CN101193625A - 糖衣制剂 - Google Patents

糖衣制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101193625A
CN101193625A CNA2006800206046A CN200680020604A CN101193625A CN 101193625 A CN101193625 A CN 101193625A CN A2006800206046 A CNA2006800206046 A CN A2006800206046A CN 200680020604 A CN200680020604 A CN 200680020604A CN 101193625 A CN101193625 A CN 101193625A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
tablet
sweet tablet
active component
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800206046A
Other languages
English (en)
Inventor
内山善博
仲野庆则
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37498554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101193625(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN101193625A publication Critical patent/CN101193625A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种制剂，其中通过将含有对氧不稳定的活性成分的部分用糖包衣层包衣，来稳定对氧不稳定的活性成分，所述糖包衣层包含(1)作为糖包衣基质的糖醇，和(2)粘合剂。

Description

糖衣制剂
技术领域
本发明涉及一种糖衣制剂。
背景技术
在药学有效的化合物中，存在对氧不稳定的化合物(即，其易于被氧化的化合物)。因为通过常规制备技术很难提供包含作为活性成分的这样的化合物稳定的制剂，所述化合物通常开始就被从药物候选化合物中排除。在开发该化合物的制剂时，需要用于所述制剂的某些装置，例如将所述制剂储存在由具有低氧气透过性物质制备的容器中，还可用非氧气以外的气体置换所述容器内部的间隙，可选地将吸氧气剂或除氧气剂密封在所述容器中以便除去所述容器中的氧气。作为解决这样的问题的技术，在WO03-051355中描述了包含对氧不稳定的含氮稠合杂环化合物作为活性成分的稳定的薄膜包衣片。另外，将比对氧不稳定的活性成分对氧更不稳定的物质(例如，口服给药的抗氧化剂)加入所述制剂中以防止所述化合物被氧化。
在用于所述制剂的这些装置中，使用气体置换和/或吸氧剂或除氧剂的装置引起在医学部位使用的限制，因为它难于确保在已经开封用于药物给药的容器后药物的稳定性；例如，在开封后需要将所述制剂储存在低温位置例如冰箱中以便延迟所述制剂的氧化。此外，由于填充进入容器的所述制剂的数量有限，需要用于所述制剂的较大储存场所。因此，它们在便于使用方面较差。同时，将比对氧不稳定的活性成分对氧更不稳定的物质加入所述制剂中有助于在制剂制备过程中的稳定。如果稳定的效果是显著的，不需要具有上述特定包装形式，但是将所述物质加入所述制剂中取决于所述靶向化合物的物理化学性质。而且，从安全的观点来看，不存在许多口服给药的抗氧化剂。例如，在欧洲其限于BHT、BHA、抗坏血酸等，因此可以设计药物的几率不一定高。
在这种情况下，其中对氧不稳定的活性成分被稳定的制剂的多样化和发展更优良的制剂是想要的，因为如果可以提供其中这样的活性成分被稳定的制剂，期望在很大程度上选择药用候选化合物和从而提供更优良的药物。
专利申请1：WO03-051355
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供其中对氧不稳定的活性成分的氧化被抑制的制剂。
解决问题的方法
本发明人已经发现可通过将粘合剂加入糖包衣层来抑制对氧不稳定的活性成分的氧化，从而抑制氧气透过。作为基于这一发现的进一步研究的结果，本发明人完成了本发明。
即，本发明提供：
[1]制剂，其包括含有对氧不稳定的活性成分的部分和糖包衣层，所述糖包衣层包括(1)作为糖包衣基质的糖醇，和(2)粘合剂，其中用所述糖包衣层包衣所述部分；
[2]如上述[1]描述的制剂，其中所述糖醇为一种或多种选自赤藓醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖醇；
[3]如上述[1]描述的制剂，其中所述糖醇为赤藓醇；
[4]如上述[1]描述的制剂，其进一步包含作为糖包衣基质的糖；
[5]如上述[1]描述的制剂，其中所述粘合剂为阿拉伯胶；
[6]如上述[1]描述的制剂，其进一步包括膜包衣层，其中所述糖包衣层被所述膜包衣层包覆；
[7]如上述[1]描述的制剂，其进一步包括抗氧化剂；
[8]如上述[1]描述的制剂，其中所述对氧不稳定的活性成分为(R)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚；
[9]如上述[1]描述的制剂，其中所述糖包衣层的重量占所述制剂总重量的约20％至约40％；
[10]如上述[1]描述的制剂，其中所述糖包衣层包含约1至约50％(w/w)的粘合剂；
[11]如上述[1]描述的制剂，其为片剂；
[12]抑制制剂中活性成分氧化的方法，所述制剂包含可可被氧氧化的活性成分，该方法包括用糖包衣层对包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣层包含(1)作为糖包衣基质的糖和/或糖醇和(2)粘合剂；
[13]抑制制剂中糖包衣层的氧透过的方法，所述制剂包括包含可被氧氧化的活性成分的部分和糖包衣层，该方法包括将粘合剂加入所述糖包衣层；和
[14]制备其中可被氧氧化的活性成分的氧化被抑制的糖包衣制剂的方法，该方法包括用糖包衣层对包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣层包含(1)作为糖包衣基质的糖和/或糖醇和(2)粘合剂。
发明效果
根据本发明，可以提供其中对氧不稳定的活性成分的氧化被抑制的制剂。
附图简述
图1为显示溶出特征的图。
具体实施方式
可以将本发明应用于可被氧氧化的活性成分，特别地，其适宜应用于对氧不稳定的活性成分，因为本发明的制剂具有特别高的氧化抑制作用。如本文使用的术语“对氧不稳定的”指在某些条件下其比抗坏血酸钠更易于被氧化。
更具体地，其中在将其置于在40℃和75％RH的空气中1月后测定的残留率(residual ratio)，比作为比较对照的抗坏血酸钠的残留率更低的活性成分为对氧不稳定的活性成分。在本发明中使用的“对氧不稳定的活性成分”在该条件下的具体残留率优选地为98％(w/w)或更少，更优选地为95％(w/w)或更少，并且甚至更优选地为92％(w/w)或更少。在对氧不稳定的活性成分中，对氧不稳定的含氮杂环化合物(例如，异二氢吲哚化合物和二氢吡啶化合物)是优选的。
这些化合物的实例包括(R)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚(在下文中有时称为化合物A)。化合物A为在WO00-34262中描述的已知化合物，其可通过其中描述的方法制备。在本文中，可被氧氧化的活性成分可以使用一种或两种或多种的组合。
在下文中，本发明针对将“对氧不稳定的活性成分”用作活性成分的情况来进一步详细描述来解释，但本领域技术人员容易理解，将“可被氧氧化的活性成分”用作活性成分的情况同样，。
本发明的制剂具有“包含对氧不稳定的活性成分的部分”。将所述“部分”用如下要详述的糖包衣层包衣。在此，所述“部分”只要存在于所述糖包衣层的内部，并且其形式不受限制。进一步地，有关所述对氧不稳定的活性成分在所述“部分”中如何存在没有特别地限制。
所述“对氧不稳定的活性成分”在所述“部分”中的含量没有特别地限制，但是通常为约0.1％(w/w)至约95％(w/w)，优选为约1.0％(w/w)至约80％(w/w)，更优选为约1.5％(w/w)至约70％(w/w)。
如从上述说明显而易见地，具有分隔活性成分与糖包衣层的中间层的制剂也在本发明的范围内。在这种情况下，所述中间层成为构成“包含对氧不稳定的活性成分的部分”的一部分。所述中间层的实例包括防水薄膜、肠溶性薄膜、缓释薄膜和用于阻止与所述糖包衣层接触的结合层(anchor coat)，但不限于这些。即，所述中间层可以不是聚合物样的衣层，例如可以是包含可食用的物质的层，并且，还可以包含粘合剂等，所述包含可食用的物质例如，至少一种用于在口服给药制剂中使用的赋形剂等。显而易见地，可以将所述可食用的物质包含在防水薄膜、肠溶性薄膜、缓释薄膜和用于防止与如上所述的糖包衣层接触的结合层中。另外，所述中间层不必是一种，本发明的制剂可包括多个中间层。
所述“包含对氧不稳定的活性成分的部分”的形式的实例包括将包含对氧不稳定的活性成分的粉末进行压片获得的片剂。在此，如上述说明显而易见地，所述活性成分在所述糖包衣层的内部部分不必均匀地存在，其可以局部存在。因此，所述活性成分在“内部部分”局部存在的实例如，在片剂被用作所述糖包衣层的内部部分的情况下，所述内部部分例如包括如下片剂：(1)通过压片粉末混合物获得的片剂，所述粉末混合物含上述的活性成分和不同于上述活性成分的物质组成的粉末，(2)被称为层压片的片剂，其中所述活性成分被包含在多层的至少一层中，和(3)被称为有核片的片剂，其中内核和外核之一包含该活性成分。
进一步地，在本发明中包含所述活性成分的部分的形式的实例除了包括片剂之外，还包括颗粒剂。所述颗粒剂的实例包括其中用赋形剂或所述活性成分对可食用的物质制备的药芯进行包衣的形式，但不限于此。所述药芯不必均匀地包衣，并且可以被包多层衣，而且，所述活性成分也可不均匀地或均匀地包含在它们中的至少一个层中。
此外，在本发明中包含所述活性成分的部分的形式的实例包括所谓的胶囊，其中至少所述的活性成分包含在由可食用的物质制备的胶囊中，如明胶胶囊、HPMC胶囊和支链淀粉胶囊所代表的。
在本发明中进一步地，如上所述，所述对氧不稳定的活性成分不必是一种，此外，其也可以与一种或多种不属于前述活性成分的其它活性成分(即，与所述对氧不稳定的活性成分不同的活性成分)组合使用。在这种情况下，可以将不属于前述活性成分的活性成分加入如包含所述活性成分的相同的部分中，或者将其加入与所述相同部分不同的部分中。例如，在前述的层压片中，可以将不属于前述活性成分的活性成分加入其中包含所述活性成分的层中，或者可以将其加入其它层中。可同样地应用于除了层压片的其它的实施方案中。
所述糖包衣层的内部部分可包含药学可接受的添加剂。
药学可接受的添加剂的实例包括赋形剂、崩解剂、抗氧化剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和调味剂。根据防止在其制备期间氧化的观点，在本发明的制剂中可包含抗氧化剂。这些添加剂可以单独使用或两种或多种组合使用。为了提高制造性，在所述制剂中也可包含粒状甘露醇和硅酸酸酐。因此，作为提高制造性的结果，可获得制剂小型化和生产时间的减少。
所述赋形剂的实例包括乳糖、白糖、甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素和轻质无水硅酸。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素。
抗氧化剂的实例包括抗坏血酸或其盐(例如钠盐、钙盐、镁盐、钾盐、无机碱性物质的盐、碱性氨基酸盐、葡甲胺盐等)、亚硝酸钠、L-抗坏血酸、硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸盐(例如钠盐、钾盐和钙盐)、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、乙酸生育酚、半胱氨酸、二氯异氰尿酸钾、二丁基羟基甲苯(BHT)、大豆磷脂、硫乙醇酸钠、硫甘油、生育酚(维生素E)、d-δ-生育酚、甲醛次硫酸氢钠、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、丁羟茴醚(BHA)、1，3-丁二醇、苯并三唑、五赤藓醇四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯]、没食子酸丙酯和2-巯基苯并咪唑。这些中，抗坏血酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁和抗坏血酸钙为优选的，抗氧化剂可以按其多种的混合物组合使用。所述抗氧化剂可以以与所述活性成分均匀地混合的状态加入，但还可以以非均匀混合的状态加入。进一步地，可以将所述抗氧化剂加入与其中包含活性成分的部分不同的部分中。例如，在层压片的形式中，可以将抗氧化剂加入与其中包含活性成分的层不同的层，中间层或糖包衣层。可以将抗氧化剂加入本发明提供的制剂的任意部分中。
助流剂的实例包括轻质无水硅酸、硅酸钙和硅酸铝。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、白糖、甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和支链淀粉。
本发明的制剂具有糖包衣层。本文中，所述“糖包衣”不限于指仅仅使用糖作为所述糖包衣层层的糖包衣基质，可使用糖和/或糖醇作为所述糖包衣层的糖包衣基质。所述“糖包衣基质”在所述“糖包衣层”中的含量不受特别地限制，但是通常为约10％(w/w)至约99％(w/w)，优选为约25％(w/w)至约90％(w/w)。
所述糖包衣层在本发明的制剂中的重量比糖包衣层在常规制剂中的重量低，并且根据制剂的形式改变。例如，在片剂的情况下，所述重量优选地为制剂总重量的约20％至约50％，更优选约20％至约40％。
糖的实例包括蔗糖和海藻糖。糖醇的实例包括赤藓醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇。
作为糖包衣基质，根据抑制活性成分的氧化、提高制造性、使糖包衣层变薄和水不溶性活性成分的溶出性而言，糖醇为优选的，赤藓醇为特别优选的。本文中，所述糖包衣基质可以组合使用糖醇与糖。
本发明的制剂的糖包衣层包含粘合剂。“粘合剂”在所述“糖包衣基质”中的含量不受特别地限制，但是通常为约1％(w/w)至约50％(w/w)，优选约5％(w/w)至约15％(w/w)。
粘合剂的实例包括阿拉伯胶、支链淀粉、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素2208(HPMC 2208)、羟丙基甲基纤维素2906(HPMC 2906)、羟丙基甲基纤维素2910(HPMC 2910)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、低-取代的羟丙基纤维素、糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇(PVA)、微晶纤维素羧甲纤维素钠、明胶、黄原胶、西黄蓍胶、粉末化的西黄蓍胶、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，聚乙二醇20000和聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇。
作为粘合剂，阿拉伯胶为特别优选的。
包含赤藓醇作为糖包衣基质和阿拉伯作为粘合剂的糖包衣层为特别优选的。
本发明的制剂的糖包衣层可包含除了糖包衣基质和粘合剂之外的其他药学可接受的添加剂。添加剂的实例包括掩蔽剂、增效剂、助流剂、着色剂和调味剂。掩蔽剂的实例包括二氧化钛、滑石、碳酸钙、碳酸镁和硫酸钡。增效剂的实例包括微晶纤维素。助流剂的实例包括滑石。
“着色剂”的实例包括黄色氧化铁、氧化铁、二氧化钛和核黄素。
“调味剂”可以是任何合成材料和天然产物，其实例包括柠檬香精、酸橙香精、桔子香精、草莓香精和薄荷醇。
本发明的制剂可根据需要进一步地具有包衣所述糖包衣层的膜包衣层。所述膜包衣层可以直接包衣在所述糖包衣层上，或在所述糖包衣层和膜包衣层之间存在中间层等。
所述膜包衣层的膜包衣基质的实例包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
所述膜包衣层还可包含除所述膜包衣基质之外的药学可接受的添加剂。添加剂的实例包括增塑剂、掩蔽剂、助流剂和着色剂。
增塑剂的实例包括聚乙二醇。
掩蔽剂的实例包括二氧化钛、滑石、碳酸钙、碳酸镁和硫酸钡。
助流剂的实例包括滑石。
着色剂的实例黄色氧化铁、氧化铁、二氧化钛和核黄素。
进一步地，本发明的制剂的形式不受特别的限制，只要包含对氧不稳定的活性成分的部分被用糖包衣层包衣，所述糖包衣层包含作为糖包衣基质的糖或糖醇和粘合剂，但是其通常为片剂或颗粒剂，优选片剂。
本发明的制剂可以通过常规方式制备，取决于制剂的形式。
在其中包含所述对氧不稳定的活性成分的素片被所述糖包衣层包衣的片剂的情况下，例如，所述片剂可以按如下所述根据常规方法制备。
如有必要，将所述对氧不稳定的活性成分与要加入的适宜的赋形剂和粘合剂等混合，并且将得到的混合物进行造粒，然后压片以得到片剂。进一步地，如有必要，根据常规方法，可以用防水膜包衣所述素片。将要加入的糖包衣基质、粘合剂和如有必要的掩蔽剂和增效剂以适当的比例溶解或悬浮在纯化水中以制备糖包衣溶液。然后，对所述素片实施手动喷雾所述糖包衣溶液和/或喷雾0.1至1000μm的液滴的糖包衣。
而且，如有必要，当进行膜包衣时，将要加入的前述膜包衣基质和如有必要的添加剂以适当的比例溶解或悬浮在纯化水中以制备膜包衣溶液。然后，使用市售获得的包衣机将膜包衣溶液喷雾所述糖包衣层的表面。
进一步地，如本领域技术人员容易理解的，本发明的方法为通过将粘合剂包含在所述制剂的糖包衣层中而实施。
由此获得的本发明的制剂可以通过常规方式给药至对象。
进一步地，如上所述，所述糖包衣层在本发明的制剂中的重量可以比糖包衣层在常规制剂中的重量低，因为，本发明的制剂可以高度地稳定对氧不稳定的活性成分。
例如，在所述制剂的形式中优选的实施方案的实例包括片剂，所述片剂包括含有对氧不稳定的活性成分的部分和糖包衣层，所述糖包衣层包含(1)作为糖包衣基质的糖醇和(2)粘合剂，其中用所述糖包衣层包衣所述部分，所述糖包衣层的重量占制剂总重量的约20％至约40％，当将各制剂储存在40℃的充满氧气的容器(氧气的浓度为95％或更高)中4周时，测定所述活性成分的残留率为约93％或更高(优选约95％或更高)。
[实施例]
在下文中，本发明将通过实施例等进行更详细地描述，但是它们并不意味着限制本发明。
另外，下述评价实施例中的储藏条件指储存在空气中，除非在说明书中另有说明，比如“氧气浓度为95％或更高”。进一步地，在下述评价实施例的储藏条件中，不进行湿度调节，除非另有描述有关湿度调节。
参考例1
将化合物A和抗坏血酸钠分别置于40℃和75％RH的空气中1月，然后测定其残留率。结果，化合物A的残留率为89.7％(W/W)，抗坏血酸钠的残留率为99.0％(W/W)。
用在下述条件下的HPLC方法进行化合物A的定量。
溶剂：乙腈
测量波长：287nm
柱：CHIRALCEL OJ-R 4.6mm×150mm(Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)
流动相：乙腈/10mM乙酸铵水溶液(16∶9)的混合溶液
柱温箱温度：约25℃
用碘滴定法(溶剂：偏磷酸溶液(1→50)，指示剂：淀粉试液)进行抗坏血酸钠的定量。
对照例1
根据表1所示的配方制备制剂。即，对于100mg片剂，将化合物A(19700g)、D-甘露醇(34480g)、抗坏血酸钠(1970g)和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(2955g)加入流化床造粒机(WSG-60，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的5％水溶液(39400g)以制备化合物A的颗粒。通过使用粉末研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒(58590)，得到整粒颗粒。进行造粒和整粒两次，向得到的化合物A的整粒粒化的颗粒(114100g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(6146g)和硬脂酸镁(1214g)，得到混合的颗粒。用使用圆形冲头(9.5mm)的压片机压制混合的颗粒(AQUARIUS36K，菊水制作所)，制得每片重330mg的片剂。通过使用锅式包衣机(Dria coater1200，Powrex Corporation)将膜包衣溶液喷雾到得到的片剂(110900g)上，以便获得15mg每片的包衣，从而得到膜包衣片，所述的膜包衣溶液由羟丙基甲基纤维素(3468g)、聚乙二醇6000(756g)、二氧化钛(756g)、红色氧化铁(30.24g)和黄色氧化铁(30.24g)组成。此时将产品温度调节至40℃至50℃进行包衣。同样，通过控制在化合物A颗粒中化合物A和D-甘露醇的含量来制备25mg片剂。
[表1]
    25mg片剂     100mg片剂
    化合物A     25.0mg     100.0mg
    D-甘露醇     250.0mg     175.0mg
    抗坏血酸钠     10.0mg     10.0mg
    HPC-L     10.0mg     10.0mg
    Ac-Di-Sol     31.7mg     31.7mg
    硬脂酸镁     3.3mg     3.3mg
    羟丙基甲基纤维素     10.32mg     10.32mg
    聚乙二醇6000     2.25mg     2.25mg
    二氧化钛     2.25mg     2.25mg
    黄色氧化铁     0.09mg     0.09mg
    红色氧化铁     0.09mg     0.09mg
    总重     345.0mg     345.0mg
对照例2
根据表2所示的配方制备制剂。即，将化合物A(50g)、D-甘露醇(400g)、微晶纤维素(100g)、交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(30g)和抗坏血酸钠(20g)置入流化床造粒机(LAB-1，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的6％水溶液(333g)以制备化合物A的颗粒。通过使用粉末研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒，得到整粒化的颗粒。进行造粒和整粒两次，向得到的化合物A的整粒化的颗粒(1085g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(58.5g)和硬脂酸镁(11.5g)，得到混合颗粒。用使用圆形冲头(9.5mm，面形状：两个阶段R(3.8-11))的压片机(Correct19K，菊水制作所)压制混合颗粒，制备每片重330mg的片剂。
[表2]
    25 mg片剂
    化合物A     25.0mg
    D-甘露醇     200.0mg
    抗坏血酸钠     10.0mg
    微晶纤维素     50.0mg
    HPC-L     10.0mg
    Ac-Di-Sol     31.7mg
    硬脂酸镁     3.3mg
    总重     330.0mg
实施例1
根据表3所示的配方制备制剂。通过使用锅式包衣机(Hicoater 20，FreundIndustrial Co.，Ltd.)向在对照例2中获得的片剂(330g)喷雾糖包衣溶液，以便获得170mg每片的包衣，从而得到糖衣片，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(221g)、滑石(68g)、阿拉伯胶粉末(34g)和微晶纤维素(17g)。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。
[表3]
    25mg片剂
    化合物A     25.0mg
    D-甘露醇     205.0mg
    抗坏血酸钠     5.0mg
    微晶纤维素     50.0mg
    HPC-L     10.0mg
    Ac-Di-Sol     31.7mg
    硬脂酸镁     3.3mg
    赤藓醇     110.5mg
    微晶纤维素     8.5mg
    阿拉伯胶粉末     17.0mg
    无菌滑石     34.0mg
    总重     500.0mg
实施例2
根据表4所示的配方制备制剂。即，将化合物A(125g)、D-甘露醇(1025g)、微晶纤维素(250g)、交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(75g)和抗坏血酸钠(25g)置入流化床造粒机(MP-10，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的6％水溶液(885g)以制备化合物A的颗粒。通过使用颗粒研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒，得到整粒化的颗粒。向得到的化合物A的整粒化的颗粒(1240g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(66.8g)和硬脂酸镁(13.2g)，得到混合颗粒。用使用圆表面形状冲头(9.5mm，面形状：两个阶段R(3.8-11))的压片机(Correct 19K，菊水制作所)压制混合颗粒，制备每片重330mg的片剂。使用锅式包衣机(Hicoater20，Freund Industrial Co.，Ltd.)向得到的片剂(330g)喷雾糖包衣溶液，以便获得170mg每片的包衣，从而得到糖衣片剂，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(221g)、滑石(68g)、阿拉伯胶粉末(34g)和微晶纤维素(17g)。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。
[表4]
    25mg片剂
    化合物A     25.0mg
    D-甘露醇     200.0mg
    抗坏血酸钠     10.0mg
    微晶纤维素     50.0mg
    HPC-L     10.0mg
    Ac-Di-Sol     31.7mg
    硬脂酸镁     3.3mg
    赤藓醇     110.5mg
    微晶纤维素     8.5mg
    阿拉伯胶粉末     17.0mg
    无菌滑石     34.0mg
    总重     500.0mg
实施例3
将化合物A(500g)、D-甘露醇(241.5g)、微晶纤维素(95g)、轻质无水硅酸(3g)和抗坏血酸钠(25g)置入流化床造粒机(MP-10，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的6％水溶液(475g)以制备化合物A的颗粒。通过使用颗粒研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒，得到整粒化的颗粒。向得到的化合物A的整粒化的颗粒(803.7g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(42.8g)和硬脂酸镁(8.6g)，以获得混合颗粒。用使用圆形冲头(8.5mm，面形状：糖包衣面(6.5R))的压片机(Correct 19K，菊水制作所)压制混合颗粒来制备每片重190mg的片剂。
实施例4
根据表5所示的配方制备制剂。通过使用锅式包衣机(Hicoater 20，FreundIndustrial Co.，Ltd.)向在实施例3中获得的片剂(190g)喷雾糖包衣溶液以便获得100mg每片的包衣，从而得到糖衣片剂，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(1105g)、滑石(340g)、阿拉伯胶粉末(170g)和微晶纤维素(85g)。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。
实施例5
根据表5所示的配方制备制剂。通过使用锅式包衣机(Hicoater 20，FreundIndustrial Co.，Ltd.)向在实施例3中获得的片剂(190g)喷雾糖包衣溶液以便获得170 mg每片的包衣，从而获得糖衣片剂，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(1105g)、滑石(340g)、阿拉伯胶粉末(170g)和微晶纤维素(85g)。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。
[表5]
  100mg的糖包衣量   170mg的糖包衣量
    化合物A     100.0mg     100.0mg
    D-甘露醇     48.3mg     48.3mg
    微晶纤维素     19.0mg     19.0mg
    轻质无水硅酸     0.6mg     0.6mg
    抗坏血酸钠     5.0mg     5.0mg
    HPC-L     5.7mg     5.7mg
    Ac-Di-Sol     9.5mg     9.5mg
    硬脂酸镁     1.9mg     1.9mg
    赤藓醇     65.0mg     110.5mg
    微晶纤维素     5.0mg     8.5mg
    阿拉伯胶粉末     10.0mg     17.0mg
    无菌滑石     20.0mg     34.0mg
    总重     290.0mg     360.0mg
实施例6
根据表6所示的配方制备制剂。将化合物A(40000g)、D-甘露醇(19320g)、微晶纤维素(7600g)、轻质无水硅酸(240g)和抗坏血酸钠(2000g)置入流化床造粒机(WSG-60，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的6％水溶液(38000g)以制备化合物A的颗粒。通过使用颗粒研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒(67330g)，得到整粒化的颗粒。向得到的化合物A的整粒化的颗粒(65900g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(3506g)和硬脂酸镁(701.1g)，得到混合颗粒。用使用圆形冲头(8.5mm)的压片机(AQUARIUS36K，菊水制作所)压制混合颗粒，制得每片重190mg的片剂。通过使用锅式包衣机(Dria coater1200，PowrexCorporation)向得到的片剂(63650g)喷雾糖包衣溶液，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(21780g)、滑石(6700g)、阿拉伯胶粉末(3350g)和微晶纤维素(1675g)。当获得80mg、90mg和100mg每片的包衣时，取出样品，得到糖衣片剂。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。
[表6]
  100mg的糖包衣量   90mg的糖包衣量 80 mg的糖包衣量
    化合物A   100.0mg   100.0mg   100.0mg
    D-甘露醇   48.3mg   48.3mg   48.3mg
    微晶纤维素   19.0mg   19.0mg   19.0mg
    轻质无水硅酸   0.6mg   0.6mg   0.6mg
    抗坏血酸钠   5.0mg   5.0mg   5.0mg
    HPC-L   5.7mg   5.7mg   5.7mg
    Ac-Di-Sol   9.5mg   9.5mg   9.5mg
    硬脂酸镁   1.9mg   1.9mg   1.9mg
    赤藓醇   65.0mg   58.5mg   52.0mg
    微晶纤维素   5.0mg   4.5mg   4.0mg
    阿拉伯胶粉末   10.0mg   9.0mg   8.0mg
    无菌滑石   20.0mg   18.0mg   16.0mg
    总重   290.0mg   280.0mg   270.0mg
实施例7
根据表7所示的配方制备制剂。即，对于100mg片剂，将化合物A(2000g)、D-甘露醇(966g)、微晶纤维素(380g)、轻质无水硅酸(12g)和抗坏血酸钠(100g)置入流化床造粒机(FD-5S，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的6％水溶液(1900g)以制备化合物A的颗粒。通过使用颗粒研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒(3125.5g)，得到整粒化的颗粒。向得到的化合物A的整粒化的颗粒(3214.8g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(166.3g)和硬脂酸镁(33.3g)，得到混合颗粒。用使用圆形冲头(8.5mm)的压片机(AQUARIUS19K，菊水制作所)压制混合颗粒，制得每片重190mg的片剂。使用锅式包衣机(Hicoater Driacoater500，Powrex Corporation)向得到的片剂(2850g)喷雾糖包衣溶液，以便获得100mg每片的包衣，从而得到糖衣片剂，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(1462.5g)、滑石(450g)、阿拉伯胶粉末(225g)和微晶纤维素(112.5g)。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。使用锅式包衣机(Hicoater30，Freund Industrial Co.，Ltd.)向得到的糖衣片剂(1160g)喷雾膜包衣溶液，以便获得8mg每片的包衣，从而得到膜包衣片，所述膜包衣溶液包括羟丙基甲基纤维素(111.7g)、聚乙二醇6000(32g)、二氧化钛(16g)和黄色氧化铁(0.32g)。此时将产品温度调节至40℃至50℃进行包衣。类似地，通过控制化合物A和D-甘露醇在化合物A的颗粒中的含量制备25mg片剂。
实施例8
根据表7所示的配方制备制剂。即，对于100mg片剂，将化合物A(40000g)、D-甘露醇(19320g)、微晶纤维素(7600g)、轻质无水硅酸(240g)和抗坏血酸钠(2000g)置入流化床造粒机(WSG-60，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的6％水溶液(38000g)以制备化合物A的颗粒。通过使用颗粒研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒(67330g)，得到整粒化的颗粒。向得到的化合物A的整粒化的颗粒(66080g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(3515g)和硬脂酸镁(703g)，得到混合颗粒。用使用圆形冲头(8.5mm)的压片机(AQUARIUS36K，菊水制作所)压制混合颗粒，制得每片重190mg的片剂。通过使用锅式包衣机(Driacoater1200，Powrex Corporation)向得到的片剂(66500g)喷雾糖包衣溶液以便获得100mg每片的包衣，从而获得糖衣片剂，所述糖包衣溶液包括赤藓醇(22750g)、滑石(7000g)、阿拉伯胶粉末(3500g)和微晶纤维素(1750g)。此时将产品温度调节至35℃至55℃进行包衣。使用锅式包衣机(Hicoater Driacoater1200，Powrex Corporation)向得到的糖衣片剂(100600g)喷雾膜包衣溶液，以便获得8mg每片的包衣，从而得到膜包衣片，所述膜包衣溶液包括羟丙基甲基纤维素(1938g)、聚乙二醇6000(555.2g)、二氧化钛(277.6g)和黄色氧化铁(5.552g)。此时将产品温度调节至40℃至50℃进行包衣。类似地，通过控制化合物A和D-甘露醇在化合物A的颗粒中的含量制备25mg片剂。
[表7]
    25mg片剂     100mg片剂
    化合物A     25.0mg     100.0mg
    D-甘露醇     123.3mg     48.3mg
    微晶纤维素     19.0mg     19.0mg
    轻质无水硅酸     0.6mg     0.6mg
    抗坏血酸钠     5.0mg     5.0mg
    HPC-L     5.7mg     5.7mg
    Ac-Di-Sol     9.5mg     9.5mg
    硬脂酸镁     1.9mg     1.9mg
    赤藓醇     65.0mg     65.0mg
    微晶纤维素     5.0mg     5.0mg
    阿拉伯胶粉末     10.0mg     10.0mg
    无菌滑石     20.0mg     20.0mg
    羟丙基甲基纤维素     5.584mg     5.584mg
    聚乙二醇6000     1.6mg     1.6mg
    二氧化钛     0.8mg     0.8mg
    黄色氧化铁     0.016mg     0.016mg
    总重     298.0mg     298.0mg
实施例9
根据表8所示的配方制备制剂。即，对于25mg片剂，将化合物A(250g)、D-甘露醇(2500g)、抗坏血酸钠(100g)和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(150g)置入流化床造粒机(FD-3S，Powrex Corporation)中，预热并混合。喷雾羟丙基纤维素(HPC-L)的5％水溶液(2000g)以制备化合物A的颗粒。通过使用颗粒研磨机(昭和化学机械工作所制造)整粒化得到的化合物A的颗粒，得到整粒化的颗粒。进行造粒和整粒两次，向得到的化合物A的整粒化的颗粒(2945g)中加入交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)(158.65g)和硬脂酸镁(31.35g)，得到混合的颗粒。用通过使用圆形冲头(9.5mm)的压片机(AQUARIUS36K，菊水制作所)压制混合的颗粒，制得每片重330mg的片剂。对于得到的片剂(1700g)，根据常规方法利用三辊(three roll)糖包衣机(16英寸锅，菊水制作所)使用捏合溶液(kneading solution)、撒粉和糖浆溶液进行糖包衣以便获得300mg每片的包衣，从而获得糖衣片剂，所述捏合溶液包含滑石(1026g)、砂糖(granulated sugar，1820g)、二氧化钛(112g)、阿拉伯胶粉末(172.2g)和纯化水(910g)，所述撒粉包含滑石(2631g)和阿拉伯胶粉末(53.7g)，所述糖浆溶液包含砂糖(1620g)和纯化水(809.7g)。
[表8]
25mg片剂
    化合物A 25.0mg
    D-甘露醇 250.0mg
    抗坏血酸钠 10.0mg
    HPC-L 10.0mg
    Ac-Di-Sol 16.7mg
    硬脂酸镁 3.3mg
    砂糖 145.0mg
    二氧化钛 5.6mg
    阿拉伯胶粉末 10.4mg
    无菌滑石 139.0mg
    总重 630.0mg
评价例1
通过将各制剂细分在玻璃培养皿上，分别将细分的制剂保存在具有在40℃的湿度调节为33％RH(相对湿度33％)的系统中4周，并测定残留率和相关物质量(分解产物)来进行在对照例2和实施例1中制备的制剂的稳定性评价。表9显示了对25mg化合物A的片剂的稳定性评价结果。在下文中，通过HPLC方法在下述条件下测定化合物A和相关物质的含量。
含量：使用十个制剂，向其中加入25ml精确量的内标溶液，向其中进一步加入75mL的乙腈和25mL的10mM乙酸铵溶液。然后，振摇混合该混合物，并进行超声处理。在超声处理后，强力振摇反应混合物，向其中加入125mL的乙腈，并强力振摇所述混合物。量取5mL的该悬浮液，向其中加入萃取溶剂至得到100mL的溶液。用下述测定条件进行所述制备的溶液的测定。
内标溶液A：苯甲酸2-萘基酯在乙腈(1g→25g)中的溶液
内标溶液B：精确量取内标溶液A25mL，向其中加入乙腈至获得100mL溶液。
萃取溶剂：10mM乙酸铵溶液/乙腈(7∶3)的混合溶液
测定波长：287nm
柱：CHIRALCEL OJ-R5μm 4.6mm×150mm(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)
流动相：10mM乙酸铵溶液/乙腈(9∶16)的混合溶液
柱温箱温度：约25℃
相关物质1：使用十个制剂，向其中加入100mL的乙腈和25mL的10mM乙酸铵溶液。然后，振摇混合该混合物，并进行超声处理。在超声处理后，强力振摇反应混合物，向其中加入125mL的乙腈，并强力振摇所述混合物。量取5mL的该悬浮液，向其中加入萃取溶剂至得到100mL的溶液。用下述测定条件进行所述制备的溶液的测定。
萃取溶剂：10mM乙酸铵溶液/乙腈(7∶3)的混合溶液
测定波长：287nm
柱：CHIRALCEL OJ-R5μm 4.6mm×150mm(Waters Co.，Ltd.制造)
流动相：10mM乙酸铵溶液/乙腈(16∶9)的混合溶液
柱温箱温度：约25℃
相关物质2：使用十个制剂，向其中加入100mL的乙腈和25mL的10mM乙酸铵溶液。然后，振摇混合该混合物，并进行超声处理。在超声处理后，强力振摇反应混合物，向其中加入125mL的乙腈，并强力振摇所述混合物。量取5mL的该悬浮液，向其中加入萃取溶剂，得到100mL的溶液。用下述测定条件进行所述制备的溶液的测定。
萃取溶剂：10mM乙酸铵溶液/乙腈(3∶4)的混合溶液
测定波长：287nm
柱：CAPCELL PAK C18 MG 5μm 4.6mm×150mm(资生堂公司制造)
流动相：10mM乙酸铵溶液/乙腈(50∶1)的混合溶液和乙腈/10mM乙酸铵溶液(9∶1)的混合溶液的梯度
柱温箱温度：约25℃
相关物质3：使用十个制剂，向其中加入100mL的乙腈和25mL的10mM乙酸铵溶液。然后，振摇混合该混合物，并进行超声处理。在超声处理后，强力振摇反应混合物，向其中加入125mL的乙腈，并强力振摇所述混合物。量取5mL的该悬浮液，向其中加入萃取溶剂，得到100mL的溶液。用下述测定条件进行所述制备的溶液的测定。
萃取溶剂：10mM乙酸铵溶液/乙腈(3∶7)的混合溶液
测定波长：287nm
柱：XTerra MS C18 3.5μm 4.6mm×150mm(资生堂公司制造)
流动相：10mM乙酸铵溶液/乙腈(4∶3)的混合溶液和乙腈/10mM乙酸铵溶液(9∶1)的混合溶液的梯度
柱温箱温度：约25℃
结果，如表9所示，发现在对照例2的核芯片剂中相关物质的量明显增加。通过获得在实施例1中获得的糖衣片剂显著地抑制了所述相关物质(分解产物)的形成，其证实了稳定性的改善。
[表9]
保存条件和评价时间点 残留率 总的相关物质
对照例2(核芯片剂) 开始时 100.0％ 1.02％
对照例2(核芯片剂) 40℃，33％RH，1个月 98.5％ 2.42％
实施例1(糖衣片剂) 开始时 100.0％ 1.02％
实施例1(糖衣片剂) 40℃，33％RH，1个月 98.7％ 1.16％
评价例2
通过将各制剂细分在玻璃培养皿上，分别将细分的制剂保存在具有在25℃的湿度调节为33％RH(相对湿度33％)的系统中2周和2月，分别将它们保存在具有在40℃的湿度调节为33％RH(相对湿度33％)的系统中1月，并测定残留率和相关物质量(分解产物)来进行在实施例2中制备的制剂的稳定性评价。表10显示了25mg化合物A的片剂制剂的稳定性评价。结果，证实其具有稳定性，如表10所示。
[表10]
保存条件和评价时间点 残留率 总的相关物质
实施例2(糖衣片剂) 开始时 100.0％ 1.13％
实施例2(糖衣片剂) 25℃，33％RH，2周 99.8％ 1.24％
实施例2(糖衣片剂) 25℃，33％RH，2个月 98.0％ 1.31％
实施例2(糖衣片剂) 40℃，33％RH，1个月 100.7％ 1.25％
评价例3
通过将各制剂细分在密封氧气的容器(氧气浓度：95％或更高)中，分别将细分的制剂保存在40℃下2周，并测定残留率和相关物质量(分解产物)来进行在实施例4和实施例5中制备的制剂的稳定性评价。表11显示了对于化合物A的100mg片剂而言，具有100mg和170mg糖包衣含量的制剂的稳定性评价的结果。结果，证实其具有稳定性，如表11所示。
[表11]
保存条件和评价时间点 残留率 总的相关物质
实施例4(糖包衣的量：100mg) 开始时 100.0％ 1.78％
实施例4(糖包衣的量：100mg) 氧置换，40℃，2周 100.4％ 1.77％
实施例5(糖包衣的量：170mg) 开始时 100.0％ 1.80％
实施例5(糖包衣的量：170mg) 氧置换，40℃，2周 99.8％ 1.74％
评价实施例4
通过将各制剂细分在密封氧气的容器(氧气浓度：95％或更高)中，分别将细分的制剂保存在40℃下4周，并测定残留率和相关物质量(分解产物)来进行在实施例6中制备的具有不同量的糖包衣(包衣量：80mg、90mg和100mg)制剂和在对照例1中制备的100mg制剂的稳定性评价。表12显示了对于化合物A的100mg片剂而言，具有80mg、90mg和100mg的糖包衣量的制剂的稳定性评价的结果。结果，证实其具有稳定性，如表12所示。在其中没有进行糖包衣的对照例1的制剂中，发现相关物质量(分解产物)的显著增加。
[表12]
保存条件和评价时间点 残留率 总的相关物质
实施例6(糖包衣的量：80mg) 开始时 100.0％ 1.01％
实施例6(糖包衣的量：80mg) 氧置换，40℃，4周 98.4％ 0.98％
实施例6(糖包衣的量：90mg) 开始时 100.0％ 1.01％
实施例6(糖包衣的量：90mg) 氧置换，40℃，4周 96.5％ 0.98％
实施例6(糖包衣的量：100mg) 开始时 100.0％ 1.01％
实施例6(糖包衣的量：100mg) 氧置换，40℃，4周 98.4％ 0.98％
对照例1(膜包衣片) 开始时 100.0％ 3.30％
对照例1(膜包衣片) 氧置换，40℃，4周 91.8％ 10.16％
评价例5
通过将各制剂细分在玻璃瓶中，将其密封，分别将细分的制剂保存在具有在40℃下湿度调节至75％RH(相对湿度75％)的系统中1个月，并测定残留率和相关物质量(分解产物)来进行在实施例7中制备的化合物A的25mg制剂和100mg制剂的稳定性评价，在所述制剂中膜包衣被包衣在糖衣层上。表13显示了化合物A的25mg片剂和100mg片剂的制剂的稳定性评价结果。结果，发现在任何制剂中都没有所述相关物质(分解产物)的形成，其证实它们为稳定的，如表13所示。
[表13]
保存条件和评价时间点 残留率 总的相关物质
实施例7(25mg) 开始时 100.0％ 1.14％
实施例7(25mg) 40℃，1个月 100.2％ 1.11％
实施例7(100mg) 开始时 100.0％ 1.53％
实施例7(100mg) 40℃，1个月 100.9％ 1.41％
评价例6
通过将各制剂细分在玻璃培养皿上，分别将细分的制剂保存在具有在40℃下湿度调节至33％RH(相对湿度33％)和40℃下湿度调节至75％RH(相对湿度75％)的系统中6个月，并测定残留率和氧化分解产物的含量(在1个月和6个月后)来进行在对照例1中制备的化合物A的25mg片剂和100mg片剂的稳定性评价。表14显示了化合物A的25mg片剂和100mg片剂的稳定性评价的结果。如从表14中清楚地可见，发现相关物质增加。
[表14]
保存条件和评价时间点 残留率 总的相关物质
对照例1(25mg) 开始时 100.0％ 1.77％
对照例1(25mg) 40℃，33％RH，1个月 95.8％ 4.83％
对照例1(25mg) 40℃，33％RH，6个月 92.0％ 8.48％
对照例1(25mg) 40℃，75％RH，1个月 98.5％ 2.33％
对照例1(25mg) 40℃，33％RH，6个月 92.0％ 8.48％
对照例1(100mg) 开始时 100.0％ 3.21％
对照例1(100mg) 40℃，33％RH，1个月 97.0％ 6.13％
对照例1(25mg) 40℃，33％RH，6个月 92.0％ 8.48％
对照例1(100mg) 40℃，75％RH，1个月 99.5％ 4.38％
对照例1(25mg) 40℃，33％RH，6个月 92.0％ 8.48％
评价例7
通过将各制剂细分在玻璃小瓶中密封，分别将细分的制剂保存在其中将干燥剂置于40℃的系统、具有在40℃下湿度调节至44％RH(相对湿度44％)的系统和具有在40℃下湿度调节至75％RH(相对湿度75％)同时小瓶打开的系统中10个月，并测定残留率和相关物质量(分解产物)来进行在实施例7中制备的化合物A的25mg制剂和100mg片剂的稳定性评价，在所述制剂中膜包衣包衣在糖衣层上。结果，发现在任何制剂中都没有所述相关物质(分解产物)的形成，其证实它们为稳定的，如表15所示。
[表15]
评价时间点 残留率 总的相关物质
实施例7(25mg) 开始时 100.0％ 1.46％
实施例7(25mg) 40℃，干燥剂，10个月 101.9％ 1.44％
实施例7(25mg) 40℃，44％RH，10个月 103.1％ 1.47％
实施例7(25mg) 40℃，75％RH，10个月 102.7％ 1.48％
实施例7(100mg) 开始时 100.0％ 1.41％
实施例7(100mg) 40℃，干燥剂，10个月 98.3％ 1.41％
实施例7(100mg) 40℃，44％RH，10个月 98.5％ 1.38％
实施例7(100mg) 40℃，75％RH，10个月 97.0％ 1.38％
评价例8
比较在实施例9和实施例7中制备的化合物A的各25mg制剂的溶出。结果，实施例7的制剂显著地比对照例3的制剂溶出的更快，如图1所示。
溶出测定条件：日本药典桨式法，100rpm，37℃
溶出测定溶液：0.05mol/L柠檬酸缓冲液(pH3.0)900mL，其包含0.3mol/L的十二烷基硫酸钠。
工业实用性
根据本发明，提供了其中对氧不稳定的活性成分被抑制的制剂。

Claims (14)

1.制剂，其包括含有对氧不稳定的活性成分的部分和糖包衣层，所述糖包衣层包括(1)作为糖包衣基质的糖醇，和(2)粘合剂，其中用所述糖包衣层包衣所述部分。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述糖醇为一种或多种选自赤藓醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖醇。
3.根据权利要求1的制剂，其中所述糖醇为赤藓醇。
4.根据权利要求1的制剂，其进一步包含作为糖包衣基质的糖。
5.根据权利要求1的制剂，其中所述粘合剂为阿拉伯胶。
6.根据权利要求1的制剂，其进一步包含膜包衣层，所述糖包衣层被所述膜包衣层包覆。
7.根据权利要求1的制剂，其进一步包含抗氧化剂。
8.根据权利要求1的制剂，其中所述对氧不稳定的活性成分为(R)-5，6-二甲氧基-2-[2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚。
9.根据权利要求1的制剂，其中所述糖包衣层的重量占所述制剂总重量的约20％至约40％。
10.根据权利要求1的制剂，其中所述糖包衣层包含约1至约50％(w/w)的粘合剂。
11.根据权利要求1的制剂，其为片剂。
12.抑制制剂中活性成分氧化的方法，所述制剂包含可被氧氧化的活性成分，该方法包括用糖包衣层对包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣层包含(1)作为糖包衣基质的糖和/或糖醇和(2)粘合剂。
13.抑制制剂中糖包衣层的氧透过的方法，所述制剂包括包含可被氧氧化的活性成分的部分和糖包衣层，该方法包括将粘合剂加入所述糖包衣层。
14.制备其中可被氧氧化的活性成分的氧化被抑制的糖包衣制剂的方法，该方法包括用糖包衣层对包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣层包含(1)作为糖包衣基质的糖和/或糖醇和(2)粘合剂。
CNA2006800206046A 2005-06-10 2006-06-09 糖衣制剂 Pending CN101193625A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP171443/2005 2005-06-10
JP2005171443 2005-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101193625A true CN101193625A (zh) 2008-06-04

Family

ID=37498554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800206046A Pending CN101193625A (zh) 2005-06-10 2006-06-09 糖衣制剂

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090030064A1 (zh)
EP (1) EP1889611A1 (zh)
JP (1) JPWO2006132360A1 (zh)
KR (1) KR20080014014A (zh)
CN (1) CN101193625A (zh)
AR (1) AR054133A1 (zh)
AU (1) AU2006256038A1 (zh)
BR (1) BRPI0611058A2 (zh)
CA (1) CA2610342A1 (zh)
CR (1) CR9523A (zh)
IL (1) IL187407A0 (zh)
MA (1) MA29540B1 (zh)
NO (1) NO20080175L (zh)
NZ (1) NZ563820A (zh)
PE (1) PE20070077A1 (zh)
RU (1) RU2407515C2 (zh)
TW (1) TW200716207A (zh)
WO (1) WO2006132360A1 (zh)
ZA (1) ZA200710333B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101804042A (zh) * 2010-04-16 2010-08-18 山东新华制药股份有限公司 普拉格雷片剂的制备方法
CN103977427A (zh) * 2014-05-08 2014-08-13 王�琦 一种糖衣产气粉配方及其制备方法
CN105682479A (zh) * 2013-11-19 2016-06-15 罗盖特公司 包含植物蛋白的新颖的非致敏性零食
CN110913707A (zh) * 2017-06-19 2020-03-24 罗盖特公司 新型糖包衣方法和具有不规则形状的糖包衣固体形式

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2251012A4 (en) 2008-02-11 2013-03-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co TABLET HAVING ENHANCED ELUTING PROPERTIES
TW201021832A (en) * 2008-09-30 2010-06-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
TWI531584B (zh) * 2009-09-02 2016-05-01 日本曹達股份有限公司 含有羥烷基纖維素之被覆劑
US10251194B2 (en) * 2013-06-17 2019-04-02 Nxp Usa, Inc. Efficient scheduling in asynchronous contention-based system

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3066710D1 (en) * 1979-10-17 1984-03-29 Roquette Freres Process for hard coating with sorbitol
JPH0816052B2 (ja) * 1988-11-21 1996-02-21 エスエス製薬株式会社 糖衣錠
JP3507211B2 (ja) * 1995-07-13 2004-03-15 三菱化学株式会社 糖衣液及び糖衣錠
ATE261435T1 (de) * 1998-12-04 2004-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
JP2001139495A (ja) * 1999-11-19 2001-05-22 Shin Etsu Chem Co Ltd フィルムコーティング剤及び経口固形製剤
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
JP2002047174A (ja) * 2000-05-26 2002-02-12 Towa Chem Ind Co Ltd 無糖コーティング製剤及びその製造方法
JP2002179559A (ja) * 2000-10-06 2002-06-26 Takeda Chem Ind Ltd 薄層糖衣錠およびその製造方法
JP2003113060A (ja) * 2001-10-02 2003-04-18 Lion Corp 発泡成分含有糖衣物
JP4336074B2 (ja) * 2001-11-15 2009-09-30 三菱商事フードテック株式会社 色調および食感が良好な硬質糖衣錠剤
CA2469940A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid compositions comprising compounds unstable to oxygen and method for stabilizing them
JP4590034B2 (ja) * 2002-01-31 2010-12-01 三菱商事フードテック株式会社 硬質糖衣製剤、糖衣液及び硬質糖衣製剤の製造方法
JP2004123578A (ja) * 2002-09-30 2004-04-22 Dainippon Ink & Chem Inc 糖衣錠およびその製造方法
JP2005298373A (ja) * 2004-04-08 2005-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 吸水性アミノ酸含有糖衣錠剤
JP4984455B2 (ja) * 2004-08-18 2012-07-25 日本新薬株式会社 二重被覆錠剤

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101804042A (zh) * 2010-04-16 2010-08-18 山东新华制药股份有限公司 普拉格雷片剂的制备方法
CN105682479A (zh) * 2013-11-19 2016-06-15 罗盖特公司 包含植物蛋白的新颖的非致敏性零食
CN103977427A (zh) * 2014-05-08 2014-08-13 王�琦 一种糖衣产气粉配方及其制备方法
CN110913707A (zh) * 2017-06-19 2020-03-24 罗盖特公司 新型糖包衣方法和具有不规则形状的糖包衣固体形式
CN110913707B (zh) * 2017-06-19 2024-03-01 罗盖特公司 新型糖包衣方法和具有不规则形状的糖包衣固体形式

Also Published As

Publication number Publication date
NO20080175L (no) 2008-03-04
CA2610342A1 (en) 2006-12-14
AU2006256038A1 (en) 2006-12-14
IL187407A0 (en) 2008-02-09
US20090030064A1 (en) 2009-01-29
MA29540B1 (fr) 2008-06-02
AR054133A1 (es) 2007-06-06
ZA200710333B (en) 2009-03-25
CR9523A (es) 2008-02-04
RU2407515C2 (ru) 2010-12-27
RU2007145426A (ru) 2009-06-20
PE20070077A1 (es) 2007-02-07
BRPI0611058A2 (pt) 2011-02-22
KR20080014014A (ko) 2008-02-13
EP1889611A1 (en) 2008-02-20
JPWO2006132360A1 (ja) 2009-01-08
NZ563820A (en) 2010-03-26
WO2006132360A1 (ja) 2006-12-14
TW200716207A (en) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101193625A (zh) 糖衣制剂
EP2691083B1 (en) Pharmaceutical composition of sitagliptin
EP2830618B1 (en) Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt
JPS62258316A (ja) 酸不安定物質の内服用新規医薬製剤
JP6399115B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
CN101890028A (zh) 稳定化药物组合物
JP6154019B2 (ja) 口腔内崩壊錠
KR20150027284A (ko) 5-클로로-n-(｛(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일｝메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태
EP2303866B1 (en) Crystalline forms of rabeprazole sodium
JP5635491B2 (ja) 固形医薬組成物
EP4023216A1 (en) Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid
JP2017048174A (ja) 化学的に安定な原薬含有被覆粒子を含む口腔内崩壊錠剤
US20160008328A1 (en) Stable Pharmaceutical Package Comprising Azilsartan Medoxomil
KR20210047234A (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN101405004A (zh) 新型薄膜衣片剂
EP2216020A1 (en) Moisture-activated granulation process
EP3620156A1 (en) Composition having improved water solubility and bioavailability
EP3342401A1 (en) Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP6106359B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
JPWO2015046383A1 (ja) 原薬含有核の製造方法、原薬含有核、医薬品組成物、及び口腔内崩壊錠
US20240100087A1 (en) Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid
EP2340820A1 (en) Moisture-activated granulation process
WO2022254354A1 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising dabigatran etexilate or salt thereof
MX2007015289A (es) Tableta recubierta con azucar.
KR20190054339A (ko) 클로피도그렐 및 로수바스타틴을 포함하는 이중층 정제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20080604