KR20080014014A - 당의제제 - Google Patents

당의제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080014014A
KR20080014014A KR1020077028672A KR20077028672A KR20080014014A KR 20080014014 A KR20080014014 A KR 20080014014A KR 1020077028672 A KR1020077028672 A KR 1020077028672A KR 20077028672 A KR20077028672 A KR 20077028672A KR 20080014014 A KR20080014014 A KR 20080014014A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sugar
formulation
active ingredient
layer
oxygen
Prior art date
Application number
KR1020077028672A
Other languages
English (en)
Inventor
요시히로 우치야마
요시노리 나카노
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37498554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080014014(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20080014014A publication Critical patent/KR20080014014A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 함유하는 부분을, (1) 당의기재로서 당 알콜 및 (2) 결합제를 함유하는 당의층으로 피복시킴으로써, 산소에 대해 불안정한 유효 성분이 안정화되는 약학 제제를 개시한다.

Description

당의제제{SUGAR-COATED TABLET}
본 발명은 당의제제에 관한 것이다.
약학적으로 유효한 화합물 중에서는, 산소에 대해 불안정한 화합물 (즉, 산화되기 쉬운 화합물) 이 있다. 종래 제조 기술에 의해 이러한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안정한 제제를 제공하는 것이 곤란하기 때문에, 이러한 화합물은 원래 약학 후보 화합물로부터 종종 제외된다. 상기 화합물의 제제를 개발하는 경우에는, 산소 투과성이 낮은 재료로 된 용기에 보관하거나, 추가로 용기내의 산소를 제거할 목적으로, 산소 이외의 가스로 용기내부 공간을 치환하거나, 대안적으로 산소 흡수제 또는 산소 제거제를 용기내에 동봉하는 것과 같은 제제에 대한 연구가 필요하다. 이러한 문제를 해결하는 기술로서, 산소에 대해 불안정한 질소 함유 축합 복소환식 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안정화된 필름 코팅 정제가 WO 03-051355 에 기재되어 있다. 또한, 산소에 대해 불안정한 유효 성분보다 더 불안정한 물질 (예를 들어, 경구 투여 가능한 산화방지제) 이 제제 중에 배합되어 화합물의 산화를 방지한다.
제제에 대한 연구 중에서, 가스 치환 및 산소 흡수제 또는 제거제를 이용한 대책은, 투약을 위해 용기를 개봉한 후의 안정성을 보증하는 것이 어렵기 때문에, 의료 현장에서의 사용을 제한하고; 예를 들어, 제제의 산화를 늦추기 위해 제제는 냉장고와 같은 저온 장소에 보관될 필요가 있다. 게다가, 용기에 충전되는 제제 수량의 제한 때문에, 보다 큰 제제 보관 장소가 필요하다. 따라서, 사용자 친화 측면에서 뒤떨어진다. 한편, 산소에 대해 불안정한 유효 성분보다 더 불안정한 물질을 제제 안에 배합하는 것은 제제 제조 공정에서의 안정화에 기여한다. 안정화 효과가 현저한 경우에는, 상기 특수 포장 형태를 가질 필요는 없지만, 물질을 제제 안에 배합하는 것은 대상 화합물의 물리화학적 성질에 의존한다. 또한, 경구 투여 가능한 산화방지제는 안전성 면에서 많지 않다. 예를 들어, 유럽에서는, BHT, BHA, 아스코르브산 등에 제한되기 때문에, 제제 연구를 구사할 수 있는 확률은 항상 높지 않다.
이러한 상황 하에서, 유효 성분을 안정화하는 제제가 제공될 수 있으면, 약학 후보 화합물이 널리 선택되고 보다 뛰어난 의약이 제공될 수 있음을 기대할 수 있기 때문에, 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 안정화한 제제의 다양화 및 더 뛰어난 제제의 개발이 요망되고 있다.
특허 문헌 1: WO 03-051355
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 산소에 대해 불안정한 유효 성분의 산화가 억제되는 제제를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 당의층에 결합제를 함유시키고, 이에 의해 산소 투과를 억제시킴으로써, 산소에 대해 불안정한 유효 성분의 산화가 억제될 수 있음을 찾아냈다. 상기 조사 결과에 기초한 추가 연구의 결과, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 포함한 부분과, (1) 당의기재로서 당 알콜 및 (2) 결합제를 함유하는 당의층을 포함하며, 상기 부분이 상기 당의층으로 피복되는 제제;
[2] 당 알콜이 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨로부터 선택되는 1종 이상의 당 알콜인 상기 [1] 항 기재의 제제;
[3] 당 알콜이 에리트리톨인 상기 [1] 항 기재의 제제;
[4] 당의기재로서 당을 추가로 함유하는 상기 [1] 항 기재의 제제;
[5] 결합제가 아라비아 고무 (gum arabic) 인 상기 [1] 항 기재의 제제;
[6] 추가로 필름 코트층을 포함하고, 당의층이 상기 필름 코트층으로 피복되는 상기 [1] 항 기재의 제제;
[7] 추가로 산화방지제를 포함하는 상기 [1] 항 기재의 제제;
[8] 산소에 대해 불안정한 유효 성분이 (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린인 상기 [1] 항 기재의 제제;
[9] 당의층의 중량이 제제 전체 중량의 약 20% 내지 약 40% 인 상기 [1] 항 기재의 제제;
[10] 당의층이 약 1 내지 약 50% (w/w) 의 결합제를 함유하는 상기 [1] 항 기재의 제제;
[11] 정제인 상기 [1] 항 기재의 제제;
[12] 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분을 함유하는 제제에 있어서, 유효 성분을 함유하는 부분을, (1) 당의기재로서 당 및/또는 당 알콜 그리고 (2) 결합제를 함유하는 당의층으로 피복하는 것을 포함하는 유효 성분의 산화 억제 방법;
[13] 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분을 함유하는 부분 및 당의층을 포함하는 제제에 있어서, 당의층에 결합제를 함유시키는 것을 포함하는 당의층의 산소 투과 억제 방법; 및
[14] 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분을 함유하는 부분을, (1) 당의기재로서 당 및/또는 당 알콜 그리고 (2) 결합제를 함유하는 당의층으로 피복하는 것을 포함하는, 유효 성분의 산화가 억제되는 당의제제의 제조 방법.
발명의 효과
본 발명에 따르면, 산소에 대해 불안정한 유효 성분의 산화가 억제되는 제제가 제공될 수 있다.
도 1 은 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명은 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분에 적용될 수 있고, 특히, 본 발명의 제제는 특히 산화 억제의 효과가 높기 때문에, 산소에 대해 불안정한 유효 성분에 적합하게 적용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "산소에 대해 불안정한" 은 어느 조건하에서 아스코르브산 나트륨보다 산화되기 쉽다는 것을 의미한다.
보다 구체적으로는, 40℃ 에서 그리고 75% RH 의 공기중에 1개월간 방치된 후 측정된 잔존율이 비교용 대조군인 아스코르브산 나트륨의 잔존율보다 낮은 유효 성분은 산소에 대해 불안정한 유효 성분이다. 본 발명에서 사용되는 어느 조건 하에서 "산소에 대해 불안정한 유효 성분" 의 구체적인 잔존율은 바람직하게는 98% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 95% (w/w) 이하, 더욱 더 바람직하게는 92% (w/w) 이하이다. 산소에 대해 불안정한 유효 성분 중에서, 산소에 대해 불안정한 질소 함유 복소환식 화합물 (예, 이소인돌린 화합물 및 디히드로피리딘 화합물) 이 바람직하다.
상기 화합물의 예는 (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (이하 때때로 화합물 A 로 언급) 을 포함한다. 화합물 A 는 WO 00-34262 에 기재된 공지 화합물이며, WO 00-34262 에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 여기서, 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분은 1종으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명은, "산소에 대해 불안정한 유효 성분" 이 유효 성분으로서 이용되는 경우를 참고로 보다 상세하게 설명되지만, 당업자에게 용이하게 이해되듯이, 유효 성분으로서 "산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분" 이 이용되는 경우에도 또한 동일한 것이 적용된다.
본 발명의 제제는 "산소에 대해 불안정한 유효 성분을 함유하는 부분" 을 갖는다. "부분" 은 하기 상세하게 설명되는 당의층으로 피복된다. 여기서, "부분" 은 당의층의 내측에 존재하는 부분일 뿐이고, 그 형태는 제한되지 않는다. 또한, "부분" 에서 산소에 대해 불안정한 유효 성분이 어떻게 존재하는지 특별히 제한되지 않는다.
"부분" 에서 "산소에 대서 불안정한 유효 성분" 의 함유율은, 특별히 제한되지 않지만, 통상 약 0.1% (w/w) 내지 약 95% (w/w), 바람직하게는 약 1.0% (w/w) 내지 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 1.5% (w/w) 내지 약 70% (w/w) 이다.
상기 기재로부터 분명하듯이, 유효 성분을 당의층으로부터 격리하는 중간층을 갖는 제제가 또한 본 발명의 범위내이다. 상기 경우, 중간층은 "산소에 대해 불안정한 유효 성분을 함유하는 부분" 을 구성한다. 중간층의 예는 방수성 피막, 장용성 피막, 서방성 피막, 그리고 당의층과의 접촉을 방지하기 위한 앵커 코트를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 더욱 구체적으로, 중간층은 중합체형 물질의 피막이 아닐 수 있지만, 예를 들어, 식용 물질, 예컨대, 경구 투여 제제에 사용된 1종 이상의 부형제를 함유하는 층일 수 있고, 또한 결합제 등을 함유할 수 있다. 자명하여도, 식용 물질이 방수성 피막, 장용성 피막, 서방성 피막, 그리고 당의층과의 접촉을 방지하기 위한 앵커 코트에 함유될 수 있다. 또한, 중간층은 1종으로 사용될 필요 없고, 본 발명의 제제는 복수의 중간층을 포함할 수 있다.
"산소에 대해 불안정한 유효 성분을 함유하는 부분" 의 형태의 예는, 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 함유하는 분말을 타정함으로써 수득되는 정제를 포함한다. 여기서, 상기 기재로부터 분명하듯이, 유효 성분은 당의층의 내측 부분에서 균질하게 존재할 필요 없고 국재화될 수 있다. 이와 같이, 유효 성분이 국재화되는 "내측 부분" 의 예는, 정제가 당의층의 내측 부분으로서 이용되는 경우, (1) 상기 유효 성분을 함유하는 분말과 상기 유효 성분 이외의 물질로 이루어지는 분말의 혼합물을 타정시킴으로써 수득되는 정제, (2) 유효 성분이 복수층 중의 1층 이상에 함유되는 이른바 적층 정제로 언급되는 정제, 및 (3) 내핵 및 외핵중 어느 하나가 유효 성분을 함유하는, 이른바 유핵정 (dry-coated tablet) 으로 언급되는 정제를 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서 유효 성분을 함유하는 부분의 형태의 예는 정제 외에, 과립을 포함한다. 과립의 예는 식용 물질로 된 핵이 부형제 또는 유효 성분으로 피복되는 형태를 포함하지만, 이것에 제한되지 않는다. 핵은 균질하게 피복될 필요 없고, 다층 구조로 피복될 수 있다. 추가로, 유효 성분은 이들 중 1층 이상에 불균질하게 또는 균질하게 함유될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 있어서 유효 성분을 함유하는 부분의 형태의 다른 예는, 적어도 유효 성분이 젤라틴 캡슐, HPMC 캡슐 및 풀루란 (pullulan) 캡슐로 대표되는 것 같은 식용 물질로 된 캡슐에 함유되는, 이른바 캡슐을 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기와 같이, 산소에 대해 불안정한 유효 성분은 1종으로 사용될 필요 없고, 또한 상기 언급된 유효 성분에 속하지 않는 1종 이상의 다른 유효 성분 (즉, 산소에 대해 불안정한 유효 성분 이외의 유효 성분) 과 조합으로 사용될 수 있다. 상기 경우, 상기 언급된 유효 성분에 속하지 않는 유효 성분이, 유효 성분이 함유되는 것과 동일한 부분에 배합될 수 있거나, 또는 동일 부분 이외의 부분에 배합될 수 있다. 예를 들어, 상기 적층된 정제에 있어서, 상기 유효 성분에 속하지 않는 유효 성분이, 유효 성분이 함유되는 층에 배합될 수 있거나, 또는 다른 층에 배합될 수 있다. 적층된 정제 이외의 기타 구현예에 동일한 것이 적용된다.
당의층의 내측 부분은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 첨가제의 예는 부형제, 붕괴제, 산화방지제, 유동화제, 결합제, 활택제, 착색제 및 방향제를 포함한다. 산화방지제는 본 발명의 제제에서 제조시 산화 방지의 관점으로부터 함유될 수 있다. 상기 첨가제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 제조성 향상의 목적으로, 과립 만니톨 및 무수 규산이 또한 제제에 함유될 수 있다. 따라서, 제조성 향상의 결과, 제제의 소형화 및 제조 시간의 단축이 또한 수득된다.
부형제의 예는 유당, 백당, 만니톨, 전분, 옥수수 전분, 미세결정 셀룰로오스 및 경질 무수 규산을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함한다.
산화방지제의 예는 아스코르브산 혹은 그 염 (예, 나트륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 무기 염기성 물질의 염, 염기성 아미노산 염, 메글루민 염 등), 아질산 나트륨, L-아스코르브산 스테아르산 에스테르, 아황산 수소 나트륨, 아황산 나트륨, 에데트산의 염 (예. 나트륨 염, 칼륨 염 및 칼슘 염), 에리소르브산, 염 산 시스테인, 시트르산, 아세트산 토코페롤, 시스테인, 디클로로이소시아누르산 칼륨, 디부틸히드록시톨루엔 (BHT), 대두 레시틴, 티오글리콜산 나트륨, 티오글리세롤, 토코페롤 (비타민 E), d-δ-토코페롤, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 팔미트산 아스코르브산, 피로아황산 나트륨, 부틸히드록시아니솔 (BHA), 1,3-부틸렌 글리콜, 벤조트리아졸, 펜타에리트리틸 테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시 페닐)프로피오네이트], 갈산 프로필 및 2-메르캅토벤지미다졸을 포함한다. 이들 중에서, 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산 칼륨, 아스코르브산 마그네슘 및 아스코르브산 칼슘이 바람직하고, 산화방지제는 이들의 복수 혼합물로서 조합으로 사용될 수 있다. 산화방지제는, 이들이 유효 성분과 균질하게 혼합되는 상태로 배합될 수 있지만, 이들과 불균질하게 배합될 수 있다. 또한, 산화방지제가, 유효 성분이 함유되는 부분과 상이한 부분에 배합될 수 있다. 예를 들어, 적층된 정제의 형태에 있어서, 산화방지제는, 유효 성분이 함유되는 층과 다른 층, 중간층 또는 당의층에 배합될 수 있다. 산화방지제는 본 발명에 의해 제공되는 제제의 임의 부분에 배합될 수 있다.
유동화제의 예는 경질 무수 규산, 규산 칼슘 및 규산 알루미늄을 포함한다.
활택제의 예는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크 및 콜로이드 실리카를 포함한다.
결합제의 예는 미세결정 셀룰로오스, 백당, 만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 자당, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 플루란을 포함한다.
본 발명의 제제는 당의층을 갖는다. 여기서, "당의" 는, 당의기재로서 당만을 이용하는 것에 한정되지 않는 의미이고, 당 및/또는 당 알콜이 당의층의 당의기재로서 사용된다. "당의층" 에서 "당의기재" 의 함유율은, 특별히 한정되지 않지만, 통상 약 10% (w/w) 내지 약 99% (w/w), 바람직하게는 약 25% (w/w) 내지 약 90% (w/w) 이다.
본 발명의 제제에서 당의층의 중량은 일반 제제의 당의층보다 낮고, 제제의 형태에 따라 변화한다. 예를 들어, 정제의 경우, 중량은 제제의 전체 중량의 약 20% 내지 약 50% 인 것이 바람직하고, 약 20% 내지 약 40% 인 것이 더욱 바람직하다.
당의 예는 자당 및 트레할로스를 포함한다. 당 알콜의 예는 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨을 포함한다.
당의기재로서는, 유효 성분의 산화 억제 관점, 제조성 향상, 당의층의 박층화 및 난수용성 유효 성분의 용출성의 관점으로부터, 당 알콜이 바람직하고, 에리트리톨이 특히 바람직하다. 여기서, 당의기재는 당 알콜과 당의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제를 구성하는 당의층은 결합제를 함유한다. "당의기재" 에서 "결합제" 의 함유율은, 특별히 한정되지 않지만, 통상 약 1% (w/w) 내지 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 5% (w/w) 내지 약 15% (w/w) 이다.
결합제의 예는 아라비아 고무, 플루란, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (HPMC 2208), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 (HPMC 2906), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (HPMC 2910), 메틸셀룰로오스 (MC), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 부분 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 전분, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알콜 (PVA), 미세결정 셀룰로오스-카르멜로오스 나트륨, 젤라틴, 잔탄 검, 트라가간트 검, 분말 트라가간트, 마크로골 200, 마크로골 300, 마크로골 400, 마크로골 600, 마크로골 1000, 마크로골 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000 및 폴리옥시에틸렌 [105] 폴리옥시프로필렌 [5] 글리콜을 포함한다.
결합제로서, 아라비아 고무가 특히 바람직하다.
당의기재로서 에리트리톨 및 결합제로서 아라비아 고무를 함유하는 당의층이 특히 바람직하다.
본 발명의 제제의 당의층은 당의기재 및 결합제 이외에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 은폐제, 증강제, 유동화제, 착색제 및 방향제를 포함한다. 은폐제의 예는 이산화티탄, 탈크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 및 황산바륨을 포함한다. 증강제의 예는 미세결정 셀룰로오스를 포함한다. 유동화제의 예는 탈크를 포함한다.
"착색제" 의 예는 황색 산화제2철, 산화제2철, 이산화티탄 및 리보플라빈을 포함한다.
"방향제" 는 합성물 및 천연물 중 임의적일 수 있고, 이의 예는 레몬 플레이버 (flavor), 라임 플레이버, 오렌지 플레이버, 딸기 플레이버 및 멘톨을 포함한다.
본 발명의 제제는, 소망에 의해, 추가로 당의층을 피복하는 필름 코트층을 포함할 수 있다. 필름 코트층이 당의층 상에 직접 피복될 수 있거나, 또는 중간층 등이 당의층과 필름 코트층 사이에 존재할 수 있다.
필름 코트층의 필름 기재의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함한다.
필름 코트층은, 필름 코트 기재 이외에, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 가소제, 은폐제, 유동화제 및 착색제를 포함한다.
가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
은폐제의 예는 이산화티탄, 탈크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 및 황산바륨을 포함한다.
유동화제의 예는 탈크를 포함한다.
착색제의 예는 황색 산화제2철, 산화제2철, 산화티탄 및 리보플라빈을 포함한다.
또한, 본 발명의 제제의 형태는, 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 포함한 부분이 당의기재로서 당 또는 당 알콜 및 결합제를 함유하는 당의층으로 피복되는 한, 특별히 한정되지 않지만, 통상 정제 또는 과립제, 바람직하게는 정제이다.
본 발명의 제제는 제제의 형태에 따라 종래 방식으로 제조될 수 있다.
산소에 대해 불안정한 유효 성분을 포함한 일반 정제가 당의층으로 피복되는 정제의 경우, 예를 들어, 정제는 종래 방식에 따라 다음과 같이 제조될 수 있다.
산소에 대해 불안정한 유효 성분은, 소망에 의해, 첨가되는 적당한 부형제 및 결합제와 혼합되고, 생성 혼합물은 과립 및 타정시켜 정제를 제공한다. 또한, 소망에 의해, 종래 방식에 따라, 일반 정제는 방수막으로 피복될 수 있다. 당의기재, 결합제, 그리고, 소망에 의해, 첨가되는 은폐제 및 증강제는, 적당한 비율로 정제수 중에 용해 또는 현탁되어 당의액을 제조한다. 그 다음, 일반 정제는 손을 통한 당의액의 분무 및/또는 0.1 내지 1,000 ㎛ 의 액적의 분무에 의해 당의 처리된다.
게다가, 소망에 의해, 필름 코팅을 실시하는 경우, 상기 필름 코트 기재, 및 소망에 의해 첨가되는 첨가제는 적당한 비율로 정제수 중에 용해 또는 현탁되어 필름 코팅액을 제조한다. 이어서, 당의층의 표면은 시판 코팅기를 이용한 필름 코팅액으로 분무된다.
또한, 당업자이면 용이하게 이해할 수 있듯이, 본 발명의 방법은 제제의 당의층에 결합제를 함유시킴으로써 실시된다.
상기 수득된 본 발명의 제제는 통상 방식으로 대상에 투여될 수 있다.
또한, 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제제가 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 고도로 안정화시킬 수 있기 때문에, 본 발명의 제제에서 당의층의 중량은 일반 제제내 당의층보다 낮을 수 있다.
예를 들어, 제제의 형태에 있어서 바람직한 구현예의 예는, 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 포함한 부분과, (1) 당의기재로서 당 알콜 및 (2) 결합제를 함유하는 당의층을 포함하고, 상기 부분이 당의층으로 피복되고, 당의층의 중량이 제제의 전체 중량의 약 20% 내지 약 40% 이며, 각 제제가 산소 가스 봉입된 용기내 (산소 가스 농도 95% 이상) 중에 40℃ 에서 4주 동안 보존되는 경우에 측정된 유효 성분의 잔존율이 약 93% 이상 (바람직하게는 약 95% 이상) 인 정제를 포함한다.
이하, 본 발명은 실시예 등을 참조로 보다 상세하게 설명될 것이지만, 이들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
또한, 하기 평가예에서 보존 조건은, "산소 가스 농도 95% 이상" 과 같은 다른 기재가 명세서에 없다면, 공기중의 보존을 의미한다. 또한, 하기 평가예의 보존 조건에 있어서, 습도 조정에 대한 다른 기재가 없다면 습도 조정은 실시되지 않았다.
참고예 1
화합물 A 의 벌크 분말 및 아스코르브산 나트륨을 각각 공기 중에 40℃ 및 75% RH 에서 1개월 동안 방치한 후, 그들의 잔존율을 측정하였다. 그 결과, 화합물 A의 잔존율은 89.7% (W/W) 이고, 아스코르브산 나트륨의 잔존율은 99.0% (W/W) 이었다.
화합물 A 의 정량화를 하기 조건 하에서 HPLC 방법에 의해 실시하였다.
용매: 아세토니트릴
측정 파장: 287 nm
칼럼: CHIRALCEL OJ-R 4.6mm × 150mm (Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)
이동상: 아세토니트릴/10 mM 아세트산 암모늄 수용액의 혼합액 (16 : 9)
오븐 온도: 25℃ 부근
아스코르브산 나트륨의 정량화를 요오드 적정법으로 실시하였다 (용매: 메타인산 용액 (1 → 50), 지시약: 전분 시험액).
대조예 1
제제를 표 1 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 즉, 100 mg 정제에 대해, 화합물 A (19700 g), D―만니톨 (34480 g), 아스코르브산 나트륨 (1970 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (2955 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 5% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (39400 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립 (58590 g) 을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho Co. 제작) 을 이용하여 정립 (sizing) 시켜 정립 분말을 수득하였다. 조립 및 과립 밀링을 2회 실시하고, 생성 화합물 A 의 정립 분말 (114100 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (6146 g) 및 스테아르산 마그네슘 (1214 g) 을 첨가하여 혼합 과립을 수득하였다. 혼합 과립을, 환형 펀치 (9.5 mm) 를 이용하는 타정 기 (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 330 mg 의 정제를 제조하였다. 생성 정제 (110900 g) 에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (3468 g), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (756 g), 이산화티탄 (756 g), 적색 산화제2철 (30.24 g) 및 황색 산화제2철 (30.24 g) 로 이루어지는 필름 코팅액을, 팬형 코팅기 (Dria coater 1200, Powrex Corporation) 를 이용하여 분무시켜, 1정제당 15 mg 의 피복을 실시해서 필름 코팅 정제를 수득하였다. 이때, 제품 온도를 40℃ 내지 50℃ 로 조정하였다. 유사하게, 25 mg 정제를 화합물 A 의 과립중 화합물 A 및 D-만니톨의 함량 조절로써 제조하였다.
25 mg 정제 100mg 정제
화합물 A 25.0 mg 100.0 mg
D-만니톨 250.0 mg 175.0 mg
아스코르브산 나트륨 10.0 mg 10.0 mg
HPC-L 10.0 mg 10.0 mg
Ac-Di-Sol 31.7 mg 31.7 mg
스테아르산 마그네슘 3.3 mg 3.3 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 10.32 mg 10.32 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 2.25 mg 2.25 mg
이산화티탄 2.25 mg 2.25 mg
황색 산화제2철 0.09 mg 0.09 mg
적색 산화제2철 0.09 mg 0.09 mg
합계 345.0 mg 345.0 mg
대조예 2
제제를 표 2 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 즉, 화합물 A (50 g), D-만니톨 (400 g), 미세결정 셀룰로오스 (100 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (30 g) 및 아스코르브산 나트륨 (20 g) 을 유동층 조립기(LAB-1, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 6% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (333 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho Co. 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 조립 및 과립 밀링을 2회 실시하고, 생성 화합물 A 의 정립 분말 (1085 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (58.5 g) 및 스테아르산 마그네슘 (11.5 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을, 환형 펀치 (9.5 mm, 면형상: 2단 R (3.8 - 11)) 를 이용하는 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 330 mg 의 정제를 제조하였다.
25 mg 정제
화합물 A 25.0 mg
D-만니톨 200.0 mg
아스코르브산 나트륨 10.0 mg
미세결정 셀룰로오스 50.0 mg
HPC-L 10.0 mg
Ac-Di-Sol 31.7 mg
스테아르산 마그네슘 3.3 mg
합계 330.0 mg
실시예 1
제제를 표 3 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 대조예 2 에서 수득된 정제 (330 g) 에, 에리트리톨 (221 g), 탈크 (68 g), 아라비아 고무 (34 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (17 g) 를 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 170 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다.
25 mg 정제
화합물 A 25.0 mg
D-만니톨 205.0 mg
아스코르브산 나트륨 5.0 mg
미세결정 셀룰로오스 50.0 mg
HPC-L 10.0 mg
Ac-Di-Sol 31.7 mg
스테아르산 마그네슘 3.3 mg
에리트리톨 110.5 mg
미세결정 셀룰로오스 8.5 mg
아라비아 고무 17.0 mg
멸균 탈크 34.0 mg
합계 500.0 mg
실시예 2
제제를 표 4 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 즉, 화합물 A (125 g), D-만니톨 (1025 g), 미세결정 셀룰로오스 (250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (75 g) 및 아스코르브산 나트륨 (25 g) 을 유동층 조립기 (MP-10, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 6% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (885 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho Co. 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 생성 화합물 A 의 정립 분말 (1240 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (66.8 g) 및 스테아르산 마그네슘 (13.2 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을, 환형 펀치 (9.5 mm, 면형상: 2단 R (3.8 - 11)) 를 이용하는 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 330 mg 의 정제를 제조하였다. 생성 정제 (330 g) 에, 에리트리톨 (221 g), 탈크 (68 g), 아라비아 고무 (34 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (17 g) 을 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 170 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다.
25 mg 정제
화합물 A 25.0 mg
D-만니톨 200.0 mg
아스코르브산 나트륨 10.0 mg
미세결정 셀룰로오스 50.0 mg
HPC-L 10.0 mg
Ac-Di-Sol 31.7 mg
스테아르산 마그네슘 3.3 mg
에리트리톨 110.5 mg
미세결정 셀룰로오스 8.5 mg
아라비아 고무 17.0 mg
멸균 탈크 34.0 mg
합계 500.0 mg
실시예 3
화합물 A (500 g), D-만니톨 (241.5 g), 미세결정 셀룰로오스 (95 g), 경질 무수 규산 (3 g) 및 아스코르브산 나트륨 (25 g) 을 유동층 조립기 (MP-10, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 6% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (475 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 생성 화합물 A 의 정립 분말 (803.7 g) 에, 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (42.8 g) 및 스테아르산 마그네슘 (8.6 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을, 환형 펀치 (8.5 mm, 면형상: 당의면 (6.5 R)) 를 이용하는 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 190 mg 의 정제를 제조하였다.
실시예 4
제제를 표 5 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 실시예 3 에서 수득된 정제 (190 g) 에, 에리트리톨 (1105 g), 탈크 (340 g), 아라비아 고무 (170 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (85 g) 를 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 100 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다.
실시예 5
제제를 표 5 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 실시예 3 에서 수득된 정제 (190 g) 에, 에리트리톨 (1105 g), 탈크 (340 g), 아라비아 고무 (170 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (85 g) 를 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 170 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다.
당의량 100 mg 당의량 170 mg
화합물 A 100.0 mg 100.0 mg
D-만니톨 48.3 mg 48.3 mg
미세결정 셀룰로오스 19.0 mg 19.0 mg
경질 무수 규산 0.6 mg 0.6 mg
아스코르브산 나트륨 5.0 mg 5.0 mg
HPC-L 5.7 mg 5.7 mg
Ac-Di-Sol 9.5 mg 9.5 mg
스테아르산 마그네슘 1.9 mg 1.9 mg
에리트리톨 65.0 mg 110.5 mg
미세결정 셀룰로오스 5.0 mg 8.5 mg
아라비아 고무 10.0 mg 17.0 mg
멸균 탈크 20.0 mg 34.0 mg
합계 290.0 mg 360.0 mg
실시예 6
제제를 표 6 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 화합물 A (40000 g), D-만니톨 (19320 g), 미세결정 셀룰로오스 (7600 g), 경질 무수 규산 (240 g) 및 아스코르브산 나트륨 (2000 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 6% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (38000 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립 (67330 g) 을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho Co. 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 생성 화합물 A 의 정립 분말 (65900 g) 에, 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (3506 g) 및 스테아르산 마그네슘 (701.1 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을, 환형 펀치 (8.5 mm) 를 이용하는 타정기 (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 190 mg 의 정제를 제조하였다. 생성 정제 (63650 g) 에, 에리트리톨 (21780 g), 탈크 (6700 g), 아라비아 고무 (3350 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (1675 g) 를 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Dria coater 1200, Powrex Corporation) 를 이용하여 분무시켰다. 1정제 당 80 mg, 90 mg 및 100 mg 의 피복을 실시한 경우, 샘플을 꺼내 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다.
당의량 100 mg 당의량 90 mg 당의량 80 mg
화합물 A 100.0 mg 100.0 mg 100.0 mg
D-만니톨 48.3 mg 48.3 mg 48.3 mg
미세결정 셀룰로오스 19.0 mg 19.0 mg 19.0 mg
경질 무수 규산 0.6 mg 0.6 mg 0.6 mg
아스코르브산 나트륨 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg
HPC-L 5.7 mg 5.7 mg 5.7 mg
Ac-Di-Sol 9.5 mg 9.5 mg 9.5 mg
스테아르산 마그네슘 1.9 mg 1.9 mg 1.9 mg
에리트리톨 65.0 mg 58.5 mg 52.0 mg
미세결정 셀룰로오스 5.0 mg 4.5 mg 4.0 mg
아라비아 고무 10.0 mg 9.0 mg 8.0 mg
멸균 탈크 20.0 mg 18.0 mg 16.0 mg
합계 290.0 mg 280.0 mg 270.0 mg
실시예 7
제제를 표 7 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 즉, 100 mg 정제에 대해, 화합물 A (2000 g), D-만니톨 (966 g), 미세결정 셀룰로오스 (380 g), 경질 무수 규산 (12 g) 및 아스코르브산 나트륨 (100 g) 을 유동층 조립기 (FD-5S, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 6% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (1900 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립 (3125.5 g) 을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho Co. 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 생성 화합물 A 의 정립 분말 (3214.8 g) 에, 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (166.3 g) 및 스테아르산 마그네슘 (33.3 g) 을 첨가하여 혼합 과립을 수득하였다. 혼합 과립을, 환형 펀치 (8.5 mm) 를 이용하는 타정기 (AQUARIUS 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 190 mg 의 정제를 제조하였다. 생성 정제 (2850 g) 에, 에리트리톨 (1462.5 g), 탈크 (450 g), 아라비아 고무 (225 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (112.5 g) 를 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Dria coater 500, Powrex Corporation) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 100 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다. 생성 당의정 (1160 g) 에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (111.7 g), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (32 g), 이산화티탄 (16 g) 및 황색 산화제2철 (0.32 g) 을 포함하는 필름 코팅액을, 팬형 코팅기 (Hicoater 30, Freund Industrial Co., Ltd.) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 8 mg 의 피복을 실시해서 필름 코팅 정제를 수득하였다. 이때, 제품 온도를 40℃ 내지 50℃ 로 조정하였다. 유사하게, 25 mg 정제를 화합물 A 의 과립중 화합물 A 및 D-만니톨의 함량 조절로써 제조하였다.
실시예 8
제제를 표 7 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 즉, 100 mg 정제에 대해, 화합물 A (40000 g), D-만니톨 (19320 g), 미세결정 셀룰로오스 (7600 g), 경질 무수 규산 (240 g) 및 아스코르브산 나트륨 (2000 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 6% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (38000 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립 (67330 g) 을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosahusho Co. 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 생성 화합물 A 의 정립 분말 (66080 g) 에, 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (3515 g) 및 스테아르산 마그네슘 (703 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다. 혼합 분말을, 환형 펀치 (8.5 mm) 를 이용하는 타정기 (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 190 mg 의 정제를 제조하였다. 생성 정제 (66500 g) 에, 에리트리톨 (22750 g), 탈크 (7000 g), 아라비아 고무 (3500 g) 및 미세결정 셀룰로오스 (1750 g) 를 포함하는 당의액을, 팬형 코팅기 (Dria coater 1200, Powrex Corporation) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 100 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다. 이때, 제품 온도를 35℃ 내지 55℃ 로 조정하였다. 생성 당의정 (100600 g) 에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (1938 g), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (555.2 g), 이산화티탄 (277.6 g) 및 황색 산화제2철 (5.552 g) 을 포함하는 필름 코팅액을, 팬형 코팅기 (Dria coater 1200, Powrex Corporation) 를 이용하여 분무시켜, 1정제 당 8 mg 의 피복을 실시해서 필름 코팅 정제를 수득하였다. 이때, 제품 온도를 40℃ 내지 50℃ 로 조정하였다. 유사하게, 25 mg 정제를 화합물 A 의 과립중 화합물 A 및 D-만니톨의 함량 조절로써 제조하였다.
25 mg 정제 100 mg 정제
화합물 A 25.0 mg 100.0 mg
D-만니톨 123.3 mg 48.3 mg
미세결정 셀룰로오스 19.0 mg 19.0 mg
경질 무수 규산 0.6 mg 0.6 mg
아스코르브산 나트륨 5.0 mg 5.0 mg
HPC-L 5.7 mg 5.7 mg
Ac-Di-Sol 9.5 mg 9.5 mg
스테아르산 마그네슘 1.9 mg 1.9 mg
에리트리톨 65.0 mg 65.0 mg
미세결정 셀룰로오스 5.0 mg 5.0 mg
아라비아 고무 10.0 mg 10.0 mg
멸균 탈크 20.0 mg 20.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.584 mg 5.584 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.6 mg 1.6 mg
이산화티탄 0.8 mg 0.8 mg
황색 산화제2철 0.016 mg 0.016 mg
합계 298.0 mg 298.0 mg
실시예 9
제제를 표 8 에 나타내는 처방에 따라 제조하였다. 즉, 25 mg 정제에 대해, 화합물 A (250 g), D-만니톨 (2500 g), 아스코르브산 나트륨 (100 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (150 g) 을 유동층 조립기 (FD-3S, Powrex Corporation) 에 넣고, 예열 및 혼합시켰다. 5% 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액 (2000 g) 을 분무시켜 화합물 A 의 과립을 제조하였다. 생성 화합물 A 의 과립을, 파워 밀 (Showa Kagaku Kikaikosakusho Co. 제작) 을 이용하여 정립시켜 정립 분말을 수득하였다. 조립 및 과립 밀링을 2회 실시하고, 생성 화합물 A 의 정립 분말 (2945 g) 에, 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol) (158.65 g) 및 스테아르산 마그네슘 (31.35 g) 을 첨가하여 혼합 과립을 수득하였다. 혼합 과립을, 환형 펀치 (9.5 mm) 를 이용하는 타정기 (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) 로 압축시켜, 각 중량 330 mg 의 정제를 제조하였다. 생성 정제 (1700 g) 에, 탈크 (1026 g), 과립 당 (1820 g), 이산화티탄 (112 g), 아라비아 고무 (172.2 g) 및 정제수 (910 g) 를 포함하는 혼련액, 탈크 (2631 g) 및 아라비아 고무 (53.7 g) 를 포함하는 산포제, 그리고 과립 당 (1620 g) 및 정제수 (809.7 g) 를 포함하는 시럽액을 이용하는 3롤 당의기 (16 인치 팬, Kikusui Seisakusho Ltd.) 를 이용한 종래 방법에 따라 당 피복을 실시하여, 1정제 당 300 mg 의 피복을 실시해서 당의정을 수득하였다.
25 mg 정제
화합물 A 25.0 mg
D-만니톨 250.0 mg
아스코르브산 나트륨 10.0 mg
HPC-L 10.0 mg
Ac-Di-Sol 16.7 mg
스테아르산 마그네슘 3.3 mg
과립 당 145.0 mg
이산화티탄 5.6 mg
아라비아 고무 10.4 mg
멸균 탈크 139.0 mg
합계 630.0 mg
평가예 1
대조예 2 및 실시예 1 에서 제조된 제제의 안정성 평가를, 각 제제를 유리 페트리 접시에서 소구분하고, 소구분된 제제를 40℃ 에서 33% RH 로 조정된 습도계 (상대습도 33%) 에서 각각 4주 동안 보존하고, 잔존율 및 관련 물질량 (분해물) 을 측정함으로써 실시하였다. 표 9 는 화합물 A 25 mg 정제의 안정성 평가 결과를 나타낸다. 이하, 화합물 A 의 함량 및 관련 물질은 하기 조건 하에서 HPLC 법으로 측정하였다.
함량: 10개 제제를 사용하고, 내부 표준액 A 25mL 의 정확한 양을 제제에 첨가하고, 추가로 아세토니트릴 75 mL 및 10 mM 아세트산 암모늄 용액 25 mL 를 제제에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 진탕 혼합하고 초음파 처리시켰다. 초음파 처리 후, 반응 혼합물을 격렬하고 진탕시키고, 아세토니트릴 125 mL 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 상기 현탁액 5 mL 를 재고, 추출 용매를 현탁액에 첨가하여 용액 100mL 를 수득하였다. 제조된 용액의 측정을 하기 측정 조건으로 실시하였다.
내부 표준액 A: 2-나프틸 벤조에이트의 아세토니트릴 용액(1 g → 25 g)
내부 표준액 B: 내부 표준액 A 25mL 의 정확한 양을 칭량하고, 아세토니트릴을 표준액에 첨가하여 용액 100 mL 의 정확한 양을 수득하였다.
추출 용매: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (7 : 3)
측정 파장: 287 nm
칼럼: CHIRALCEL OJ-R 5㎛ 4.6 mm × 150mm (Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)
이동상: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (9 : 16)
오븐 온도: 25℃ 부근
관련 물질 1: 10개 제제를 사용하고, 아세토니트릴 100 mL 및 10 mM 아세트산 암모늄 용액 25 mL 를 제제에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 진탕 혼합하고 초음파 처리하였다. 초음파 처리 후, 반응 혼합물을 격렬하게 진탕하고, 아세토니트릴 125 mL 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 상기 현탁액 5 mL 를 재고, 추출 용매를 현탁액에 첨가하여, 용액 100 mL 를 수득하였다. 제조된 용액의 측정을 하기 측정 조건으로 실시하였다.
추출 용매: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (7 : 3)
측정 파장: 287 nm
칼럼: CHIRALCEL OJ-R 5㎛ 4.6 mm × 150mm (Waters Co., Ltd. 제조)
이동상: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (16 : 9)
오븐 온도: 25℃ 부근
관련 물질 2: 10개 제제를 사용하고, 아세토니트릴 100 mL 및 10 mM 아세트산 암모늄 용액 25 mL 를 제제에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 진탕 혼합하고 초음파 처리하였다. 초음파 처리 후, 반응 혼합물을 격렬하게 진탕하고, 아세토니트릴 125 mL 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 상기 현탁액 5 mL 를 재고, 추출 용매를 현탁액에 첨가하여, 용액 100 mL 를 수득하였다. 제조된 용액의 측정을 하기 측정 조건으로 실시하였다.
추출 용매: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴 혼합액 (3 : 4)
측정 파장: 287 nm
칼럼: CAPCELL PAK C18 MG 5㎛ 4.6 mm × 150 mm (Shiseido Co., Ltd. 제조)
이동상: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (50 : 1) 및 아세토니트릴/10 mM 아세트산 암모늄 용액의 혼합액 (9 : 1) 의 구배
오븐 온도: 25℃ 부근
관련 물질 3: 10개 제제를 사용하고, 아세토니트릴 100 mL 및 10 mM 아세트산 암모늄 용액 25 mL 를 제제에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 진탕 혼합하고 초음파 처리하였다. 초음파 처리 후, 반응 혼합물을 격렬하게 진탕하고, 아세토니트릴 125 mL 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 상기 현탁액 5 mL 를 재고, 추출 용매를 현탁액에 첨가하여, 용액 100 mL 를 수득하였다. 제조된 용액의 측정을 하기 측정 조건으로 실시하였다.
추출 용매: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (3 : 7)
측정 파장: 287 nm
칼럼: XTerra MS C18 3.5㎛ 4.6 mm × 150 mm (Shiseido Co., Ltd. 제조)
이동상: 10 mM 아세트산 암모늄 용액/아세토니트릴의 혼합액 (4 : 3) 및 아세토니트릴/10 mM 아세트산 암모늄 용액의 혼합액 (9 : 1) 의 구배
오븐 온도: 25℃ 부근
그 결과, 표 9 에 나타내는 바와 같이, 대조예 2의 핵정에서 관련 물질량의 대폭적인 증가가 인정되었다. 관련 물질 (분해물) 의 생성은, 실시예 1 에서 수득된 당의정을 수득함으로써 현저하게 억제되었고, 이로써 안정성의 향상이 확인되었다.
보존 조건 및 평가 시점 잔존율 총 관련 물질
대조예 2 (핵정) 개시시 100.0% 1.02%
대조예 2 (핵정) 40℃, 33% RH, 1개월 98.5% 2.42%
실시예 1 (당의정) 개시시 100.0% 1.02%
실시예 1 (당의정) 40℃, 33% RH, 1개월 98.7% 1.16%
평가예 2
실시예 2 에서 제조된 제제의 안정성 평가를, 각 제제를 유리 페트리 접시에 소구분하고, 소구분된 제제를 25℃ 에서 33% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 33%) 중에 각각 2주 및 2개월 동안 보존하고, 이들을 40℃ 에서 33% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 33%) 중에 각각 1개월 동안 보존하고, 잔존율 및 관련 물질량 (분해물) 을 측정함으로써 실시하였다. 표 10 은 화합물 A 25 mg 정제의 제제 안정성 평가 결과를 나타내었다. 그 결과, 표 10 에 나타내는 바와 같은 안정성을 갖는 것이 확인되었다.
보존 조건 및 평가 시점 잔존율 총 관련 물질
실시예 2 (당의정) 개시시 100.0% 1.13%
실시예 2 (당의정) 25℃, 33% RH, 2주 99.8% 1.24%
실시예 2 (당의정) 25℃, 33% RH, 2개월 98.0% 1.31%
실시예 2 (당의정) 40℃, 33% RH, 1개월 100.7% 1.25%
평가예 3
실시예 4 및 실시예 5 에서 제조된 제제의 안정성 평가를, 각 제제를 산소 가스로 봉입된 용기 (산소 가스 농도: 95% 이상) 에서 소구분하고, 소구분된 제제를 40℃ 에서 각각 2주 동안 보존하고, 잔존율 및 관련 물질량 (분해물) 을 측정함으로써 실시하였다. 표 11 은 화합물 A 100 mg 정제에 대한 당 피복량 100 mg 및 170 mg 의 제제 안정성 평가 결과를 나타내었다. 그 결과, 표 11 에 나타내는 바와 같은 안정성을 갖는 것이 확인되었다.
보존 조건 및 평가 시점 잔존율 총 관련 물질
실시예 4 (당의량: 100 mg) 개시시 100.0% 1.78%
실시예 4 (당의량: 100 mg) 산소치환 40℃, 2주 100.4% 1.77%
실시예 5 (당의량: 170 mg) 개시시 100.0% 1.80%
실시예 5 (당의량: 170 mg) 산소치환 40℃, 2주 99.8% 1.74%
평가예 4
실시예 6 에서 제조되고, 상이한 당 피복량 (피복량: 80 mg, 90 mg 및 100 mg) 을 갖는 제제, 및 대조예 1 에서 제조된 100 mg 제제의 안정성의 평가를, 각 제제를 산소 가스로 봉입된 용기 (산소 가스 농도: 95% 이상) 에서 소구분하고, 소구분된 제제를 40℃ 에서 각각 4주 동안 보존하고, 잔존율 및 관련 물질량 (분해물) 을 측정함으로써 실시하였다. 표 12 는 화합물 A 100 mg 정제에 대해 당 피복량 80 mg, 90 mg 및 100 mg 제제의 안정성 평가 결과를 나타내었다. 그 결과, 표 12 에 나타내는 바와 같은 안정성을 갖는 것이 확인되었다. 또, 당 피복을 실시하지 않은 대조예 1 의 제제에 있어서는, 관련 물질량 (분해물) 의 현저한 증가가 인정되었다.
보존 조건 및 평가 시점 잔존율 총 관련 물질
실시예 6 (당의량: 80 mg) 개시시 100.0% 1.01%
실시예 6 (당의량: 80 mg) 산소 치환, 40℃, 4주 98.4% 0.98%
실시예 6 (당의량: 90 mg) 개시시 100.0% 1.01%
실시예 6 (당의량: 90 mg) 산소 치환, 40℃, 4주 96.5% 0.98%
실시예 6 (당의량: 100 mg) 개시시 100.0% 1.01%
실시예 6 (당의량: 100 mg) 산소 치환, 40℃, 4주 98.4% 0.98%
대조예 1 (필름 코팅 정제) 개시시 100.0% 3.30%
대조예 1 (필름 코팅 정제) 산소 치환, 40℃, 4주 91.8% 10.16%
평가예 5
실시예 7 에서 제조된, 당의층에 필름 코팅을 실시한 화합물 A 25 mg 제제 및 100 mg 제제의 안정성 평가를, 각 제제를 바이알에서 소구분하고, 바이알을 밀전하고, 소구분된 제제를 40℃ 에서 75% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 75%) 중에 각각 1개월 동안 보존하고, 잔존율 및 관련 물질량 (분해물) 을 측정함으로써 실시하였다. 표 13 은 화합물 A 25 mg 정제 및 100 mg 정제의 안정성 평가 결과를 나타내었다. 그 결과, 관련 물질 (분해물) 의 형성은 임의 제제에서 인정되지 않았고, 이는 표 13 에 나타내는 바와 같은 안정함이 확인되었다.
보존조건 및 평가시점 잔존율 총 관련 물질
실시예 7 (25 mg) 개시시 100.0% 1.14 %
실시예 7 (25 mg) 40℃, 1개월 100.2 % 1.11 %
실시예 7 (100 mg) 개시시 100.0 % 1.53 %
실시예 7 (100 mg) 40℃, 1개월 100.9 % 1.41 %
평가예 6
대조예 1 에서 제조된 화합물 A 25 mg 정제 및 화합물 A 100 mg 정제의 안정성 평가를, 각 제제를 유리 페트리 접시에 소구분하고, 40℃ 에서 33% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 33%) 및 40℃ 에서 75% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 75%) 중에 각각 6개월 동안 보존하고, 잔존율 및 산화 분해물 함량을 측정 (1개월 후 및 6개월 후) 함으로써 실시하였다. 표 14 는 화합물 A 25 mg 정제 및 100 mg 정제의 안정성 평가 결과를 나타내었다. 표 14 로부터 분명하듯이, 관련 물질의 증가가 인정되었다.
보존조건 및 평가시점 잔존율 총 관련 물질
대조예 1 (25 mg) 개시시 100.0 % 1.77 %
대조예 1 (25 mg) 40℃, 33% RH, 1개월 95.8 % 4.83 %
대조예 1 (25 mg) 40℃, 33% RH, 6개월 92.0 % 8.48 %
대조예 1 (25 mg) 40℃, 75% RH, 1개월 98.5 % 2.33 %
대조예 1 (25 mg) 40℃, 33% RH, 6개월 92.0 % 8.48 %
대조예 1 (100 mg) 개시시 100.0 % 3.21 %
대조예 1 (100 mg) 40℃, 33% RH, 1개월 97.0 % 6.13 %
대조예 1 (25 mg) 40℃, 33% RH, 6개월 92.0 % 8.48 %
대조예 1 (100 mg) 40℃, 75% RH, 1개월 99.5 % 4.38 %
대조예 1 (25 mg) 40℃, 33% RH, 6개월 92.0 % 8.48 %
평가예 7
실시예 7 에서 제조된, 당의층에서 필름 코팅을 실시한 화합물 A 25 mg 제제 및 l00 mg 제제의 안정성 평가를, 각 제제를 바이알에서 소구분하고, 바이알을 개방상태로, 40℃ 에서 건조제를 넣은 계, 40℃ 에서 44% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 44%) 및 40℃ 에서 75% RH 로 조정된 습도계 (상대 습도 75%) 중에, 각각 10개월 동안 보존하고, 잔존율 및 관련 물질량 (분해물) 을 측정함으로써 실시하였다. 그 결과, 관련 물질 (분해물) 의 형성은 임의 제제에서 인정되지 않았고, 이는 표 15 에 나타내는 바와 같은 안정함을 확인하였다.
평가시점 잔존율 총 관련 물질
실시예 7 (25 mg) 개시시 100.0 % 1.46 %
실시예 7 (25 mg) 40℃, 건조제, 10개월 101.9 % 1.44 %
실시예 7 (25 mg) 40℃, 44% RH, 10개월 103.1 % 1.47 %
실시예 7 (25 mg) 40℃, 75% RH, 10개월 102.7 % 1.48 %
실시예 7 (100 mg) 개시시 100.0 % 1.41 %
실시예 7 (100 mg) 40℃, 건조제, 10개월 98.3 % 1.41 %
실시예 7 (100 mg) 40℃, 44% RH, 10개월 98.5 % 1.38 %
실시예 7 (100 mg) 40℃, 75% RH, 10개월 97.0 % 1.38 %
평가예 8
실시예 9 및 실시예 7 에서 제조된 화합물 A 각 25 mg 제제의 용출성을 비교하였다. 그 결과, 실시예 7 의 제제가, 도 1 에 나타내는 바와 같이, 대조예 3의 제제에 비해 상당히 빨리 용출되었다.
용출 시험 조건: Japanese Pharmacopoeia paddle method, 100rpm, 37℃,
용출 시험액: 0.3 mol/L 라우릴 황산 나트륨을 함유한 0.05 mol/L 시트르산 완충액 (pH 3.0), 900 mL
본 발명에 따르면, 산소에 대해 불안정한 유효 성분의 산화를 억제한 제제가 제공된다.

Claims (14)

  1. 산소에 대해 불안정한 유효 성분을 포함한 부분과, (1) 당의기재로서 당 알콜 및 (2) 결합제를 함유하는 당의층을 포함하며, 상기 부분이 상기 당의층으로 피복되는 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 당 알콜이 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨로부터 선택되는 1종 이상의 당 알콜인 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 당 알콜이 에리트리톨인 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 당의기재로서 당을 추가로 함유하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 결합제가 아라비아 고무 (gum arabic) 인 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 추가로 필름 코트층을 포함하고, 당의층이 상기 필름 코트층으로 피복되는 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 추가로 산화방지제를 포함하는 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 산소에 대해 불안정한 유효 성분이 (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7―펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린인 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 당의층의 중량이 제제 전체 중량의 약 20% 내지 약 40% 인 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 당의층이 약 1 내지 약 50% (w/w) 의 결합제를 함유하는 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 정제인 제제.
  12. 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분을 함유하는 제제에 있어서, 유효 성분을 함유하는 부분을, (1) 당의기재로서 당 및/또는 당 알콜 그리고 (2) 결합제를 함유하는 당의층으로 피복하는 것을 포함하는 유효 성분의 산화 억제 방법.
  13. 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분을 함유하는 부분 및 당의층을 포함하는 제제에 있어서, 당의층에 결합제를 함유시키는 것을 포함하는 당의층의 산소 투과 억제 방법.
  14. 산소에 의해 산화될 수 있는 유효 성분을 함유하는 부분을, (1) 당의기재로서 당 및/또는 당 알콜 그리고 (2) 결합제를 함유하는 당의층으로 피복하는 것을 포함하는, 유효 성분의 산화가 억제되는 당의제제의 제조 방법.
KR1020077028672A 2005-06-10 2006-06-09 당의제제 KR20080014014A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005171443 2005-06-10
JPJP-P-2005-00171443 2005-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080014014A true KR20080014014A (ko) 2008-02-13

Family

ID=37498554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077028672A KR20080014014A (ko) 2005-06-10 2006-06-09 당의제제

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090030064A1 (ko)
EP (1) EP1889611A1 (ko)
JP (1) JPWO2006132360A1 (ko)
KR (1) KR20080014014A (ko)
CN (1) CN101193625A (ko)
AR (1) AR054133A1 (ko)
AU (1) AU2006256038A1 (ko)
BR (1) BRPI0611058A2 (ko)
CA (1) CA2610342A1 (ko)
CR (1) CR9523A (ko)
IL (1) IL187407A0 (ko)
MA (1) MA29540B1 (ko)
NO (1) NO20080175L (ko)
NZ (1) NZ563820A (ko)
PE (1) PE20070077A1 (ko)
RU (1) RU2407515C2 (ko)
TW (1) TW200716207A (ko)
WO (1) WO2006132360A1 (ko)
ZA (1) ZA200710333B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2251012A4 (en) 2008-02-11 2013-03-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co TABLET HAVING ENHANCED ELUTING PROPERTIES
TW201021832A (en) * 2008-09-30 2010-06-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
PT2474582T (pt) * 2009-09-02 2018-01-29 Nippon Soda Co Agente de revestimento que compreende uma hidroxialquilcelulose
CN101804042A (zh) * 2010-04-16 2010-08-18 山东新华制药股份有限公司 普拉格雷片剂的制备方法
WO2014203029A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-24 Freescale Semiconductor, Inc. Efficient scheduling in asynchronous contention-based system
FR3013186B1 (fr) * 2013-11-19 2019-07-19 Roquette Freres Nouveaux snacks non allergenes contenant des proteines vegetales
CN103977427A (zh) * 2014-05-08 2014-08-13 王�琦 一种糖衣产气粉配方及其制备方法
FR3067567B1 (fr) * 2017-06-19 2019-07-05 Roquette Freres Nouveau procede de drageification et formes solides drageifiees presentant des formes irregulieres
JP7503420B2 (ja) * 2020-05-18 2024-06-20 東和薬品株式会社 フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981001100A1 (fr) * 1979-10-17 1981-04-30 Roquette Freres Procede de drageification dure au sorbitol et produits ainsi obtenus
JPH0816052B2 (ja) * 1988-11-21 1996-02-21 エスエス製薬株式会社 糖衣錠
JP3507211B2 (ja) * 1995-07-13 2004-03-15 三菱化学株式会社 糖衣液及び糖衣錠
KR100660788B1 (ko) * 1998-12-04 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤조푸란 유도체, 그 제조법 및 용도
JP2001139495A (ja) * 1999-11-19 2001-05-22 Shin Etsu Chem Co Ltd フィルムコーティング剤及び経口固形製剤
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
JP2002047174A (ja) * 2000-05-26 2002-02-12 Towa Chem Ind Co Ltd 無糖コーティング製剤及びその製造方法
JP2002179559A (ja) * 2000-10-06 2002-06-26 Takeda Chem Ind Ltd 薄層糖衣錠およびその製造方法
JP2003113060A (ja) * 2001-10-02 2003-04-18 Lion Corp 発泡成分含有糖衣物
JP4336074B2 (ja) * 2001-11-15 2009-09-30 三菱商事フードテック株式会社 色調および食感が良好な硬質糖衣錠剤
CA2469940A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid compositions comprising compounds unstable to oxygen and method for stabilizing them
JP4590034B2 (ja) * 2002-01-31 2010-12-01 三菱商事フードテック株式会社 硬質糖衣製剤、糖衣液及び硬質糖衣製剤の製造方法
JP2004123578A (ja) * 2002-09-30 2004-04-22 Dainippon Ink & Chem Inc 糖衣錠およびその製造方法
JP2005298373A (ja) * 2004-04-08 2005-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 吸水性アミノ酸含有糖衣錠剤
JP4984455B2 (ja) * 2004-08-18 2012-07-25 日本新薬株式会社 二重被覆錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2407515C2 (ru) 2010-12-27
AU2006256038A1 (en) 2006-12-14
RU2007145426A (ru) 2009-06-20
WO2006132360A1 (ja) 2006-12-14
IL187407A0 (en) 2008-02-09
BRPI0611058A2 (pt) 2011-02-22
NO20080175L (no) 2008-03-04
AR054133A1 (es) 2007-06-06
JPWO2006132360A1 (ja) 2009-01-08
CA2610342A1 (en) 2006-12-14
NZ563820A (en) 2010-03-26
US20090030064A1 (en) 2009-01-29
MA29540B1 (fr) 2008-06-02
CR9523A (es) 2008-02-04
ZA200710333B (en) 2009-03-25
PE20070077A1 (es) 2007-02-07
EP1889611A1 (en) 2008-02-20
TW200716207A (en) 2007-05-01
CN101193625A (zh) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080014014A (ko) 당의제제
US20090281136A1 (en) Prasugrel pharmaceutical formulations
JPWO2016136849A1 (ja) 固形製剤
JP2006199632A (ja) 耐湿性口腔内崩壊錠の製造方法
CA2713365A1 (en) Stabilized sustained release composition of bupropion hydrochloride and process for preparing the same
JP5635491B2 (ja) 固形医薬組成物
JP2024040501A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含有するフィルムコーティング錠
MX2011013091A (es) Un antagonista del receptor de trombina y tableta con dosificacion fija de clopidogrel.
JP2020090471A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
JP2011162531A (ja) フェキソフェナジン含有フイルムコーテイング経口製剤
KR102206104B1 (ko) 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형
JP2016104812A (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤
KR20030081027A (ko) 피복 고형 최면 제제
CA2449998A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
EP3492083A1 (en) Solid preparation having improved light stability
JP7206872B2 (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
JP6106359B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
WO2019221215A1 (ja) ルビプロストン含有粒子状医薬組成物
KR20210096162A (ko) 의약 조성물
MX2007015289A (es) Tableta recubierta con azucar.
US20040180087A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP5791817B2 (ja) 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
US20100178338A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin
JP2023051897A (ja) 溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤
JP2023152768A (ja) 固形製剤、固形製剤の製造方法、および固形製剤の安定化方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid