TWI531584B - 含有羥烷基纖維素之被覆劑 - Google Patents

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Description

含有羥烷基纖維素之被覆劑
本發明係關於一種含有羥烷基纖維素之被覆劑。詳而言之，本發明係關於一種被覆劑，其係適用於獲得醫藥用、農藥用或食品用之固形製劑的被膜。
本案係基於2009年9月2日於日本申請之特願2009-202247號主張優先權，並將其其內容援用至此。
羥基丙基纖維素，係纖維素構成單位即葡萄糖(C6H10O5)單位中的羥基以羥基丙基醚化之非離子性聚合物。羥基丙基纖維素已知有羥基丙氧基含量為53.4～77.5質量%者、與含量為5～16質量%者。一般將後者稱為低取代度羥基丙基纖維素(參照專利文獻1等)。
已知有將羥烷基纖維素溶解於水再用於固形製劑之被膜之做法。然而，有時此羥烷基纖維素之被膜會引起稱為結塊(blocking)之凝集。
因此，專利文獻2提出無取代物、以及羥基丙基取代莫耳數4以上之高取代物之比率較低之平均取代莫耳數為2～3之羥基丙基纖維素，並揭示藉此可於25℃、75%RH環境下防止結塊。
又，專利文獻3提出一種含有低取代度羥基丙基纖維素、滑石、丙二醇及聚乙二醇之被覆組成物，並揭示藉此可提供無附著性之錠劑。
專利文獻1：日本特開2001-31701號公報
專利文獻2：日本特開平9-202801號公報
專利文獻3：日本特開2007-1873號
專利文獻4：日本特開2002-207030號公報
然而，以往之被覆劑，在50℃、90%RH這樣高溫高濕度環境下，存在因吸濕造成被膜產生黏著、產生結塊之問題。
本發明之目的係提供一種被覆劑，其適用於獲得即使於高溫高濕度環境下亦不易產生結塊之被膜。
本發明人為了達成上述目的，經潛心研究之結果，發現藉由使用一種被覆劑，其含有羥烷基含量在40～50質量%範圍之羥烷基纖維素，則即使於高溫高濕度環境下亦可防止結塊。基於此見解進一步反覆研究而完成本發明。
亦即，本發明包含以下態樣。
(1)一種含有羥烷基纖維素之被覆劑，其中，羥烷基纖維素中之羥烷基的含量在40～50質量%之範圍。
(2)如上述(1)之被覆劑，其係用於錠劑之被覆。
(3)如上述(1)或(2)之被覆劑，其中，羥烷基纖維素之2%水溶液於20℃之黏度在3.0～5.9mPa‧s之範圍。
(4)如上述(1)至(3)中任一之被覆劑，其中，羥烷基纖維素中之烷基為丙基。
(5)一種固形製劑，其係由上述(1)至(4)中任一之被覆劑所被覆。
使用本發明之被覆劑所得之被膜，即使放置於50℃、90% RH這樣的高溫高濕環境下，亦幾乎沒有黏著，不易產生結塊。
塗布有本發明之被覆劑的固形製劑，即使放置於50℃、90%RH這樣的高溫高濕環境下，亦幾乎不會發生製劑彼此附著。且製劑與容器之附著變少，而可減少從容器取出製劑時被膜的破壞。
本發明之被覆劑係含有羥烷基纖維素。
該羥烷基纖維素可藉由例如以下方式獲得：原料纖維素與氫氧化鈉作用而成為鹼纖維素，接著鹼纖維素與環氧烷(alkylene oxide)進行取代反應而獲得。
取代反應所使用之環氧烷有環氧乙烷、環氧丙烷等，本發明中較佳為烷氧丙烷。使用環氧丙烷進行取代反應，則可獲得羥基丙基纖維素。
經由此取代反應，纖維素中的葡萄糖環單位中的-OH基的局部或全部會被取代為-O-(RO)m-H基。此處，R為2價之烷基。R較佳為CH2-CH(CH3)或CH2-CH2，更佳為CH2-CH(CH3)。m為1以上之自然數。取代反應之後，於反應液中加入乙酸、鹽酸等酸將氫氧化鈉加以中和，接著可進行精製。
本發明之被覆劑所含有之羥烷基纖維素，其中之羥烷基的含量在40～50質量%之範圍，較佳為42～48質量%之範圍。羥烷基之含量若為此範圍，則被膜之黏著會變少，而不易產生結塊。又，羥烷基之含量可依據利用USP24(美國藥典)之方法、專利文獻4所記載之方法來求出。
本發明所用之羥烷基纖維素，2%水溶液於20℃之黏度較佳在2.0～10.0mPa‧s之範圍，更佳在3.0～5.9mPa‧s之範圍。黏度係表示羥烷基纖維素之聚合度的指標。黏度若為上述之範圍，則獲得顆粒劑、錠劑時之作業性良好。
本發明之被覆劑係藉由將上述羥烷基纖維素溶解或分散於溶劑所獲得。
溶劑通常使用水。又，可使用丙酮、乙醇、異丙醇等有機溶劑。
本發明之被覆劑中之上述羥烷基纖維素的含量並不特別限制，相對於被覆劑之乾燥質量，通常為0.5質量%以上，較佳為1.0質量%以上。
本發明之被覆劑中，除了上述羥烷基纖維素以外，亦可含有可摻合於錠劑用被覆劑之習知摻合劑。可舉出例如，滑石、氧化鈦、黃色氧化鐵(III)、氧化鐵(III)、法定色素、輕質無水矽酸、含水二氧化矽等粉體：聚乙二醇、聚丙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油之單、二、或三乙酸酯、及1,2-丙二醇等潤滑劑；蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、葡萄糖(dextrose)、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、澱粉、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)、乙基纖維素及麥芽糊精(maltodextrin)類等接著增進劑；鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、微結晶性纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鹽、阿拉伯膠、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素及甲基纖維素等膜形成劑等。
以本發明之被覆劑所被覆之裸錠(uncoated tablet)或造粒體係以通常之製造方法製造。例如，將藥物與賦形劑、結合劑、崩散劑(disintegrator)、潤滑劑(lubricant)等以少量之水或有機溶劑等加以練合，接著藉由經過造粒、乾燥、整粒及視需要進行之打錠步驟來獲得適當大小之裸錠。
又，被覆，通常使用糖衣鍋(sugar-coating pan)或通氣性被覆裝置，通常於室溫，可視情況加溫至20～200℃來進行。
所得之固形製劑之形態可舉出被覆錠(coating tablet)、被覆顆粒(coating particle)、被覆細粒等。
進而，本發明所得之固形製劑可做成糖衣錠等。再者，當要求光澤的情況時，可依循通常之方法進行使用棕櫚臘(carnauba wax)等之上臘步驟。
[實施例]
接著揭示實施例更具體說明本發明。但本發明並不限定於該等實施例。
[羥基丙基纖維素之製造]
於附有攪拌機之反應器，加入粉粹漿料(pulp)176g，再於此添加20%NaOH水溶液68.2g，接著添加甲苯602g。攪拌30分鐘再將反應器內溫度調整為30℃。一邊攪拌反應器內，一邊以氮加壓，進行絲光化(mercerization)反應1小時。
解壓後，添加環氧丙烷。將反應器內溫度提高至約80℃。一邊攪拌，一邊保持於80℃約1小時，進行醚化反應。將反應器內溫度降至45℃以下。從冷卻開始經過1小時後時將溫度提高至85℃，再於85℃維持1.5小時。之後，將反應器內溫度降至40℃以下。
以熱水將生成物從反應器洗出。將所洗出之生成物置於燒瓶，將甲苯餾去。餾去後，將所得之液靜置。凝膠沉降。取出上清液。
將熱水注入於凝膠，攪拌10分鐘，再度靜置。凝膠沉降。取出上清液。將熱水注入於凝膠。於約85℃一邊攪拌，同時每數十分鐘便於此添加60%之乙酸直到pH成為4.9以下為止。調整為90℃，一邊攪拌一邊添加既定量之黏度調整劑。再於90℃攪拌14小時。
於約85℃一邊攪拌，同時每數十分鐘便於此添加20%NaOH水溶液直到成為pH7.5為止。將所得之液靜置。凝膠沉降。取出上清液。將熱水注入於凝膠。攪拌10分鐘，再度靜置。凝膠沉降。取出上清液。
將凝膠從燒瓶取出，流延於氟樹脂製之平板。以70℃進行真空乾燥。
以此方式獲得羥基丙基纖維素。
又，將上述醚化反應中之環氧丙烷的添加量定為相對於漿料之莫耳比為5.99及4.28。而所得之羥基丙基纖維素中之羥基丙基的含量分別為56.6質量%及45.7質量%。2%水溶液於20℃之黏度分別為5.8mPa‧s及4.8mPa‧s。另，黏度係以數位黏度計/B型黏度計(Brookfield公司DV-II+Pro)，以20℃、60rpm測定2%水溶液。
[被覆評價]
將乳糖70質量份、玉米澱粉30質量份、羥基丙基纖維素(日本曹達公司製；HPC-L產品)3質量份、以及糖酯2質量份加以混合，打錠成形之，獲得一錠約180mg之裸錠。裸錠之錠劑硬度為6.8Kg、崩散時間為10.3分鐘。
使用全自動糖衣膜被覆裝置(NEW HICOATER-HCT-MINI；freund產業公司製)將上述所得之羥基丙基纖維素之8%水溶液(HPC固體成分3%)被覆於該裸錠150g。
上述硬度係利用ERWEKA硬度計(ERWEKA公司TBH28型)所得之20錠的平均值，上述崩散時間係利用崩散試驗器(富山產業股份有限公司NT-2型)，以蒸餾水、37℃之條件，測定6錠之平均崩散時間所得。
[被覆錠之黏著評價]
將所得之被覆錠以圖1所示之方式二錠重疊放置(A)及一錠放置(B)，各5組，載置於培養皿，放置於50℃、90%RH之環境下。
從放置經過1小時時、經過2.5小時時、經過4.5小時時，以及經過24小時時，觀察被覆錠之附著狀況，進而測定被覆錠之吸濕率。吸濕率，係於各時間將靜置於50℃、90%RH環境下之錠劑取出，測定重量增加，增加部分之重量比例計算作為吸濕率。
結果示於表1。
本發明例與對照例，錠劑硬度、崩散時間以及吸濕率無差別。
對照例之被覆錠於二錠重疊放置時，經過4.5小時時，5組全部附著。相對於此，本發明例之被覆劑於二錠重疊放置時，經過24小時亦僅少數附著。
對照例之被覆錠於一錠放置時，經過2.5小時時，以產生附著痕跡的程度附著於培養皿，經過4.5小時時，發生表面坑洞狀嚴重破裂程度之附著(圖2A)。另一方面，本發明例之被覆劑於一錠放置時，經過4.5小時時，發生漸漸產生附著痕跡之程度的附著，即使於經過24小時時，亦僅發生表面僅部分破裂之程度的附著(圖2B)。
[產業上之可利用性]
使用本發明之被覆劑所得之被膜即使放置於50℃、90%RH這樣的高溫高濕環境下，亦幾乎無黏著，不易產生結塊。又，本發明之被覆劑所被覆之固形製劑即使放置於50℃、90%RH這樣的高溫高濕環境下，亦幾乎不會發生製劑彼此之附著。且製劑與容器之附著變少，並可減少從容器取出製劑時發生之被膜破壞。
A‧‧‧二錠重疊放置
B‧‧‧一錠放置
1‧‧‧附著痕跡
2‧‧‧破裂
圖1，係說明被覆錠之黏著評價方法之圖。
圖2A，係表示將對照例之被覆錠一錠放置於培養皿，並放置於50℃ 90% RH下24小時後之表面之圖。
圖2B，係表示將本發明之被覆錠一錠放置於培養皿，並放置於50℃ 90% RH下24小時後之表面之圖。

Claims (2)

  1. 一種錠劑用被覆劑，其含有羥丙基纖維素與水，係使羥丙基纖維素溶解於水而得；該羥丙基纖維素中之羥丙基的含量在42~48質量%之範圍。
  2. 一種錠劑，其係由申請專利範圍第1項之被覆劑所被覆。
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