | o |
| cn | X | σ |
| o | 3* |
| KJ | ~4 | 3> |
| •w | o | |
| co | ife. | |
| o | 45» | cn o |
| KJ | cn | 3* |
| w | 3* | |
| co | o | |
| -J | σ σ | |
| KJ | o | |
| ω | ||
| co | CO | |
| cn | o |
| ω 3* | KJ | |
| o | ||
| o | o | o |
| cn | σ | |
| o | 32 |
| KJ | čo | 3* |
| σ | ||
| co | *» | co |
| 00 | 00 | co σ |
| KJ | 00 | 3* |
| u | •w | |
| kO | 00 | uj |
| σ | KJ |
| KJ CO co | J OJ σ | l·—4 cn 3> >uj |
| KJ | σ | 3* |
| *. | cn | |
| co | OJ | |
| OJ | KJ |
| OJ | 3* | KJ |
| O | ||
| o | O | o |
| cn | σ | |
| o | 3* |
| KJ | co | KJ |
| W | co | •í' |
| CO | o | |
| co | KJ | Cn |
| KJ | co | -.32 |
| ·» | ||
| co | N | co |
| KJ | .U | σ |
| KJ | co | 3* |
| OJ | «» | |
| co | co | |
| KJ | -< | OJ KJ |
| KJ | 00 | •3* |
| co | ||
| co | 00 | |
| 00 | co | cn KJ |
I—>
KJ
0* σ
Cul $1)
Ch iťs.
KJ
32
KJ
CO
Tabulka 32 Zrychlená data stability roztoku doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml v 0,9% roztoku chloridu sodného při různých časech a teplotách.
| Tabulka 3 3 | ||
| Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci | 2 mg/ml a pH 3,0 v 0,9% | |
| NaCl. Arrheniův vztah. Rychlostní konstanty pseudo-prvního řádu, | ||
| Arrheniova | rovnice, vypočtené t90%. | |
| Rychlostní | konstanty pseudo-prvního řádu | , zjištěné hodnoty (Kobs) |
| teplota | Kobs x 103 (1/den) | korelační koeficient |
| 35 °C | 3,89 | 0,965 |
| 45 °C | 21,61 | 0,987 |
| 55 C | 75,90 | 0,996 |
| 60 °C | 164,9 | 0,998 |
| Arrheniova | rovnice z rychlostních konstant při 35 ’C, 45 °C, | |
| 55 °C a 60 | °C 15100 |
Ln Kobs = ----------- +43,53
T korelační koeficient = 0,9986
Rychlostní konstanty pseudo-prvního řádu, vypočtené hodnoty (K)
Teplota K χ 103 (1/den) tgo% (dnY) mez spolehlivosti 95% obsahu
| 4 | •c | 0,017 | 6,166 | (1 670 - 22 756) |
| 8 | °c | 0,037 | 2,838 | (861 - 9 351) |
| 15 | °c | 0,137 | 768 | (281 - 2 105) |
| 27 | °c | 1,112 | 94 | (45 - 197) |
Příklad 19
Dlouhodobá stabilita přípravků obsahujících doxorubicin.HCl ve fysiologickém salinickém roztoku při pH 3
Podle způsobu popsaného v příkladu 17 se stanoví dlouhodobá stabilita přípravků z příkladů 18 roztoků doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml v 0,9% roztoku (hmot.) chloridu sodného (fysiologický salinický roztok). Byly testovány tři šarže obsahující 10 mg, 20 mg a 50 mg doxorubicinu.HC1. Výsledky jsou dále uvedeny v tabulkách 20 až 24. Lahvičky byly skladovány v kolmé poloze při zkouškách uvedených v tabulkách 34 až 37, ale ve vodorovné poloze pro stanovení shrnutá v tabulce 38. Skladovací podmínky byly:
Tabulka 34: 4 ’C
Tabulka 35: 8 °C
Tabulka 36: 15 °C
Tabulka 37: 27 ’C
Tabulka 38: teplota místnosti (t.m.) a 2,69 klx (250 stopových kandel, st. k.)
Tabulka 34
Roztok doxorubicinu.HC1 ó koncentraci 2 mg/ml v salinickém roztoku pro injekce při pH =3. Data stability při 4 °C (lahvičky uchovávány v kolmé poloze) až do 6 a 9 měsíců.
Doba měsíce 0 3 6 9 12
Šarže dávka
100 98,3 98,0 P0001 .. 3,00 2,93 2,98 10 mg
100 97,5 97,0 Q0001 .. 3,01 3,06 3,03 20 mg
100 99,8 100,7 101,2
R0001 ... 3,02 3,08 3,15 3,14 mg doxorubicin.HCl % stability pH
Tabulka 35
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml v salinickém roztoku pro injekce při pH =3. Data stability při 8 °C (lahvičky uchovávány v kolmé poloze) až do 6 a 9 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 12 |
| • | 100 | 101,1 | 100,6 | 97,9 | 97,4 | ||
| P0001 10 mg | • · | 3,00 | 2,93 | 2,98 | 2,91 | 3,00 | |
| • | 100 | 99,4 | 99,9 | 96,8 | 96,7 | ||
| Q0001 20 mg | • β | 3,01 | 3,02 | 3,01 | 3,05 | 3,02 | |
| • | 100 | 99,8 | 99,8 | 98,4 | 98,5 | 99,5 | |
| R0001 50 mg | • · | 3,02 | 3,02 | 3,09 | 3,08 | 3,13 | 3,13 |
doxorubicin.HCl % stability pH
Tabulka 36
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml v salinickém roztoku pro injekce při pH =3. Data stability při 15 °C (lahvičky uchovávány v kolmé poloze) až do 6 a 9 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 12 |
| 100 | 100,6 | 99,9 | 95,9 | 94,0 | |||
| P0001 10 mg | • · | 3,00 | 2,93 | 2,89 | 2,90 | 2,99 | |
| « | 100 | 98,6 | 97,8 | 95,1 | 96,4 | ||
| Q0001 20 mg | • e | 3,01 | 3,01 | 3,01 | 3,04 | 3,01 | |
| • | 100 | 98,8 | 97,5 | 97,6 | 94,7 | 96,0 | |
| R0001 50 mg · | • · | 3,02 | 3,02 | 3,08 | 3,08 | 3,14 | 3,11 |
. doxorubicin.HCl % stability
.. pH
Tabulka 37
Roztok doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml v salinickém roztoku pro injekce při pH =3. Data stability při 27 °C (lahvičky uchovávány v kolmé poloze) až do 3 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce | 0 | 1 | 2 | 3 |
| • | 100 | 98,3 | 95,0 | 84,9 | |
| P0001 | e o | 3,00 | 2,93 | 2,89 | 2,88 |
| 10 mg | |||||
| • | 100 | 86,0 | 93,2 | 83,8 | |
| Q0001 | β · | 3,01 | 3,01 | 2,99 | 3,03 |
| 2 0 mg | |||||
| • | 100 | 95,6 | 92,2 | 88,7 | |
| R0001 | β · | 3,02 | 3,02 | 3,06 | 3,05 |
| 50 mg |
doxorubicin.HCl % stability pH
Tabulka 38
Roztok doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml v salinickém roztoku pro injekce při pH = 3. Data stability při t.t. + 250 st.
k. (lahvičky umístěny vodorovně) až do 3 měsíců.
Doba
| Šarže dávka | měsíce | 0 | 1 | 2 | 3 |
| • | 100 | 89,6 | 86,5 | 70,3 | |
| P0001 | • · | 3,00 | 2,92 | 2,86 | 2,84 |
| 10 mg | |||||
| • | 100 | 91,1 | 84,5 | 72,7 | |
| Q0001 | • · | 3,01 | 2,99 | 2,97 | 2,98 |
| 20 mg | |||||
| • | 100 | 96,0 | 91,4 | 86,6 | |
| R0001 | • β | 3,02 | 3,01 | 3,04 | 3,02 |
| 50 mg |
. doxorubicin.HCl % stability
.. pH
Příklad 20
Odhad skladovatelnosti (t 90 %) roztoku doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml ve sterilní vodě obsahující 5 % hmotn. dextrozy při pH = 3,0.
Doxorubicin.HCl se rozpustí v koncentraci 2 mg/ml ve vodě pro injekce obsahující 5 % hmotnostních dextrozy a hodnota pH se upraví na 3,0 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se filtruje 0,22 μιη mikroporézní membránou pod tlakem dusíku. 5,0 ml podíly se uchovají při:
a) 60 °C 8 dní,
b) 55 °C 28 dní,
c) 45 °C 28 dní a
d) 35 °C 28 dní ve skleněných lahvičkách typu I, o kapacitě 8 ml, s chlorbutylkaučukovou zátkou potaženou teflonem a hliníkovým uzávěrem. V předem určeném čase se provede stanovení obsahu doxorubicinu.HCl a pH. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 39.
Logaritmus zbytkové koncentrace doxorubicinu.HCl proti času byl vynesen pro každou sérii výsledků. Byla zjištěna lineární závislost ukazující, že degradace léčivu probíhá při konstantním pH a teplotě podle kinetik pseudo-prvního řádu. Zjištěné rychlostní konstanty (K0fcs) pro degradaci byly vypočteny vždy lineární regresní analýzou vynesením přirozeného logaritmu zbytkové koncentrace doxorubicinu.HCl (|DX|t) proti času, jak je znázorněno dříve uvedenou rovnicí:
Ln |Dx|t = Ln |Dx|θ - Kobs . t
Arrheniova rovnice pro degradační proces byla vypočtena z Kobs získaných při různých teplotách uvedených v testech (tabulka 40) Podle této rovnice byly spočítány rychlostní konstanty reakcí pseudo-prvního řádu při 4 ’C, 8 °C, 15 °C a 27 ’C, spolu s očekávanou živnostností při těchto teplotách (tgo%)*^90% °úhad v tabulce 40 ukazuje, že významná životnost může být přisuzována vodnému roztoku doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml, obsahujícímu 5 % dextrozy při pH 3,0, jestliže je produkt uchováván v chladničce mezi 2 až 8 ’C.
υι σι σι to σι q
Ω
3* ο
<
ρκ <
ΤΙ ο
Ο4
Η\ ρκ ι<
| « | & | Ό | • | • | & | t) | « | « | b* | • | • | bl | 3 | |||||
| K | 0 | a | 0 | a | 0 | a | 0 | ri | ||||||||||
| dP | 3 | X | dP | 3 | X | dP | 3 | X | dP | 3 | X | |||||||
| |Q | 0 | iQ | 0 | lb | 0 | |Q | 0 | |||||||||||
| ω | H | ω | \ | H | ω | n | 03 | 3 | ||||||||||
| ri | 3 | q | ri | 3 | q | ri | 3 | q | ri | 3 | q | |||||||
| 0) | ri | tr | 3 | ri | tr | íu | ri | tr | 3 | ri | tr | Ό | ||||||
| cr | ri | tr | ri | tr | ri | tr | ri | a | ||||||||||
| H· | Ω | ri | Ω | ri | Ω | ri | Ω | ri | ||||||||||
| ri | ri | ri | ri | ri | ri | ri | ri | ro | cu | |||||||||
| ri | 3 | ri | 3 | ri | 3 | ri | 3 | 03 | ||||||||||
| ri | • | ri | • | ri | • | ri | • | ri | o | |||||||||
| ·< | a | a | a | >·< | a | |||||||||||||
| Ω | Ω | Ω | Ω | • | < | |||||||||||||
| ri | ri | ri | ri | |||||||||||||||
| σι | ||||||||||||||||||
| dP | ||||||||||||||||||
| bl | ||||||||||||||||||
| ω | ri | to | ω | ri | to | ω | ri | to | w | I—1 | to | Φ | ||||||
| O | O | o | * | o | X | |||||||||||||
| O | o | ri | o | O | H‘ | o | o | ri | o | o | ri | o | ri | |||||
| to | ri | to | 1—i | to | I—1 | to | h-1 | |||||||||||
| o | 43. | o | £t | o | o | >&. | 0 | |||||||||||
| N | ||||||||||||||||||
| to | 03 | ri | Φ | |||||||||||||||
| to | ||||||||||||||||||
| 10 | ~4 | to | <S | |||||||||||||||
| σ | 10 | σι | ||||||||||||||||
| to | K | |||||||||||||||||
| q° | ||||||||||||||||||
| to | σ | ri | to | 00 | 1—i | to | ID | ri | to | 10 | to | N | ||||||
| tn | ·* | ri | ri | wt | σ | X | 3 | |||||||||||
| 10 | ω | Ιβ | ^3 | 10 | ID | Ιβ | W | o | 4!» | |||||||||
| 00 | 10 | 10 | σι | ω | ri | ~4 | co | 00 | -4 | 43. | Ω | |||||||
| ω | 00 | O | «3. | tr | ||||||||||||||
| to | σι | ri | - | Ω< | ||||||||||||||
| > | σι | 03 | ||||||||||||||||
| ιο | «β | ri | σι | 03 | ||||||||||||||
| σι | o | ^4 | Φ | |||||||||||||||
| σι | Ω | |||||||||||||||||
| 3* | ||||||||||||||||||
| to | «» | o | to | σ | ri | to | 00 | ri | to | 10 | to | |||||||
| ω | ·· | w | σ | w- | > | co | » | σι | 03 | |||||||||
| 10 | *s | Ιβ | Ιβ | iC* | 10 | 00 | 10 | •M) | o | 00 | ||||||||
| -4 | 00 | tO | to | Ιβ | ri | CO | σι | Ό | to | ω | b. | |||||||
| σ | σι | O | 4* | 0 | H< |
tr s>
I—1 —
Η* &
' to σι > tO 10 ιο σι
I—1 tO tO -4 ·. 1£> 10 ' σι -4 σ
οο λ
Μ 41 W
- ω «
ΙΟ ' ο σι ω (-* σι
Κ q«
Ν
Ω
3* ri (D
Ό
Η ri ρκ
Ω
3* to
4* σι ιο
Η* ο
σι to ιο σ σι σι
Η*
Ο [Ο 10
Ο ' 10 σι ω to I—1 to ω -« »4 ' σι -σ to σ -> σ ιο «. σι -ο
Η»
Ο to 00
- -ο ·.
to
Tabulka 39 Zrychlená data stability roztoku doxorubicinu.HC1 o koncentraci 2 mg/ml ιο σι σι
ΙΟ
Tabulka 40
Roztok doxorubicinu.HCl o koncentraci 2 mg/ml při pH roztoku 3,0 v 5% dextroze. Arrheniův vztah. Rychlostní konstanty pseudoprvního řádu, Arrheniova rovnice, vypočítané tgo%.
Rychlostní konstanty pseudo-prvního řádu, zjištěné hodnoty (Kobs) teplota Kobs x 1θ3 (!/den) korelační koeficient °C 4,190 0,990 5 ’C 14,55 0,995 5 °C 58,11 0,998 0 °C 102,6 0,999
Arrheniova rovnice z rychlostních konstant při 35 °C, 45 °C, 55 °C a 60 ’C
13266
Ln KQbs = -— + 37,56
T korelační koeficient = 0,9993
Rychlostní konstanty pseudo-prvního řádu, vypočtené hodnoty (K)
Teplota K χ 103 (1/den) tg0% (dny) mez spolehlivosti 95% obsahu
| 4 | °C | 0,0326 | 3,218 | (1 463 - 7 082 |
| 8 | °c | 0,0645 | 1,628 | (792 - 3 344) |
| 15 | ’C | 0,203 | 516 | (281 - 949) |
| 27 | eC | 1,283 | 82 | (53 - 128) |
1.
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKYInj ektovatelný, sterilní, glykosidů k okamžitému fysiologicky snesitelné apyrogenní roztok anthracyklinového použití na bázi nelyofilizované soli anthracyklinového glykosidů rozpuštěné ve fysiologicky snesitelném vodném rozpouštědle při koncentraci anthracyklinového glykosidů od 0,1 do 50 mg/ml, vyznačující se tím, že nelyofilizovaná fysiologicky snesitelná sůl anthracyklinového glykosidů vybraného ze skupiny zahrnující doxorubicin, 4’-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-4'-j odo-doxorubicin, daunorubicin a 4-demethoxy-daunorubicin s anorganickou kyselinou je rozpuštěna ve vodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující vodu, fysiologický salinický roztok, směs vody a alespoň jedné látky vybrané ze skupiny zahrnujícíC4_5-alifatický amid, C2_7-alkohol, glykol, polyglykol a pyrrolidonový derivát jako je 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon nebo polyvinylpyrrolidon, a vodu obsahující dextrozu jako činidlo pro úpravu osmolality a pH roztoku je nastaveno na rozmezí 2,5 a 5,0 fysiologicky snesitelnou anorganickou kyselinou nebo fysiologicky snesitelnou organickou kyselinou.
- 2. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, še anthracyklinovým glykosidem je doxorubicin.
- 3. Roztok podle bodu 2, vyznačující se tím, že koncentrace rozpuštěného doxorubicinu je 2 mg/ml až 50 mg/ml.
- 4. Roztok podle bodu 3, vyznačující se tím, že koncentrace rozpuštěného doxorubicinu je 2 mg/ml až 20 mg/ml.
- 5. Roztok podle bodu 4, vyznačující se tím, že koncentrace rozpuštěného doxorubicinu je 2 mg/ml nebo 5 mg/ml.
- 6. Roztok podle bodu 2, vyznačující se tím, že hodnota pH je nastavena kyselinou chlorovodíkovou.
- 7. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že nelyofilizovaná fysiologicky snesitelná sůl anorganické kyseliny je sůl kyseliny chlorovodíkové.
- 8. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že vodným rozpouštědlem je voda, fysiologický salinický roztok, směs vody a nejvýše 30 % obj. alespoň jedné látky vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, polyethylenglykol a dimethylacetamid.
- 9. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že koncentrace rozpuštěného anthracyklinového glykosidu je 1 mg/ml až 20 mg/ml.
- 10. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje přídavné složky vybrané ze skupiny zahrnující činidla pro úpravu osmolality například chlorid sodný, dextrózu, laktozu nebo mannitol a konzervační činidla například chlorkresol nebo ester para-hydroxybenzoové kyseliny.
- 11. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že hodnota pH je nastavena kyselinou sírovou, fosforečnou, octovou, jantarovou, vinnou, askorbovou, citrónovou, glutamovou, methansulfonovou nebo ethansulfonovou.
- 12. Roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že hodnota pH je nastavena na 2,5 až 4,0.
- 13. Roztok podle bodu 12, vyznačující se tím, že pH je nastaveno na hodnotu 2,62 až 3,14.
- 14. Roztok podle bodu 12, vyznačující se tím, že pH je nastaveno na hodnotu 3.
- 15. Způsob přípravy injektovatelného, sterilního, apyrogenního roztoku anthracyklinového glykosidu k okamžitému použití na bázi nelyofilizované fysiologicky snesitelné soli anthracyklinového glykosidu ve fysiologicky snesitelné soli anthracyklinového glykosidu ve fysiologicko snesitelném vodném rozpouštědle při koncentraci anthracyklinového glykosidu od 0,1 do50 mg/ml a zfiltrováním, vyznačující se tím, že nelyofilizovaná fysiologicky snesitelná sůl anthracyklinového glykosidu vybraného ze skupiny zahrnující doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-4'-jodo-doxorubicin, daunorubicin a 4-demethoxy -daunorubicin s anorganickou kyselinou je rozpuštěna ve vodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující vodu, fysiologicky salinický roztok, směs vody a alespoň jedné látky vybrané ze skupiny zahrnující C4_5-alifatický amid, C2_7-alkohol, glykol, polyglykol a pyrrolidonový derivát jako je 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon nebo polyvinylpyrrolidon, a vodu obsahující dextrozu jako činidlo pro úpravu osmolality a pH roztoku je nastaveno na rozmezí 2,5 až 5,0 fysiologicky snesitelnou anorganickou kyselinou nebo fysiologicky snesitelnou organickou kyselinou..Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako anthracyklinový glykosid použije doxorubicin..Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se doxorubicin rozpustí při koncentraci od 2 mg/ml až 50 mg/ml..Způsob podle bodu 17, vyznačující se tím, že se doxorubicin rozpustí při koncentraci od 2 mg/ml až 20 mg/ml..Způsob podle bodu 18, vyznačující se tím, že se doxorubicin rozpustí při koncentraci od 2 mg/ml nebo 5 mg/ml.•Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se hodnota pH roztoku upraví kyselinou chlorovodíkovou..Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako nelyofilizovaná fysiologicky snesitelná sůl s anorganickou kyselinou použije sůl s kyselinou chlorovodíkovou..Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako vodné rozpouštědlo použije voda, fysiologicky salinický roztok nebo směs vody a alespoň jedné látky vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, polyethylenglykol a dimethylacetamid..Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se anthracyklický glykosid rozpustí při koncentraci od 1 mg/ml do 20 mg/ml..Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se před zfiltrováním přidají k roztoku přídavné složky vybrané ze skupiny zahrnující činidla pro úpravu osmomality například chlorid sodný, dextrozu, laktozu nebo mannitol a konzervační činidla například chlorkresol nebo ester para-hydroxybenzoové kyseliny.•Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se pH upraví přídavkem kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, octové, jantarové, vinné, askorbové, citrónové, glutamové, methansulfonové nebo ethansulfonové..Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se pH upraví na hodnotu 2,5 až 4,0.27.Způsob podle hodnotu 2,62 bodu 26, až 3,14.vyznačující se tím, že se pH upraví na28.Způsob podle bodu hodnotu 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519452A GB8519452D0 (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | Injectable solutions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS470886A3 CS470886A3 (en) | 1992-11-18 |
| CS277561B6 true CS277561B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=10583216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864708A CS277561B6 (en) | 1985-08-02 | 1986-06-25 | Injectable, sterile, apyrogenic solution of anthracyclin glycoside and process for preparing thereof |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4946831A (cs) |
| JP (1) | JPH0655667B2 (cs) |
| KR (1) | KR920001773B1 (cs) |
| CN (1) | CN1064531C (cs) |
| AT (1) | AT397463B (cs) |
| BE (1) | BE905202A (cs) |
| BG (1) | BG60425B2 (cs) |
| CA (1) | CA1291037C (cs) |
| CH (2) | CH690490C2 (cs) |
| CS (1) | CS277561B6 (cs) |
| CY (1) | CY1592A (cs) |
| DE (1) | DE3621844C2 (cs) |
| DK (1) | DK167557B1 (cs) |
| ES (1) | ES8801580A1 (cs) |
| FI (1) | FI86800C (cs) |
| FR (1) | FR2585569B1 (cs) |
| GB (2) | GB8519452D0 (cs) |
| GR (1) | GR861556B (cs) |
| HK (1) | HK93990A (cs) |
| HU (1) | HU196123B (cs) |
| IE (1) | IE59297B1 (cs) |
| IL (1) | IL79129A (cs) |
| IT (1) | IT1204906B (cs) |
| NL (2) | NL191507C (cs) |
| NO (1) | NO170913C (cs) |
| NZ (1) | NZ216604A (cs) |
| PH (1) | PH22332A (cs) |
| PT (1) | PT82865B (cs) |
| RU (2) | RU1837883C (cs) |
| SE (1) | SE466383C (cs) |
| SG (1) | SG80690G (cs) |
| UA (1) | UA29383C2 (cs) |
| YU (1) | YU44788B (cs) |
| ZA (1) | ZA864792B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| PT86285B (pt) * | 1986-12-05 | 1990-11-07 | Erba Farmitalia | Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor |
| FI883338A7 (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Doksorubisiinihydrokloridin vesiliuoksia |
| FI883337A7 (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Doksorubisiinihydrokloridin ei-vesiliuoksia |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| FI895733A7 (fi) * | 1988-12-05 | 1990-06-06 | Bristol Myers Squibb Co | Doksorubisiinin vesiliuoksia |
| EP0372889B1 (en) * | 1988-12-05 | 1993-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Doxorubicin solutions |
| GB9200247D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation |
| DE19544532C2 (de) * | 1995-11-29 | 1997-12-11 | Pharma Dynamics Gmbh | Verfahren zum Herstellen eines Doxorubicin-Lyophilisats |
| ES2151632T3 (es) * | 1996-12-16 | 2001-01-01 | Pharmachemie Bv | Un proceso para preparar epirubicina o sales de adicion de acidos de la misma a partir de daunorubicina. |
| ES2285743T3 (es) | 1996-12-30 | 2007-11-16 | Battelle Memorial Institute | Uso de un farmaco anticancerigeno no encapsulado para la preparacion de una formulacion para tratar neoplasias mediante inhlacion. |
| US20090253220A1 (en) * | 2003-10-28 | 2009-10-08 | Sukanta Banerjee | Absorbing Biomolecules into Gel-Shell Beads |
| CA2606390A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Sicor, Inc. | Stable lyophilized anthracycline glycosides |
| EP2771034B1 (en) * | 2011-10-25 | 2018-08-08 | Nektar Therapeutics | Topoisomerase-i and-ii inhibitors for use in the treatment of patients suffering from cancer |
| CN102614118B (zh) * | 2012-03-15 | 2014-04-30 | 北京协和药厂 | 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| GB1457632A (en) * | 1974-03-22 | 1976-12-08 | Farmaceutici Italia | Adriamycins |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| FR2314726A1 (fr) * | 1975-06-16 | 1977-01-14 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du naphtagene, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| DE2738656A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-08 | Microbial Chem Res Found | Anthracyclinglycoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB2007645B (en) * | 1977-10-17 | 1982-05-12 | Stanford Res Inst Int | Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them |
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| FR2430425A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2433027A1 (fr) * | 1978-08-08 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveau procede de preparation de derives de la doxorubicine |
| US4325947A (en) * | 1981-05-12 | 1982-04-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
| PT86285B (pt) * | 1986-12-05 | 1990-11-07 | Erba Farmitalia | Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor |
-
1985
- 1985-08-02 GB GB858519452A patent/GB8519452D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-16 YU YU1035/86A patent/YU44788B/xx unknown
- 1986-06-16 GR GR861556A patent/GR861556B/el unknown
- 1986-06-17 IE IE159886A patent/IE59297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 IL IL79129A patent/IL79129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 GB GB8614800A patent/GB2178311B/en not_active Expired
- 1986-06-19 SE SE8602743A patent/SE466383C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 ES ES556291A patent/ES8801580A1/es not_active Expired
- 1986-06-19 FI FI862629A patent/FI86800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 FR FR868608964A patent/FR2585569B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 HU HU862614A patent/HU196123B/hu unknown
- 1986-06-20 NZ NZ216604A patent/NZ216604A/xx unknown
- 1986-06-24 CH CH02158/99A patent/CH690490C2/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 CH CH2534/86A patent/CH668911C1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 CS CS864708A patent/CS277561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 IT IT20917/86A patent/IT1204906B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-26 NO NO19862587A patent/NO170913C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 JP JP61149878A patent/JPH0655667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 ZA ZA864792A patent/ZA864792B/xx unknown
- 1986-06-27 RU SU864027713A patent/RU1837883C/ru active
- 1986-06-27 UA UA5011936A patent/UA29383C2/uk unknown
- 1986-06-27 PT PT82865A patent/PT82865B/pt unknown
- 1986-06-27 CA CA000512613A patent/CA1291037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 DK DK306286A patent/DK167557B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 NL NL8601698A patent/NL191507C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-06-28 KR KR1019860005231A patent/KR920001773B1/ko not_active Expired
- 1986-06-28 CN CN86104283A patent/CN1064531C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-30 PH PH33966A patent/PH22332A/en unknown
- 1986-06-30 DE DE3621844A patent/DE3621844C2/de not_active Revoked
- 1986-06-30 AT AT0176886A patent/AT397463B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-31 BE BE0/216997A patent/BE905202A/fr not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-27 US US07/385,999 patent/US4946831A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-04 SG SG806/90A patent/SG80690G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK939/90A patent/HK93990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1592A patent/CY1592A/en unknown
- 1992-06-24 RU SU5011936A patent/RU2110263C1/ru active
-
1993
- 1993-12-21 BG BG098321A patent/BG60425B2/bg unknown
-
2000
- 2000-07-18 NL NL300011C patent/NL300011I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6632799B2 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| CS277561B6 (en) | Injectable, sterile, apyrogenic solution of anthracyclin glycoside and process for preparing thereof | |
| US6107285A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| CZ2002291A3 (cs) | Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
| KR960007861B1 (ko) | 항종양성 안트라사이클린 글리코사이드-함유 즉시-사용형 주사 용액 및 이의 제조방법 | |
| US5124318A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| SI8611035A8 (sl) | Postopek pripravljanja injekcijske raztopine, pripravljene za uporabo, ki vsebuje protitumorni, antraciklinski glikozid | |
| HK1011288B (en) | Injectable ready-to-use solutions containing doxorubicin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20060625 |