KR20220101637A - 박테리아 대사산물을 대상체에 전달하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
박테리아 대사산물을 대상체에 전달하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 미배양 분변 박테리아(uncultured fecal bacteria) 제제(preparation)를 포함하는 조성물, 상기 조성물의 제조 방법 및 장내 불균형(gut dysbiosis)과 관련된 장애를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2019년 10월 18일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/916,847호; 2020년 2월 21일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/979,891호; 및 2020년 5월 29일자로 출원된 미국 가특허출원 제63/032,108호를 우선권 주장하며, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
인간 결장 미생물군(microbiota)을 아픈 환자의 장으로 이식 또는 투여하는 것을 통상적으로 분변 박테리아요법(fecal bacteriotherapy)으로도 알려진 분변 미생물군 이식(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)이라고 한다. FMT는 주요 병원체를 이들의 증식과 생존에 해로운 생태 환경을 조성함으로써 제어하는 다양한 종류의 미생물이 장에 다시 살게 하는 것으로 여겨진다. 이는 정상의 구성적 및 기능적 장내 미생물 군집이 빠르게 재구성되도록 하는 치료 프로토콜을 나타낸다.
FMT는 클로스트리디움 디피실리 감염(Clostridium difficile infection, CDI)을 치료하는데 사용되었다. FMT는 대장균(E. coli) 및 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin resistant Enterococci, VRE)과 같은 다른 장 감염 인자를 치료하는 데에도 제안되었다. 이것은 대장내시경(colonoscope), 관장(enema) 또는 비공장관(nasojejunal tube)을 통해 균질화된 대변(stool) 형태 또는 클로스트리디아(Clostridia)와 같은 배양된 대변 성분 중의 인간 미생물군을 주입하여 대장에 이식함으로써 병원성 박테리아, 예를 들어, C. 디피실리를 옮기거나 없앤다. 분변 박테리아요법은 ASD, 파킨슨병, 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 같은 신경학적 요소가 있는 병태를 치료하는 데에도 성공적이었다.
FMT를 수행하기 위한 조성물은 전형적으로 건강한 인간 공여자(donor)로부터 수집된 대변의 분변 미생물군을 포함한다. 그러나 대변의 미생물 함량은 공여자 간에 균일하지 않거나 동일한 공여자로부터 수집된 상이한 샘플 간에 종적으로도 균일하지 않다. 결과적으로, FMT 조성물의 상이한 용량은 미생물 구성, 예를 들어, 특정 박테리아 균주의 존재 또는 부재, 또는 박테리아 균주의 상대 풍부도(relative abundance)가 다양할 수 있다.
FMT 제형에서 박테리아 균주의 정체 및/또는 상대 풍부도를 조절할 수 없는 것은, 특정 박테리아 균주 또는 균주 그룹이, 예를 들어, 환자의 세포에서 치료 반응을 유도함으로써 병태의 치료와 관련되거나 상기 치료를 위해 필요하다면, 환자에게 투여될 때 감소되고/되거나 가변적인 효능을 초래할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제(preparation)를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 적어도 하나의 단쇄 지방산(short chain fatty acid, SCFA)을 생성하도록 선택되고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아(uncultured bacteria)를 포함하고, 상기 분변 박테리아 제제는 동결건조된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 약제학적 조성물을 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 SCFA를 이것이 필요한 대상체에 전달하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 장내 불균형(gut dysbiosis)의 치료가 필요한 대상체에서 장내 불균형을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 단쇄 지방산(SCFA)을 이것이 필요한 대상체의 장(intestine)에 전달하는 방법으로서, (1) 상기 미배양 분변 박테리아는 역치 수준(threshold level) 이상의 SCFA를 생성하도록 선택되거나, (2) 상기 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하거나, (3) 상기 건강한 인간 공여자는 역치 수준 이상의 SCFA를 포함하는 대변을 생성하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 SCFA의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 대사산물의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 대사산물의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 단쇄 지방산(SCFA)의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 것인 단계; 상기 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제(cryoprotectant)와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA) 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 공여자의 제1 대변으로부터 제1 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터 제2 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 상기 제1 및 제2 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 공여자의 제1 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능적 검정으로 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능적 검정으로 측정하는 단계; 및 기능적 검정으로 상기 제1 및 제2 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 공여자의 제1 대변으로부터 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 상기 제1 및 제2 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 부티레이트의 역치 수준 이상의 양의 부티레이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 부티레이트의 역치 수준은 적어도 40mM인 약제학적 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 아세테이트의 역치 수준 이상의 양의 아세테이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 아세테이트의 역치 수준은 적어도 60mM인 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 프로피오네이트의 역치 수준 이상의 양의 프로피오네이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 프로피오네이트의 역치 수준은 적어도 10mM인 약제학적 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아 제제는 단쇄 지방산(SCFA) 생성 박테리아 균주를 포함하고, 상기 SCFA 생성 박테리아 균주는 분변 박테리아 제제에서 박테리아 균주의 총 수의 적어도 40%를 나타내고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자는 상기 공여자로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 분변 대사산물에 대해 사전 선택되는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 분변 대사산물을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 분변 대사산물을 생성할 수 있는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 여기서 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, (i) 상기 분변 박테리아는 적어도 하나의 담즙산을 생성하도록 선택되거나, (ii) 상기 건강한 인간 공여자는 적어도 하나의 담즙산 전환(transforming) 박테리아 균주의 수준을 위해 선택되거나, (iii) 상기 건강한 인간 공여자는 적어도 하나의 담즙산 또는 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주의 사전 결정된 수준을 갖고, 상기 분변 박테리아는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 분변 박테리아 제제는 동결건조된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개체의 제1 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 공여자의 제2 대변에서 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계 및 상기 제1 및 제2 대변에서 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변을 선택하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 개체 대변의 2차 담즙산의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변을 선택하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 1차 담즙산(primary bile acid)을 2차 담즙산(secondary bile acid)으로 전환할 수 있는 박테리아의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 대변을 선택하는 단계를 포함하는, 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변을 선택하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 균주와 관련된 잠재적인 공여자의 분변 미생물 유전자 함량을 선별함으로써 원하는 공여자를 선택하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 균주가 풍부한 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 장 질환(irritable bowel disease, IBD) 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 담즙산 대사 결함이 있는 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 2차 담즙산의 상대 풍부도를 갖는 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 장 질환(IBD) 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 담즙산 대사 결함이 있고 2차 담즙산의 상대 풍부도는 역치 수준 이상인 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 역치를 초과하는 다량의 2차 담즙산 및 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 담즙산 대사 결함이 있는 환자의 과민성 장 질환(IBD)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) 다량의 2차 담즙산 및 (ii) 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 담즙산 대사 결함이 있는 환자의 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 치료하는 방법으로서, 상기 양은 미리 결정된 역치 이상인 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 균주의 양이 역치 수준 이상인 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사 결함이 있는 크론병 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복되는 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 균주의 양이 역치 수준 이상인 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사 결함이 있는 궤양성 대장염 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복되는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 장으로 담즙산 전환 박테리아를 전달하는 방법으로서, 상기 미배양 분변 박테리아는 역치 수준 이상으로 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환하도록 선택되거나, 상기 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 생성하거나, 상기 건강한 인간 공여자는 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 포함하는 대변을 생성하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주를 포함하는 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 것인 단계; 상기 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
더욱 추가의 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 1차 담즙산의 양을 2차 담즙산으로 전환시키고, 상기 2차 담즙산은 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 2차 담즙산의 역치 수준 이상이고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 2차 담즙산의 역치 수준은 적어도 100μM인 약제학적 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자는 상기 공여자로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 위해 사전 선택되는 방법을 제공한다.
도 1: 생체 외 검정에서 탄수화물 기질과 함께 12시간 배양한 후 분변 박테리아에 의해 생성된 부티레이트 농도(mM). 도 1 내지 도 3 모두에서, x축은 생체 외 검정에 사용된 대변의 공여자(G, S, E, P 또는 U)를 나타낸다. 공여자 G와 U는 각각 2개의 샘플을 제공하였다(G는 2018년 8월 29일 및 9월 20일에 수집; U는 2018년 8월 29일 및 30일에 수집). "SPB"는 대조군 인산나트륨 완충액이다(각 공여자 샘플과 함께 대조군으로도 사용됨). y축은 생체 외 검정 동안 생성된 부티레이트의 mM을 나타낸다.
도 2: 생체 외 검정에서 탄수화물 기질과 함께 12시간 배양한 후 분변 박테리아에 의해 생성된 아세테이트 농도(mM).
도 3: 생체 외 검정에서 탄수화물 기질과 함께 12시간 배양한 후 분변 박테리아에 의해 생성된 프로피오네이트 농도(mM).
도 4a: 건강한 인간 공여자의 대변에서 측정한 부티레이트 농도(μg/g).
도 4b: 도 4a의 각 공여자로부터의 분변 박테리아를 함유하는 FMT를 투여한 후 (크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)으로 진단된) IBD 환자의 대변에서 유도된 부티레이트 농도(μg/g) 변화.
도 4c: 시간 경과에 따른 두 공여자의 부티레이트 농도(μg/g) 변화.
도 5: 공여자 부티레이트 농도와 환자 기준선 부티레이트 농도 간의 차이와 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC) 환자에서 FMT 후와 기준선 부티레이트 농도 간의 차이의 상관관계.
도 6a-6c: FMT 치료 후 환자의 부티레이트 농도(회색선)와 페칼리박테리움(Faecalibacterium) 풍부도(검은색 선)의 상관관계. 스피어만(Spearman) 상관관계는 서브플롯 제목에 표시된다. 점선은 페칼리박테리움(검정색 점선)과 부티레이트(회색 점선)의 평균 공여자 값을 나타낸다.
도 7: FMT 치료 후 12주에 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 환자 모두에서 부티레이트 농도에 따른 피르미큐테스(Firmicutes), 프로테오박테리아(Proteobacteria) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes) 풍부도 변화의 상관관계 분석.
도 8의 A 및 B: FMT 치료 후 UC(도 8의 A) 및 CD(도 8의 B) 환자에서 피르미큐테스, 프로테오박테리아 및 박테로이데테스 풍부도.
도 9의 A 및 B: UC에 대한 환자 부분 Mayo 지수(도 9의 A) 및 CD에 대한 Harvery-Bradshaw 지수(도 9의 B)와 프로테오박테리아 풍부도의 상관관계(CU에 대한 상관관계 p-값, p=0.150 및 CD에 대한 상관관계 p-값, p=0.502).
도 10의 A 및 B: FMT 치료 후 주 수 동안 UC(도 10의 A) 및 CD(도 10의 B) 환자와 공여자의 유사성 분석.
도 11: 공여자와 더 유사해지는 환자의 부티레이트 농도 변화의 분석.
도 12: 115명의 대변 공여자의 대변에서의 부티레이트 생성자의 상대 풍부도.
도 13: 개별 공여자의 분변 미생물군 사이의 박테리아 분류군의 존재 및 풍부도에서의 자연적 변화를 설명하기 위한 공여자 선택 전략의 효능을 보여주는 분석.
도 2: 생체 외 검정에서 탄수화물 기질과 함께 12시간 배양한 후 분변 박테리아에 의해 생성된 아세테이트 농도(mM).
도 3: 생체 외 검정에서 탄수화물 기질과 함께 12시간 배양한 후 분변 박테리아에 의해 생성된 프로피오네이트 농도(mM).
도 4a: 건강한 인간 공여자의 대변에서 측정한 부티레이트 농도(μg/g).
도 4b: 도 4a의 각 공여자로부터의 분변 박테리아를 함유하는 FMT를 투여한 후 (크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)으로 진단된) IBD 환자의 대변에서 유도된 부티레이트 농도(μg/g) 변화.
도 4c: 시간 경과에 따른 두 공여자의 부티레이트 농도(μg/g) 변화.
도 5: 공여자 부티레이트 농도와 환자 기준선 부티레이트 농도 간의 차이와 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC) 환자에서 FMT 후와 기준선 부티레이트 농도 간의 차이의 상관관계.
도 6a-6c: FMT 치료 후 환자의 부티레이트 농도(회색선)와 페칼리박테리움(Faecalibacterium) 풍부도(검은색 선)의 상관관계. 스피어만(Spearman) 상관관계는 서브플롯 제목에 표시된다. 점선은 페칼리박테리움(검정색 점선)과 부티레이트(회색 점선)의 평균 공여자 값을 나타낸다.
도 7: FMT 치료 후 12주에 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 환자 모두에서 부티레이트 농도에 따른 피르미큐테스(Firmicutes), 프로테오박테리아(Proteobacteria) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes) 풍부도 변화의 상관관계 분석.
도 8의 A 및 B: FMT 치료 후 UC(도 8의 A) 및 CD(도 8의 B) 환자에서 피르미큐테스, 프로테오박테리아 및 박테로이데테스 풍부도.
도 9의 A 및 B: UC에 대한 환자 부분 Mayo 지수(도 9의 A) 및 CD에 대한 Harvery-Bradshaw 지수(도 9의 B)와 프로테오박테리아 풍부도의 상관관계(CU에 대한 상관관계 p-값, p=0.150 및 CD에 대한 상관관계 p-값, p=0.502).
도 10의 A 및 B: FMT 치료 후 주 수 동안 UC(도 10의 A) 및 CD(도 10의 B) 환자와 공여자의 유사성 분석.
도 11: 공여자와 더 유사해지는 환자의 부티레이트 농도 변화의 분석.
도 12: 115명의 대변 공여자의 대변에서의 부티레이트 생성자의 상대 풍부도.
도 13: 개별 공여자의 분변 미생물군 사이의 박테리아 분류군의 존재 및 풍부도에서의 자연적 변화를 설명하기 위한 공여자 선택 전략의 효능을 보여주는 분석.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 당업자가 통상적으로 이해한는 것과 동일한 의미이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, "한 요소"는 적어도 하나의 요소를 의미하며 하나 초과의 요소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로(substantially)"는 품질을 수정하기 위해 사용될 때 일반적으로 그 품질을 잃지 않고 일정한 정도의 변화를 허용한다. 예를 들어, 특정 측면에서 이러한 변화 정도는 0.1% 미만, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 1-2%, 2-3%, 3-4%, 4-5%, 또는 5% 또는 10% 초과일 수 있다 .
값의 범위가 제공되면, 그 범위의 상한 및 하한과 그 명시된 범위 내의 임의의 다른 명시된 값 또는 중간 값 사이의 각 중간 값이 본 개시내용 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 명시된 범위에서 구체적으로 배제된 제한에 따라 본 개시내용에 포함된다. 명시된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우 포함된 제한 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 개시내용에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "상대 풍부도"는 특정 군집에서 유사한 특성의 모든 유기체(예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제 또는 박테리아 혼합물)에 대한 특정 종류의 유기체(예를 들어, 박테리아 균주, 종 또는 속)의 상대적 표상(representation)을 지칭한다. 상대 풍부도는 특정 종류의 유기체의 수를 특정 군집에서 유사한 특성의 모든 유기체의 총 수로 나누어 계산한다. 한 측면에서, 상대 풍부도는 모든 16S의 서열을 표적으로 하는 범용 프라이머로 생성되는 PCR 생성물에 대해 관심 있는 특정 박테리아 균주를 표적으로 하는 16S 프라이머로 생성되는 PCR 생성물을 비교하는 qPCR에 의해 측정된다. 예를 들어, Chu, N., 등, "Profiling living bacteria informs preparation of fecal microbiota transplantations." PLoS One 12(1): 1-16 (2017) 참조. 또 다른 측면에서, 상대 풍부도는 대용량 염기서열분석(high-throughput sequencing)을 통해 검출된 서열 리드(sequence read)의 수를 기반으로 측정된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 언급된 박테리아의 상대 풍부도는 고처리율 서열분석을 통해 측정된다. 추가 측면에서, 프로피디움 모노아지드(propidium monoazide, PMA)는 Chu 등, PLoS One 12(1): 1-16 (2017)에 나타난 바와 같이 살아있는(viable) 분변 미생물과 죽은 분변 미생물을 구별하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는(treating)"은 (i) 질환, 장애 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 억제하는 것, 예를 들어, 이의 발달을 정지시키는 것; (ii) 질환, 장애 또는 변태를 완전히 또는 부분적으로 완화시키는 것, 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iii) 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 것을 지칭한다. 유사하게, "치료(treatment)"는 치료적 처치 및 예방적(prophylactic) 또는 예방적(preventative) 조치 둘 다를 지칭한다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간, 실험동물(예를 들어, 영장류, 래트, 마우스), 가축(예를 들어, 소, 양, 염소, 돼지, 칠면조, 닭) 및 애완동물(예를 들어, 개, 고양이, 설치류 등)을 포함하는 임의의 동물 대상체를 지칭한다. 바람직한 대상체는 인간 대상체이다. 인간 대상체는 소아, 성인 또는 노인 대상체일 수 있다. 일부 측면에서, 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 대변은 포유동물(예를 들어, 인간)이 배변(bowel movement)으로 방출하는 고형 물질 또는 이의 일부를 지칭한다.
본원에 사용된 "미생물군" 및 "세균총(flora)"은 진핵생물(eukaryote), 고세균(archaea), 박테리아 및 바이러스(박테리아성 바이러스(즉, 파지(phage) 포함)를 포함하여 지속 가능하게 및 일시적으로 대상체의 신체 내 또는 신체 상에 사는 미생물 군집을 지칭한다. "분변 미생물군" 또는 "분변 미생물군 제제"는 대상체의 분변에 존재하거나 그로부터 제조된 미생물 군집을 지칭한다. 전형적으로, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대변으로부터 분변 미생물군을 정제한 후 분변 미생물군을 배양하지 않고 이러한 분변 미생물군을 상기 조성물에 포함시킴으로써 제조한다. 본원에서 "미배양 분변 박테리아" 또는 "미배양 분변 박테리아 제제"는 (예를 들어, 배양 배지에서) 균주를 배양하지 않고 하나 이상의 대변 샘플로부터 수확, 추출 또는 정제된 다수의 살아있는 비병원성 박테리아 균주를 포함하는 제제를 지칭한다. 이러한 미배양 분변 박테리아 제제는 미배양 분변 박테리아 집합체 또는 미배양 분변 박테리아 개체군으로도 지칭될 수 있다.
일부 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 선택되지 않은 분변 박테리아를 포함한다. 본원에서 "선택되지 않은 분변 박테리아"는 추출된 박테리아를 (예를 들어, 특정 박테리아 균주의 고의적 제거, 에탄올 또는 클로로포름과 같은 작용제(agent)를 사용한 박테리아의 처리, 또는 배양에 의해) 박테리아의 특정 유형, 상태 또는 분류 범주(taxonomic category)에 대해 의도적으로 선택하는 환경 조건에 적용하지 않은, 하나 이상의 대변 샘플로부터 추출된 (예를 들어, 분변 미생물군에 존재하는) 살아있는 분변 박테리아 균주의 집합체를 의미한다. 이러한 선택되지 않은 분변 박테리아는 정상적인 건강한 인간의 분변 또는 장내 미생물군에 있는 상응하는 박테리아 균주에 비례하는 함량으로 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 대변 샘플로부터 분변 박테리아를 비선택적으로 추출하기 위해 취하는 단계는, 예를 들어, 섬유 및 거친 입자상 물질과 같은 비세포 대변 물질 및, 예를 들어, 진핵 숙주 세포 및 바이러스로부터 분변 박테리아 균주를 분리하기 위한 대변 샘플의 균질화 및 여과를 포함할 수 있다. 본원에서 전형적으로 선택되지 않은 분변 박테리아 제제는 호기성 또는 혐기성 조건, 또는 이들의 조합에서 제조될 수 있다. 특정 측면에서, 선택되지 않은 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물군의 모든 또는 실질적으로 모든 박테리아를 포함한다. 특정 측면에서, 선택되지 않은 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물군의 모든 또는 실질적으로 모든 균주를 포함한다. 특정 측면에서, 선택되지 않은 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물군의 모든 또는 실질적으로 모든 종(species)을 포함한다. 특정 측면에서, 선택되지 않은 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물군의 모든 또는 실질적으로 모든 속(genus)을 포함한다. 특정 측면에서, 선택되지 않은 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물군의 모든 또는 실질적으로 모든 문(phylum)을 포함한다. 따라서 그러한 비선택적 분변 미생물군은 미생물 구성 성분 및 그러한 분변 샘플에서 발견되는 박테리아 개체군 구조와 실질적으로 유사할 수 있다.
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 적어도 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500 또는 600개의 박테리아 종 또는 균주를 포함한다. 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 2 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 300, 300 내지 400, 400 내지 500 또는 500 내지 600개의 박테리아 종 또는 균주를 포함한다.
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및/또는 선택되지 않은 분변 박테리아는 박테리아의 항생제 내성 개체군을 포함하지 않는다.
다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아를 포함하는 조성물의 제조는 (예를 들어, 특정 박테리아 균주의 고의적 제거, 에탄올 또는 클로로포름과 같은 선택적 물질을 사용한 개체군의 처리 및/또는 역치 수준 이상의 대사산물을 생성하는 능력에 대한 박테리아의 선별에 의해) 박테리아의 특정 유형, 상태 또는 분류 범주를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 미배양 분변 박테리아는 박테리아 단리주(bacterial isolate)와 같은 정제된 단일 박테리아 균주와 구별된다. 본원에 사용된 "박테리아 단리주"는 단일의 선행 박테리아 세포로부터의 이분법(binary fission)을 통한 증식에 의해(예를 들어, 박테리아 배양에 의해) 생성되는 실질적으로 유전적으로 동일한 박테리아 세포의 분리된 그룹을 지칭한다. 전형적으로 박테리아 단리주는 원래 단일 세포로서 또는 유전적으로 순수한 세포 그룹으로서, 예를 들어, 고체 배양 배지에서 단일 집락으로서 분리되거나 액체 배양에서 연속 희석을 통해 분리된 후 (예를 들어, 냉동 스톡으로서) 보관하여 단리주에 대한 일관되고 안정적인 공급원을 제공한다. 일단 분리되면, 일부 측면에서 박테리아 단리주는 세포의 순수한 배양물로서 성장할 수 있으며; 다른 측면에서, 다수의 박테리아 단리주가 혼합 배양물로서 동일한 용기에서 동시에 성장할 수 있다. "실질적으로 유전적으로 동일한"이라는 용어는 박테리아 단리주의 오염되지 않은 순수한 조성물에서 상이한 세포가 공유하는 매우 높은(예를 들어, >99.9%) 유전적 동일성을 지칭하는데, 이는 공통 조상으로부터의 증식으로 인한 것이나 상대적으로 드문 돌연변이의 축적으로 인한 세포들 간의 작은 유전적 비유사성을 설명한다. 일반적으로 박테리아 단리주는 박테리아 세포의 순수한 배양물과 동의어이다. 전형적으로, 본원에서 박테리아 단리주는 비병원성 박테리아로 이루어진다. 한 측면에서, 박테리아 단리주는 프로바이오틱(probiotic) 또는 프로바이오틱의 성분일 수 있다.
본원에 사용된, 종종 "박테리아 결집체(bacterial consortium)" 또는 "합성 박테리아 혼합물(synthetic bacterial mixture)"이라고도 불리는 "박테리아 칵테일(bacterial cocktail)"이라는 용어는 다수의 박테리아 단리주의 정의된 결집체를 포함하는 박테리아의 조작된 혼합물을 지칭한다. "다수의 박테리아 단리주의 정의된 결집체"라는 용어는 박테리아 칵테일이 2개 이상의 박테리아 단리주를 포함하고 상기 칵테일에 있는 각 박테리아 단리주의 정체성이 알려져 있고, 이에 따라 상기 칵테일이 (예를 들어, 분리된 박테리아 균주를 합하여) 일관되게 생성할 수 있어서 별개의 배치에 걸쳐 조성과 특성이 안정적임을 의미한다. 본원에서 박테리아 단리주의 "동일성"은 하나 이상의 다른 박테리아 단리주 또는 박테리아 균주와 상이한 단리주를 고유하게 식별하는 단리주의 임의의 특성을 지칭할 수 있다. 박테리아 단리주의 특징을 식별하는 예는 16S rRNA 서열과 같은 뉴클레오티드 서열, 핵산의 하나 이상의 코딩(coding) 또는 비-코딩 영역의 서열, 및 전체 게놈 서열, 유전자 발현 수준, 생리학적 또는 대사적 특성, 또는 염색 패턴 또는 세포벽 특성과 같은 해부학적 특성을 포함한다.
본원에 사용된 "박테리아 혼합물"은 살아있는 박테리아 세포를 포함하는 조작된 조성물을 지칭한다. 일부 측면에서, 박테리아 혼합물은 (예를 들어, SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는) 하나 이상의 비-병원성 박테리아 단리주를 포함한다. 일부 측면에서, 박테리아 혼합물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 일부 측면에서, 박테리아 혼합물은 하나 이상의 비-병원성 박테리아 단리주 및 미배양 분변 박테리아 제제 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된, "SCFA 생성 박테리아 단리주"로도 지칭될 수 있는 "SCFA 생성 박테리아 균주"는 SCFA를 생성 및/또는 분비할 수 있는 박테리아 균주를 지칭한다. 한 측면에서, SCFA 생성 박테리아 균주는 박테리아 단리주 형태이다. 또 다른 측면에서, SCFA 생성 박테리아 균주는 미배양 분변 박테리아 제제의 일부이거나 이의 성분이다. 측면에서, SCFA 생성 박테리아 균주는 피르미큐테스(Firmicutes), 박테로이데테스(Bacteroidetes), 유박테리움(Eubacterium) 종, 클로스트리디움(Clostridium) 종, 페칼리박테리움(Faecalibacterium) 종, 로제부리아(Roseburia) 종, 부티리비브리오(Butyrivibrio) 종, 아네로스티프스(Anaerostipes) 종, 코프로코쿠스(Coprococcus) 종, 서브돌리그래눌룸(Subdoligranulum) 종, 아네로트룬쿠스(Anaerotruncus) 종, 루미노코쿠스(Ruminococcus) 종, 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 로제부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis), 로제부리아 페시스(Roseburia faecis), 로제부리아 호미니스(Roseburia hominis), 로제부리아 이눌리니보란스(Roseburia inulinivorans), 로제부리아 세시콜라(Roseburia cecicola), 부티리비브리오 피브리솔벤스(Butyrivibrio fibrisolvens), 유박테리움 라뮬러스(Eubacterium ramulus), 유박테리움 할리(Eubacterium hallii), 유박테리움 루미난튬(Eubacterium ruminantium), 유박테리움 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 유박테리움 옥시도레두센스(Eubacterium oxidoreducens), 코프로코쿠스 카투스(Coprococcus catus), 코프로코쿠스 유탁투스(Coprococcus eutactus), 코프로코쿠스 코메스(Coprococcus comes), 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii), 서브돌리그래눌룸 바리아빌레(Subdoligranulum variabile), 아네로트룬쿠스 콜리호미니스(Anaerotruncus colihominis), 클로스트리디움 넥실(Clostridium nexile), 클로스트리디움 하테웨이(Clostridium hathewayi), 클로스트리디움 인돌리스(Clostridium indolis), 클로스트리디움 렙툼(Clostridium leptum), 루미노코쿠스 그나부스(Ruminococcus gnavus), 루미노코쿠스 오베움(Ruminococcus obeum) 또는 아네로스티프스 카케(Anaerostipes caccae)의 구성원일 수 있다. 한 측면에서, SCFA 생성 박테리아 균주는 클로스트리디움 클러스터 IV 또는 XIVa의 구성원일 수 있다.
본원에 사용된 "치료 유효량(therapeutically effective amount)", "유효량" 또는 "약제학적 활성 용량"은 명명된 질환, 장애, 병태 또는 증상을 치료하는데 효과적인 조성물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "분리된(isolated)" 또는 "정제된"은 (1) (초기에 자연 또는 실험 환경에서 생성되었는지에 상관없이) 처음 생성될 때 결합된 성분의 적어도 일부로부터 분리되고/되거나 (2) 사람의 손으로 생성, 제조, 정제 및/또는 생산된 박테리아 또는 기타 독립체(entity) 또는 물질(substance)을 지칭한다. 분리된 또는 정제된 박테리아는 처음에 결합된 다른 성분의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다.
본원에 사용된, 박테리아 또는 임의의 다른 유기체 또는 독립체와 관련한 "비-병원성(non-pathogenic)"이라는 용어는 유기체 또는 독립체를 함유하는 숙주 유기체의 질환, 장애 또는 병태를 유발하거나 영향을 미칠 수 없는 임의의 유기체 또는 독립체를 포함한다.
본원에 사용된 "포자(spore)" 또는 "포자들(spores)"의 개체군은 일반적으로 생존 가능하고, 동일한 박테리아의 영양 형태(vegetative form)보다 열 및 살균제와 같은 환경적 영향에 더 내성이며, 전형적으로 발아 및 증식(out-growth)이 가능한 박테리아(또는 다른 단세포 유기체)를 포함한다. "포자 형성자(spore-former)" 또는 "포자를 형성할 수 있는(capable of forming spores)" 박테리아는 유전자 및 적합한 환경 조건하에 포자를 생성하는 데 필요한 기타 능력을 함유하는 박테리아이다.
본원에 사용된 "집락 형성 단위(colony forming units)"(CFU)는 주어진 샘플에서 살아있는 미생물 세포의 수의 추정치를 지칭한다. CFU의 수는 샘플에서 살아있는 박테리아 세포의 수를 측정하기 위한 표준 방법에서와 같이 한천 플레이트의 집락 수를 계산하여 평가할 수 있다.
본원에 사용된 "살아있는"은 증식 능력을 소유하는 것을 의미한다. 박테리아 개체군의 생존 가능성은 세포의 막 무결성의 함수로서 모니터링할 수 있다. 손상된 막이 있는 세포는 죽거나 죽어가는 것으로 간주하는 반면, 손상되지 않은 막이 있는 세포는 살아있는 것으로 간주한다. 예를 들어, SYTO 9와 프로피듐 요오다이드(propidium iodide)는 살아있는 박테리아와 죽은 박테리아를 염색하고 구별하는 데 사용된다. Stocks, Cytometry A. 2004 Oct;61(2):189-95 참조. 세포 생존력은 또한 분자 생존력 분석, 예를 들어, PCR 기반 접근법을 통해 평가할 수 있으며, 이는 살아있는 세포와 관련된 핵산을 비활성화된 세포와 관련된 핵산과 구별할 수 있다. Cangelosi 및 Mescheke, Appl Environ Microbiol. 2014 Oct; 80(19): 5884-5891 참조.
본원에 사용된 "섀넌 다양성 지수(Shannon Diversity Index)"는 공식 를 사용하여 주어진 군집에 존재하는 종의 풍부도와 균일성을 설명하는 다양성 지수를 나타내는데, H는 섀넌 다양성 지수이고, R은 군집에서 종의 총 수이며, pi는 i번째 종으로 구성된 R의 비율이다. 값이 클수록 다양하고 균등하게 분포된 군집을 나타내고, 값이 0이면 주어진 군집에 한 종만 존재함을 나타낸다. 추가 참조는 Shannon 및 Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp 참조.
본원에 사용된 "항생제"는 박테리아를 죽이거나, 박테리아의 성장을 억제하거나, 박테리아의 생존력을 감소시킴으로써 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되는 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 "이상 반응(adverse event, AE)"은 절차 또는 미생물군 관련 징후 또는 증상을 초래하는 임의의 용량을 지칭한다. 본원에 사용된 "중대한 이상 반응(serious adverse event, SAE)"은 임의의 용량에서 사망을 초래하거나 생명을 위협하는(life-threatening) 임의의 의학적 사건을 지칭한다. 본원에 사용된 "생명을 위협하는"은 이상 반응 당시 환자가 사망할 위험이 있는 반응을 지칭한다. 이상 반응은 당업자가 사용하는 척도(예를 들어, 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI)의 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE))에 따라 등급이 매겨진다.
박테리아를 포함하는 약제학적 조성물, 장애를 치료 또는 예방하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하는 방법 및 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 본원에 기재된다.
본 개시내용의 측면에서, 약제학적 조성물은 환자에게 투여될 때 대사 생성물을 생성, 방출 또는 분비하도록 선택된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 예를 들어, 한 측면에서 공여자의 대변으로부터 추출된 (예를 들어, 분변 미생물군 형태의) 미배양 분변 박테리아는 상기 박테리아가 특정 관심 대사산물(예를 들어, SCFA 또는 2차 담즙산)을 생성하는 능력 또는 잠재력 또는 잠재력을 측정하기 위해 선별, 검정 또는 테스트될 수 있고, 이어서 상기 분변 박테리아는 상기 선별, 검정 또는 테스트 결과에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택될 수 있다. 다른 측면에서, 공여자의 미가공 대변(raw stool) 또는 미가공 대변 샘플(즉, 분변 박테리아 및 섬유질과 같은 비세균총 물질 포함)은 특정 관심 대사산물의 존재, 부재 및/또는 양을 측정하기 위한 선별, 검정 또는 테스트를 받을 수 있고 미가공 대변에 있는 분변 박테리아(즉, 대사산물을 생성한 분변 박테리아)는 상기 선별, 검정 또는 테스트 결과에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택될 수 있다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 1차 담즙산을 2차 담즙산으로, 예를 들어, 역치 수준보다 높은 수준으로 전환시키는 박테리아의 능력에 기초하여 상기 조성물에 포함시키기 위해 선택된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 한 측면에서, 박테리아, 박테리아 분류군 또는 박테리아 단리주와 관련된 "담즙산 전환 박테리아"는 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환시킬 수 있는 하나 이상의 박테리아 균주를 지칭한다. 이론에 얽매이지 않고, 1차 담즙산은 콜레스테롤 분해의 주요 경로를 구성하는 과정에서 콜레스테롤로부터 간에서 합성된다. 합성 후 담즙산은 담낭에 저장되었다가 나중에 십이지장으로 분비된다. 담즙은 식이 지질의 유화, 지방산, 콜레스테롤, 지용성 비타민 및 기타 소수성 식이 성분의 소화 및 흡수에 중요하다. 분비된 담즙산의 대부분은 소장에서 재흡수된다. 소장에서 흡수되지 않은 담즙산은 결장으로부터 재흡수되기 전에 보통 미생물군에 의해 대사되는 대장으로 이동한다. Fiamoncini, J., The Cross Talk Between Bile Acids and intestinal Microbiota, Microbiome and Metabolome in Diagnosis, Therapy, and other Strategic Applications. (2019). 데옥시콜산(deoxycholic acid), 리토콜산(lithocholic acid) 및 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid)은 인간의 장에서 1차 담즙산의 박테리아 대사를 통해 형성되는 가장 흔한 2차 담즙산이다.
본 개시내용의 측면에서, 1차 담즙산은 콜산(cholic acid, CA), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid, CDCA), 글리코콜산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜산(taurocholic acid, TCA), 글리코케노데옥시콜산(glycochenodeoxycholic acid, GCDCA), 타우로케노데옥시콜산(taurochenodeoxycholic acid, TCDCA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 개시내용의 한 측면에서, 200μM 미만을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 150μM, 100μM, 50μM, 25μM, 20μM, 15μM, 10μM 또는 5μM 미만을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 2차 2차 담즙산은 데옥시콜산(DCA), 이소데옥시콜산(isodeoxycholic acid), 글리코데옥시콜산(glycolithocholic acid, GDCA), 타우로데옥시콜산(taurodeoxycholic acid, TDCA), 글리코리토콜산(glycolithocholic acid, GLCA), 타우로리토콜산(taurolithocholic acid, TLCA), 리토콜산(LCA), 우르소데옥시콜산(UDCA), 이소우르소데옥시콜산(isoursodeoxycholic acid), 글리코우르소데옥시콜산(glycoursodeoxycholic acid, GUDCA), 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid, TUDCA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. Fiamoncini, Jarlei, Chapter 14 - The Cross Talk Between Bile Acids and Intestinal Microbiota: Focus on Metabolic Diseases and Bariatric Surgery, Microbiome and Matabolome in Diagnosis, Therapy, and other Strategic Applications, pages 139-145 (2019) (본원에 참고로 포함됨) 참조. 한 측면에서, 본 개시내용은 역치 수준 이상의 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종 또는 적어도 5종의 2차 담즙산을 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 데옥시콜산(DCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 다른 측면에서, 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM, 200μM, 300μM, 350μM, 400μM, 450μM 또는 500μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 데옥시콜산(DCA)이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM, 200μM 내지 400μM, 200μM 내지 600μM, 400μM 내지 800μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 글리코데옥시콜산(GDCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서, 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 GDCA이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 타우로데옥시콜산(TDCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 TDCA이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 글리코리토콜산(GLCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 GLCA이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 리토콜산(LCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서, 상기 제제를 위한 공급원으로 사용되는 미가공 대변에서 LCA의 역치 수준은 적어도 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 LCA이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 LCA이고 역치는 공여자의 미가공 대변에서 적어도 800μM, 적어도 1000μM, 적어도 1200μM, 적어도 1400μM, 적어도 1600μM, 적어도 1800μM, 적어도 2000μM 또는 2000μM 초과이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 우르소데옥시콜산(UDCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서, 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 UDCA이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 UDCA이고 상기 제제를 위한 공급원으로서 사용되는 미가공 대변에서 UDCA의 역치 수준은 미가공 대변 mg당 적어도 0.25μg, 적어도 0.5μg, 적어도 0.75μg, 적어도 1.0μg, 적어도 1.25μg, 적어도 1.5μg, 적어도 1.75μg, 적어도 2.0μg, 적어도 2.25μg, 적어도 2.5μg, 적어도 2.75μg 또는 적어도 3.0μg이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 UDCA이고 상기 제제를 위한 공급원으로서 사용되는 미가공 대변에서 UDCA의 역치 수준은 미가공 대변 mg당 3.0μg 초과이다. 추가 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서, 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 데옥시콜산(DCA)이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 더욱 추가의 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)이고 역치 수준은 100μM이다. 또 다른 측면에서, 역치 수준은 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 2차 담즙산은 TUDCA이고 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다.
한 측면에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 분류군(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)을 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환시킬 수 있는 하나 이상의 박테리아 분류군(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 담즙산 전환 박테리아 균주는 피르미큐테스, 박테로이데테스, 유박테리움 종, 클로스트리디움 종, 페칼리박테리움 종, 로제부리아 종, 부티리비브리오 종, 아네로스티프스 종, 코프로코쿠스 종, 서브돌리그래눌룸 종, 아네로트룬쿠스 종, 루미노코쿠스 종, 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 로제부리아 세시콜라, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 유박테리움 루미난튬, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 옥시도레두센스, 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 유탁투스, 코프로코쿠스 코메스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레, 아네로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리디움 넥실, 클로스트리디움 하테웨이, 클로스트리디움 인돌리스, 클로스트리디움 렙툼, 루미노코쿠스 그나부스, 루미노코쿠스 오베움 또는 아네로스티프스 카케로 이루어진 군으로부터 선택된 분류 그룹의 구성원이다
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 담즙산 전환 박테리아 균주는 라크노스피라시에(Lachnospiraceae), 루미노코카시에(Ruminococcaceae), 박테로이다시에(Bacteroidacaeae), 포르피로모나다시에(Porphyromonadaceae) 또는 프레보텔라시에(Prevotellaceae) 과의 구성원이다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 역치 수준보다 높은 수준으로 하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA)을 생성하는 박테리아의 능력에 기초하여 상기 조성물에 포함시키기 위해 선택된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 본원에 사용된 "단쇄 지방산" 또는 "SCFA"는 1 내지 6개의 탄소 원자의 지방족 테일이 있는 지방산을 지칭한다. SCFA는, 예를 들어, 탄수화물, 단백질, 펩티드 및 당단백질 전구체의 발효 동안과 같은 박테리아 대사 동안 박테리아에 의해 생성될 수 있다. 예시적인 SCFA는 아세트산(아세테이트로도 공지됨), 부티르산(부티레이트로도 공지됨), 카프로산(헥산산 또는 카프로에이트로도 공지됨), 포름산(메탄산으로도 공지됨), 헵탄산(에난트산(enanthic acid) 또는 헵타노에이트로도 공지됨), 이소부티르산(2-메틸프로판산 또는 이소부티레이트로도 공지됨), 이소카프로산(4-메틸펜탄산 또는 4-메틸발레르산 또는 이소카프로에이트로도 공지됨), 이소발레르산(3-메틸부탄산 또는 β-메틸부티르산 또는 이소발레레이트로도 공지됨), 프로피온산(프로판산 또는 프로피오네이트로도 공지됨) 및 발레르산(펜탄산 또는 발레레이트로도 공지됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이론에 얽매이지 않고 SCFA는 결장 점막의 건강을 유지하는 데 필수적인 역할을 하는 것으로 생각되며 SCFA를 생성하는 장내 박테리아의 존재는 염증성 장 질환(IBD)과 같은 특정 장내 불균형의 지속적인 임상적 완화와 관련이 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함되는 박테리아(예를 들어, 미배양 분변 박테리아)는 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된다. 예를 들어, 미배양 분변 박테리아는 상기 조성물이 대상체(예를 들어, IBD가 있는 대상체)에게 투여된 후 상기 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있다. 또 다른 예에서, 미배양 분변 박테리아는, 예를 들어, 분변 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 수준을 검출 및/또는 측정할 수 있는 검정의 수행 동안 생체 외에서 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 특정 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 박테리아(예를 들어, 미배양 분변 박테리아)를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 부티레이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.5mM, 적어도 1mM, 적어도 1.5mM, 적어도 2mM, 적어도 2.5mM, 적어도 3mM, 적어도 3.5mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM, 적어도 10.5mM, 적어도 11mM, 적어도 11.5mM, 적어도 12mM, 적어도 12.5mM, 적어도 13mM, 적어도 13.5mM, 적어도 14mM, 적어도 14.5mM, 적어도 15mM, 적어도 20mM, 적어도 25mM, 적어도 30mM, 적어도 35mM, 적어도 40mM, 적어도 45mM, 적어도 50mM, 적어도 55mM, 적어도 60mM, 적어도 65mM, 적어도 70mM, 적어도 75mM, 적어도 80mM, 적어도 85mM, 적어도 90mM, 적어도 95mM, 적어도 100mM, 적어도 110mM, 적어도 120mM, 적어도 130mM, 적어도 140mM, 적어도 150mM, 적어도 160mM, 적어도 170mM, 적어도 180mM, 적어도 190mM, 적어도 200mM 또는 200mM 초과의 부티레이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 아세테이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 1mM, 적어도 2mM, 적어도 3mM, 적어도 4mM, 적어도 5mM, 적어도 6mM, 적어도 7mM, 적어도 8mM, 적어도 9mM, 적어도 10mM, 적어도 11mM, 적어도 12mM, 적어도 13mM, 적어도 14mM, 적어도 15mM, 적어도 16mM, 적어도 17mM, 적어도 18mM, 적어도 19mM, 적어도 20mM, 적어도 21mM, 적어도 22mM, 적어도 23mM, 적어도 24mM, 적어도 25mM, 적어도 26mM, 적어도 27mM, 적어도 28mM, 적어도 29mM, 적어도 30mM, 적어도 35mM, 적어도 40mM, 적어도 45mM, 적어도 50mM, 적어도 55mM, 적어도 60mM, 적어도 65mM, 적어도 70mM, 적어도 75mM, 적어도 80mM, 적어도 85mM, 적어도 90mM, 적어도 95mM, 적어도 100mM, 적어도 110mM, 적어도 120mM, 적어도 130mM, 적어도 140mM, 적어도 150mM, 적어도 160mM, 적어도 170mM, 적어도 180mM, 적어도 190mM, 적어도 200mM 또는 200mM 초과의 아세테이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 프로피오네이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.5mM, 적어도 1mM, 적어도 1.5mM, 적어도 2mM, 적어도 2.5mM, 적어도 3mM, 적어도 3.5mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM, 적어도 10.5mM, 적어도 11mM, 적어도 11.5mM, 적어도 12mM, 적어도 12.5mM, 적어도 13mM, 적어도 13.5mM, 적어도 14mM, 적어도 14.5mM, 적어도 15mM, 적어도 16mM, 적어도 17mM, 적어도 18mM, 적어도 19mM, 적어도 20mM, 적어도 21mM, 적어도 22mM, 적어도 23mM, 적어도 24mM, 적어도 25mM, 적어도 26mM, 적어도 27mM, 적어도 28mM, 적어도 29mM, 적어도 30mM, 적어도 35mM, 적어도 40mM, 적어도 45mM, 적어도 50mM, 적어도 55mM, 적어도 60mM, 적어도 65mM, 적어도 70mM, 적어도 75mM, 적어도 80mM, 적어도 85mM, 적어도 90mM, 적어도 95mM, 적어도 100mM 또는 100mM 초과의 프로피오네이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 카프로에이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.2mM, 적어도 0.4mM, 적어도 0.6mM, 적어도 0.8mM, 적어도 1mM, 적어도 1.2mM, 적어도 1.4mM, 적어도 1.6mM, 적어도 1.8mM, 적어도 2mM, 적어도 2.2mM, 적어도 2.4mM, 적어도 2.6mM, 적어도 2.8mM, 적어도 3mM, 적어도 3.2mM, 적어도 3.4mM, 적어도 3.6mM, 적어도 3.8mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM 또는 10mM 초과의 카프로에이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 헵타노에이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.2mM, 적어도 0.4mM, 적어도 0.6mM, 적어도 0.8mM, 적어도 1mM, 적어도 1.2mM, 적어도 1.4mM, 적어도 1.6mM, 적어도 1.8mM, 적어도 2mM, 적어도 2.2mM, 적어도 2.4mM, 적어도 2.6mM, 적어도 2.8mM, 적어도 3mM, 적어도 3.2mM, 적어도 3.4mM, 적어도 3.6mM, 적어도 3.8mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM 또는 10mM 초과의 헵타노에이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 이소부티레이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.1mM, 적어도 0.2mM, 적어도 0.3mM 적어도 0.4mM, 적어도 0.5mM, 적어도 0.6mM, 적어도 0.7mM, 적어도 0.8mM, 적어도 0.9mM, 적어도 1mM, 적어도 1.1mM, 적어도 1.2mM, 적어도 1.3mM, 적어도 1.4mM, 적어도 1.5mM, 적어도 1.6mM, 적어도 1.7mM, 적어도 1.8mM, 적어도 1.9mM, 적어도 2mM, 적어도 2.2mM, 적어도 2.4mM, 적어도 2.6mM, 적어도 2.8mM, 적어도 3mM, 적어도 3.2mM, 적어도 3.4mM, 적어도 3.6mM, 적어도 3.8mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM 또는 10mM 초과의 이소부티레이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 이소카프로에이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.1mM, 적어도 0.2mM, 적어도 0.3mM, 적어도 0.4mM, 적어도 0.5mM, 적어도 0.6mM, 적어도 0.7mM, 적어도 0.8mM, 적어도 0.9mM, 적어도 1mM, 적어도 1.1mM, 적어도 1.2mM, 적어도 1.3mM, 적어도 1.4mM, 적어도 1.5mM, 적어도 1.6mM, 적어도 1.7mM, 적어도 1.8mM, 적어도 1.9mM, 적어도 2mM, 적어도 2.2mM, 적어도 2.4mM, 적어도 2.6mM, 적어도 2.8mM, 적어도 3mM, 적어도 3.2mM, 적어도 3.4mM, 적어도 3.6mM, 적어도 3.8mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM 또는 10mM 초과의 이소카프로에이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 이소발레레이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.2mM, 적어도 0.4mM, 적어도 0.6mM, 적어도 0.8mM, 적어도 1mM, 적어도 1.2mM, 적어도 1.4mM, 적어도 1.6mM, 적어도 1.8mM, 적어도 2mM, 적어도 2.2mM, 적어도 2.4mM, 적어도 2.6mM, 적어도 2.8mM, 적어도 3mM, 적어도 3.2mM, 적어도 3.4mM, 적어도 3.6mM, 적어도 3.8mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM 또는 10mM 초과의 이소발레레이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
또 다른 예에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에서 또는 기질의 존재하에 상기 박테리아에 의해 생성된 발레레이트의 수준을 측정하는 생체 외 검정에서) 적어도 0.2mM, 적어도 0.4mM, 적어도 0.6mM, 적어도 0.8mM, 적어도 1mM, 적어도 1.2mM, 적어도 1.4mM, 적어도 1.6mM, 적어도 1.8mM, 적어도 2mM, 적어도 2.2mM, 적어도 2.4mM, 적어도 2.6mM, 적어도 2.8mM, 적어도 3mM, 적어도 3.2mM, 적어도 3.4mM, 적어도 3.6mM, 적어도 3.8mM, 적어도 4mM, 적어도 4.5mM, 적어도 5mM, 적어도 5.5mM, 적어도 6mM, 적어도 6.5mM, 적어도 7mM, 적어도 7.5mM, 적어도 8mM, 적어도 8.5mM, 적어도 9mM, 적어도 9.5mM, 적어도 10mM 또는 10mM 초과의 발레레이트를 생성할 수 있거나 생성하도록 선택될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 미배양 분변 박테리아는 상기 분변 박테리아의 공여자의 대변 샘플에서 SCFA의 수준 또는 양에 기초하여 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함시키기 위해(예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에 하나 이상의 SCFA를 전달하기 위해) 선택될 수 있다. 또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아는 생체 외 검정에서 상기 분변 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 수준 또는 양에 기초하여 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함시키기 위해(예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에 하나 이상의 SCFA를 전달하기 위해) 선택될 수 있다. 또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 상기 제제 중 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함시키기 위해(예를 들어, 상기 조성물이 투여된 대상체의 장에 하나 이상의 SCFA를 전달하기 위해) 선택될 수 있다. 한 측면에서, (예를 들어, 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 선택된) 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 대변의 공여자에게 상기 대변의 공여 전에 프리바이오틱이 투여된다. 다른 측면에서, (예를 들어, 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 선택된) 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 대변의 공여자에게 상기 공여 전에 프리바이오틱이 투여되지 않는다.
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 대변으로부터의 전체 또는 실질적으로 완전한 분변 미생물군을 포함한다. 한 측면에서, 미배양 분변 박테리아는 살아있는 비병원성 분변 박테리아의 분리된 또는 정제된 개체군을 포함한다. 추가 측면에서, 미배양 분변 박테리아는 단일 공여자로부터의 실질적으로 완전한 분변 미생물군 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 하나 이상의 살아있는 비병원성 박테리아 단리주와 살아있는 비병원성의 정제된 또는 추출된 미배양 분변 박테리아를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다.
한 측면에서, 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제는 에탄올 처리, 세제 처리, 열처리, 조사 및 초음파 처리로 이루어진 군으로부터 선택된 처리를 포함한다. 다른 측면에서, 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제는 에탄올 처리, 세제 처리, 열처리, 조사 및 초음파 처리로 이루어진 군으로부터 선택된 처리를 포함하지 않는다. 한 측면에서, 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제는 밀도 구배, 여과(예를 들어, 체, 나일론 메쉬) 및 크로마토그래피로 이루어진 군으로부터 선택되는 분리 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제는 밀도 구배, 여과(예를 들어, 체, 나일론 메쉬) 및 크로마토그래피로 이루어진 군으로부터 선택된 분리 단계를 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 대변 샘플로부터의 대변 미생물군 전체 또는 실질적으로 전체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 공여자 진핵 세포가 실질적으로 없는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.
한 측면에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약제학적 조성물은 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.1 이상, 2.2 이상, 2.3 이상, 2.4 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 3.1 이상, 3.2 이상, 3.3 이상, 3.4 이상, 3.5 이상, 3.6 이상, 3.7 이상, 3.8 이상, 3.9 이상, 4.0 이상, 4.1 이상, 4.2 이상, 4.3 이상, 4.4 이상, 4.5 이상 또는 5.0 이상의 섀넌 다양성 지수를 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 0.1 내지 3.0, 0.1 내지 2.5, 0.1 내지 2.4, 0.1 내지 2.3, 0.1 내지 2.2, 0.1 내지 2.1, 0.1 내지 2.0, 0.4 내지 2.5, 0.4 내지 3.0, 0.5 내지 5.0, 0.7 내지 5.0, 0.9 내지 5.0, 1.1 내지 5.0, 1.3 내지 5.0, 1.5 내지 5.0, 1.7 내지 5.0, 1.9 내지 5.0, 2.1 내지 5.0, 2.3 내지 5.0, 2.5 내지 5.0, 2.7 내지 5.0, 2.9 내지 5.0, 3.1 내지 5.0, 3.3 내지 5.0, 3.5 내지 5.0, 3.7 내지 5.0, 31.9 내지 5.0 또는 4.1 내지 5.0의 섀넌 다양성 지수를 포함하는 분변 미생물군을 포함한다. 한 측면에서, 섀넌 다양성 지수는 문 수준에서 계산된다. 다른 측면에서, 섀넌 다양성 지수는 과 수준에서 계산된다. 한 측면에서, 섀넌 다양성 지수는 속 수준에서 계산된다. 또 다른 측면에서, 섀넌 다양성 지수는 종 수준에서 계산된다. 추가 측면에서, 약제학적 조성물은 정상적인 건강한 인간 분변 세균총과 유사한 비례 함량의 세균총 제제를 포함한다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 상이한 과로부터의 분변 박테리아(예를 들어, 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 미배양 분변 박테리아)를 포함한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18, 19개 또는 20개의 상이한 과로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 상이한 과로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 추가 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개 또는 40개의 상이한 과로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개 또는 50개의 상이한 과로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 1 내지 10개, 10 내지 20개, 20 내지 30개, 30 내지 40개, 40 내지 50개의 상이한 과로부터의 분변 박테리아를 포함한다. 한 측면에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약제학적 조성물은 생물학적 물질(biological material) 중량에 대해 무생물 물질을 0.05중량%, 0.1중량%, 0.2중량%, 0.3중량%, 0.4중량%, 0.5중량%, 0.6중량%, 0.7중량%, 0.8중량%, 0.9중량%, 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량% 또는 10중량% 이하로 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약제학적 조성물은 생물학적 물질 중량에 대해 무생물 물질을 20중량%, 25중량%, 30중량%, 35중량%, 40중량%, 45중량%, 50중량%, 55중량%, 60중량%, 65중량%, 70중량%, 75중량%, 80중량%, 85중량%, 90중량% 또는 95중량% 이하로 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약제학적 조성물은 체, 배제 또는 입자 필터 크기가 2.0mm, 1.0mm, 0.5mm, 0.33mm, 0.25mm, 0.212mm, 0.180mm, 0.150mm, 0.125mm, 0.106mm, 0.090mm, 0.075mm, 0.063mm, 0.053mm, 0.045mm, 0.038mm, 0.032mm, 0.025mm, 0.020mm, 0.01mm 또는 0.002mm인 체, 칼럼 또는 유사한 여과 장치를 통과하는 분변 샘플의 무생물 대변 물질(non-living stool material) 입자 및/또는 생물학적 물질 입자를 포함하거나, 이로 이루어지거나 본질적으로 이루어진다. "무생물 대변 물질"은 공여자로부터 대변을 수집할 때 대변에 존재하는 물질을 말하며, 분변 물질 처리 중에 첨가되는 부형제, 예를 들어, 동결보호제와 같은 약제학적 불활성 물질을 포함하지 않는다. "생물학적 물질"은 분변 물질에 있는 생물(living material)을 지칭하며, 박테리아 및 고세균과 같은 원핵세포(예를 들어, 살아있는 원핵세포 및 포자를 형성하여 살아있는 원핵세포가 될 수 있는 포자)를 포함하는 미생물, 원생동물 및 진균류와 같은 진핵세포, 및 바이러스를 포함한다. 한 측면에서, "생물학적 물질"은 정상적인 건강한 인간의 장(예를 들어, 결장)에 존재하는 생물, 예를 들어, 미생물, 진핵세포 및 바이러스를 지칭한다. 한 측면에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약제학적 조성물은 인간 대변 추출물을 포함하고, 상기 조성물은 실질적으로 무취이다. 한 측면에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약제학적 조성물은 동결건조, 미정제, 반정제 또는 정제된 제형의 분변 물질 또는 분변 세균총 제제를 포함한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물에 포함된 미배양 분변 박테리아 제제는 고도로 제련되거나 정제된 분변 세균총을 포함하며, 예를 들어, 실질적으로 비-세균총 분변 물질이 없다. 한 측면에서, 공여자로부터 수확된 (미배양 분변 박테리아를 포함하는) 분변 미생물군은 추가로 처리되어, 예를 들어, 체질 전, 체질 후 또는 체질 전후에 미세여과될 수 있다. 다른 측면에서, 고도로 정제된 분변 미생물군 생성물은 한외여과되어 큰 분자는 제거되지만 치료적 미생물군, 예를 들어, 박테리아는 보유한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 분리되거나 순수한 분변 세균총 단리주이거나(포함하거나) 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 또는 1.0% 이하의 비-분변 세균총 물질을 갖는 실질적으로 분리된 또는 정제된 분변 세균총 또는 전체(또는 실질적으로 전체) 미생물군; 또는 Sadowsky 등, WO 2012/122478 A1에 기술된 바와 같이 또는 Borody 등, WO 2012/016287 A2에 기술된 바와 같이 실질적으로 분리된, 정제된 또는 실질적으로 전체 미생물군을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진다.
한 측면에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 대변의 실질적으로 전체 분변 미생물군을 포함한다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물의 미배양 분변 박테리아는 항생제 내성 박테리아를 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 외래 물질(예를 들어, 잔류 섬유, DNA, RNA, 바이러스 코트 물질, 비-생존 가능 물질과 같은 무세포 물질을 포함하는 무생물 물질; 및 분변 물질의 공여자로부터의 진핵세포와 같은 생물)이 대체로 없는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물에 포함되는 미배양 분변 박테리아는 인간 공여자의 질환 선별된 대변 샘플에서 유래한다. 한 측면에서, 대변 샘플은 항생제 내성 개체군을 포함하지 않는다. 예를 들어, 조성물은 항생제 내성 개체군을 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 분변 세균총과 유사할 수 있는 비례 함량의 살아있는 세균총 제제를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기술되고 사용되는 미배양 분변 박테리아 제제는 아시다미노코쿠스(Acidaminococcus), 아커만시아(Akkermansia), 알리스티페스(Alistipes), 아네로트룬쿠스, 박테로이데스(Bacteroides), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 블라우티아(Blautia), 부티리비브리오, 클로스트리디움, 콜린셀라(Collinsella), 코프로코쿠스, 코리네박테리움(Corynebacterium), 도레아(Dorea), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 에쉬리키아(Escherichia), 유박테리움, 페칼리박테리움, 헤모필루스(Haemophilus), 홀데마니아(Holdemania), 락토바실러스(Lactobacillus), 모락셀라(Moraxella), 파라박테로이데스(Parabacteroides), 프레보텔라(Prevotella), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 라울텔라(Raoultella), 로제부리아, 루미노코쿠스, 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 서브돌리그래눌룸 및 베이요넬라(Veillonella)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 살아있는 분변 미생물을 포함한다. 한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis) 아종 불가투스(vulgatus), 콜린셀라 에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 박테로이데스 프라길리스 아종 테타이오타오미크론(thetaiotaomicron), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 생성물 II, 파라박테로이데스 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 페칼리박테리움 프로스니치, 코프로코쿠스 유탁투스, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 I, 루미노코쿠스 브로미(Ruminococcus bromii), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 겜미거 포르미실리스(Gemmiger formicilis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 유박테리움 시레움(Eubacterium siraeum), 루미노코쿠스 토르퀘스(Ruminococcus torques), 유박테리움 렉탈레, 유박테리움 엘리겐스(Eubacterium eligens), 박테로이데스 에게르티(Bacteroides eggerthii), 클로스트리디움 렙툼, 박테로이데스 프라길리스 아종 A, 유박테리움 비포르메(Eubacterium biforme), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 유박테리움 렉탈레, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토 카필로수스(Pseudoflavonifractor capillosus), 루미노코쿠스 알부스(Ruminococcus albus), 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans), 유박테리움 할리, 유박테리움 벤트리오숨(Eubacterium ventriosum) I, 푸소박테리움 루시(Fusobacterium russi), 루미노코쿠스 오베움, 유박테리움 렉탈레, 클로스트리디움 라모숨(Clostridium ramosum), 락토바실러스 레이크만니(Lactobacillus leichmannii), 루미노코쿠스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 부티리비브리오 크로소투스(Butyrivibrio crossotus), 아시다미노코쿠스 페르멘탄스(Acidaminococcus fermentans), 유박테리움 벤트리오숨, 박테로이데스 프라길리스 아종 프라길리스, 코프로코쿠스 카투스, 에로스티페스 하드루스(Aerostipes hadrus), 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 루미난튬, 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 유박테리움 리모숨(Eubacterium limosum), 티시렐라 프레아쿠타(Tissirella praeacuta), 푸조박테리움 모르티페룸(Fusobacterium mortiferum) I, 푸조박테리움 나비포르메(Fusobacterium naviforme), 클로스트리디움 이노쿰(Clostridium innocuum), 클로스트리디움 라모숨, 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes), 루미노코쿠스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 박테로이데스 프라길리스 아종 오바투스(ovatus), 푸조박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 푸조박테리움 모르티페룸(Fusobacterium mortiferum), 대장균(Escherichia coli), 게멜라 모르빌로룸(Gemella morbillorum), 피네골디아 마그누스(Finegoldia magnus), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 루미노코쿠스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 유박테리움 테뉴(Eubacterium tenue), 유박테리움 라뮬러스, 박테로이데스 클로스트리디포르미스(Bacteroides clostridiiformis) 아종 클로스트리들리포르미스(clostridliformis), 박테로이데스 코아굴란스(Bacteroides coagulans), 프레보텔라 오랄리스(Prevotella oralis), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), 오도리박터 스플란크니쿠스(Odoribacter splanchnicus) 및 데수이포모나스 피그라(Desuifomonas pigra)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 살아있는 분변 미생물을 포함한다.
한 측면에서, 본원에 기술되고 사용되는 미배양 분변 박테리아 제제는 페칼리박테림 프로스니치(Faecalibacterim prausnitzii)를 포함한다. 다른 측면에서, 본원에 기술되고 사용되는 미배양 분변 박테리아 제제는 유박테리움 렉탈레를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 기술되고 사용되는 미배양 분변 박테리아 제제는 페칼리박테림 프로스니치 및 유박테리움 렉탈레를 포함한다. 또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 아네로스티프스 카케, 코프로코쿠스 카투스 GD/7, 코프로코쿠스 유탁투스 L2-50, 코프로코쿠스 코메스 A2-232, 유박테리움 실린드로이데스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레 및 아네로트룬쿠스 콜리호미니스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부티레이트 생성 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 클로스트리디움 XIVa 및 클로스트리디움 IV 클러스터의 박테리아 종을 포함한다.
한 측면에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함한다. 측면에서, 분변 박테리아 제제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개 또는 50개 초과의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 제제(또는 제제가 생성되는 대변) 중의 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 존재에 기초하여 또는 역치 상대 풍부도 이상의, 제제(또는 제제가 생성되는 대변) 중의 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 선택된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있다. 다양한 측면에서, 약제학적 조성물은 제제에서 적어도 0.5, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 80% 초과의 상대 풍부도로 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.
한 측면에서, 본원에 기술되고 사용된 미배양 분변 박테리아 제제는 아시다미노코쿠스, 아커만시아, 알리스티페스, 아네로트룬쿠스, 박테로이데스, 비피도박테리움, 블라우티아, 부티리비브리오, 클로스트리디움, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 코리네박테리움, 도레아, 엔테로코쿠스, 에쉬리키아, 유박테리움, 페칼리박테리움, 헤모필루스, 홀데마니아, 락토바실러스, 모락셀라, 파라박테로이데스, 프레보텔라, 프로피오니박테리움, 라울텔라, 로제부리아, 루미노코쿠스, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 서브돌리그래눌룸 및 베이요넬라로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 살아있는 분변 미생물이 결여되거나 실질적으로 없다. 한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테로이데스 프라길리스 아종 불가투스, 콜린셀라 에로파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 아종 테타이오타오미크론, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 II, 파라박테로이데스 디스타소니스, 페칼리박테리움 프로스니치, 코프로코쿠스 유탁투스, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 I, 루미노코쿠스 브로미, 비피도박테리움 아돌레센티스, 겜미거 포르미실리스, 비피도박테리움 롱검, 유박테리움 시레움, 루미노코쿠스 토르퀘스, 유박테리움 렉탈레, 유박테리움 엘리겐스, 박테로이데스 에게르티, 클로스트리디움 렙툼, 박테로이데스 프라길리스 아종 A, 유박테리움 비포르메, 비피도박테리움 인판티스, 유박테리움 렉탈레, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토 카필로수스, 루미노코쿠스 알부스, 도레아 포르미시게네란스, 유박테리움 할리, 유박테리움 벤트리오숨 I, 푸소박테리움 루시, 루미노코쿠스 오베움, 유박테리움 렉탈레, 클로스트리디움 라모숨, 락토바실러스 레이크만니, 루미노코쿠스 칼리두스, 부티리비브리오 크로소투스, 아시다미노코쿠스 페르멘탄스, 유박테리움 벤트리오숨, 박테로이데스 프라길리스 아종 프라길리스, 코프로코쿠스 카투스, 에로스티페스 하드루스, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 루미난튬, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 유박테리움 리모숨, 티시렐라 프레아쿠타, 푸조박테리움 모르티페룸 I, 푸조박테리움 나비포르메, 클로스트리디움 이노쿰, 클로스트리디움 라모숨, 프로피오니박테리움 아크니스, 루미노코쿠스 플라베파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 아종 오바투스, 푸조박테리움 뉴클레아툼, 푸조박테리움 모르티페룸, 대장균, 게멜라 모르빌로룸, 피네골디아 마그누스, 스트렙토코쿠스 인터메디우스, 루미노코쿠스 락타리스, 유박테리움 테뉴, 유박테리움 라뮬러스, 박테로이데스 클로스트리디포르미스 아종 클로스트리들리포르미스, 박테로이데스 코아굴란스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 루미니콜라, 오도리박터 스플란크니쿠스 및 데수이포모나스 피그라로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 살아있는 분변 미생물이 결여되거나 실질적으로 없다.
한 측면에서, 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아는 클로스트리디움 압소눔(Clostridium absonum), 클로스트리디움 아르겐티넨스(Clostridium argentinense), 클로스트리디움 바라티(Clostridium baratii), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 카다베리스(Clostridium cadaveris), 클로스트리디움 카르니스(Clostridium carnis), 클로스트리디움 셀라툼(Clostridium celatum), 클로스트리디움 쇼베이(Clostridium chauvoei), 클로스트리디움 클로스트리디오포름(Clostridium clostridioforme), 클로스트리디움 코클레아리움(Clostridium cochlearium), 클로스트리디움 팔락스(Clostridium fallax), 클로스트리디움 펠시네움(Clostridium felsineum), 클로스트리디움 고니(Clostridium ghonii), 클로스트리디움 글리콜리쿰(Clostridium glycolicum), 클로스트리디움 헤몰리티쿰(Clostridium haemolyticum), 클로스트리디움 하스티포름(Clostridium hastiforme), 클로스트리디움 히스톨리티쿰(Clostridium histolyticum), 클로스트리디움 인돌리스(Clostridium indolis), 클로스트리디움 이레굴라레(Clostridium irregulare), 클로스트리디움 리모숨(Clostridium limosum), 클로스트리디움 말레노미나툼(Clostridium malenominatum), 클로스트리디움 노브이(Clostridium novyi), 클로스트리디움 오로티쿰(Clostridium oroticum), 클로스트리디움 파라푸트리피쿰(Clostridium paraputrificum), 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 필리포름(Clostridium piliforme), 클로스트리디움 푸트레파시엔스(Clostridium putrefaciens), 클로스트리디움 푸트리피쿰(Clostridium putrificum), 클로스트리디움 사르디니엔스(Clostridium sardiniense), 클로스트리디움 사르타고포름(Clostridium sartagoforme), 클로스트리디움 신덴스(Clostridium scindens), 클로스트리디움 셉티쿰(Clostridium septicum), 클로스트리디움 소르델리(Clostridium sordellii), 클로스트리디움 스페노이데스(Clostridium sphenoides), 클로스트리디움 스피로포름(Clostridium spiroforme), 클로스트리디움 스포로게네스(Clostridium sporogenes), 클로스트리디움 서브테르미날레(Clostridium subterminale), 클로스트리디움 심비오숨(Clostridium symbiosum), 클로스트리디움 테르티움(Clostridium tertium), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 웰치(Clostridium welchii) 및 클로스트리디움 빌로숨(Clostridium villosum)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 클로스트리디움 종의 비병원성 포자를 포함한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 박테로이데스 코프로콜라(Bacteroides coprocola), 박테로이데스 플레베이우스(Bacteroides plebeius), 박테로이데스 마실리엔시스(Bacteroides massiliensis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 헬코게네스(Bacteroides helcogenes), 박테로이데스 피오게네스(Bacteroides pyogenes), 박테로이데스 텍투스(Bacteroides tectus), 박테로이데스 우니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 스테르코리스(Bacteroides stercoris), 박테로이데스 에게르티(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 피네골디(Bacteroides finegoldii), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 아시디파시엔스(Bacteroides acidifaciens), 박테로이데스 카케(Bacteroides caccae), 박테로이데스 노르디(Bacteroides nordii), 박테로이데스 살리에르시에(Bacteroides salyersiae), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 인테스티날리스(Bacteroides intestinalis), 박테로이데스 코프로수이스(Bacteroides coprosuis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 골드스테이니(Bacteroides goldsteinii), 박테로이데스 메르데(Bacteroides merdae), 박테로이데스 포르시투스(Bacteroides forsythus), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 박테로이데스 카필로수스(Bacteroides capillosus), 박테로이데스 셀룰로솔벤스(Bacteroides cellulosolvens) 및 박테로이데스 우레올리티쿠스(Bacteroides ureolyticus)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 비병원성 박테로이데스 종을 포함한다.
한 측면에서, 공여자의 대변으로부터 추출된 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 대변에 원래 존재하는 박테리아 균주 모두(100%)를 포함한다. 한 측면에서, 공여자의 대변으로부터 추출된 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 대변에 원래 존재하는 박테리아 균주의 99.9%를 포함한다. 한 측면에서, 공여자의 대변으로부터 추출된 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 대변에 원래 존재하는 박테리아 균주의 99.8%, 99.7%, 99.6%, 99.5%, 99.4%, 99.3%, 99.2%, 99.1%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45% 또는 40%를 포함한다.
한 측면에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 무균(sterile) 분변 여액 또는 비세포성 분변 여액을 포함한다. 한 측면에서, 무균 분변 여액은 공여자의 대변에서 유래한다. 다른 측면에서, 무균 분변 여액은 배양된 미생물에서 유래한다. 또 다른 측면에서, 무균 분변 여액은 비세포성 비미립자 분변 성분을 포함한다. 한 측면에서, 무균 분변 여액은 2014년 5월 30일자로 공개된 WO2014/078911에 기술된 바와 같이 제조된다. 다른 측면에서, 무균 분변 여액은 Ott 등, Gastroenterology 152:799-911(2017)에 기술된 바와 같이 제조된다.
한 측면에서, 분변 여액은 분비된, 배설된 또는 달리는 액체 성분 또는 미생물군을 포함하며, 예를 들어, 항생제 또는 항염증제일 수 있는 생물학적 활성 분자(biologically active molecule, BAM)는 세균총 추출물에서 보존, 보유 또는 재구성된다.
한 측면에서, 분변 여액의 제조는 공여자로부터 대변을 받고, 상기 대변을 균질화 및 원심분리한 다음, 최종적으로 금속 체질 또는 Millipore 필터, 또는 동등물을 사용하여 궁극적으로 박테리아 기원의 세포만, 예를 들어, 종종 지름이 약 5마이크로미터 미만인 것만 남도록 하는 매우 높은 수준의 여과를 이용하여 여과하는 것을 포함한다. 초기 원심분리 후, 고체 물질은 액체로부터 분리할 수 있고, 이어서 상기 고체 물질은, 예를 들어, Millipore 여과를 사용하고 선택적으로 나노-막 여과의 사용도 포함하는, 점진적으로 크기가 감소되는 필터 및 접선 필터로 여과한다. 여과는 또한 WO 2012/122478에 기술된 바와 같이 체를 이용해 수행할 수 있지만, 그에 반해 0.0120mm 미만, 약 0.0110mm까지의 체를 사용하여 궁극적으로 박테리아 세포만 존재하게 된다.
원심분리 동안 분리된 상청액은 일부 측면에서 여과, 예를 들어, Millipore 여과 또는 동등한 시스템에서 점진적으로 여과되어 약 0.22 마이크론 필터를 통해 미세하게 여과되는 액체를 생성할 수 있다. 이것은 박테리아와 바이러스를 포함한 모든 생물을 포함한 모든 입자상 물질을 제거한다. 이어서 생성물은 무균이지만 목표는 박테리아를 제거하면서도 박테리아의 분비물, 특히 항균성 박테리오신(bacteriocin), 박테리아 유래 사이토카인 유사 생성물, 및 투리신(thuricin)(공여자의 대변에서 바실러스에 의해 분비됨), 박테리오신(콜리신(colicin), 트루둘릭신(troudulixine) 또는 푸타인디신(putaindicine), 마이크로신(microcin) 또는 서브틸로신(subtilosin) A 포함), 란바이오틱스(lanbiotics)(니신(nisin), 서브틸린(subtilin), 에피더민(epidermin), 뮤타신(mutacin), 메르사시딘(mersacidin), 액타가딘(actagardine), 신나마이신(cinnamycin) 포함), 락티신(lacticin) 및 기타 항균성 또는 항염증성 화합물을 포함한 모든 수반하는 생물학적 활성 분자(BAM)를 유지하는 것이다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 정제된 분변 미생물군(예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제)과 비세포성 분변 여액의 조합으로 본질적으로 이루어진 재구성된 분변 세균총을 포함한다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분으로 보충된 정제된 분변 미생물군(예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제)을 포함한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분을 포함한다. 한 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 합성 분자, 분변 미생물에 의해 생성되는 생물학적 활성 분자 또는 둘 다를 포함한다. 다른 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드, 미량 영양소, 지방, 당, 작은 탄수화물, 미량 원소, 무기 염, 회분, 점액, 아미노산, 영양소, 비타민, 무기질 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 한 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 박테리오신, 란바이오틱 및 락티신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 활성 분자를 포함한다. 다른 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 콜리신, 트루둘릭신, 푸타인디신, 마이크로신 및 서브틸로신 A로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리오신을 포함한다. 한 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 투리신, 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘 및 신나마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 란바이오틱스를 포함한다. 다른 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 항포자 화합물, 항균성 화합물, 항염증성 화합물 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 추가 측면에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자 분변 성분은 인터류킨, 사이토카인, 류코트리엔, 에이코사노이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 미배양 분변 박테리아, 예를 들어, 인간 GI 미생물군의 부분적 또는 완전한 표상과 특히 박테리아 분비 생성물, 예를 들어, 박테리오신(콜리신, 트루둘릭신 또는 푸타인디신 또는 마이크로신 또는 서브틸로신 A를 포함하는 박테리아에 의해 생성되는 단백질 독소), 란바이오틱스(특징적인 폴리사이클릭 티오에테르 아미노산 란티오닌 또는 메틸란티오닌, 및 불포화 아미노산 디하이드로알라닌 및 2-아미노이소부티르산을 함유하는 펩티드 항생제의 한 부류로 여기에는 투리신(공여자의 대변에서 바실러스에 의해 분비됨), 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘, 신나마이신이 포함됨), 락티신(기공 형성 펩티드 독소 계열) 및 기타 항균성 또는 항염증성 화합물 및/또는 박테리아 또는 미생물군의 다른 미생물에 의해 생성되고/되거나 미생물군의 "액체 성분"에서 발견되는 추가 생물학적 활성 분자(BAM)를 포함하는 세균총(미생물군)의 분리, 가공, 여과, 농축, 재구성된 및/또는 인공 액체 성분(예를 들어, 분변 여액)을 포함한다.
한 측면에서, (예를 들어, 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된) 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물은 분변 비세포성 여액 기반 약제학적 조성물과 동시에 사용된다. 다른 측면에서, 환자는 (예를 들어, 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된) 미배양 분변 박테리아를 포함하는 제2 약제학적 조성물이 제공되기 전에 제1 분변 비세포성 여액 기반 약제학적 조성물로 치료되거나, 그 반대도 마찬가지이다. 추가 측면에서, 치료 방법은 3단계를 포함한다: 첫 번째, 감염성 병원체(들)를 비선택적으로 제거하기 위한 항생제 전처리; 두 번째, 선택된 감염성 병원체(들)를 추가로 억제하기 위한 분변 비세포성 여액 기반 처리 단계; 및 세 번째, 기능성 장내 마이크로바이옴(microbiome)을 재구축하기 위해 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 미배양 분변 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 치료.
한 측면에서, 장애(예를 들어, 하나 이상의 SCFA를 장에 전달함으로써 치료될 수 있는 장애)가 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 대상체에 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 조성물은 대상체의 장내 세균총(intestinal flora)에 내인성인 박테리아 세포를 투여된 박테리아 제제로부터의 박테리아 세포로 대체하는 것에 기초하여 장애의 치료, 장애의 증상 감소 또는 장애의 증상 감소율에 영향을 미친다. 세균총의 변화는 가능한 한 "거의 완전"할 수 있다. 전형적으로, 장내 세균총의 변화는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 일련의 세균총을 대상체의 위장계로 도입하는 것을 포함하며, 이는 이러한 치료가 필요한 환자(예를 들어, IBD 또는 결장직장암 환자)의 병원성 장내 세균총을 실질적으로 또는 완전히 대체할 수 있다. 한 측면에서, 대상체의 장에서 투여된 미배양 분변 박테리아의 생착(engraftment)은 본원에 기술된 바와 같이 대상체에서 치료 효과를 생성할 수 있는, 생착된 박테리아에 의한 하나 이상의 SCFA의 생성 및 분비를 초래한다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 공여자, 예를 들어, 건강한 인간 공여자의 대변 샘플에서 유래한 미생물, 예를 들어, 박테리아를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변 샘플의 분변 미생물군의 전부 또는 일부에서 유래한 미배양 분변 박테리아를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변 샘플의 실질적으로 완전한 분변 미생물군을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 분변 미생물군의 박테리아 단리주를 포함하며, 상기 박테리아 단리주는 건강한 인간 공여자로부터의 대변 샘플의 분변 미생물군의 전부 또는 일부로부터 정제 및/또는 배양되었다. 따라서 대변 샘플로부터 분변 미생물군의 수확, 추출 및/또는 정제를 수행하여 미배양 분변 박테리아 또는 박테리아 단리주 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제조할 수 있다.
한 측면에서, (예를 들어, 미배양 분변 박테리아를 포함하는) 본원에 기술된 조성물을 제조하는데 사용하기 위한 예시적인 분변 미생물군은 인간 공여자로부터의 출발 물질을 포함한다. 다른 측면에서, 예시적인 분변 미생물군은 한 명 이상의 건강한 인간 공여자로부터의 물질을 포함한다. 또 다른 측면에서, 예시적인 분변 미생물군은 공지된, 정의된 공여자 풀로부터의 출발 물질을 포함한다. 다른 측면에서, 공여자는 성인 남성이다. 추가 측면에서, 공여자는 성인 여성이다. 또 다른 측면에서, 공여자는 청소년 남성이다. 또 다른 측면에서, 공여자는 청소년 여성이다. 다른 측면에서, 공여자는 여성 토들러(toddler)이다. 다른 측면에서, 공여자는 남성 토들러이다. 또 다른 측면에서, 공여자는 건강하다. 한 측면에서, 인간 공여자는 약 18세, 15세, 12세, 10세, 8세, 6세, 4세, 3세, 2세 또는 1세 미만의 어린이(child)이다. 다른 측면에서, 인간 공여자는 노인 개체이다. 추가 측면에서, 인간 공여자는 약 30세, 35세, 40세, 45세, 50세, 55세, 60세, 65세, 70세, 75세, 80세, 85세, 90세 또는 95세 초과의 개체이다. 다른 측면에서, 공여자는 1 내지 5세, 2 내지 10세, 3 내지 18세, 21 내지 50세, 21 내지 40세, 21 내지 30세, 50 내지 90세, 60 내지 90세, 70 내지 90세, 60 내지 80세 또는 65 내지 75세이다. 한 측면에서, 공여자는 젊은 노인(young old)(65-74세)이다. 한 측면에서, 공여자는 중년 개체(75-84세)이다. 한 측면에서, 공여자는 고령자(>85세)이다. 또 다른 측면에서, 공여자는 주의 깊게 선별된 건강한 뇌 기능이 정상인(neurotypical) 인간이다.
한 측면에서, 분변 공여자는 이의 분변 마이크로바이옴 프로필에 대해 사전 선별될 수 있다. 다른 측면에서, 분변 공여자는 상기 공여자의 대변에서 하나 이상의 박테리아 분류군(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 존재에 기초하여 선별될 수 있다. 또 다른 측면에서, 분변 공여자는 상기 공여자의 대변에서 하나 이상의 박테리아 분류군(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 존재에 기초하여 역치 수준 이상의 상대 풍부도로 선별될 수 있다. 한 측면에서, 분변 공여자는 상기 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 존재 또는 상대 풍부도에 기초하여 선별될 수 있다. 다른 측면에서, 분변 공여자는 담즙산 전환 균주의 하나 이상의 박테리아 분류군(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 존재 또는 상대 풍부도에 기초하여 선별될 수 있다.
한 측면에서, 공여자의 대변에서 하나 이상의 박테리아 균주의 상대 풍부도는 박테리아 균주 또는 균주들의 증식 또는 존재를 촉진하는 프로바이오틱 및/또는 프리바이오틱 섭취가 없는 상태에서의 박테리아 균주 또는 균주들의 상대 풍부도에 비해 공여자가 상기 프리바이오틱 및/또는 프로바이오틱을 섭취함으로써 증가된다. 한 측면에서, 분변 공여자는 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아를 제조하는 데 사용하기 위한 대변을 공여하기 전에 (예를 들어, 박테리아 단리주로서의) 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 섭취할 수 있다. SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제의 예는 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함한다. 한 측면에서, 분변 공여자는 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아를 제조하는 데 사용하기 위한 대변을 공여하기 전에 (예를 들어, 박테리아 단리주로서의) 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는 프로바이오틱을 섭취할 수 있다. 다른 측면에서, 분변 공여자는 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아를 제조하는 데 사용하기 위한 대변을 공여하기 전에 프리바이오틱을 섭취할 수 있다. 한 측면에서, 프리바이오틱을 공여자에 투여하면 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 증가시킨다. 한 측면에서, 공여자로부터 대변을 수집하기 전에 공여자에게 투여되는 프리바이오틱은, 예를 들어, 아미노산(예를 들어, 발린, 류신, 이소류신), 락트산, 질산암모늄, 아밀로스, 보리 멀치(barley mulch), 비오틴, 카보네이트, 셀룰로오스, 키틴, 콜린, 프럭토올리고당(FOS), 프럭토스, 글루코스, 글리세롤, 헤테로다당류, 히스티딘, 호모다당류, 수산화인회석(hydroxyapatite), 이눌린, 이소말툴로스, 락토스, 락툴로스, 말토덱스트린, 말토스, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고프럭토스, 올리고프럭토스 풍부 이눌린, 올리고당(예를 들어, 갈락토올리고당(GOS), 트랜스-갈락토올리고당, 프럭토올리고당(FOS), 자일로올리고당(XOS), 만노올리고당 또는 키토올리고당 포함), 펙틴, 포스페이트염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 포타시(potash), 칼륨, 질산나트륨, 전분, 수크로스, 황, 썬파이버(sun fiber), 타가토스, 티아민, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 발효 다당류(fermentable polysaccharide), 식이섬유, 저항 전분(resistant starch), 보리, 화이트 네이비 빈 분말(white navy bean powder) 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 측면에서, 주의 깊게 선별된 공여자는 완전한 병력 검사 및 신체 검사를 받는다. 공여자는 감염원(infectious agent)의 위험이 있으면 제외된다. 추가 제외 기준은 다음을 포함한다:
1. B형, C형 간염 또는 HIV의 알려진 바이러스 감염
2. HIV 또는 바이러스 간염에 언제든지 노출된 것으로 알려짐
3. 마약이나 금전을 목적으로 한 성관계, 남성과 성관계를 한 남성, 지난 12개월 동안 한 명 이상의 성행위 파트너, 과거 정맥 주사 약물 또는 비강 내 코카인 사용, 투옥 이력을 포함한 고위험 행동.
4. 12개월 이내에 문신 또는 바디 피어싱.
5. 여행자 설사(traveler's diarrhea)의 위험이 미국보다 높은 세계의 지역으로 여행.
6. 상기도 바이러스 감염과 같은 현재 전염병.
7. 과민성 대장 증후군 병력. 특정 증상에는 빈번한 복부 경련, 과도한 가스, 팽만감, 복부 팽창, 급박뇨, 설사, 변비가 포함될 수 있다.
8. 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 장염(microscopic colitis)과 같은 염증성 장 질환 병력.
9. 만성 설사.
10. 만성 변비 또는 완하제(laxatives) 사용.
11. 위장관 악성종양 또는 알려진 결장 폴립증(colon polyposis) 병력.
12. 복부 수술, 예를 들어, 위 우회술(gastric bypass), 장 절제술(intestinal resection), 충수절제술(appendectomy), 담낭절제술(cholecystectomy) 등의 병력
13. 소화 조절을 목적으로 잠재적 공여자가 사용하는 프로바이오틱스 또는 기타 일반 의약품의 사용. 요구르트 및 케피어(kefir) 제품은 영양 보충제가 아닌 음식으로만 섭취한다면 허용된다.
14. 지난 6개월 내 임의의 적응증에 대한 항생제.
15. 임의의 처방된 면역억제제 또는 항종양제.
16. 확립 또는 출현된 대사 증후군. 여기에서 정의에 사용된 기준은 확립된 기준보다 엄격하다. 여기에는 혈압 상승 병력, 당뇨병 또는 글루코스 불내증 병력이 포함된다.
17. 알려진 전신 자가면역, 예를 들어, 결합 조직 질환, 다발성 경화증.
18. 천식 또는 습진을 포함한 알려진 아토피 질환.
19. 섬유근육통(fibromyalgia), 만성 피로 증후군을 포함한 만성 통증 증후군.
20. 흡입기 또는 국소 크림 및 연고를 포함하여 임의의 처방된 약물의 지속적인(간헐적일지라도) 사용.
21. 자폐증(autism), 파킨슨병을 포함한 신경학적, 신경발달 및 신경퇴행성 장애.
22. 일반. 체질량지수 > 26kg/m2, 허리:엉덩이 비율 > 0.85(남성) 및 > 0.80(여성)으로 정의되는 중심 비만.
23. 수축기 혈압 > 135mmHg 및 이완기 혈압 > 85mmHg.
24. 피부 - 발진, 1년 이내의 문신 또는 바디 피어싱, 또는 황달(jaundice)의 존재
25. 림프절 비대.
26. 청진(auscultation) 시 천명(wheezing).
27. 간비대(hepatomegaly) 또는 간 질환의 흔적.
28. 관절이 붓거나 압통. 근육 약화.
29. 비정상적인 신경학적 검사.
30. PCR 테스트에 의한 양성 대변 클로스트리디움 디피실리(C. difficile) 독소 B.
31. 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 예르시니아(Yersinia), 캄필로박터(Campylobacter), 대장균 0157:H7을 포함한 임의의 일상적인 병원균에 대한 양성 대변 배양물.
32. 비정상적인 난자와 기생충 검사.
33. 양성 지아르디아(Giardia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 또는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 항원.
34. HIV 1 및 2, 바이러스성 A형 간염 IgM, 간염 표면 항원 및 코어 Ab를 포함한 임의의 바이러스성 질환에 대한 양성 선별.
35. 비정상적인 RPR(매독(syphilis) 선별).
36. 알칼리성 포스파타제, 아스파테이트 아미노트랜스아미나제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제를 포함한 임의의 비정상적인 간 기능 테스트.
37. 상승된 혈청 트리글리세라이드 > 150mg/Dl
38. HDL 콜레스테롤 < 40mg/dL(남성) 및 < 50mg/dL(여성)
39. 고감도 CRP > 2.4mg/L
40. 공복혈당 상승(> 100mg/dL)
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 대변 샘플을 수집 및 처리하는 과정이 본원에 제공된다. 상기 과정은 먼저 한 명 이상의 건강한(예를 들어, 선별된) 공여자(들)로부터 대변 샘플을 수집하는 것을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 새로운 대변(fresh stool)은 적합하게는 무산소(또는 실질적으로 무산소)인 적절한 용기를 제공하거나 포함할 수 있는 대변 수집 장치를 통해 운송된다. 한 측면에서, 상기 용기는 내장형 또는 클립형 산소 소거 기구, 예를 들어, 미국 특허 제7,541,091호에 기술된 바와 같은 산소 소거 펠렛을 용기 내로 포함시킴으로써 무산소로 만들 수 있다. 다른 측면에서, 상기 용기 자체는 산소 소거 재료, 예를 들어, O2BLOCKTM으로 설명되는 바와 같은 산소 소거 철 또는 산소 소거 철의 성능 향상 캐리어로서 정제되고 개질된 층상 점토를 사용하는 등가물로 제조되고; 활성 철은 중합체에 직접 분산된다. 한 측면에서, 산소 소거 중합체는, 예를 들어, 산소 소거 활성을 나타내는 하나 이상의 불포화 올레핀 단독중합체 또는 공중합체; 하나 이상의 폴리아미드 단독중합체 또는 공중합체; 하나 이상의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 단독중합체 또는 공중합체를 함유하는 중합체 블렌드를 기술하고 있는 미국 특허출원공보 제20110045222호에 기술된 바와 같이, 용기 자체를 제조하거나 용기를 코팅하기 위해 또는 첨가될 펠렛으로서 사용된다. 한 측면에서, 산소 소거 중합체는, 예를 들어, 폴리에스테르, 코폴리에스테르 에테르 및 산화 촉매를 포함하는 조성물로서, 상기 코폴리에스테르 에테르는 폴리(테트라메틸렌-코-알킬렌 에테르)를 포함하는 폴리에테르 세그먼트를 포함하는 조성물을 기술하고 있는 미국 특허출원공보 제20110008554호에 기술된 바와 같이, 용기 자체를 제조하거나 용기를 코팅하기 위해 또는 첨가될 펠렛으로서 사용된다. 한 측면에서, 산소 소거 중합체는, 예를 들어, 중합체 매트릭스에 분산된 철/염 입자, 및 산소 소거 미립자를 함유하는 산소 제거 필름을 기술하고 있는 미국 특허출원공보 제201000255231에 기술된 바와 같이, 용기 자체를 제조하거나 용기를 코팅하기 위해 또는 첨가될 펠렛으로서 사용된다.
대안적으로, 산소 소거 기구에 추가로 또는 이를 대신하여, 상기 용기 내의 공기는 질소 및/또는 다른 불활성 비반응성 가스 또는 가스들로 (완전히 또는 실질적으로) 대체될 수 있다. 한 측면에서, 상기 용기는 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성 환경을 시뮬레이션(생성)한다.
한 측면에서, 대변(예를 들어, 분변 샘플)은 누출되지 않고 냄새도 나지 않지만 혐기성 환경을 유지하는 미학적으로 허용되는 용기에 보관된다. 한 측면에서, 상기 용기는 분변 세균총을 수용하기 전에 무균 상태이다.
한 측면에서, 본원에 제공된 대변 샘플은, 예를 들어, "대변 은행(stool bank)"에서 운반 및/또는 보관의 대부분 동안 또는 내내 실온에서 유지된다. 예를 들어, "가공 대변 은행(processing stool bank)"으로 배송되면 주변 온도, 예를 들어, 실온에서 보관된다. 한 측면에서, 글리세롤과 같은 안정화제가 수확 및/또는 저장된 재료에 첨가된다.
한 측면에서, 대변은 위에서 언급한 바와 같이 다양한 병원체에 대해 테스트된다. 한 측면에서, 감염원이 제거되면 대변 샘플을 균질화하고 여과하여 재료의 큰 입자를 제거한다. 한 측면에서, 대변은 원하는 부피, 예를 들어, 5cc 내지 3리터 또는 그 이상일 수 있는 부피로 세분화된다. 예를 들어, 한 측면에서, 용기는 50그램(g)의 대변을 포함하며, 상기 대변은 적절한 산소 저항성 플라스틱, 예를 들어, 금속화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 폴리에스테르 필름 또는 금속화된 MYLARTM에 유지될 수 있다.
한 측면에서, 대변은, 예를 들어, 혼합, 진탕, 교반 또는 쉐이킹에 의해 균질화된다. 특정 측면에서, 대변 샘플은 균질화 전에 균질화 완충제로 희석된다. 균질화 완충제는, 예를 들어, 동결보호제(예를 들어, 트레할로스), 항산화제 또는 환원제(예를 들어, 시스테인) 및 완충제(예를 들어, pH 7.4의 0.25X PBS)를 함유할 수 있다.
한 측면에서, 분변 미생물군으로부터 박테리아가 아닌 성분을 분리하기 위해 대변을 균질화하고 거친 입자상 물질을 여과할 수 있다. 한 측면에서, 미세 섬유/무생물이 이어서 박테리아로부터 분리된다. 예를 들어, 필터 크기를 사용한 반복 여과, 예를 들어, 점진적으로 전형적인 박테리아의 크기로 감소되는 필터 크기를 사용한 반복 여과를 포함하여 여러 방법을 사용할 수 있다.
한 측면에서, 상이한 필터가 박테리아 종을 분리하기 위해 사용되거나, 거즈로 여과하는 조악한 기술을 사용하는, WO 2011/033310A1에서 Williams에 의해 사용된 바와 같은 기술이 사용된다.
한 측면에서, 전체 대변을 여과하기 위한 여과 절차는 거의 100%의 박테리아의 최고 농도에 도달하는 데 적합하게 사용된다. 한 측면에서, 여과 절차는 초기 정화를 위해 유리 섬유 깊이 필터를 적합하게 사용하는 2단계 절차이다. 한 측면에서, 대변은 양압 하에 여과된다. 한 측면에서, 이것은 30마이크론 PVDF 필터와의 조합 또는 샌드위치 구성을 사용하는 것일 수 있다. 한 측면에서, 상기 샌드위치 절차는 양압 하에서 생성물을 여과할 것이다. 나중에, 한 측면에서 여액의 부피를 줄이기 위한 또 다른 단계로서 막 농축을 사용할 수 있다. 한 측면에서, 이는 질소 커버하의 동결 건조 또는 분무 건조 전에 수행할 수 있다.
여과에 사용할 수 있는 대안적인 막은 나일론 필터, 셀룰로오스 질산염 필터, 폴리에테르설폰(PES) 필터, 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE) 필터, TEFLON™ 필터, 혼합 셀룰로오스 에스테르 필터, 폴리카보네이트 필터, 폴리프로필렌 필터, 폴리비닐클로라이드(PVC) 필터 또는 석영 필터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들의 다양한 조합을 사용하여 고체 및 액체가 제거된 고순도 박테리아를 얻을 수 있다.
또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 박테리아 단리주(예를 들어, 프로바이오틱)가 보충되거나 스파이킹(spiking)되거나 풍부하거나 강화된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 박테리아 혼합물은 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는 하나 이상의 박테리아 단리주로 스파이킹된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있다. (예를 들어, 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는) 하나 이상의 비병원성 박테리아 단리주로 건강한 공여자의 대변 샘플(예를 들어, 분변 미생물군)에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 강화하거나 스파이킹함으로써, 특정 박테리아 균주 또는 균주들(즉, 스파이크-인 박테리아 단리주(들))의 양이 처리되고 정확하게 제어될 수 있는 박테리아 혼합물을 생성할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 이는, 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제와 혼합된 박테리아 단리주가 대상체의 장애(예를 들어, SCFA를 대상체의 장에 전달함으로써 치료될 수 있는 장애)의 치료에 중요하거나 이에 관련되면 유리하지만 대상체에서 완전하거나 최적의 치료 반응을 생성하기에는 그 자체로는 충분하지 않는다. 프로바이오틱스와 달리 미배양 분변 박테리아(즉, 건강한 공여자에서 유래함) 제제와 함께 하나 이상의 박테리아 단리주를 대상체에 투여하면 미배양 제제에 존재하는 추가 분변 박테리아 균주에 의해 부여되는 다인자적 이점과 결합된 투여된 박테리아 단리주의 이점이 대상체에 제공된다. 이러한 추가 분변 박테리아 균주는, 예를 들어, 박테리아 단리주가 대상체에서 최적의 반응을 유도할 수 있도록 하기 위해 (예를 들어, 하나 이상의 방출 인자를 통해) 필요한 컨텍스트 또는 상호작용을 제공하기 위해 결합할 수 있거나, 대상체를 치료하기 위해 박테리아 단리주에 의해 유도된 반응과 결합하고/하거나 상승작용을 일으키는 반응을 대상체에서 직접적으로 유도할 수 있다. 따라서 특정 측면에서, 하나 이상의 박테리아 단리주와 미배양 분변 박테리아 제제의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 박테리아 단리주 또는 미배양 분변 박테리아 제제 단독을 포함하는 조성물보다 대상체의 장애(예를 들어, 대상체의 장으로의 SCFA의 전달에 의해 치료될 수 있는 장애)를 치료하는데 더 효과적일 수 있다.
약제학적 조성물, 제형 및 투여
다양한 제형의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기술된다. 본원에 기술된 임의의 약제학적 조성물(및/또는 추가 치료제)은 정제, 환제, 펠렛, 캡슐제, 액체 함유 캡슐제, 다중미립자 함유 캡슐제, 산제, 용액제, 유화액제, 점적제, 좌약, 에멀젼제, 에어로졸, 스프레이, 현탁액제, 지연 방출 제형, 서방성 제형, 제어 방출 제형의 형태 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물을 포함하는 제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 투여형은 치료제를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 제형은 치료제를 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요하다면, 생성물을 원하는 제형의 투여형으로 성형함으로써 제조한다(예를 들어, 습식 또는 건식 과립화, 분말 블렌드 등에 이은 프레스 타정).
또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 예를 들어, 환자에게 투여할 수 있는 투여형의 형성을 가능하게 하기 위해 살아있는 박테리아와 혼합되는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 기타 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 액체(예를 들어, 식염수), 겔 또는 고체 형태의 희석제, 보조제, 부형제 또는 내산성 캡슐화 성분일 수 있다. 적합한 희석제 및 부형제는 약제학적 등급의 생리 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, 안정화제 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 약 1%-5%, 5%-10%, 10%-15%, 15-20%, 20%-25%, 25-30%, 30-35%, 40-45%, 50%-55%, 1%-95%, 2%-95%, 5%-95%, 10%-95%, 15%-95%, 20%-95%, 25%-95%, 30%-95%, 35%-95%, 40%-95%, 45%-95%, 50%-95%, 55%-95%, 60%-95%, 65%-95%, 70%-95%, 45%-95%, 80%-95% 또는 85%-95%의 활성 성분을 함유한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 약 2%-70%, 5%-60%, 10%-50%, 15%-40%, 20%-30%, 25%-60%, 30%-60% 또는 35%-60%의 활성 성분을 함유한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 정제, 드렌치, 볼루스, 캡슐제 또는 프리믹스를 포함하거나 이에 포함될 수 있다. 이러한 활성 성분을 이러한 투여형으로 제형화하는 것은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,394,377호 참조. 활성 성분의 임의의 원하는 형태로 젤라틴 캡슐을 채우면 쉽게 캡슐제가 생성된다. 원한다면, 이러한 물질을 당, 전분, 분유, 정제된 결정질 셀룰로오스 등과 같은 불활성 분말 희석제로 희석하여 캡슐 충전의 편의를 위해 부피를 증가시킬 수 있다.
한 측면에서, 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 또는 기타 약학적 희석제, 예를 들어. 물과 혼합하여 본원에 기술된 조성물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분화될 수 있음을 의미한다. 이어서, 고체 예비제형 조성물은 원하는 양의 활성 성분(예를 들어, 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 CFU)을 함유하는 상술된 유형의 단위 투여형으로 세분화된다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 향미를 낼 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물 (및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제)을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 기술된 투여 방식에 적합한 조성물로서 제형화된다.
다양한 측면에서, 약제학적 조성물의 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내 및 비경구 중 어느 하나이다. 예를 들어, 투여 경로는 경구, 복강 내, 정맥 내, 근육 내 또는 직장을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 측면에서, 약제학적 조성물의 투여는 경구, 비위(naso-gastric), 전향 위장관(antegrade gastrointestinal), 역행 위장관(retrograde gastrointestinal), 내시경 또는 관장이다.
한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물로서 제형화될 수 있다. 경구 전달용 조성물은, 예를 들어, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액제, 입제, 산제, 스프링클, 에멀젼제, 캡슐제, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 하나 이상의 작용제, 예를 들어, 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일 또는 체리와 같은 향미제; 착색제; 및 보존제를 포함하여 약제학적으로 맛이 좋은 제제를 제공한다. 또한, 정제 또는 환제 형태의 경우, 상기 조성물을 코팅하여 붕해를 지연시켜 장기간에 걸쳐 박테리아 혼합물을 지속 전달할 수 있다. 삼투성 활성제를 둘러싸는 선택적 투과성 막은 경구 투여 조성물에도 적합하다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 구동 화합물(driving compound)에 의해 흡수되고, 이는 구멍(aperture)을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 변위시키도록 팽창한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 스파이킹된 프로파일과 대조적으로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질도 유용할 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 에타크릴산 및 이들의 유도체 중합체, 및 탄산마그네슘과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 현탁액은 활성 화합물 이외에도 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 등 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
다양한 측면에서, 약제학적 조성물은 정제, 분산성 산제, 입제 또는 캡슐제와 같은 고체 투여형으로 제형화된다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 캡슐제로서 제형화된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 정제로서 제형화된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 연질-겔 캡슐제로서 제형화된다. 추가 측면에서, 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐제로서 제형화된다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 다음의 형태이다: 적절한 희석제로 재구성될 수 있는 관장 조성물; 장용 제피(enteric-coated) 캡슐제; 장용 제피 마이크로캡슐제; 내산성 정제; 내산성 캡슐제; 내산성 마이크로캡슐제; 비위 주입 또는 대장 결장경 주입을 위한 적절한 희석제로 재구성하기 위한 산제; 경구 섭취를 위한 적절한 희석제, 향미제 및 위산 억제제와 함께 재구성하기 위한 산제; 음식 또는 음료로 재구성하기 위한 산제; 또는 조성물, 분말, 젤리 또는 액체의 장용 제피 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 포함하는 식품 또는 식품 보충제.
다양한 측면에서, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 제형은 원하는 용도 및 투여 경로에 적절한 임의의 적합한 형태일 수 있다.
일부 투여형에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨, 인산이칼슘 등 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 규산, 미세결정질 셀룰로오스 및 베이커스 스페셜 슈가(Bakers Special Sugar) 등, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 및 하이드록시메틸 셀룰로오스 등, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤 등, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨, 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카멜로스 나트륨(가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스), 나트륨 전분 글리콜레이트 등, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀 등, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물 등, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 등, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 베헤네이트 등, 및 이러한 부형제의 혼합물과 혼합된다. 당업자는 특정 부형제가 경구 투여형에서 두 가지 이상의 기능이 있을 수 있음을 인식할 것이다. 경구 투여형, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제의 경우, 상기 투여형은 완충제도 포함할 수 있다.
한 측면에서, 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 동결보호제, 동결건조보호제(lyoprotectant), 결합제, 붕해제, 부형제, 충전제 및/또는 보존제, 산 억제제, 제산제, H2 길항제 및 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 조합과 배합된다.
한 측면에서, 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 위에서 박테리아 불활성화를 약화시키기 위해 제산제(예를 들어, 미란타(Mylanta), 뮤카인(Mucaine), 가스트로겔(Gastrogel))와 같은 다른 보조제와 배합된다. 다른 측면에서, 위에서의 산 분비는 H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제를 사용하여 약리학적으로 억제될 수도 있다. H2-길항제의 예는 라니티딘(ranitidine)이다. 양성자 펌프 억제제의 예는 오메프라졸(omeprazole)이다. 한 측면에서, 산 억제제는 약제학적 조성물을 투여하기 전에 또는 약제학적 조성물과 함께 공동-투여로 투여된다.
한 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 한 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 무생물이 실질적으로 없다. 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 잔류 섬유, DNA, 바이러스 코트 물질 및 비-생존 가능 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 무세포 물질이 실질적으로 없다. 또 다른 측면에서, 투여되는 약제학적 조성물은 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 조합을 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 투여되는 약제학적 조성물은 산 억제제를 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 투여되는 약제학적 조성물은 제산제를 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 투여되는 약제학적 조성물은 H2 길항제를 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 투여되는 약제학적 조성물은 양성자 펌프 억제제를 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 투여되는 약제학적 조성물은 메토클로프라미드(metoclopramide)를 포함하지 않는다.
한 측면에서, 박테리아 혼합물은, 예를 들어, 동결건조된 박테리아 세포/포자를 포함하거나 건조 결합제, 충전제 및 분산제를 포함하는 경우 건조하다. 대안적으로, 박테리아 혼합물은, 예를 들어, 비건조 결합제, 충전제 및 분산제를 포함하는 경우 수성일 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물은 동결건조될 수 있다. 본원에 사용된 "동결건조(lyophilization)" 또는 "동결 건조(freeze drying)"는 재료를 먼저 동결시킨 다음 재료 내의 얼음이 진공 환경에서 승화되도록 조장함으로써 재료를 건조시키는 과정을 지칭한다.
한 측면에서, 박테리아 혼합물은 환원제 및/또는 항산화제를 추가로 포함하는 동결건조 제형을 포함한다. 특정 측면에서, 환원제는 D-시스테인 및 L-시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 시스테인을 포함한다. 다른 측면에서, 시스테인은 적어도 약 0.025%의 농도로 존재한다. 한 측면에서, 시스테인은 약 0.025%의 농도로 존재한다. 다른 측면에서, 시스테인은 0.025%의 농도이다. 또 다른 측면에서, 시스테인 대신에 또는 시스테인과 조합하여 시스테인 이외의 다른 환원제가 사용된다. 한 측면에서, 또 다른 환원제는 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 티오글리콜산, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 글루타티온, 메티오닌, 티오글리세롤 및 알파 토코페롤을 포함하는 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 시스테인은 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.025%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.035%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.045%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.055%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.065%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.075%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.085%, 적어도 약 0.09%, 적어도 약 0.095%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.12%, 적어도 약 0.14%, 적어도 약 0.16%, 적어도 약 0.18%, 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.25%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 4%, 적어도 약 6%, 적어도 약 8%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12%, 적어도 약 14%, 적어도 약 16%, 적어도 약 18%, 적어도 약 20%, 적어도 약 22%, 적어도 약 24% 또는 적어도 약 26%의 농도로 존재한다.
한 측면에서, 박테리아 혼합물은 동결보호제 또는 동결보호제의 혼합물을 포함한다. 본원에 사용된 "동결보호제"는 동결 동안 활성 성분을 보호하기 위해 제형에 첨가되는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 동결보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 등가물, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 등가물, 또는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 글리신, 프롤린)을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다. 본 개시내용의 측면에서, 동결보호제는 5% 수크로스; 10% 수크로스; 10% 탈지유; 10% 트레할로스와 2.5% 수크로스; 5% 트레할로스와 2.5% 수크로스; 5% 만니톨; 5% 만니톨과 0.1% 폴리소르베이트(Polysorbate) 80; 10% 만니톨; 10% 만니톨과 0.1% 폴리소르베이트 80; 5% 트레할로스; 5% 트레할로스와 0.1% 폴리소르베이트 80; 10% 트레할로스; 및 10% 트레할로스와 0.1% 폴리소르베이트 80을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
한 측면에서, 박테리아 혼합물은 동결건조보호제를 포함한다. 본원에 사용된 "동결건조보호제"는 동결건조 동안 활성 성분을 보호하기 위해 제형에 첨가되는 물질을 지칭한다. 한 측면에서, 동일한 물질 또는 동일한 물질 조합이 동결보호제 및 동결건조보호제 둘 다로서 사용된다. 예시적인 동결건조보호제는 수크로스 또는 트레할로스와 같은 당; 글루탐산일나트륨 또는 히스티딘과 같은 아미노산; 베타인(betaine)과 같은 메틸아민; 황산마그네슘과 같은 이액염(lyotropic salt); 3가 이상의 당 알코올과 같은 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉스(Pluronics); 및 이들의 조합을 포함한다. 한 측면에서, 동결건조보호제는 트레할로스 또는 수크로스와 같은 비환원당이다. 한 측면에서, 동결보호제 또는 동결건조보호제는 이 단락 및 상기 단락에서 언급된 하나 이상의 물질로 본질적으로 이루어지거나 이루어진다.
한 측면에서, 동결보호제 또는 동결건조보호제는 세포 내 작용제, 예를 들어, DMSO, 글리세롤 또는 PEG를 포함하며, 이는 세포 내부로 침투하여 막 파열을 초래할 수 있는 얼음 결정의 형성을 방지한다. 한 측면에서, 동결보호제 또는 동결건조보호제는 세포막으로 침투하지 않지만 동결 동안 발생하는 삼투 불균형을 개선하는 작용을 하는 세포 외 작용제, 예를 들어, 수크로스, 트레할로스 또는 덱스트로스를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 적어도 약 12.5%의 트레할로스를 포함하는 동결건조 제형을 포함하는 동결건조된 분변 미생물 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 동결건조된 제형은 트레할로스를 포함한다. 한 측면에서, 동결건조된 제형은 2% 내지 30%, 3% 내지 25%, 4% 내지 20%, 5% 내지 15%, 6% 내지 10%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15% 또는 2% 내지 10%의 트레할로스를 포함한다. 한 측면에서, 동결건조된 제형은 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 15%의 트레할로스를 포함한다. 한 측면에서, 동결건조된 제형은 최대 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 15%의 트레할로스를 포함한다. 다른 측면에서, 동결건조된 제형은 약 5%의 트레할로스를 포함한다. 또 다른 측면에서, 동결건조된 제형은 트레할로스 및 수크로스를 포함한다. 또 다른 측면에서, 동결건조된 제형은 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로스 및 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl과 함께 약 8% 내지 12%의 트레할로스를 포함한다.
한 측면에서, 동결건조 제형은 적어도 약 5%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12.5%, 적어도 약 13%, 적어도 약 13.5%, 적어도 약 14%, 적어도 약 14.5%, 적어도 약 15%, 적어도 약 15.5%, 적어도 약 16%, 적어도 약 16.5%, 적어도 약 17%, 적어도 약 17.5%, 적어도 약 18%, 적어도 약 18.5%, 적어도 약 19%, 적어도 약 19.5%, 적어도 약 20%, 적어도 약 22.5%, 적어도 약 25%, 적어도 약 27.5%, 적어도 약 30%, 적어도 약 32.5%, 적어도 약 35%, 적어도 약 37.5%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42.5%, 적어도 약 45%, 적어도 약 47.5%, 적어도 약 50%, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 55%, 적어도 약 57.5% 또는 적어도 약 60%의 트레할로스를 포함한다.
한 측면에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 주위 온도 이하에서 적어도 12주 저장 후 하나 이상의 SCFA를 환자의 장에 전달함으로써 환자의 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적이다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 주위 온도 이하에서 적어도 4, 8, 10, 16, 20, 24, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 100주의 저장 후에도 유효하게 유지된다.
한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 동결건조되거나 동결 건조될 수 있고 주위 온도(예를 들어, 실온), 동결 온도 또는 약 2℃ 내지 8℃에서 저장될 수 있다. 한 측면에서, 동결 건조는 대부분의 세포가 살아있는 상태로 남아 있게 하고 분말로 부드럽게 분쇄될 수 있는 분말 형태의 생성물을 생성한다. 이어서 분말 또는 동결건조되거나 동결 건조된 조성물은 담체, 예를 들어, 정제, 겔탭(geltab), 환제 또는 캡슐, 예를 들어, 장용 제피 캡슐에 캡슐화되거나 섭취를 위해 오일이 채워진 캡슐에 넣을 수 있다. 대안적으로, 동결 건조된 또는 동결건조된 생성물 또는 분말은 개체로 전달하기 전에 주위 온도에서, 예를 들어, 유체, 예를 들어, 멸균 유체, 예컨대 식염수, 완충액 또는 유체-글루코스-셀로비오스 한천(fluid-glucose-cellobiose agar, RGCA) 배지와 같은 배지에서 재구성될 수 있다.
동결 건조의 경우, 한 측면에서, 박테리아는 해동 시 세포의 파열을 방지할 액체에서 유지된다. 여기에는 다양한 안정제, 예를 들어, 글리세롤 및 적절한 완충제 및/또는 에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 한 측면에서, 동결보호 공정은 사용된 안정화제(들)에 따라 약 10% 내지 80%, 20% 내지 70%, 30% 내지 60% 또는 40% 내지 50%의 안정화제(들)의 최종 농도를 사용한다; 한 측면에서 이것은 단백질 구조를 파괴할 얼음 결정의 형성을 방지함으로써 단백질을 안정화시키는 데 도움이 된다.
한 측면에서, 살아있는 박테리아의 파괴를 감소시키는 데 도움이 되는 안정화제는 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스 및 기타 폴리올을 포함한다. 덱스트란 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체도 박테리아 세포를 안정화시키는 데 사용할 수 있다.
한 측면에서, 약제학적 조성물의 제조는 (1) 분리된 캡슐(즉, 별개의 캡슐 본체 및 캡슐 캡 포함)의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 캡슐 본체를 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물로 채우는 단계 및 (3) 캡슐 본체 위로 캡슐 캡을 닫아 장용 제피 캡슐에 박테리아 혼합물을 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.
선택적으로, 약제학적 조성물의 제조는 (1) 분리된 캡슐(즉, 별개의 캡슐 본체 및 캡슐 캡 포함)의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 분리된 캡슐의 내부를 내부 코팅으로 코팅하는 단계 (3) 캡슐 본체를 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물로 채우는 단계 및 (4) 캡슐 본체 위로 캡슐 캡을 닫아 이중 코팅된 캡슐에 박테리아 혼합물을 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.
대안적으로, 약제학적 조성물의 제조는 (1) 분리된 캡슐(즉, 별개의 캡슐 본체 및 캡슐 캡 포함)의 내부를 내부 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 분리된 캡슐의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (3) 캡슐 본체를 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물로 채우는 단계 및 (4) 캡슐 본체 위로 캡슐 캡을 닫아 이중 코팅된 캡슐에 박테리아 혼합물을 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 하나 이상의 추가 치료제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 캡슐에 의해 캡슐화될 수 있다.
한 측면에서, 젤라틴 캡슐(예를 들어, 크기 #00)의 본체와 캡이 분리된다. 외부 장용 코팅 현탁액은 하나 이상의 장용 코팅 중합체를 다른 성분과 함께 용액에 분산시켜 제조한다. 외부 장용 코팅 현탁액은, 예를 들어, 유동층 Wurster 칼럼 코팅기, 유동층 코팅기(Fluid Bed Coater) 또는 이와 동등한 것을 사용하여 분리된 캡슐 본체 및 캡의 외부에 적용한다. 캡슐은 제품 보울에서 유동화되고 외부 장용 코팅 현탁액은 목표물에 대해 약 2mg/cm2 내지 6mg/cm2, 예를 들어, 3mg/cm2의 외부 코팅을 생성하도록 분무된다. 상기 단계의 완료 후, 캡슐은, 예를 들어, 약 8시간 내지 24시간 건조되도록 설정된다. 건조 후, 예시적인 캡슐을 칭량하여 외부 장용 코팅에 의한 중량 증가를 계산한다. 캡슐의 불규칙성을 검사할 수 있다.
한 측면에서, EUDRAGIT® S100(폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)), 전분, 트리에틸 시트레이트 및 PlasACRYL™ T20을 물, 에탄올 및 n-부탄올의 용액에 용해시키고, 혼합한 다음, 적절한 분무 장치에 채운다. 이어서 용액을 캡슐 본체와 캡슐 캡의 외부 표면에 분무 코팅하여 목표 증량까지 만든다. 캡슐 본체 및 캡슐 캡은 추가 처리 전에, 예를 들어, 박테리아 혼합물로 채우기 전에 약 8시간 내지 약 24시간 또는 그 이상 동안, 예를 들어, 1주, 1개월 또는 그 이상 동안 건조되도록 된다.
한 측면에서, 캡슐의 본체에 조성물을 제공하는 것 외에도 일정량의 박테리아 혼합물을 캡슐의 캡에 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이 측면에서, 더 많은 조성물이 캡슐에 포함되고/되거나 더 적은 공기가 밀폐된 캡슐에 포함될 것이다.
한 측면에서, 캡슐의 내부 표면은 내부 코팅을 포함한다.
임의의 상술된 조성물 및 물질(예를 들어, 박테리아 혼합물, 내부 코팅, 캡슐 및 외부 코팅)은 본원에 기술된 약제학적 조성물 내로 배합될 수 있다. 당업자는 그/그녀의 현재 필요에 따라 내부 코팅; 캡슐 및 외부 코팅을 선택하는 방법을 알고 있을 것인데, 이는, 예를 들어, 상기 조성물의 박테리아 혼합물에 포함된 특정 박테리아 단리주(들) 및/또는 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제, 박테리아 단리주 및/또는 추가 치료제를 포함하는) 박테리아 혼합물 성분의 대상체(예를 들어, 결장, 또는 회장, 공장 또는 십이지장을 포함하는 소장)의 원하는 전달 위치를 기반으로 할 수 있다 .
추가의 관련 교시가 WO 2007122374에 개시되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
한 측면에서, 약제학적 조성물의 제조 동안, 약제학적으로 허용되는 동결보호제, 동결건조보호제, 결합제, 붕해제, 충전제, 보존제, 산 억제제, 제산제, H2 길항제 및 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 조합이 바람직한 특성을 촉진하기 위해 (예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물에 혼합될 수 있다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 표면 활성제를 포함한다. 사용하기에 적합한 표면 활성제는 임의의 약제학적으로 허용되는 무독성 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사용하기에 적합한 계면활성제의 부류는 폴리에톡실화 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노- 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알코올-오일 에스테르교환 생성물, 폴리글리세라이드 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세라이드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-올리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저급 알코올 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 측면에서, 조성물은 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 트리에틸 시트레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 가요성 및 경도와 같은 원하는 기계적 특성을 얻기 위해 약제학적으로 허용되는 가소제를 포함한다. 이러한 가소제는 트리아세틴(triacetin), 시트르산 에스테르, 트리에틸 시트레이트, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 적용 용매를 포함한다. 예를 들어, 지연 방출 코팅 조성물을 적용하는 데 사용할 수 있는 더욱 통상적인 용매 중 일부는 이소프로필 알코올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 알칼리성 물질을 포함한다. 조성물에 사용하기에 적합한 알칼리성 물질은 인산, 탄산, 시트르산과 같은 산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 및 기타 알루미늄/마그네슘 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 알칼리성 물질은 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 산화마그네슘과 같은 제산성 물질로부터 선택될 수 있다.
경구 투여되는 조성물은 불활성 희석제 외에도 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
다양한 측면에서, 약제학적 조성물은 전신 또는 국소 전달을 위해 제형화된다. 한 측면에서, 투여는 전신적이다. 다른 측면에서, 치료가 필요한 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
다양한 방법을 사용하여 (예를 들어, 박테리아 혼합물 및/또는 추가 치료제를 포함하는) 본원에 기술된 약제학적 조성물을 제형화 및/또는 관심 위치로 전달할 수 있다. 예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 GI관에 전달하기 위해 제형화할 수 있다. GI관은 입, 식도, 위, 소장, 십이지장, 공장, 회장, 대장 및 직장과 같은 소화계의 기관을 포함하고 이들의 모든 세부 기관을 포함한다(예를 들어, 소장은 십이지장, 공장 및 회장을 포함할 수 있고; 대장은 횡행 결장(colon transversum), 하행 결장(colon descendens), 상행 결장(colon ascendens), S자 결장 및 맹장을 포함할 수 있음). 예를 들어, 상기 조성물은 위, 소장, 대장 및 직장 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 세부 기관(예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장, 횡행 결장, 하행 결장, 상행 결장, S자 결장 및 맹장)에 하나 이상의 활성제를 전달하기 위해 제형화될 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 조성물은 상부 또는 하부 GI관에 하나 이상의 활성제를 전달하기 위해 제형화될 수 있다. 한 측면에서, 조성물은, 예를 들어, GI관의 점막 조직을 상기 조성물과 직접 또는 간접적으로 접촉시킴으로써 대상체에 투여될 수 있다.
다양한 측면에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 경구 전달, 비위관, 장 삽관법(예를 들어, 장관(enteral tube) 또는 공급관(feeding tube), 예컨대 공장관(jejunal tube) 또는 위-공장관(gastro-jejunal tube) 등), 직접 주입(예를 들어, 십이지장 주입), 내시경, 대장내시경 또는 관장을 통해 GI관으로 투여된다.
한 측면에서, 방법은 약제학적 조성물을 경구로, 관장에 의해 또는 직장 좌약을 통해 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 장용 제피(및/또는 내산성) 캡슐제 또는 마이크로캡슐제로서 제형화되거나, 식품, 식품 첨가물, 유제품 기반 제품, 콩으로 만든(soy-based) 제품 또는 이의 유도체, 젤리, 젤라틴 기반 츄어블(예를 들어, 구미(gummy)), 향이 나는 액체, 아이스 블록, 아이스크림 또는 요구르트의 일부로서 제형화되거나 이와 함께 투여된다. 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 내산성 장용 제피 캡슐제로서 제형화된다. 약제학적 조성물은 식품 또는 음료와 조합하여 판매용 분말로서 제공될 수 있다. 식품 또는 음료는 유제품 기반 제품 또는 콩으로 만든 제품일 수 있다. 또 다른 측면에서, 식품 또는 식품 보충제는 약제학적 조성물을 함유하는 장용 제피 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 함유한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 액체 배양물을 포함한다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 균질화, 동결건조, 분쇄 및 분말화한다. 이어서 관장제로서 식염수에 주입되거나 용해될 수 있다. 대안적으로, 분말은 경구 투여용 장용 제피 및/또는 내산성 지연 방출 캡슐제로서 캡슐화될 수 있다. 한 측면에서, 분말은 경구 투여용 내산성/지연 방출 캡슐로 이중 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐은 장용 제피 및/또는 내산성 지연 방출 마이크로캡슐의 형태를 취할 수 있다. 분말은 음용으로 재구성하거나 식품 첨가물로서 재구성하기 위해 맛좋은 형태로 제공될 수 있다. 추가 측면에서, 식품은 요구르트이다. 한 측면에서, 분말은 비-십이지장(naso-duodenal) 주입을 통해 주입되도록 재구성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 액체, 냉동, 동결 건조, 분무 건조, 발포 건조, 동결건조 또는 분말 형태이다. 추가 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 지연 또는 점진적 장 방출 형태로 제형화된다. 또 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 부형제, 식염수, 완충액, 완충제 또는 유체-글루코스-셀로비오스 한천(RGCA) 배지를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 약제학적 조성물은 동결보호제를 포함한다. 한 측면에서, 동결보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 또는 이들의 조합을 포함한다.
다양한 측면에서, (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물을 포함하는 방출 제어형(modified-release) 제형이 본원에 제공되며, 상기 제형은 상당량의 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)을 GI관의 하나 이상의 영역으로 방출한다. 예를 들어, 상기 제형은 위장 뒤 GI관의 하나 이상의 영역으로 세균 단리주의 적어도 약 60%를 방출할 수 있다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 위장 뒤 장의 하나 이상의 영역으로 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)의 적어도 60%를 방출할 수 있다. 예를 들어, 방출 제어형 제형은 장에서 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)의 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%를 방출할 수 있다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 소장에서 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)의 적어도 60%를 방출할 수 있다. 예를 들어, 방출 제어형 제형은 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 회장 및 회맹장 연접부 중 하나 이상)에서 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)의 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%를 방출할 수 있다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 대장에서 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)의 적어도 60%를 방출할 수 있다. 예를 들어, 방출 제어형 제형은 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 또는 S자 결장 및 직장 중 하나 이상)에서 박테리아 단리주(및/또는 추가 치료제)의 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%를 방출할 수 있다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물은 위에서 방출되도록 제형화된다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 위에서 박테리아 혼합물을 실질적으로 방출하지 않도록 제형화된다.
특정 측면에서, 방출 제어형 제형은 특정 pH에서 박테리아 혼합물(및 선택적으로 추가 치료제)을 방출한다. 예를 들어, 일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 산성 환경에서 실질적으로 안정하고 거의 중성 내지 알칼리성 환경에서 실질적으로 불안정하다(예를 들어, 빠르게 용해되거나 물리적으로 불안정함). 일부 측면에서, 안정성은 실질적으로 방출되지 않음을 나타내는 반면 불안정성은 실질적으로 방출됨을 나타낸다. 예를 들어, 일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 약 7.0 이하, 또는 약 6.5 이하, 또는 약 6.0 이하, 또는 약 5.5 이하, 또는 약 5.0 이하, 또는 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하, 또는 약 3.5 이하, 또는 약 3.0 이하, 또는 약 2.5 이하, 또는 약 2.0 이하, 또는 약 1.5 이하, 또는 약 1.0 이하의 pH에서 실질적으로 안정하다. 일부 측면에서, 본 제형은 더 낮은 pH 영역에서 안정하므로, 예를 들어, 위에서 실질적으로 방출되지 않는다. 일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 약 1 내지 약 4 이하의 pH에서 실질적으로 안정하고 더 큰 pH 값에서는 실질적으로 불안정하다. 이러한 측면에서, 방출 제어형 제형은 위에서 실질적으로 방출되지 않는다. 이러한 측면에서, 방출 제어형 제형은 소장(예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장 중 하나 이상) 및/또는 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및 S자 결장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출된다. 일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 약 4 내지 약 5 이하의 pH에서 실질적으로 안정하고, 결과적으로 더 큰 pH 값에서는 실질적으로 불안정하므로 위 및/또는 소장(예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출되지 않는다. 이러한 측면에서, 방출 제어형 제형은 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및 S자 결장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출된다. 다양한 측면에서, 본원에 인용된 pH 값은, 예를 들어, 단식 상태이든 식후 상태이든 대상체의 상태를 설명하기 위해 당업계에 공지된 바와 같이 조정될 수 있다.
일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 위액에서 실질적으로 안정하고 장액에서 실질적으로 불안정하며, 따라서 소장(예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장 중 하나 이상) 및/또는 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및 S자 결장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출된다.
일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 위액에서 안정하거나 산성 환경에서 안정하다. 이러한 방출 제어형 제형은 pH가 약 4 내지 약 5 이하인 위액 또는 pH가 약 4 내지 약 5 이하인 모의 위액에서 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 방출 제어형 제형 중의 (예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물의 약 30중량% 이하를 방출한다. 방출 제어형 제형은 pH가 4-5 이하인 위액 또는 pH가 4-5 이하인 모의 위액에서 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 방출 제어형 제형 중의 약제학적 조성물의 약 0 내지 약 30중량%, 약 0 내지 약 25중량%, 약 0 내지 약 20중량%, 약 0 내지 약 15중량%, 약 0 내지 약 10중량%, 약 5 내지 약 30중량%, 약 5 내지 약 25중량%, 약 5 내지 약 20중량%, 약 5 내지 약 15중량%, 약 5 내지 약 10중량%를 방출할 수 있다. 방출 제어형 제형은 pH가 5 이하인 위액 또는 pH가 5 이하인 모의 위액에서 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 방출 제어형 제형 중의 총 조성물의 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량% 또는 약 10중량%를 방출할 수 있다.
일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 장액에서 불안정하다. 이러한 방출 제어형 제형은 장액 또는 모의 장액에서 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 방출 제어형 제형 중의 박테리아 혼합물 및/또는 추가 치료제의 약 70중량% 이상을 방출한다. 일부 측면에서, 방출 제어형 제형은 거의 중성 내지 알칼리성 환경에서 불안정하다. 이러한 방출 조절형 제형은 pH가 약 4-5 이상인 장액 또는 pH가 약 4-5 이상인 모의 장액에서 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 방출 제어형 제형 중의 박테리아 혼합물 및/또는 추가 치료제의 약 70중량% 이상을 방출한다. 거의 중성 또는 알칼리성 환경에서 불안정한 방출 제어형 제형은 pH가 약 5 초과인 유체(예를 들어, pH가 약 5 내지 약 14, 약 6 내지 약 14, 약 7 내지 약 14, 약 8 내지 약 14, 약 9 내지 약 14, 약 10 내지 약 14 또는 약 11 내지 약 14인 유체)에서 약 5분 내지 약 90분, 또는 약 10분 내지 약 90분, 또는 약 15분 내지 약 90분, 또는 약 20분 내지 약 90분, 또는 약 25분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 90분, 또는 약 5분 내지 약 60분, 또는 약 10분 내지 약 60분, 또는 약 15분 내지 약 60분, 또는 약 20분 내지 약 60분, 또는 약 25분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 60분 내에 방출 제어형 제형 중의 (예를 들어, 미생물 칵테일을 포함하는) 약제학적 조성물의 70중량% 이상을 방출할 수 있다.
모의 위액 및 모의 장액의 예는 2005 Pharmacopeia 23NF/28USP의 2858페이지 테스트 용액(Test Solutions) 부분에 개시된 것들 및/또는 당업자에게 공지된 기타 모의 위액 및 모의 장액, 예를 들어, 효소 없이 제조된 모의 위액 및/또는 장액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 미즙(chyme)에서 실질적으로 안정할 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 투여한 지 10시간, 또는 9시간, 또는 8시간, 또는 7시간, 또는 6시간, 또는 5시간, 또는 4시간, 또는 3시간, 또는 2시간, 또는 1시간 후에 박테리아 혼합물 중의 박테리아의 활성 또는 생존력의 손실이 약 50% 또는 약 40%, 또는 약 30%, 또는 약 20%, 또는 약 10% 미만으로 있다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 (예를 들어, 섭취 시) 즉시 방출되도록 설계될 수 있다. 다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 서방형 프로파일(sustained-release profile)을 가질 수 있는데, 즉 연장된 기간에 걸쳐 신체(예를 들어, GI관)에서 활성 성분(들)을 서방출시킬 수 있다. 다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 지연 방출 프로파일을 가질 수 있는데, 즉 섭취 시 활성 성분(들)을 즉시 방출하지 않고; 오히려, 예를 들어, 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상) 또는 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 또는 S자 결장 및 직장 중 하나 이상)에서의 방출을 위해 GI관에서 조성물이 더 낮아질 때까지 활성 성분(들)의 방출이 연기된다. 예를 들어, 조성물은 소장 또는 대장에 도달할 때까지 활성 성분(들)의 방출을 지연시키기 위해 장용 제피될 수 있다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 선택적으로 추가 치료제와 함께 GI관으로의 효과적이고 지연되지만 실질적인 박테리아 혼합물의 전달을 제공하기 위해 지연 방출 코팅과 같은 하나 이상의 방출 제어형 코팅을 사용할 수 있다.
한 측면에서, 지연 방출 코팅은 산성 환경에서 실질적으로 안정하고 거의 중성 내지 알칼리 환경에서 실질적으로 불안정한 장용제(enteric agent)를 포함한다. 한 측면에서, 지연 방출 코팅은 위액에서 실질적으로 안정한 장용제를 함유한다. 장용제는, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 및 EUDRAGIT® 유형 중합체(폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셸락 또는 기타 적합한 장용 코팅 중합체의 용액 또는 분산액으로부터 선택될 수 있다. EUDRAGIT® 유형 중합체는, 예를 들어, EUDRAGIT® FS 30D, L 30 D-55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P, RL 30 D, RL PO, RL 100, RL 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5 및 S 12,5 P를 포함한다. 유사한 중합체는 Kollicoat® MAE 30 DP 및 Kollicoat® MAE 100 P를 포함한다. 일부 측면에서, EUDRAGIT® FS 30D, L 30 D-55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P RL 30 D, RL PO, RL 100, RL 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5 S 12,5 P, Kollicoat® MAE 30 DP 및 Kollicoat® MAE 100 P 중 하나 이상이 사용된다. 다양한 측면에서, 장용제는 전술한 용액 또는 분산액의 조합일 수 있다.
특정 측면에서, 하나 이상의 코팅 시스템 첨가제가 장용제와 함께 사용된다. 예를 들어, 하나 이상의 PlasACRYLTM 첨가제가 점착 방지제 코팅 첨가제로 사용될 수 있다. 예시적인 PlasACRYLTM 첨가제는 PlasACRYLTM HTP20 및 PlasACRYLTM T20을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 측면에서, 지연 방출 코팅은 수용액에서 pH 및/또는 용액 내 효소의 존재와 관계 없이 시간의 함수로서 분해될 수 있다. 이러한 코팅은 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 따라서 이의 수용액에서의 용해도는 pH와 무관하다. 본원에 사용된 용어 "pH 독립적"은 중합체의 투수성 및 이의 약제학적 성분을 방출하는 능력이 pH의 함수가 아니고/아니거나 pH에 매우 약간만 의존함을 의미한다. 이러한 코팅은, 예를 들어, 서방형 제형을 제조하는 데 사용할 수 있다. 적합한 수불용성 중합체는 용액의 pH와 무관하게 수성 매질, 예를 들어, 물에 실질적으로 불용성인 약제학적으로 허용되는 비독성 중합체를 포함한다. 적합한 중합체는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르 또는 셀룰로오스 에테르-에스테르, 즉 셀룰로오스 골격 상의 하이드록시 그룹의 일부가 알킬 그룹으로 치환되고 일부가 알카노일 그룹으로 변형된 셀룰로오스 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예에는 에틸 셀룰로오스, 아세틸 셀룰로오스, 니트로셀룰로오스 등이 포함된다. 불용성 중합체의 다른 예는 래커, 및 아크릴 및/또는 메타크릴 에스테르 중합체, 4차 암모늄 함량이 낮은 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 중합체 또는 공중합체, 또는 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 불용성 중합체의 다른 예는 EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL® 및 EUDRAGIT NE®를 포함한다. 불용성 중합체는 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세탈, 폴리아크릴산 에스테르, 부타디엔 스티렌 공중합체 등을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 결장 전달은 천천히 침식되는 왁스 플러그(예를 들어, PEG6000을 포함하는 다양한 PEG)를 사용하여 달성된다.
추가 측면에서, 지연 방출 코팅은 장내 세균총에 존재하는 미생물 효소에 의해 분해될 수 있다. 한 측면에서, 지연 방출 코팅은 소장에 존재하는 박테리아에 의해 분해될 수 있다. 다른 측면에서, 지연 방출 코팅은 대장에 존재하는 박테리아에 의해 분해될 수 있다.
다양한 측면에서, 방출 제어형 제형은 결장에서 방출되도록 설계될 수 있다. 다양한 결장 특이적 전달 접근법을 활용할 수 있다. 예를 들어, 방출 제어형 제형은, 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 Li 등, AAPS PharmSciTech(2002), 3(4): 1-9에 기술된 바와 같이 결장 특이적 약물 전달 시스템(colon-specific drug delivery system, CODES)을 사용하여 제형화할 수 있다. 이러한 시스템에서 약물 방출은 pH에 민감한 중합체 코팅과 결합된 결장 미생물군에 의해 유발된다. 예를 들어, 상기 제형은 3개의 중합체 층이 있는 코어 정제로서 설계될 수 있다. 첫 번째 코팅은 산 용해성 중합체(예를 들어, EUDRAGIT E)이고, 외부 코팅은 장용성이며, 그 사이에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 차단층이 개재되어 있다. 또 다른 측면에서, 결장 전달은, 예를 들어, 펙틴과 같이 결장에서 분해되는 특정 중합체로 (예를 들어, 미생물 칵테일을 포함하는) 약제학적 조성물을 제형화함으로써 달성될 수 있다. 펙틴은 추가로 겔화되거나 아연 양이온과 같은 양이온으로 가교될 수 있다. 한 측면에서, 상기 제형은 중합체(예를 들어, EUDRAGIT 중합체)로 추가로 코팅된 이온 가교된 펙틴 비드의 형태이다. 추가의 결장 특이적 제형은 (예를 들어, 에틸셀룰로오스로 제조된) 압력 조절 약물 전달 시스템 및 삼투 조절 약물 전달 시스템(즉, ORDS-CT)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 바와 같은 박테리아 혼합물(및/또는 추가 치료제)의 결장 특이적 전달을 위한 제형은, 예를 들어, 시험관 내 용해 테스트를 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 상이한 pH 수준에서 상기 제형의 거동을 특성화하기 위해 상이한 완충액에서 병행 용해 연구를 수행할 수 있다. 대안적으로, 시험관 내 효소 테스트를 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 제형은 박테리아에 적합한 배지를 함유하는 발효기에서 배양될 수 있고 상이한 시간 간격으로 방출되는 약물의 양이 결정된다. 약물 방출 연구는 효소 또는 래트 또는 기니피그 또는 토끼 맹장 내용물을 함유하는 완충 배지에서 수행할 수 있으며 특정 시간에 방출되는 약물의 양이 결정된다. 추가 측면에서, 생체 내 평가는 개, 기니피그, 래트 및 돼지와 같은 동물 모델을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 결장 특이적 약물 전달 제형의 임상 평가는 RSC(혈액 내 약물의 상대적 양, 즉 약물에 대한 상대적 전신 노출)에 대한 RCE(약물에 대한 상대적 결장 조직 노출)의 상대적 비를 고려하는 약물 전달 지수(drug delivery index, DDI)를 계산하여 평가할 수 있다. 약물 DDI가 높을수록 결장 약물 전달이 더 우수함을 나타낸다. 결장으로부터의 약물의 흡수는 대장내시경 및 삽관(intubation)으로 모니터링할 수 있다.
다양한 측면에서, 본 제형은 GI관의 방출 영역에서 박테리아 혼합물(및/또는 추가 치료제)의 실질적으로 균일한 전달을 제공한다. 한 측면에서, 본 제형은 박테리아 혼합물의 고르지 못한 또는 불균일한 방출을 최소화한다.
다양한 측면에서, 본 제형은 GI관을 따라 하나 이상의 박테리아 혼합물의 다중 용량의 방출을 제공한다. 예를 들어, 상기 조성물 및/또는 제형은 장을 따라 상이한 위치에서 상이한 시간에 및/또는 상이한 pH에서 동일한 박테리아 혼합물의 다중 용량을 방출할 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물 및/또는 제형은 장을 따라 상이한 위치에서 상이한 시간에 및/또는 상이한 pH에서 상이한 박테리아 혼합물의 용량을 방출할 수 있다. 한 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 장의 제1 위치에서 방출되는 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 제1 박테리아 혼합물, 및 장의 제2 위치에서 방출되는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 제2 박테리아 혼합물을 포함한다. 한 측면에서, 제1 박테리아 혼합물은 회장에서 방출되고, 제2 박테리아 혼합물은 결장에서 방출된다.
이러한 제형의 전체 방출 프로파일은, 예를 들어, 다중 입자 유형 또는 다중 층을 사용하여 조정할 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 상기 제1 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제1 용량)은, 예를 들어, 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상)에서의 방출을 위해 제형화될 수 있는 반면, 상기 제2 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제2 용량)은, 예를 들어, 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 또는 S자 결장 및 직장 중 하나 이상)에서의 지연 방출을 위해 제형화된다. 다른 예에서, 상기 제1 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제1 용량)은, 예를 들어, 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상)에서의 방출을 위해 제형화될 수 있는 반면, 상기 제2 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제2 용량)은, 예를 들어, 소장의 다른 부분(예를 들어, 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상)에서의 지연 방출을 위해 제형화된다. 또 다른 측면에서, 상기 제1 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제1 용량)은, 예를 들어, 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 또는 S자 결장 및 직장 중 하나 이상)에서의 방출을 위해 제형화될 수 있는 반면, 상기 제2 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제2 용량)은, 예를 들어, 대장의 다른 부분(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 또는 S자 결장 및 직장 중 하나 이상)에서의 지연 방출을 위해 제형화된다. 다양한 측면에서, 상기 조성물 및/또는 제형은 장을 따라 상이한 위치에서 상이한 시간에 및/또는 상이한 pH에서 박테리아 혼합물의 적어도 1회 용량, 적어도 2회 용량, 적어도 3회 용량, 적어도 4회 용량 또는 적어도 5회 용량을 방출할 수 있다. 마찬가지로, 다양한 측면에서, 상기 조성물 및/또는 제형은 장을 따라 상이한 위치에서 상이한 시간에 및/또는 상이한 pH에서 적어도 하나의 박테리아 혼합물, 적어도 2개의 박테리아 혼합물, 적어도 3개의 박테리아 혼합물, 적어도 4개의 박테리아 혼합물 또는 적어도 5개의 박테리아 혼합물을 방출할 수 있다.
다른 측면에서, 지연 또는 점진적 장 방출 제형은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 윤활제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 층, 및 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시-메틸셀룰로오스 또는 둘 모두를 포함하는 제2 삼투성 푸시 층(push layer)을 포함하는 이중층 정제 또는 캡슐제의 사용을 포함한다. 한 측면에서, 지연 또는 점진적 장 방출 제형은 아크릴 중합체, 셀룰로오스, 왁스, 지방산, 셸락, 제인, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 알코올 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트 중합체, 시아노에틸 메타크릴레이트 중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 가교된 하이드록시프로필셀룰로오스, 천연 왁스, 합성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 수소화된 지방, 탄화수소 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 카복시메틸 전분, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 폴리 이닐알코올, 폴리비닐알코올 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 가교되지 않은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 공중합체 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방출 지연 매트릭스 물질의 사용을 포함한다. 한 측면에서, 지연 또는 점진적 장 방출 제형은 미세환경 pH 조절제의 사용을 포함한다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 각각의 박테리아 혼합물에 대해 상이한 전달 위치 프로파일을 달성하기 위해 다수의 별개의 박테리아 혼합물을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 제1 박테리아 혼합물이 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하고 제2 박테리아 혼합물이 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하도록 적어도 2개의 박테리아 혼합물을 포함한다. 한 측면에서, 제2 박테리아 혼합물은 제1 박테리아 혼합물의 박테리아 단리주(들)와 상이한 하나 이상의 박테리아 단리주를 추가로 포함한다. 대안적으로, 제2 박테리아 혼합물은 미배양 분변 박테리아 제제로 본질적으로 구성될 수 있다. 다른 측면에서, 제1 박테리아 혼합물은 단 하나의 박테리아 단리주를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 수의 박테리아 혼합물, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과의 박테리아 혼합물을 포함할 수 있으며, 이들은 각각 상이한 박테리아 단리주, 박테리아 단리주의 상이한 조합, 미배양 분변 박테리아 제제, 또는 미배양 분변 박테리아와 하나 이상의 박테리아 단리주와의 상이한 조합을 함유한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 드렌치(drench)일 수 있다. 한 측면에서, 드렌치는 약제학적 조성물의 식염수 현탁 형태를 선택함으로써 제조한다. 다른 성분의 수용액으로 한 성분의 현탁액을 제조함으로써 한 성분의 수용성 형태를 다른 성분의 수불용성 형태와 함께 사용할 수 있다. 활성 성분의 수불용성 형태는 현탁액으로서 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일부 생리학적으로 허용되는 용매에서 제조될 수 있다. 활성 성분의 수불용성 형태의 현탁액은 특정 활성 성분의 용해도에 따라 땅콩유, 옥수수 기름, 참기름 등과 같은 오일에서; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜에서; 또는 물에서 제조할 수 있다. 활성 성분을 현탁 상태로 유지하기 위해 생리학적으로 허용되는 적합한 보조제가 필요할 수 있다. 보조제는 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트와 같은 증점제를 포함하고 이들 중에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 활성 성분, 특히 지용성 프로피오네이트 강화 화합물을 현탁시키는 역할을 한다. 액체 비용매에서 현탁액을 만드는 데 가장 유용한 것은 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠-설포네이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이다. 또한, 액체의 친수성, 밀도 및 표면 장력에 영향을 미치는 많은 물질이 개별 경우에 현탁액을 만드는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 실리콘 소포제, 글리콜, 소르비톨 및 당이 유용한 현탁제일 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 기술된 하나 이상의 박테리아 단리주는 살아있는 영양 세포 형태이다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 하나 이상의 박테리아 단리주는 포자 형태이다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 하나 이상의 박테리아 단리주는 동결건조된다. 비제한적인 예로서, 동결건조는 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,799,328호에 기술된 것을 포함하는 당업계에 공지된 방법을 통해 이루어질 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 동결건조된 박테리아 혼합물은 장용 제피 연질 겔 또는 캡슐에 배치된다.
다양한 측면에서, 제형은 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,535,713호 및 제8,9117,77호, 및 미국 특허 공보 제20120141585호, 제20120141531호, 제2006/001896호, 제2007/0292523호, 제2008/0020018호, 제2008/0113031호, 제2010/0203120호, 제2010/0255087호, 제2010/0297221호, 제2011/0052645호, 제2013/0243873호, 제2013/0330411호, 제2014/0017313호 및 제2014/0234418호 중 하나 이상에 기술된 형태를 취할 수 있다.
다양한 측면에서, 제형은 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공보 제WO 2008/135090호에 기술된 바와 같은 형태를 취할 수 있다.
다양한 측면에서, 제형은 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,196,564호; 제4,196,565호; 제4,247,006호; 제4,250,997호; 제4,268,265호; 제5,317,849호; 제6,572,892호; 제7,712,634호; 제8,074,835호; 제8,398,912호; 제8,440,224호; 제8,557,294호; 제8,646,591호; 제8,739,812호; 제8,810,259호; 제8,852,631호; 및 8,911,788호, 및 미국 특허 공보 제2014/0302132호; 제2014/0227357호; 제20140088202호; 제20130287842호; 제2013/0295188호; 제2013/0307962호; 및 제20130184290호에 기술된 형태를 취할 수 있다.
투여 및 투여량
약제학적 조성물 또는 그 안의 박테리아 세포(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물)의 용량은, 예를 들어, 특정 투여형, 대상체에 대한 투여 방식, 있다면 상기 조성물 내의 박테리아 단리주의 정체, 있다면 상기 조성물 내의 박테리아 단리주의 수에 따라 변할 것이다. 이러한 인자뿐만 아니라 박테리아 혼합물에서 박테리아의 활성을 변경할 수 있는 변수(예를 들어, 대상체의 체중, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 대상체의 상태, 약물 조합, 유전적 소인(genetic disposition) 및 반응 민감도)는 본원에 기술된 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 유효 용량 또는 투여 요법을 생성하기 위해 당업자가 고려할 수 있다. 투여는 최대 허용 용량(maximum tolerated dose) 내에서 연속적으로 또는 하나 이상의 개별 용량으로 수행될 수 있다. 주어진 조건 세트에 대한 최적의 투여 속도는 당업자가 통상적인 투여량 투여 테스트를 사용하여 확인할 수 있다.
다양한 측면에서, 약제학적 조성물 또는 그 안의 박테리아 세포(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물)의 용량은 환자의 마이크로바이옴을 조절하여 (예를 들어, 하나 이상의 SCFA를 환자의 장에 전달함으로써) 장내 불균형과 관련된 장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 생태학적 균형을 유지하는 데 효과적이다.
한 측면에서, 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 적어도 105, 적어도 106, 적어도 107, 적어도 108, 적어도 109, 적어도 1010, 적어도 1011, 적어도 1012, 적어도 1013, 적어도 1014 또는 적어도 1015 CFU의 박테리아 단리주를 포함한다. 다른 측면에서, 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 최대 105, 최대 106, 최대 107, 최대 108, 최대 109, 최대 1010, 최대 1011, 최대 1012, 최대 1013, 최대 1014 또는 최대 1015 CFU의 박테리아 단리주를 포함한다. 추가 측면에서, 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 108 CFU 내지 1014 CFU, 109 CFU 내지 1013 CFU, 1010 CFU 내지 1012 CFU, 1010 CFU 내지 1011 CFU, 109 CFU 내지 1014 CFU, 109 CFU 내지 1012 CFU, 109 CFU 내지 1011 CFU, 109 CFU 내지 1010 CFU, 1010 CFU 내지 1014 CFU, 1010 CFU 내지 1013 CFU, 1011 CFU 내지 1014 CFU, 1011 CFU 내지 1013 CFU, 1012 CFU 내지 1014 CFU, 및 1013 CFU 내지 1014 CFU의 박테리아 단리주로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하며, 각각의 박테리아 단리주는 상기 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량 중 하나에서 각각의 단위 용량에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0그램의 단위 중량으로 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0밀리리터의 단위 부피로 존재한다.
한 측면에서, 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 적어도 105개, 적어도 106개, 적어도 107개, 적어도 108개, 적어도 109개, 적어도 1010개, 적어도 1011개, 적어도 1012개, 적어도 1013개, 적어도 1014개 또는 적어도 1015개의 총 세포 또는 포자의 박테리아 단리주를 포함한다. 다른 측면에서, 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 최대 105개, 최대 106개, 최대 107개, 최대 108개, 최대 109개, 최대 1010개, 최대 1011개, 최대 1012개, 최대 1013개, 최대 1014개 또는 최대 1015개의 총 세포 또는 포자의 박테리아 단리주를 포함한다. 추가 측면에서, 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 108 내지 1014개, 109 내지 1013개, 1010 내지 1012개, 1010 내지 1011개, 109 내지 1014개, 109 내지 1012개, 109 내지 1011개, 109 내지 1010개, 1010 내지 1014개, 1010 내지 1013개, 1011 내지 1014개, 1011 내지 1013개, 1012 내지 1014개, 및 1013 내지 1014개의 세포 또는 포자의 박테리아 단리주로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 박테리아 단리주의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량 세포 수는 살아있는 세포에 관한 것이다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하고, 각각의 박테리아 단리주는 상기 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량 중 하나에서 각각의 단위 용량에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0그램의 단위 중량으로 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0밀리리터의 단위 부피로 존재한다.
한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 캡슐제 형태이고, 각각의 캡슐제는 적어도 105, 적어도 106, 적어도 107, 적어도 108, 적어도 109, 적어도 1010, 적어도 1011, 적어도 1012, 적어도 1013, 적어도 1014 또는 적어도 1015개의 세포 또는 포자의 박테리아 단리주를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 캡슐제 형태이고, 각각의 캡슐제는 108 내지 1014개, 109 내지 1013개, 1010 내지 1012개, 1010 내지 1011개, 109 내지 1014개, 109 내지 1012개, 109 내지 1011개, 109 내지 1010개, 1010 내지 1014개, 1010 내지 1013개, 1011 내지 1014개, 1011 내지 1013개, 1012 내지 1014개 또는 1013 내지 1014개의 세포 또는 포자의 박테리아 단리주를 포함한다.
한 측면에서, (예를 들어, 장내 불균형과 관련된) 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 적어도 105, 적어도 106, 적어도 107, 적어도 108, 적어도 109, 적어도 1010, 적어도 1011, 적어도 1012, 적어도 1013, 적어도 1014 또는 적어도 1015 CFU의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 다른 측면에서, (예를 들어, 장내 불균형과 관련된) 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 최대 105, 최대 106, 최대 107, 최대 108, 최대 109, 최대 1010, 최대 1011, 최대 1012, 최대 1013, 최대 1014 또는 최대 1015 CFU의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 추가 측면에서, (예를 들어, 장내 불균형과 관련된) 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 108 CFU 내지 1014 CFU, 109 CFU 내지 1013 CFU, 1010 CFU 내지 1012 CFU, 1010 CFU 내지 1011 CFU, 109 CFU 내지 1014 CFU, 109 CFU 내지 1012 CFU, 109 CFU 내지 1011 CFU, 109 CFU 내지 1010 CFU, 1010 CFU 내지 1014 CFU, 1010 CFU 내지 1013 CFU, 1011 CFU 내지 1014 CFU, 1011 CFU 내지 1013 CFU, 1012 CFU 내지 1014 CFU, 및 1013 CFU 내지 1014 CFU의 미배양 분변 박테리아 제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아는 상기 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량 중 하나에서 약제학적 조성물의 각 단위 용량에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0그램의 단위 중량으로 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0밀리리터의 단위 부피로 존재한다.
한 측면에서, (예를 들어, 장내 불균형과 관련된) 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 적어도 105, 적어도 106, 적어도 107, 적어도 108, 적어도 109, 적어도 1010, 적어도 1011, 적어도 1012, 적어도 1013, 적어도 1014 또는 적어도 1015개의 세포 또는 포자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 다른 측면에서, (예를 들어, 장내 불균형과 관련된) 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 최대 105, 최대 106, 최대 107, 최대 108, 최대 109, 최대 1010, 최대 1011, 최대 1012, 최대 1013, 최대 1014 또는 최대 1015개의 세포 또는 포자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 추가 측면에서, (예를 들어, 장내 불균형과 관련된) 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에(즉, 단일 또는 다중 투여로) 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량은 108 내지 1014개, 109 내지 1013개, 1010 내지 1012개, 1010 내지 1011개, 109 내지 1014개, 109 내지 1012개, 109 내지 1011개, 109 내지 1010개, 1010 내지 1014개, 1010 내지 1013개, 1011 내지 1014개, 1011 내지 1013개, 1012 내지 1014개, 및 1013 내지 1014개의 세포 또는 포자의 미배양 분변 박테리아 제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제의 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량 세포 수는 살아있는 세포에 관한 것이다. 한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 상기 약제학적 활성 또는 치료 유효 용량 중 하나에서 약제학적 조성물의 각 단위 용량에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0그램의 단위 중량으로 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0밀리리터의 단위 부피로 존재한다.
한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 캡슐제 형태이고, 각각의 캡슐제는 적어도 105, 적어도 106, 적어도 107, 적어도 108, 적어도 109, 적어도 1010, 적어도 1011, 적어도 1012, 적어도 1013, 적어도 1014 또는 적어도 1015개의 세포 또는 포자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 캡슐제 형태이고, 각각의 캡슐제는 108 내지 1014개, 109 내지 1013개, 1010 내지 1012개, 1010 내지 1011개, 109 내지 1014개, 109 내지 1012개, 109 내지 1011개, 109 내지 1010개, 1010 내지 1014개, 1010 내지 1013개, 1011 내지 1014개, 1011 내지 1013개, 1012 내지 1014개 또는 1013 내지 1014개의 세포 또는 포자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.
대상체는 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 적어도 하나의 증상의 치료를 위해 미배양 분변 박테리아 제제와 조합된 (예를 들어, 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는) 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여받을 수 있다. 그러한 경우에, 박테리아 단리주(들) 및 미배양 분변 박테리아 제제는 동일한 약제학적 조성물로 함께 또는 별개의 조성물로 대상체에 투여될 수 있다. 추가로, (예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주, 미배양 분변 박테리아 제제 또는 둘 모두를 포함하는) 약제학적 조성물은, 예를 들어, 투여 요법의 일부로서 단일 단위 용량 또는 다중 단위 용량으로 대상체에 투여될 수 있다. 한 측면에서, 대상체에 투여되는 (예를 들어, CFU 또는 세포/포자 수에 의해 측정된) 미배양 분변 박테리아 제제의 투여량은 박테리아 단리주의 투여량보다 많다. 대안적으로, 대상체에 투여되는 (예를 들어, CFU 또는 세포/포자 수에 의해 측정된) 미배양 분변 박테리아 제제의 투여량은 박테리아 단리주의 투여량보다 적을 수 있다. 또 다른 측면에서, (예를 들어, CFU 또는 세포/포자 수에 의해 측정된) 미배양 분변 박테리아 제제의 투여량은 박테리아 단리주의 투여량과 거의 동일할 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서 대상체는 본원에 기술된 장애의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하기 위해 (예를 들어, 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는) 박테리아 단리주를 약 1010개의 세포 투여량으로, 미배양 분변 박테리아 제제를 약 1010개의 세포 투여량으로 투여받을 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기술된 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상체에 투여되는 (예를 들어, SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는) 박테리아 단리주의 세포 수는 대상체에 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 총 세포 수와 대략 동일하거나 그보다 많다. 대안적으로, 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상체에 투여되는 박테리아 단리주의 세포 수는 대상체에 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 총 세포수와 대략 동일하거나 그보다 적다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 다수의 박테리아 단리주(예를 들어, 이들 중 적어도 하나는 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함함)를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 다른 측면에서, 적어도 2개의 박테리아 단리주는 대략 동일한 양 또는 투여량(예를 들어, 대략 동일한 수의 살아있는 세포 또는 포자, 또는 대략 동일한 CFU)으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 적어도 3개의 박테리아 단리주, 적어도 4개의 박테리아 단리주, 적어도 5개의 박테리아 단리주, 적어도 6개의 박테리아 단리주, 적어도 7개의 박테리아 단리주, 적어도 8개의 박테리아 단리주, 적어도 9개의 박테리아 단리주, 적어도 10개의 박테리아 단리주 또는 10개 초과의 박테리아 단리주가 약제학적 조성물에 대략 동일한 양 또는 투여량(예를 들어, 대략 동일한 수의 살아있는 세포 또는 포자, 또는 대략 동일한 CFU)으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 박테리아 혼합물 내의 모든 박테리아 단리주는 대략 동일한 양으로 존재한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 다수의 박테리아 단리주를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하고, 다수의 박테리아 단리주 중 적어도 2개는 상이한 양 또는 투여량(예를 들어, 상이한 수의 살아있는 세포 또는 포자, 또는 상이한 CFU)으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개 또는 10개 초과의 박테리아 단리주가 상이한 양 또는 투여량으로 박테리아 혼합물에 존재한다.
약제학적 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제와 조합하여 다수의 박테리아 단리주(예를 들어, 이들 중 적어도 하나는 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함함)를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 각각의 박테리아 단리주는 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 많은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재한다(예를 들어, 살아있는 세포 또는 포자, 또는 CFU의 수로 측정됨). 다른 측면에서, 각각의 박테리아 단리주는 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 적은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재한다(예를 들어, 살아있는 세포 또는 포자, 또는 CFU의 수로 측정됨). 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 박테리아 단리주는 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 많은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재하고, 적어도 하나의 박테리아 단리주는 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 적은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재한다(예를 들어, 살아있는 세포 또는 포자, 또는 CFU의 수로 측정됨).
한 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 장에서 발생하는 박테리아 단리주의 생착을 위해 대상체에 투여되어야 하는 박테리아 단리주의 최소량 또는 최소 투여량 이상인 양 또는 투여량으로 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함한다. 예를 들어, 박테리아 단리주의 대상체의 장으로의 생착에 필요한 박테리아 단리주의 최소 투여량은 적어도 106개의 세포, 적어도 107개의 세포, 적어도 108개의 세포, 적어도 109개의 세포, 적어도 1010개의 세포, 적어도 1011개의 세포 또는 적어도 1012개의 세포일 수 있다. 한 측면에서, 미생물 칵테일의 제1 및 제2 박테리아 단리주는 상이한 최소 투여량 또는 최소량으로 대상체의 장에 생착되고, 미생물 칵테일 내 제1 및 제2 박테리아 단리주 각각의 투여량 또는 양은 각각의 박테리아 단리주의 생착에 필요한 각각의 최소 투여량 또는 최소량에 상응하게 변한다.
(예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물의 개별 용량은, 예를 들어, 단위 투여형당 약 0.01mg 내지 약 5,000mg, 약 0.01mg 내지 약 4,000mg, 약 0.01mg 내지 약 3,000mg, 약 0.01mg 내지 약 2,000mg, 약 0.01mg 내지 약 1,000mg, 약 0.01mg 내지 약 950mg, 약 0.01mg 내지 약 900mg, 약 0.01mg 내지 약 850mg, 약 0.01mg 내지 약 800mg, 약 0.01mg 내지 약 750mg, 약 0.01mg 내지 약 700mg, 약 0.01mg 내지 약 650mg, 약 0.01mg 내지 약 600mg, 약 0.01mg 내지 약 550mg, 약 0.01mg 내지 약 500mg, 약 0.01mg 내지 약 450mg, 약 0.01mg 내지 약 400mg, 약 0.01mg 내지 약 350mg, 약 0.01mg 내지 약 300mg, 약 0.01mg 내지 약 250mg, 약 0.01mg 내지 약 200mg, 약 0.01mg 내지 약 150mg, 약 0.01mg 내지 약 100mg, 약 0.1mg 내지 약 90mg, 약 0.1mg 내지 약 80mg, 약 0.1mg 내지 약 70mg, 약 0.1mg 내지 약 60mg, 약 0.1mg 내지 약 50mg, 약 0.1mg 내지 약 40mg, 약 0.1mg 내지 약 30mg, 약 0.1mg 내지 약 20mg, 약 0.1mg 내지 약 10mg, 약 0.1mg 내지 약 5mg, 약 0.1mg 내지 약 3mg, 약 0.1mg 내지 약 1mg의 활성 성분, 또는 단위 투여형당 약 5mg 내지 약 80mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형(예를 들어, 정제 또는 캡슐제)으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여형은 약 0.01mg, 약 0.02mg, 약 0.03mg, 약 0.04mg, 약 0.05mg, 약 0.06mg, 약 0.07mg, 약 0.08mg, 약 0.09mg, 약 0.1mg, 약 0.2mg, 약 0.3mg, 약 0.4mg, 약 0.5mg, 약 0.6mg, 약 0.7mg, 약 0.8mg, 약 0.9mg, 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 850mg, 약 900mg, 약 950mg, 약 1,000mg, 약 2,000mg, 약 3,000mg, 약 4,000mg 또는 약 5,000mg, 이 사이의 모든 값과 범위의 활성 성분을 포함할 수 있다.
한 측면에서, (예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물은 매일 약 0.01mg 내지 약 100mg의 양, 매일 약 0.01mg 내지 약 5,000mg의 양, 매일 약 0.01mg 내지 약 4,000mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 3,000mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 2,000mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 1,000mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 950mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 900mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 850mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 800mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 750mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 700mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 650mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 600mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 550mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 500mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 450mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 400mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 350mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 300mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 250mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 200mg, 매일 약 0.01mg 내지 약 150mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 100mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 95mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 90mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 85mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 80mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 75mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 70mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 65mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 60mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 55mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 50mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 45mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 40mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 35mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 30mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 25mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 20mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 15mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 10mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 5mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 3mg, 매일 약 0.1mg 내지 약 1mg 또는 매일 약 5mg 내지 약 80mg으로 투여된다. 다양한 측면에서, 박테리아 혼합물(및/또는 추가 치료제)은 약 0.01mg, 약 0.02mg, 약 0.03mg, 약 0.04mg, 약 0.05mg, 약 0.06mg, 약 0.07mg, 약 0.08mg, 약 0.09mg, 약 0.1mg, 약 0.2mg, 약 0.3mg, 약 0.4mg, 약 0.5mg, 약 0.6mg, 약 0.7mg, 약 0.8mg, 약 0.9mg, 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 850mg, 약 900mg, 약 950mg, 약 1,000mg, 약 2,000mg, 약 3,000mg, 약 4,000mg 또는 약 5,000mg, 이 사이의 모든 값과 범위를 포함한 1일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, (예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 대상체의 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg, 예를 들어, 체중 kg당 약 0.01mg, 약 0.02mg, 약 0.03mg, 약 0.04mg, 약 0.05mg, 약 0.06mg, 약 0.07mg, 약 0.08mg, 약 0.09mg, 약 0.1mg, 약 0.2mg, 약 0.3mg, 약 0.4mg, 약 0.5mg, 약 0.6mg, 약 0.7mg, 약 0.8mg, 약 0.9mg, 약 1mg, 약 1.1mg, 약 1.2mg, 약 1.3mg, 약 1.4mg, 약 1.5mg, 약 1.6mg, 약 1.7mg, 약 1.8mg, 1.9mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg 또는 약 100mg, 이 사이의 모든 값과 범위를 포함하는 범위이다. 다른 측면에서, 조성물의 적합한 투여량은 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 90mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 80mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 70mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 60mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 50mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 40mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 30mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 20mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 10mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 9mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 8mg 범위, 약 0.01mg 내지 약 7mg 범위, 0.01mg 내지 약 6mg 범위, 약 0.05mg 내지 약 5mg 범위, 약 0.05mg 내지 약 4mg 범위, 약 0.05mg 내지 약 3mg 범위, 약 0.05mg 내지 약 2mg 범위, 약 0.05mg 내지 약 1.5mg 범위 또는 약 0.05mg 내지 약 1mg 범위이다.
특정 측면에 따르면, (예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물은, 예를 들어, 1일 1회 초과, 대략 1일 1회, 대략 격일, 대략 3일마다, 대략 매주, 대략 2주에 1회, 대략 1개월에 1회, 대략 2개월에 1회, 대략 3개월에 1회, 대략 6개월에 1회 또는 대략 1년에 1회 투여될 수 있다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 2일 연속으로 매일 적어도 1회 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매주 적어도 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 또는 20주 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 추가 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 적어도 1회 투여된다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 2일 연속으로 매일 적어도 2회 투여될 수 있다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 또는 20주 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 적어도 2회 투여된다.
본 개시내용의 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 2일 연속으로 매일 적어도 3회 투여될 수 있다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 연속 20일 또는 20주 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 적어도 3회 투여된다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 3일 또는 3주 연속으로 매일 적어도 1회 또는 2회의 투여 일정으로 투여될 수 있다. 한 측면에서, 용량은 1 내지 12주, 2 내지 12주, 3 내지 12주, 4 내지 12주, 5 내지 12주, 6 내지 12주, 7 내지 12주, 8 내지 12주, 9 내지 12주, 10 내지 12주, 1 내지 2주, 2 내지 3주, 3 내지 4주, 4 내지 5주, 5 내지 6주, 6 내지 7주, 7 내지 8주, 8 내지 9주, 9 내지 10주 또는 10 내지 11주의 기간 동안 매일 적어도 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 주 1회, 주 2회 또는 주 3회의 투여 일정으로 투여될 수 있다. "주 1회"라는 용어는 용량이 전형적으로 일주일에 1회만, 예를 들어, 매주 같은 날에 투여됨을 의미한다. "주 2회"는 용량이 전형적으로 일주일에 2회만, 예를 들어, 매주 같은 2일에 투여됨을 의미한다. "주 3회"는 용량이 전형적으로 일주일에 3회만, 예를 들어, 매주 같은 3일에 투여됨을 의미한다.
한 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 투여될 수 있으며, 상기 투여는 제1 투여 일정에 이은 제2 투여 일정을 포함한다. 한 측면에서, 제1 투여 일정은 치료 또는 유도 용량을 포함한다. 한 측면에서, 제2 투여 일정은 유지 용량을 포함한다. 예를 들어, 제2 투여 일정의 약제학적 활성 유지 용량은 제1 투여 일정의 약제학적 활성 유도 용량 이하일 수 있다. 다른 예에서, 제2 투여 일정의 유지 용량은 제1 투여 일정의 유도 용량보다 높을 수 있다.
약제학적 조성물을 투여하기 위한 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 하루 동안 매일 적어도 1회의 상기 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 1회의 상기 조성물의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 1회의 상기 조성물의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 또는 20주 연속으로 상기 조성물의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 상기 조성물의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 상기 조성물의 투여를 포함한다.
한 측면에서, 방법에 사용되는 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 주 1회, 주 2회 또는 주 3회일 수 있다.
한 측면에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72 또는 96개월 동안 지속될 수 있다. 한 측면에서, 제2 투여 일정은 치료 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 영구적으로 지속된다. 한 측면에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 연속 투여 일정이다. 한 측면에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 간헐적 투여 일정이다. 한 측면에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13일 또는 14일의 치료 기간 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 휴식기를 포함하는 간헐적 투여 일정이다. 한 측면에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 격일, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 용량을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 용량은 적정과 함께 또는 적정 없이(또는 대안적으로 투여량 또는 투여 일정을 변경함으로써) 연장된 기간 동안 투여된다.
한 측면에서, 제1 및 제2 투여 일정 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주, 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월이다.
한 측면에서, 제2 투여 일정(예를 들어, 유지 용량)은 제1 투여 일정에 사용된 투여량(예를 들어, 초기 유도 투여량)보다 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000배 이상 적은 투여량을 포함한다. 다른 측면에서, 제2 투여 일정(예를 들어, 유지 투여 일정)은 투여 빈도가 제1 투여 일정(예를 들어, 초기 치료 투여 일정)과 동일하거나 그보다 적다. 한 측면에서, 제2 투여 일정(예를 들어, 유지 투여 일정)은 투여 간격이 제1 투여 일정(예를 들어, 초기 치료 투여 일정)보다 크다.
다양한 측면에서, 본원에 기술된 방법은 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 측면에서, 상기 인간은 소아 인간이다. 다른 측면에서, 상기 인간은 성인 인간이다. 다른 측면에서, 상기 인간은 노인 인간이다. 다른 측면에서, 상기 인간은 환자로 지칭될 수 있다. 일부 측면에서, 상기 인간은 여성이다. 일부 측면에서, 상기 인간은 남성이다.
특정 측면에서, 상기 인간은 연령이 약 1 내지 약 18개월, 약 18 내지 약 36개월, 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 약 10세, 약 10 내지 약 15세, 약 15 내지 약 20세, 약 20 내지 약 25세, 약 25 내지 약 30세, 약 30 내지 약 35세, 약 35 내지 약 40세, 약 40 내지 약 45세, 약 45 내지 약 50세, 약 50 내지 약 55세, 약 55 내지 약 60세, 약 60 내지 약 65세, 약 65 내지 약 70세, 약 70 내지 약 75세, 약 75 내지 약 80세, 약 80 내지 약 85세, 약 85 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세 또는 약 95 내지 약 100세 범위이다.
한 측면에서, 치료되는 대상체는 인간 환자이다. 한 측면에서, 환자는 남성 환자이다. 한 측면에서, 환자는 여성 환자이다. 한 측면에서, 환자는 조산 신생아(premature newborn)이다. 한 측면에서, 환자는 만기 신생아(term newborn)이다. 한 측면에서, 환자는 신생아(neonate)이다. 한 측면에서, 환자는 영아(infant)이다. 한 측면에서, 환자는 토들러이다. 한 측면에서, 환자는 유아(young child)이다. 한 측면에서, 환자는 어린이이다. 한 측면에서, 환자는 청소년이다. 한 측면에서, 환자는 소아 환자이다. 한 측면에서, 환자는 노인 환자이다. 한 측면에서, 인간 환자는 약 18세, 15세, 12세, 10세, 8세, 6세, 4세, 3세, 2세 또는 1세 미만의 어린이 환자이다. 또 다른 측면에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 다른 측면에서, 인간 환자는 노인 환자이다. 추가 측면에서, 인간 환자는 약 30세, 35세, 40세, 45세, 50세, 55세, 60세, 65세, 70세, 75세, 80세, 85세, 90세 또는 95세 초과의 환자이다. 또 다른 측면에서, 환자는 약 1 내지 5세, 2 내지 10세, 3 내지 18세, 21 내지 50세, 21 내지 40세, 21 내지 30세, 50 내지 90세, 60 내지 90세, 70 내지 90세, 60 내지 80세 또는 65 내지 75세이다. 한 측면에서, 환자는 젊은 노인 환자(65-74세)이다. 한 측면에서, 환자는 중년 환자(75-84세)이다. 한 측면에서, 환자는 고령 환자(>85세)이다.
추가 치료제 및 복합제형(co-formulation)
본원에 기술된 약제학적 조성물은 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 방법으로 투여될 수 있는, 박테리아 혼합물 이외에 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 추가 치료제는 본원에 기술된 (예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 조성물 및 제형은 (예를 들어, 복합제형을 통해) 추가 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가 치료제, 하나 이상의 박테리아 단리주 및 미배양 분변 박테리아 제제가 단일 제형으로 조합될 수 있다.
한 측면에서, 추가 치료제 및 박테리아 혼합물은 대상체에 동시에 투여된다. 본원에 사용된 용어 "동시에"는 추가 치료제 및 박테리아 혼합물이 약 60분 이하, 예컨대 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 10분 이상, 약 5분 이하 또는 약 1분 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 추가 치료제 및 박테리아 혼합물의 투여는 단일 제형(예를 들어, 추가 치료제와 박테리아 혼합물을 포함하는 제형) 또는 개별 제형(예를 들어, 추가 치료제를 포함하는 제1 제형 및 박테리아 혼합물을 포함하는 제2 제형)의 동시 투여에 의한 것일 수 있다.
동시 투여는 추가 치료제와 (예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물의 약리학적 활성이 시간상 겹치는 투여 시점이면 추가 치료제가 동시에 투여될 필요가 없다. 예를 들어, 추가 치료제 및 박테리아 혼합물은 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "순차적으로"는 추가 치료제 및 박테리아 혼합물이 약 60분 초과의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. 예를 들어, 추가 치료제와 박테리아 혼합물의 순차적 투여 사이의 시간은 약 60분 초과, 약 2시간 초과, 약 5시간 초과, 약 10시간 초과, 약 1일 초과, 약 2일 초과, 약 3일 초과 또는 약 1주 초과일 수 있다. 최적의 투여 시간은 투여되는 추가 치료제 및 박테리아 혼합물의 대사, 배설 및/또는 약력학적 활성의 속도에 따라 달라질 것이다. 추가 치료제 또는 박테리아 혼합물 중 하나를 먼저 투여할 수 있다.
추가 측면에서, 추가 치료제 및 박테리아 혼합물은 대상체에 동시에 투여될 수 있지만, GI관에서 추가 치료제 및 박테리아 혼합물은 각각의 투여형(또는 복합제형화된 경우 단일 단위 투여형)으로부터 순차적으로 방출될 수 있다.
공동 투여는 또한 다수의 추가 치료제가 박테리아 혼합물과 동일한 투여 경로에 의해 대상체에 투여될 필요는 없다. 오히려, 각각의 추가 치료제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 비경구 또는 경구로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 추가 치료제는 본원에 기술된 장애(예를 들어, 적어도 하나의 SCFA의 투여로 치료 또는 예방할 수 있는 장내 불균형과 관련된 장애)의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 작용제이다. 일부 측면에서, 추가 치료제는 이스페리돈(isperidone), 플루옥세틴(fluoxetine), 아리피프라졸(aripiprazole), 비타민 D, 레보카르니틴(levocarnitine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 추가 치료제는 스테로이드성 항염증제 또는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAIDS)와 같은 항염증제이다. 스테로이드, 특히 부신 코르티코스테로이드 및 이의 합성 유사체는 당업계에 잘 알려져 있다. 추가 치료제로서 대상체에 투여될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 하이드록실트리암시놀론(hydroxyltriamcinolone), 알파-메틸 덱사메타손(alpha-methyl dexamethasone), 베타-메틸 베타메타손(beta-methyl betamethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손 벤조에이트(betamethasone benzoate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 클로베타솔 발레레이트(clobetasol valerate), 데소니드(desonide), 데스옥시메타손(desoxymethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 디플로라손 발레레이트(diflucortolone valerate), 플루아드레놀론(fluadrenolone), 플루클로롤론 아세토니드(fluclorolone acetonide), 플루메타손 피발레이트(flumethasone pivalate), 플루오시놀론 아세토니드(fluosinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루코르틴 부틸에스테르(flucortine butylester), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴) 아세테이트(fluprednidene (fluprednylidene) acetate), 플루란드레놀론(flurandrenolone), 할시노니드(halcinonide), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 코르티손(cortisone), 코르토독손(cortodoxone), 플루세토니드(flucetonide), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 디플루오로손 디아세테이트(difluorosone diacetate), 플루라드레놀론 아세토니드(fluradrenolone acetonide), 메드리손(medrysone), 암시나펠(amcinafel), 암시나피드(amcinafide), 베타메타손 및 이의 에스테르의 균형(betamethasone and the balance of its esters), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 클로코르텔론(clocortelone), 클레시놀론(clescinolone), 디클로리손(dichlorisone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 플루클로로니드(flucloronide), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오로메탈론(fluoromethalone), 플루페롤론(fluperolone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메프레드니손(meprednisone), 파라메타손(paramethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate)를 포함한다. 사용될 수 있는 (NSAIDS)는 살리실산, 아세틸 살리실산, 메틸 살리실레이트, 글리콜 살리실레이트, 살리실이미드, 벤질-2,5-디아세톡시벤조산, 이부프로펜(ibuprofen), 풀린닥(fulindac), 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 에토페나메이트(etofenamate), 페닐부타존(phenylbutazone), 인도메타신(indomethacin) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 항염증제는, 예를 들어, 전체 내용은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,537,776호에 기술되어 있다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 추가 치료제는 프리바이오틱이다. 프리바이오틱은 (예를 들어, 하나 이상의 미생물에 의해 대사될 기질을 제공함으로써) 대상체의 장에서 하나 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아)의 성장, 증식 또는 활성을 촉진하기 위해 대상체에 투여되는 (예를 들어, 하나 이상의 영양소를 포함하는) 화합물 또는 화합물들이다. 이론에 얽매이지 않고, 프리바이오틱스는 대상체의 내인성 마이크로바이옴 및/또는 약제학적 조성물 자체에서 박테리아를 영양상 보충하기 위해, 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제의 하나 이상의 균주 및/또는 하나 이상의 박테리아 단리주의 성장 또는 활성을 자극하기 위해 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 추가로, 하나 이상의 프리바이오틱스는 박테리아 세포를 새로운 환경으로 전환할 때, 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제의 분리 및/또는 정제 후에 또는 동결, 동결 건조, 분무 건조, 용액 중 재구성 등의 전 또는 후에 박테리아 세포에 대한 "충격(shock)"을 완충하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다.
약제학적 조성물에 첨가될 수 있는 프리바이오틱의 비제한적인 예는 아미노산(예를 들어, 발린, 류신, 이소류신), 락트산, 질산암모늄, 아밀로스, 보리 멀치, 비오틴, 카보네이트, 셀룰로오스, 키틴, 콜린, 프럭토올리고당(FOS), 프럭토스, 글루코스, 글리세롤, 헤테로다당류, 히스티딘, 호모다당류, 수산화인회석, 이눌린, 이소말툴로스, 락토스, 락툴로스, 말토덱스트린, 말토스, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고프럭토스, 올리고프럭토스 풍부 이눌린, 올리고당(예를 들어, 갈락토올리고당(GOS), 트랜스-갈락토올리고당, 프럭토올리고당(FOS), 자일로올리고당(XOS), 만노올리고당 또는 키토올리고당 포함), 펙틴, 포스페이트염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 포타시, 칼륨, 질산나트륨, 전분, 수크로스, 황, 썬파이버, 타가토스, 티아민, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 발효 다당류, 식이섬유, 저항 전분, 보리, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 프리바이오틱스는 복합 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 박테리아 조성물의 생존을 위한 기타 필수 영양 성분을 포함한다.
한 측면에서, 대상체는 약제학적 조성물로 치료하기 전에 프리바이오틱으로 사전 치료되지 않는다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 프리바이오틱으로 보충되지 않는다.
한 측면에서, 프리바이오틱은, 예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 포함될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 대상체에 투여될 프리바이오틱은 박테리아 혼합물이 결여된 별개의 약제학적 조성물에 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 포함될 수 있다.
프리바이오틱은 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전, 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 동일한 약제학적 조성물 또는 별개의 약제학적 조성물로 대상체에 투여될 수 있다.
프리바이오틱은 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되고 투여될 수 있다. 단일 용량으로 제공되는 경우, 단일 조성물은 단 하나의 프리바이오틱 또는 프리바이오틱 혼합물을 포함할 수 있다. 다중 용량으로 제공되는 경우, 대상체에 투여되는 각각의 조성물은 단일 프리바이오틱 또는 프리바이오틱 혼합물을 포함할 수 있고/있거나 대상체에 투여되는 제1 조성물은 대상체에 투여되는 제2 조성물과 상이한 프리바이오틱 또는 프리바이오틱스를 포함할 수 있다.
예로서, 다중 용량이 제공될 때, 프리바이오틱을 포함하는 제1 조성물은 제1 프리바이오틱, 예를 들어, 이눌린을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제1 프리바이오틱와 함께 또는 제1 프리바이오틱 없이 다른 프리바이오틱, 예를 들어, 프럭토올리고당을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 조성물은 프리바이오틱스의 조합, 예를 들어, 이눌린과 프럭토올리고당을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 프리바이오틱스의 상이한 조합, 예를 들어, 이눌린과 화이트 네이비 빈 분말을 포함할 수 있다. 제1 조성물은 프리바이오틱의 조합을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 단 하나의 프리바이오틱을 포함할 수 있다.
조성물에 포함된 프리바이오틱의 양은 특정 프리바이오틱, 프리바이오틱에 의해 표적화된 특정 박테리아 균주 또는 균주들 및/또는 대상체/환자의 질환 상태에 좌우된다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물에 포함되는 추가 치료제는 지사제이다. 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함시키기에 적합한 지사제의 비제한적 예는 DPP-IV 억제제, 천연 오피오이드(opioid), 예컨대 아편 팅크(tincture of opium), 파레고릭(paregoric) 및 코데인(codeine), 합성 오피오이드, 예컨대 디페녹실레이트(diphenoxylate), 디페녹신(difenoxin) 및 로페라미드(loperamide), 비스무트 서브살리실레이트(bismuth subsalicylate), 란레오티드(lanreotide), 바프레오티드(vapreotide) 및 옥트레오티드(octreotide), motiln 길항제, 셀레코시브(celecoxib), 글루타민(glutamine), 탈리도마이드(thalidomide)와 같은 COX2 억제제, 및 카올린, 펙틴, 베르베린(berberine) 및 무스카린제(muscarinic agent)와 같은 전통적인 지사제 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 측면에서, 약제학적 조성물에 포함되는 추가 치료제는 진통제일 수 있다. 본원에 기술된 조성물 및 방법에 유용한 진통제는 모르핀(morphine), 코데인, 헤로인(heroine), 메타돈(methadone) 및 관련 화합물, 테바인(thebaine), 오르피아빈(orpiavine) 및 이들의 유도체, 부프레노르핀(buprenorphine), 피페리딘(piperidine), 모르피난(morphinan), 벤조모르판(benzomorphan), 테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline), 티암부탄(thiambutane), 벤질아민(benzylamine), 틸리딘(tilidine), 비미놀(viminol), 네포팜(nefopam), 캡사이신(capsaicin)(8-메틸-N-바닐릴-6E-노넨아미드), "합성" 캡사이신(N-바닐릴논아미드) 및 관련 화합물, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 측면에서, 추가 치료제는 항균제이며, 이는 세팔로스포린(cephalosporin) 항생제(세팔렉신(cephalexin), 세푸록심(cefuroxime), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin), 세팔로틴(cephalothin), 세파클로(cefaclor), 세파만돌(cefamandole), 세폭시틴(cefoxitin), 세프프로질(cefprozil) 및 세프토비프롤(ceftobiprole)); 플루오로퀴놀론 항생제(시프로(cipro), 레바퀸(Levaquin), 플록신(floxin), 테퀸(tequin), 아베록스(avelox) 및 노르플록스(norflox)); 테트라사이클린 항생제(테트라사이클린(tetracycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 및 독시사이클린(doxycycline)); 페니실린(penicillin) 항생제(아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 페니실린 V, 디클록사실린(dicloxacillin), 카르베니실린(carbenicillin), 반코마이신(vancomycin) 및 메티실린(methicillin)); 모노박탐(monobactam) 항생제(아즈트레오남(aztreonam)); 카르바페넴(carbapenem) 항생제(에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴/실라스타틴(imipenem/cilastatin) 및 메로페넴(meropenem)); 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 측면에서, 항균제는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐 및 카르바페넴 항생제 또는 이들의 조합 중 임의의 것일 수 있다.
한 측면에서, 방법은 치료적 박테리아 혼합물을 투여하기 전에 대상체를 항생제 조성물로 전처리하는 것을 추가로 포함한다. 한 측면에서, 본원에서 투여되는 항생제 조성물은 리파부틴(rifabutin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클로파지민(clofazimine), 반코마이신, 리팜피신(rifampicin), 니트로이미다졸(nitroimidazole), 클로람페니콜(chloramphenicol) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 포함한다. 다른 측면에서, 본원에서 투여되는 항생제 조성물은 리팍시민(rifaximin), 리파마이신(rifamycin) 유도체, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴(rifapentine), 리팔라질(rifalazil), 비코자마이신(bicozamycin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 겐타마이신(gentamycin), 네오마이신(neomycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 파로모마이신(paromomycin), 베르다마이신(verdamicin), 뮤타마이신(mutamicin), 시소마이신(sisomicin), 네틸마이신(netilmicin), 레티마이신(retymicin), 카나마이신(kanamycin), 아즈트레오남(aztreonam), 아즈트레오남 마크롤라이드(aztreonam macrolide), 클라리트로마이신, 디리트로마이신(dirithromycin), 록시트로마이신(roxithromycin), 텔리트로마이신(telithromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 비스무트 서브살리실레이트, 반코마이신, 스트렙토마이신, 피닥소마이신(fidaxomicin), 아미카신(amikacin), 아르베카신(arbekacin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 파로모마이신(paromomycin), 로도스트렙토마이신(rhodostreptomycin), 토브라마이신(tobramycin), 아프라마이신(apramycin) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체는 박테리아 혼합물을 투여하기 전에 항생제 조성물로 전처리되지 않는다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 항생제 조성물로 보충되지 않는다. 추가 측면에서, 방법은 박테리아 혼합물을 투여하기 전에 대상체를 항염증제로 전처리하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체는 박테리아 또는 혼합물을 투여하기 전에 항염증제로 전처리되지 않는다. 또 다른 측면에서, 박테리아 혼합물은 항염증제로 보충되지 않는다.
추가 치료제의 전달은 본원에 기술된 바와 같이 GI관의 다양한 부분을 표적화할 수 있다.
약제학적 조성물의 용도
대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA의 양을 증가시킴으로써 병태, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 대상체에 투여될 수 있는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 한 측면에서, 본원에 기술된 조성물의 투여는 약제학적 조성물의 투여 후 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하고/하거나 분비하기 위해 선택된 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제에 있는) 박테리아를 투여함으로써 대상체의 장에서 SCFA의 농도 또는 수준을 증가시킨다. 한 측면에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 투여된 박테리아 혼합물 내에 함유된 박테리아 균주의 장내 생착을 통해 대상체의 장에 하나 이상의 SCFA를 전달하고 생착된 박테리아 균주에 의해 SCFA가 후속 분비됨으로써 장애를 치료 또는 예방한다. 따라서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 한정된 양의 SCFA를 단독으로(즉, SCFA 생성 박테리아 균주의 부재 하에) 투여하는 조성물보다 유리한데, 이는 박테리아 혼합물의 투여 및 그 안에 함유된 박테리아 균주의 후속 생착이 SCFA를 정기적으로(예를 들어, 매일) 보충 투여할 필요 없이 대상체에 SCFA를 지속적으로 자급식으로 장기간 공급하기 때문이다.
측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA의 수준의 감소에 의해 야기되는 장애를 치료 또는 예방할 수 있다. 그러한 경우에, 조성물의 투여는 장애를 직접 치료하기 위해 장에서 하나 이상의 SCFA의 수준을 증가시킬 수 있고, 그 결과 상기 장애의 하나 이상의 증상의 중증도가 감소될 수 있다. 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 SCFA의 수준의 감소에 의해 직접적으로 야기되지는 않지만 대상체의 장에서 SCFA의 증가에 반응하거나 그로부터 이익을 얻을 수 있는 하나 이상의 증상이 있는 장애를 치료 또는 예방할 수 있다(예를 들어, 장애 자체가 남아 있을 수 있지만 장에서 하나 이상의 SCFA의 증가의 결과로서 장애의 하나 이상의 증상의 중증도가 감소됨).
다양한 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 생태학적 균형을 제공하거나 회복시키기 위해 이것이 필요한 대상체의 마이크로바이옴을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 다양한 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 하나 이상의 병원성 박테리아를 감소 또는 억제하는 방법이 제공된다. 다양한 측면에서, 본원에 기술된 하나 이상의 박테리아 단리주의 투여는 투여 전에 환자의 GI관에 검출 가능하게 존재하지 않는 적어도 하나의 유형의 박테리아의 성장을 증가시키고, 다양한 측면에서 이는 비병원성이다.
다양한 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 장내 병원균 또는 기회병원성 공생미생물(pathobiont)에 대한 생태학적 제어의 회복 또는 향상이 필요한 대상체에서 장내 병원균 또는 기회병원성 공생미생물에 대한 생태학적 제어를 회복 또는 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.
측면에서, 약제학적 조성물은 장내 불균형과 관련된 장애가 있는 대상체에 투여하기 위한 것이다. 측면에서, 상기 장애는 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), C. 디피실리 감염(CDI), C. 디피실리 관련 질환(C. difficile-associated disease, CDAD), 항생제 유발 부작용 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 측면에서, 방법은 GI 불균형과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 상기 대상체는 염증성 장 질환(IBD), 예를 들어, 크론병, 대장염(예를 들어, 궤양성 대장염 또는 현미경적 대장염) 또는 낭염(pouchitis)이 있다. IBD는 대장 및 일부 경우에는 소장의 염증성 병태 그룹이다. 본원에 기술된 조성물, 제형 및 방법에 의해 치료될 수 있는 IBD의 예는 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 낭염, 교원성 대장염(collagenous colitis), 림프구성 대장염(lymphocytic colitis), 허혈성 대장염(ischemic colitis), 전환 대장염(diversion colitis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 감염성 대장염(infective colitis) 및 불확정 대장염(indeterminate colitis)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 측면에서, 궤양성 대장염의 치료가 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 궤양성 대장염의 치료 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 크론병의 치료가 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 크론병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 추가 측면에서, 낭염의 치료가 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 낭염의 치료 방법이 본원에 제공된다.
다양한 측면에서, 방법은 궤양성 대장염(UC)을 치료하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. UC는 IBD의 한 형태이다. 이것은 결장 내벽에 염증이 생기고 고름과 점액을 생성하는 작은 개방성 상처(sore) 또는 궤양이 발생하는 결장의 만성 질환이다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 방법은 UC와 관련된 염증 및/또는 궤양을 개선, 감소 또는 제거할 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 방법은 복부 불편(abdominal discomfort) 또는 복통, 빈번한 결장 배출(frequent emptying of the colon), 배변 상실 및 긴급 배변, 지속적인 설사, 혈변, 식욕 부진 및 체중 감소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 UC와 관련된 하나 이상의 증상을 개선, 감소 또는 제거할 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 방법은 UC를 앓고 있는 어린이의 성장 및 발달 지연을 감소시키거나 예방할 수 있다.
다양한 측면에서, 방법은 UC를 치료하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체의 성공적인 치료는 아래 지수를 사용하여 측정할 수 있는데, 예를 들어, 본 방법은 대상체의 활동 점수 역치가 중증에서 중등도, 경도 또는 관해로 변경되도록 하거나; 환자의 점수가 중등도에서 경도 또는 관해로 변경되도록 하거나; 환자의 점수가 경도에서 관해로 변경되도록 한다(표 1 참조).
[표 1]
일부 측면에서, 방법은 과민성 대장 증후군(IBS)을 치료하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. IBS는 결장에 영향을 미치는 일반적인 장애이며 경련, 복통, 팽만감, 가스, 설사 및 변비를 유발할 수 있다. IBS는 설사(설사 위주형 IBS, IBS-D), 변비(변비 위주형 IBS, IBS-C) 또는 혼합 증상(변비와 설사가 교대로 나타나는 IBS, IBS-A)의 주요 증상에 기초하여 분류된다. 본원에 기술된 방법은 IBS-D, IBS-C 및/또는 IBS-A 중 하나 이상을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일부 측면에서, (예를 들어, 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함하는) 본원에 기술된 방법은 IBS-D, IBS-C 및/또는 IBS-A 중 하나 이상과 관련된 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거할 수 있다.
측면에서, 방법은 비정상적인 장내 미생물군(예를 들어, 장내 불균형)과 관련된 질환/장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 질환/장애는 과민성 대장 증후군 또는 경련성 결장을 포함하는 위장 장애; 변비 위주형 기능성 장 질환(Functional Bowel Disease, FBD), 통증 위주형 FBD, 상복부 FBD, 비궤양성 소화불량(Nonulcer Dyspepsia, NUD), 위-식도 역류를 포함하는 기능성 장 질환(FBD); 크론병, 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환; 불확정 대장염, 교원성 대장염, 현미경적 대장염, 만성 클로스트리디움 디피실리 감염, 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 점액성 대장염(mucous colitis), 항생제 관련 대장염(antibiotic associated colitis), 특발성 또는 단순 변비, 게실 질환(diverticular disease), AIDS 장병증, 소장 세균 과성장, 셀리악병, 대장 폴립증(polyposis coil), 결장 폴립(colonic polyps), 만성 특발성 가폐색 증후군(chronic idiopathic pseudo obstructive syndrome) 및 중독성 거대결장(toxic megacolon)으로부터 선택될 수 있다.
측면에서, 방법은 간 장애와 관련된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 간 장애의 비제한적인 예는 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 원발성 경화 담관염(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC), 지방간 및 잠재성 간경변(cryptogenic cirrhosis)을 포함한다. 측면에서, 이러한 질환/장애는 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
측면에서, 방법은 류마티스 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 류마티스 장애의 비제한적 예는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 비류마티스 관절염(non-rheumatoid arthritis), 비류마티스 인자 양성 관절염(non-rheumatoid factor positive arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 라임병(Lyme disease) 및 라이터 증후군(Reiter's syndrome)을 포함한다. 측면에서, 이러한 질환/장애는 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
측면에서, 방법은 면역 매개 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 면역 매개 장애의 비제한적 예는 사구체신염(glomerulonephritis), 용혈성 요독 증후군(hemolytic uraemic syndrome), 소아 당뇨병(juvenile diabetes mellitus), 혼합성 한랭글로불린혈증(mixed cryoglobulinaemia), 다발동맥염(polyarteritis), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 아밀로이드증(amyloidosis), 경피증(scleroderma), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus) 및 베체트 증후군(Behcets syndrome)을 포함한다. 측면에서, 이러한 질환/장애는 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
측면에서, 방법은 자가면역 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 자가면역 장애의 비제한적 예는 급성 확장성 뇌척수염(Acute Disseminated Encephalomyelitis, ADEM), 급성 괴사 출혈성 백질뇌염(acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis), 애디슨병(Addison's disease), 무감마글로불린혈증(agammaglobulinemia), 원형 탈모증(alopecia areata), 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군(Antiphospholipid Syndrome, APS), 자가면역 혈관부종(autoimmune angioedema), 자가면역 재생불량성 빈혈(autoimmune aplastic anemia), 자가면역 자율신경실조증(autoimmune dysautonomia), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 고지혈증(autoimmune hyperlipidemia), 자가면역 면역결핍증(autoimmune immunodeficiency), 자가면역 내이질환(Autoimmune Inner Ear Disease, AIED), 자가면역 심근염(autoimmune myocarditis), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 자가면역 췌장염(autoimmune pancreatitis), 자가면역 망막병증(autoimmune retinopathy), 자가면역 혈소판 감소성 자반병(Autoimmune Thrombocytopenic Purpura, ATP), 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid disease), 자가면역 두드러기(autoimmune urticarial), 축삭 및 신경 신경병증(axonal & neuronal neuropathies), 발로병(Balo disease), 베체트병, 수포성 유천포창(bullous pemphigoid), 심장근육병증(cardiomyopathy), 캐슬만병(Castleman disease), 셀리악병, 샤가스병(Chagas disease), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP), 만성 재발성 다병소성 골수염(Chronic Recurrent Multifocal Ostomyelitis, CRMO), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 흉터유사 천포창/양성 점액막 유천포창(cicatricial pemphigoid/benign mucosal pemphigoid), 크론병, 코간 증후군(Cogan's syndrome), 한랭응집소증(cold agglutinin disease), 선천성 심장차단(congenital heart block), 콕삭키 심근염(Coxsackie myocarditis), CREST병, 원발 혼합 한랭글로불린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 탈수초성 신경병증(demyelinating neuropathies), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부근염(dermatomyositis), 데빅병(Devic's disease)(시신경척수염(neuromyelitis optica)), 원판상 루푸스(discoid lupus), 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 자궁내막증(endometriosis), 호산구성 식도염(eosinophilic esophagitis), 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis), 결절성 홍반(erythema nodosum), 실험적 알레르기성 뇌척수염(experimental allergic encephalomyelitis), 에반스 증후군(Evans syndrome), 섬유성 폐포염(fibrosing alveolitis), 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis)(측두 동맥염(temporal arteritis)), 거대 세포 심근염(giant cell myocarditis), 사구체신염, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 다발혈관염을 동반한 육아종증(Granulomatosis With Polyangiitis, GPA), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌염(Hashimoto's encephalitis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 헤노호-쉰라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 임신 포진(herpes gestationis), 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia), 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), IgA 신장병증, IgG4 관련 경화성 질환, 면역 조절 지단백질(immunoregulatory lipoproteins), 봉입체 근염(inclusion body myositis), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 소아 관절염(juvenile arthritis), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis), 소아 근염(juvenile myositis), 가와사키 증후군(Kawasaki syndrome), 람베르트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 백혈구파괴 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 편평태선(lichen planus), 경화성 태선(lichen sclerosus), 목질 결막염(ligneous conjunctivitis), 선형 IgA 질환(linear IgA disease, LAD), 루푸스(전신 홍반성 루푸스), 만성 라임병(chronic Lyme disease), 메니에르병(Meniere's disease), 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), 혼합결합조직병(Mixed Connective Tissue Disease, MCTD), 무렌궤양(Mooren's ulcer), 무하-하버만병(Mucha-Habermann disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 근염, 기면증(narcolepsy), 시신경척수염(데빅병), 호중구감소증(neutropenia), 안구 흉터유사 천포창(ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염(optic neuritis), 회귀성 류머티즘(palindromic rheumatism), PANDAS(연쇄구균 관련 소아 자가면역 신경정신 장애(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus)), 부종양성 소뇌 퇴화(paraneoplastic cerebellar degeneration), 발작성 야간혈색소 요증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH), 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파소니지-터너 증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 평면부염(pars planitis)(말초 포도막염(peripheral uveitis)), 천포창(pemphigus), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 정맥주위 뇌척수염(perivenous encephalomyelitis), 악성빈혈(pernicious anemia), POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), I형, II형, III형 자가면역 다선성 증후군(type I, II, & III autoimmune polyglandular syndromes), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica), 다발근염, 심근경색후증후군(postmyocardial infarction syndrome), 심막절개술후 증후군(postpericardiotomy syndrome), 프로게스테론 피부염(progesterone dermatitis), 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 원발성 경화 담관염(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 순적혈구 무형성증(pure red cell aplasia), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염(reactive arthritis), 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 라이터 증후군, 재발성 다발연골염(relapsing polychondritis), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 류마티스열(rheumatic fever), 류마티스 관절염, 사르코이드증(sarcoidosis), 슈미트 증후군(Schmidt syndrome), 공막염(scleritis), 경피증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 정자 및 고환 자가면역(sperm & testicular autoimmunity), 강직인간 증후군(stiff person syndrome), 아급성 세균성 심내막염(Subacute Bacterial Endocarditis, SBE), 수삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염/거대 세포 동맥염(temporal arteritis/giant cell arteritis), 혈소판 감소성 자반병(Thrombocytopenic Purpura, TTP), 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 횡단 척수염(transverse myelitis), 1형 당뇨병, 천식, 궤양성 대장염, 미분화 결합 조직 질환(Undifferentiated Connective Tissue Disease, UCTD), 포도막염(uveitis), 혈관염(vasculitis), 대소수포성 피부병(vesiculobullous dermatosis), 백반증(vitiligo) 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다. 측면에서, 이러한 장애는 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 신경 증후군을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 신경 증후군의 비제한적 예는 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 편두통(migraine), 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 길랭-바레 증후군(Gillain-Barre syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 및 기타 퇴행성 장애를 포함한다. 측면에서, 이러한 증후군은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 정신 질환 또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 정신 질환 또는 정신 장애의 비제한적인 예는 만성 우울증(chronic depression), 조현병(schizophrenia), 정신병적 장애(psychotic disorders), 조울증(manic depressive illness); 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD), 퇴행성 장애(regressive disorder), 자폐증(autism), 영아 돌연사 증후군(Sudden Infant Death Syndrome, SIDS) 및 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa)을 포함한 퇴행성 장애를 포함한다. 측면에서, 이러한 질환/장애는 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
측면에서, 방법은 피부병 병태를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 피부병 병태의 비제한적인 예는 만성 두드러기(chronic urticaria), 여드름(acne), 습진(eczema), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis) 및 혈관염 장애를 포함한다. 측면에서, 이러한 질환/장애는 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
측면에서, 방법은 심혈관 및/또는 혈관 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 이러한 질환/장애는 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
측면에서, 방법은 혈류 감염(bloodstream infection, BSI)을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 BSI의 위험이 있는 환자에는 고형 장기 이식 환자; 예를 들어, 혈액 투석 중인 만성 신장 질환 환자; 및 종양 환자가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 측면에서, 이러한 BSI는 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 카테터 또는 혈관내 감염(예를 들어, 중심선 감염(central-line infection))을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 피부 또는 연조직 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 수술 부위 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 요로 감염(예를 들어, 항생제 내성 요로 감염(antibiotic-resistant urinary tract infection) 및 카테터 관련 요로 감염(catheter-associated urinary tract infection))을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 상처 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 감염의 비제한적 예는 항생제 내성 감염(antibiotic-resistant infection) 및 항생제 감수성 감염(antibiotic-sensitive infection)을 포함한다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 방법은 뇌수막염(meningitis)을 치료 또는 예방할 수 있다. 측면에서, 뇌수막염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 폐렴, 예를 들어, 인공호흡기 관련 폐렴(ventilator-associated pneumonia)을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 측면에서, 폐렴은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 본원에 기술된 조성물, 제형 및 방법은 외래 환자, 입원 환자 및/또는 장기 요양 시설에 있는 환자 집단에서 사용될 수 있다. 이러한 환자 집단은 병원내 감염의 위험이 있다. 측면에서, 이러한 감염은 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
측면에서, 방법은 원발성 경화 담관염(PSC)을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체에 투여되는 약제학적 조성물에 제공된 하나 이상의 박테리아 단리주는 장내 불균형 마이크로바이옴을 건강한 군집으로 대체할 수 있으며, 이에 의해 적어도 담관 염증을 감소시키고/시키거나 간 기능을 개선할 수 있다.
측면에서, 방법은 설사 질환을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 설사 질환의 비제한적인 예는 급성 출혈성 설사(acute bloody diarrhea)(예를 들어, 이질(dysentery)), 급성 수성 설사(watery diarrhea)(예를 들어, 콜레라(cholera)), 면역관문억제제 관련 대장염(checkpoint inhibitor associated colitis), 식중독으로 인한 설사, 지속성 설사(persistent diarrhea) 및 여행자 설사를 포함한다. 측면에서, 설사는 대상체의 장내 불균형과 관련이 있다.
다양한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물의 투여는 본원에 기술된 병태, 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상(들)을 감소, 개선 또는 제거할 수 있다. 예시적인 증상은 설사, 혈변, 구강 궤양, 항문주위 질환, 복통, 복부 경련, 발열, 피로, 체중 감소, 철 결핍, 빈혈, 식욕 감소, 체중 감소, 식욕 부진, 성장 지연, 사춘기 발달 지연, 및 피부, 눈, 관절, 간 및 담관의 염증을 포함한다. 측면에서, 증상은 대상체의 장내 불균형과 관련된다.
일부 측면에서, 방법은 대상체의 GI관에서 병원성 박테리아에 의한 감염을 치료 또는 예방하고/하거나 병원성 박테리아의 수를 감소시키거나 성장을 억제하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 병원성 박테리아는 살모넬라(Salmonella)와 같은 장내세균(enterobacteria)이다. 다양한 측면에서, 방법은 환자의 장에서 다양한 대장균군(coliform)(내독성 및/또는 항생제 내성의 대장균군 포함)의 과증식을 완화 또는 예방하기 위해 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 대장균군은 시트로박터(Citrobacter), 엔테로박터(Enterobacter), 하프니아(Hafnia), 켈브시엘라(Kelbsiella) 및 에쉬리키아(Escherichia)를 포함한다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 내성 유기체에 의한 2차 감염을 예방하거나 감소시킨다.
또 다른 측면에서, 방법은 대상체 장의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 장의 감염성 질환의 비제한적인 예는 CDI 및/또는 CDAD, 병원내 감염, 이차 감염(secondary emergent infection), 아메바성 이질(amebiasis), 장결핵(intestinal tuberculosis) 또는 기생충 장애(parasitic disorder)를 포함한다. 일부 측면에서, 유효량의 본원에 기술된 약제학적 조성물을 CDI 및/또는 CDAD의 치료 또는 예방이 필요한 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CDI 및/또는 CDAD를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 다양한 측면에서, CDI 또는 CDAD는 C. 디피실리 설사(C. difficile diarrhea, CDD), C. 디피실리 장 염증성 질환(C. difficile intestinal inflammatory disease), 대장염, 위막성 대장염, 발열, 복통, 탈수 및 전해질 장애, 거대결장, 복막염, 및 결장의 천공 및/또는 파열 중 하나 이상을 포함한다.
다양한 측면에서, 본원에 기술된 조성물은 초기 발병 또는 재발(relapse/recurrence)의 맥락에서 (예를 들어, 지속적인 또는 재개된 항생제 요법으로 인한) GI 불균형과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 투여된다. 예를 들어, 이전에 GI 불균형을 앓았던 대상체에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 제형은 대상체에서 재발의 첫 번째 증상이 있을 때 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, 재발의 증상은 경도의 경우 하루에 약 5 내지 약 10회의 묽은 배변, 현저한 발열 없음 및 경미한 복부 경련을 포함하는 반면 혈액 테스트는 약 15,000개까지의 백혈구 수의 약간의 상승(정상 수준은 최대 약 10,000개)을 보일 수 있고, 중증의 경우에는 하루에 약 12회 초과의 묽은 배변, 메스꺼움, 구토, 고열(예를 들어, 약 102-104℉), 직장 출혈, 심한 복통(예를 들어, 압통 동반), 복부 팽창 및 높은 백혈구 수(예를 들어, 약 15,000 내지 약 40,000개)를 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 기술된 방법은 GI 불균형과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체 또는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 대상체를 GI 불균형과 관련된 질환 또는 병태에 취약하게 만드는 초기 및/또는 보조 요법을 받고 있거나 받았을 수 있다. 일부 측면에서, 대상체는 항생제로 치료를 받고 있거나 치료를 받았다. 예를 들어, 대상체는 지난 약 30일 동안 항생제를 복용했고/했거나 (예를 들어, 만성 질환으로 인해) 면역 체계가 약할 수 있다. 다른 예에서, 환자는 중환자실을 포함하여 최근에 병원에 입원했을 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 방법은 병원내 감염 및/또는 이차 감염 및/또는 원내 감염(hospital acquired infections, HAI)을 치료 또는 예방하기 위해 이것이 필요한 대상체에 본원에 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 측면에서, 유효량의 미생물 치료제(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주)를 GI관에서 항생제 유발 부작용의 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, GI관에서 항생제 유발 부작용을 치료하는 방법이 본원에 기술되어 있다. 또 다른 측면에서, 유효량의 미생물 치료제를 GI관에서 항생제 유발 부작용의 예방이 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, GI관에서 항생제 유발 부작용을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 복수의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 본원에 기술된 병태, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 본원에 기술된 병태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 다양한 측면에서, 본원에 기술된 바와 같은 박테리아 단리주는 항생제 유발 손상으로부터 장내 마이크로바이옴을 보호한다. 일부 측면에서, 본원에 기술된 방법은 설사, 메스꺼움, 구토, 미각장애(dysgeusia), 대장염 및 위막성 대장염 질환 및/또는 증상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항생제 관련 부작용을 치료 또는 예방할 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기술된 방법은 항생제 관련 설사(antibiotic-associated diarrhea, AAD)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
하나 이상의 SCFA를 이것이 필요한 대상체의 장에 전달하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하여 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주가 대상체의 장에 생착되고 SCFA를 대상체의 장으로 방출하는 단계를 포함한다.
하나 이상의 SCFA를 이것이 필요한 대상체의 장에 전달하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 미배양 분변 박테리아를 포함하는 박테리아 혼합물을 대상체에 투여하여 미배양 분변 박테리아의 SCFA 생성 박테리아 균주가 대상체의 장에 생착되고 SCFA를 대상체의 장으로 방출하는 단계를 포함한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물의 투여 후 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도는 조성물의 투여 전 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도보다 크다 .
하나 이상의 SCFA를 이것이 필요한 대상체의 장에 전달하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 수준(즉, 장내 박테리아에 의해 생성 및/또는 분비되는 SCFA 분자의 수준)을 측정하거나 진단하는 단계 및 장내 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 수준에 기초하여 본원에 기술된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 장내 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 수준이 역치 수준 미만이라면 투여된다.
한 측면에서, 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 존재 또는 수준은 (예를 들어, 가스 크로마토그래피를 사용한 직접적인 SCFA 정량 검정에서) 대상체의 대변으로부터 직접적으로 측정된다.
한 측면에서, SCFA는 부티레이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 부티레이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 부티레이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 아세테이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 아세테이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 아세테이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 70, 65, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 카프로에이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 카프로에이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 카프로에이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 8, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 헵타노에이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 헵타노에이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 헵타노에이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 11, 10.5, 10, 9.5, 9, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 이소부티레이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 이소부티레이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 이소부티레이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 이소카프로에이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 이소카프로에이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 이소카프로에이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 이소발레레이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 이소발레레이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 이소발레레이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 8, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 프로피오네이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 프로피오네이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 프로피오네이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1nmol이다.
한 측면에서, SCFA는 발레레이트이고, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 대상체 대변의 발레레이트의 수준 또는 존재가 역치 수준 미만인 것으로 측정되는 경우 대상체에 투여된다. 측면에서, 대상체의 대변에서 발레레이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 7, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1nmol이다.
한 측면에서, 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 존재 또는 수준은 대상체의 대변으로부터 장내 박테리아를 추출 또는 수확한 후 기능적 검정으로(예를 들어, 하나 이상의 SCFA를 생성하는 장내 박테리아의 능력을 직접 측정하는 "생체 외" 검정으로) 측정한다. 예를 들어, 분변 박테리아를 (예를 들어, 여과 및/또는 원심분리에 의해) 대상체의 대변으로부터 추출할 수 있고, 일정 기간(예를 들어, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 9시간, 적어도 10시간, 적어도 11시간, 적어도 12시간, 적어도 13시간, 적어도 14시간, 적어도 15시간, 적어도 16시간, 적어도 17시간, 적어도 18시간, 적어도 19시간, 적어도 20시간, 적어도 21시간, 적어도 22시간, 적어도 23시간, 적어도 24시간 또는 24시간 초과) 하나 이상의 기질(예를 들어, 이눌린, 올리고당, 썬파이버 및/또는 화이트 네이비 빈 분말과 같은 하나 이상의 탄수화물 기질)과 함께 배양할 수 있으며, 상기 기질(들)의 대사에 의해 분변 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 존재 또는 수준은 기체 크로마토그래피를 사용하여 측정할 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 (예를 들어, 생체 외 검정과 같은 기능적 검정으로) 분변 박테리아에 의해 생성된 SCFA가 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 대상체에 투여될 수 있다.
한 측면에서, SCFA는 부티레이트이고, 기능적 검정으로 측정한 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 부티레이트의 수준이 역치 수준 미만인 경우 본원에 기술된 약제학적 조성물이 대상체에 투여된다. 측면에서, 부티레이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 40, 35, 30, 29, 28, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1mM이다.
한 측면에서, SCFA는 아세테이트이고, 기능적 검정으로 측정한 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 아세테이트의 수준이 역치 수준 미만인 경우 본원에 기술된 약제학적 조성물이 대상체에 투여된다. 측면에서, 아세테이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 29, 28, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1mM이다.
한 측면에서, SCFA는 프로피오네이트이고, 기능적 검정으로 측정한 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 프로피오네이트의 수준이 역치 수준 미만인 경우 본원에 기술된 약제학적 조성물이 대상체에 투여된다. 측면에서, 프로피오네이트의 역치 수준(즉, 그 미만에서 약제학적 조성물이 투여됨)은 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1mM이다.
한 측면에서, 대상체의 장내 박테리아가 역치 수준 미만의 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 측정한 것에 기초하여 (예를 들어, 제제 또는 미배양 분변 박테리아를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는) 약제학적 조성물을 투여받은 대상체는 투여 후 대상체의 장에서 SCFA 수준의 증가에 대해 모니터링 및/또는 테스트될 수 있다. 예를 들어, 투여 후, 하나 이상의 SCFA의 수준 또는 존재는 대상체의 대변으로부터 직접 정량화될 수 있거나, 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA의 수준 또는 존재는 기능적 검정(예를 들어, 생체 내 검정)으로 측정할 수 있다. 다양한 측면에서, 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA의 수준 또는 존재의 측정은 약제학적 조성물의 투여 후 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 18시간, 적어도 24시간, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주 또는 적어도 16주에 수행한다.
한 측면에서, 방법은 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA의 수준을 측정하는 단계, 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA가 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 본원에 기술된 약제학적 조성물의 제1 용량을 투여하는 단계, 약제학적 조성물이 투여된 후 수집된 샘플(예를 들어, 대변)로부터 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA의 수준을 측정하는 단계 및 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA가 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물의 제2 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 한 측면에서, 방법은 다음을 포함하는, 치료가 필요한 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공한다: (1) 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물의 제1 약제학적 활성 용량을 대상체에 투여하는 단계; (2) 추가 용량이 필요하거나 용량을 조정해야 하는 경우 효능을 결정하기 위해 대상체를 테스트하는 단계; (3) 다수의 공여자로부터의 블렌딩된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 투여하는 단계; (4) 선택적으로 추가 용량이 필요하거나 용량을 조정해야 하는 경우 효능을 결정하기 위해 대상체를 테스트하는 단계; 및 (5) 선택적으로 다수의 공여자로부터의 블렌딩된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 제3 약제학적 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 다수의 공여자는 (a) 제2 약제학적 조성물의 모든 공여자 및 추가의 공여자를 포함하고, (b) 제2 약제학적 조성물에 포함되지 않은 분변 박테리아의 공여자를 포함하고, (c) 제2 약제학적 조성물에 포함된 분변 박테리아의 공여자 전부가 아닌 일부를 포함하거나 제2 약제학적 조성물에 포함되지 않은 분변 박테리아의 공여자를 포함하는 단계. 또 다른 측면에서, 제1, 제2 및 제3 약제학적 조성물은 상이한 순서(즉, 제1, 제3, 제2; 제3, 제2, 제1; 제3, 제1, 제2; 제2, 제1, 제3 등)로 투여된다.
GI관 기능의 변화 및/또는 개선을 측정하는 방법은 다음을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 상피 및 점막의 직접 검사를 위한 내시경검사; 구조적 변화 및/또는 면역 바이오마커의 직접적인 평가를 위한 조직학적 평가 및/또는 조직 조달(tissue procurement); 비흡수성 당의 투과성 및 LPS 수준 평가를 위한 소변 검사; 염증 및/또는 미생물군 변화 평가를 위한 대변 테스트(예를 들어, PCR); 및/또는 CD4+ 세포 수, Th17 세포 수 및/또는 LPS 수준을 포함한 특정 마커의 평가를 위한 혈액 검사.
측면에서, 본 개시내용은 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애(예를 들어, C. 디피실리 감염, 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder, ASD), 궤양성 대장염, 크론병 또는 본원에 열거된 또 다른 적응증)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 약제학적 조성물의 약제학적 활성 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 측면에서, 본 개시내용은 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애(예를 들어, C. 디피실리 감염, ASD, 궤양성 대장염 또는 크론병)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기술된 약제학적 조성물의 약제학적 활성 용량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 2일 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 주당 적어도 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 또는 20주 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 매일 적어도 1회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 적어도 1회 투여된다.
측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 2일 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 또는 20주 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 매일 적어도 2회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 적어도 2회 투여된다.
측면에서, 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 적어도 2일 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 또는 20주 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 또는 12개월 연속으로 매일 적어도 3회 투여된다. 측면에서, 약제학적 조성물은 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 또는 12년 연속으로 적어도 3회 투여된다.
측면에서, 본 개시내용은 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애(예를 들어, C. 디피실리 감염, ASD, 궤양성 대장염 또는 크론병)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 살아있는 비병원성 박테리아 단리주를 포함하는 약제학적 조성물의 약제학적 활성 용량을 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 적어도 3일 또는 3주 연속으로 매일 적어도 1회 또는 2회의 투여 일정으로 투여된다. 측면에서, 용량은 1주 내지 12주, 2주 내지 12주, 3주 내지 12주, 4주 내지 12주, 5주 내지 12주, 6주 내지 12주, 7주 내지 12주, 8주 내지 12주, 9주 내지 12주, 10주 내지 12주, 1주 내지 2주, 2주 내지 3주, 3주 내지 4주, 4주 내지 5주, 5주 내지 6주, 6주 내지 7주, 7주 내지 8주, 8주 내지 9주, 9주 내지 10주 또는 10주 내지 11주 동안 매일 적어도 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 약제학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료가 필요한 대상체에서 ASD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 단일 투여 일정을 포함한다. 한 측면에서, 투여 일정은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 연속의 치료 기간을 포함한다. 한 측면에서, 투여 일정은 매일, 격일로, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 용량을 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 약제학적 조성물을 투여함으로써 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 투여 일정에 이은 제2 투여 일정을 포함한다. 한 측면에서, 제1 투여 일정은 치료 또는 유도 용량을 포함한다. 한 측면에서, 제1 투여 일정은 연속 투여 일정을 포함한다. 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 2일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 등가 용량의 2일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 하루의 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 3일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 4일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 5일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 6일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 7일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 제1 투여 일정의 약제학적 활성 용량 이하의 유지 용량을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 적어도 약 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72 또는 96주 동안 지속된다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 적어도 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72 또는 96주 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 적어도 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72 또는 96주 연속의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 적어도 12, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70 또는 77일 연속의 투여 일정을 포함한다. 한 측면에서, 제2 투여 일정은 치료 대상체의 전체 수명 동안 또는 무기한 영구적으로 지속된다. 한 측면에서, 제2 투여 일정은 연속 투여 일정이다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 간헐적 투여 일정이다. 추가 측면에서, 제2 투여 일정은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 치료 기간에 이어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 휴식기를 포함하는 간헐적 투여 일정이다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정은 격일, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 제2 용량(예를 들어, 유지 용량)을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 유지 용량은 적정과 함께 또는 적정 없이 연장된 기간 동안 투여된다(또는 달리는 투여량 또는 투여 일정을 변경함). 한 측면에서, 제1 투여 일정과 제2 투여 일정 사이에는 간격이 없다. 또 다른 측면에서, 제1 투여 일정과 제2 투여 일정 사이의 간격은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일이다. 한 측면에서, 제1 투여 일정과 제2 투여 일정 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주이다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정(예를 들어, 유지 용량)은 제1 투여 일정(예를 들어, 초기 치료 용량)에서 사용된 투여량보다 약 2, 3, 4, 5, 10, 50, 100, 200, 400 또는 500배 더 낮은 투여량을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정(예를 들어, 유지 투여 일정)은 제1 투여 일정(예를 들어, 초기 치료 투여 일정)과 투여 빈도가 동일하거나 그보다 적다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 일정(예를 들어, 유지 투여 일정)은 제1 투여 일정(예를 들어, 초기 치료 투여 일정)보다 투여 간격이 더 크다.
측면에서, 본 개시내용은 장애의 치료가 필요한 대상체에서 장애(예를 들어, C. 디피실리 감염, ASD, 궤양성 대장염 또는 크론병)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 조합 치료 또는 요법을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 이중 조합 요법, 삼중 조합 요법 또는 사중 조합 요법을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 병태, 질환 또는 장애의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 병태, 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 복수의 약제학적 조성물, 예를 들어, 2종 이상의 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 측면에서, 제1 조성물은 본원에 기술된 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함한다. 측면에서, 제2 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제(예를 들어, 대변 샘플로부터 정제된 실질적으로 완전한 분변 미생물군)를 포함한다. 대상체는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 임의의 순서의 제1 및 제2 조성물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서 대상체는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 조성물에 이어 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 조성물로 치료된다. 다른 측면에서, 대상체는 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 조성물에 이어 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 조성물로 치료된다. 또 다른 측면에서, 대상체는 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 조성물과 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 조성물로 동시에(예를 들어, 박테리아 단리주(들)와 미배양 분변 박테리아 둘 다를 포함하는 조성물로 또는 박테리아 단리주(들)와 미배양 분변 박테리아 제제 중 하나를 각각 포함하는 다중 조성물로) 치료될 수 있다.
한 측면에서, 대상체의 병태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 (i) 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ii) 미배양 분변 박테리아 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리주는 미배양 분변 박테리아 전 또는 후에, 또는 동시에(예를 들어, 상이한 조성물로 또는 동일한 조성물로 함께) 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 대상체의 장애를 치료하는 방법은 (i) (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ii) 하나 이상의 항생제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, 상기 항생제는 박테리아 혼합물로부터의 박테리아로 장을 보충하기 전에 대상체의 장에서 유해 및/또는 병원성 박테리아를 제거하기 위해 박테리아 혼합물의 투여 전에 대상에게 투여된다. 한 측면에서, 대상체의 장애를 치료하는 방법은 (i) (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ii) 프리바이오틱을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 박테리아 혼합물은 프리바이오틱 전 또는 후에, 또는 동시에(예를 들어, 상이한 조성물로 또는 동일한 조성물로 함께) 투여될 수 있다. 각각의 상기 예에서, 치료 방법의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있음이 추가로 이해된다. 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 대상체에 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 2차 투여할 수 있다.
한 측면에서, 대상체의 병태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 (i) 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 약제학적 조성물; (ii) 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (iii) 하나 이상의 항생제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. (i)-(iii)의 상이한 성분은 임의의 순서로 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여할 수 있다. 각각의 상기 예에서, 치료 방법의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있음이 추가로 이해된다. 예를 들어, 항생제를 대상체에 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 2차 투여할 수 있다.
한 측면에서, 대상체의 병태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 (i) 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 약제학적 조성물; (ii) 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (iii) 하나 이상의 프리바이오틱스를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. (i)-(iii)의 상이한 성분은 임의의 순서로 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에 하나 이상의 박테리아 단리주 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제 중 하나 또는 둘 모두를 투여한 후 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여할 수 있다. 각각의 상기 예에서, 치료 방법의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있음이 추가로 이해된다. 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제를 대상체에 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 프리바이오틱을 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 2차 투여할 수 있다.
한 측면에서, 대상체의 병태, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 (i) 하나 이상의 박테리아 단리주를 포함하는 약제학적 조성물; (ii) 미배양 분변 박테리아 제제; (iii) 하나 이상의 프리바이오틱스; 및 (iv) 하나 이상의 항생제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. (i)-(iv)의 상이한 성분은 임의의 순서로 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 프리바이오틱을 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여할 수 있다. 다른 예에서, 대상체에 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여할 수 있다. 다른 예에서, 프리바이오틱은 하나 이상의 박테리아 단리주 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제 중 하나 또는 둘 모두를 투여한 후 투여될 수 있다. 각각의 상기 예에서, 치료 방법의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있음이 추가로 이해된다. 예를 들어, 항생제를 대상체에 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리주를 투여한 다음, 프리바이오틱을 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 2차 투여할 수 있다.
각각의 상기 조합 치료에서, 상이한 치료 사이의 기간(예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제와 하나 이상의 박테리아 단리주의 투여 사이)은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주 또는 8주 초과일 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 치료되는 대상체는 이미 장애(예를 들어, IBD, IBS 또는 ASD)가 있는 대상체이다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 유전적으로 장애(예를 들어, IBD, IBS 또는 ASD)에 대한 소인이 있거나 장애에 걸리기 쉬운 임상적으로 무증상 인간 대상체에 투여되며, 이는 또한 임상 증상의 발병을 예방하는 데 유용하다. 유전적으로 장애에 대한 소인이 있거나 장애에 걸리기 쉬운 인간 대상체는 장애를 나타내거나 겪었던 가까운 가족 구성원 또는 친척이 있는 인간 대상체일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 치료되는 대상체는 장애가 예방되어야 하는 대상체이다. 또 다른 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 치료되는 대상체는 장애에 걸리기 쉽거나 장애에 대한 소인이 있다. 또 다른 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 치료되는 대상체는 장애가 있는 것으로 진단된 대상체이다. 한 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 치료되는 대상체는 이것이 필요한 환자이다.
한 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 투여함으로써 치료되는 대상체는 인간 환자이다. 한 측면에서, 환자는 남성 환자이다. 한 측면에서, 환자는 여성 환자이다. 한 측면에서, 환자는 조산 신생아이다. 한 측면에서, 환자는 만기 신생아이다. 한 측면에서, 환자는 신생아이다. 한 측면에서, 환자는 영아이다. 한 측면에서, 환자는 토들러이다. 한 측면에서, 환자는 유아이다. 한 측면에서, 환자는 어린이이다. 한 측면에서, 환자는 청소년이다. 한 측면에서, 환자는 소아 환자이다. 한 측면에서, 환자는 노인 환자이다. 한 측면에서, 인간 환자는 약 18세, 15세, 12세, 10세, 8세, 6세, 4세, 3세, 2세 또는 1세 미만의 소아 환자이다. 다른 측면에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 또 다른 측면에서, 인간 환자는 노인 환자이다. 추가 측면에서, 인간 환자는 약 30세, 35세, 40세, 45세, 50세, 55세, 60세, 65세, 70세, 75세, 80세, 85세, 90세 또는 95세 초과의 환자이다. 또 다른 측면에서, 환자는 약 1 내지 5세, 2 내지 10세, 3 내지 18세, 21 내지 50세, 21 내지 40세, 21 내지 30세, 50 내지 90세, 60 내지 90세, 70 내지 90세, 60 내지 80세 또는 65 내지 75세이다. 한 측면에서, 환자는 젊은 노인 환자(65-74세)이다. 한 측면에서, 환자는 중년 환자(75-84세)이다. 한 측면에서, 환자는 고령 환자(>85세)이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 박테리아 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 다중 약제학적 활성 용량을 대상체에 투여하여 상이한 용량이 신중하게 선별된 건강한 공여자에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하도록 하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 대상체는 투여 기간에 걸쳐 약제학적 조성물을 투여받고, 여기서 제1 용량은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 적어도 하나의 약제학적 조성물을 포함하고, 약제학적 조성물의 제2 용량은 제1 용량의 공여자와 상이한 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 다른 측면에서, 제1 용량은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 제2 용량은 공여자 풀의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 제1 및 제2 용량은 대상체에 투여하는 순서를 나타내는 것이 아니라 별개의 공여자로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 블렌딩되지 않은 형태로 사용할 수 있음을 의미한다. 또 다른 측면에서, 신중하게 선별된 다수의 건강한 공여자로부터의 미배양 분변 박테리아 제제가 블렌딩된 형태로 제공된다.
한 측면에서, 본원에 사용된 약제학적 조성물은 미리 선택된 바람직한 특성의 공여자에서 유래하거나 특정 전처리(들)를 받는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 한 측면에서, 공여자는 현재 또는 이전 진단이 없거나 공여자에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제로 치료할 장애(예를 들어, IBD, IBS 또는 ASD)의 증상이 없다. 다른 측면에서, 공여자는 공여자에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제로 치료될 장애로 진단되거나 장애의 증상을 나타내는 가족 구성원 또는 직계 친척이 없다. 또 다른 측면에서, 공여자는 공여자에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제로 치료될 장애로 진단되거나 장애의 증상을 나타내는 형제자매, 부모 또는 자녀가 없다. 한 측면에서, 공여자는 이전에 어떠한 분변 미생물군 이식도 받은 적이 없다. 한 측면에서, 분변 공여자는 GI 장애, 예를 들어, C. 디피실리 감염 또는 염증성 장 질환(IBD)을 치료하기 위해 대변을 이전에 공여하였다.
한 측면에서, 본 개시내용은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물의 약제학적 활성 용량을 대상체에 투여함으로써 이것이 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 투여 후에는 약제학적 조성물의 약제학적 활성 용량의 효능을 측정하기 위한 테스트가 뒤따른다. 또 다른 측면에서, 대상체의 테스트는 약제학적 조성물의 활성 용량이 조정되어야 하는지 결정하기 위한 결과를 제공한다. 또 다른 측면에서, 테스트 후에는 다수의 공여자로부터의 블렌딩된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여가 뒤따른다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 단일 공여자로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 캡슐제로 이것이 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 캡슐제는 다수의 공여자로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 대상체는 단일이지만 상이한 공여자로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 2개 이상의 환제를 투여받는다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 기간의 이전 투여와 유사하거나 상이한 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이것이 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 치료 기간은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 제1 용량의 투여 및 다수의 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 제2 용량의 투여를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 균주가 풍부한 분변 박테리아 제제를 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 질환(IBD)의 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 질환(IBD)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자는 담즙산 대사 결핍, 예를 들어, 1차 담즙산에서 2차 담즙산으로의 전환 결핍이 있다. 다른 측면에서, 본 개시내용은 2차 담즙산이 상대적으로 풍부한 분변 박테리아 제제를 투여하는 것을 제공하고, 환자는 담즙산 대사 결핍, 예를 들어, 1차 담즙산에서 2차 담즙산으로의 결핍 전환이 있다. 또 다른 측면에서, 분변 박테리아 제제에서 2차 담즙산의 상대 풍부도는 역치 수준 이상이다. 본 개시내용의 측면에서, 과민성 장 질환(IBD) 환자는 크론병 환자, 궤양성 대장염 환자, 낭염 환자 또는 이들의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 대사가 결핍된 환자에서 과민성 장 질환(IBD)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 역치 초과의 양의 2차 담즙산 및 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 대사가 결핍된 환자에서 크론병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 다량의 2차 담즙산이 풍부한 공여자 물질로 상기 환자를 치료하는 것을 제공한다. 다른 측면에서, 본 개시내용은 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 상기 환자를 치료하는 것을 제공한다. 추가 측면에서, 본 개시내용은 다량의 2차 담즙산 및 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 상기 환자를 치료하는 것을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 역치 수준 이상의 다량의 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 상기 환자에게 투여함으로써 상기 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시키는 것을 제공하며, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 대사가 결핍된 환자에서 궤양성 대장염을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 다량의 2차 담즙산이 풍부한 공여자 물질로 상기 환자를 치료하는 것을 제공한다. 다른 측면에서, 본 개시내용은 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 상기 환자를 치료하는 것을 제공한다. 추가 측면에서, 본 개시내용은 다량의 2차 담즙산 및 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 상기 환자를 치료하는 것을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 역치 수준 이상의 다량의 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 상기 환자에게 투여함으로써 상기 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시키는 것을 제공하며, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 역치 수준 이상의 다량의 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사가 결핍된 궤양성 대장염 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복된다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 역치 수준 이상의 다량의 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사가 결핍된 크론병 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복된다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 역치 수준 이상의 다량의 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사가 결핍된 과민성 장 질환 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 박테리아의 전달이 필요한 대상체의 장으로 담즙산 전환 박테리아를 전달하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 미배양 분변 박테리아는 역치 수준 이상으로 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환하도록 선택되거나, 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 생성하거나 건강한 인간 공여자는 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 포함하는 대변을 생성한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주를 포함하는 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계; 및 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
더욱 추가의 측면에서, 본 개시내용은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 분변 박테리아는 일정량의 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환시키고, 상기 2차 담즙산은 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 2차 담즙산의 역치 수준 이상이고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 2차 담즙산의 역치 수준은 적어도 100μM이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 상기 건강한 인간 공여자는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 공여자의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 2차 담즙산에 대해 사전 선택된다
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리주가 동일한 약제학적 조성물로 본원에 기술된 방법에 따라 대상체에 투여된다. 한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리주가 상이한 약제학적 조성물로 본원에 기술된 방법에 따라 대상체에 투여된다. 한 측면에서, 다수의 박테리아 단리주가 동일한 약제학적 조성물로 본원에 기술된 방법에 따라 대상체에 투여된다. 한 측면에서, 다수의 박테리아 단리주가 상이한 약제학적 조성물로 본원에 기술된 방법에 따라 대상체에 투여된다. 예를 들어, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 유효량의 복수의 약제학적 조성물, 예를 들어, 2종 이상의 약제학적 조성물, 3종 이상의 약제학적 조성물, 4종 이상의 약제학적 조성물 또는 5종 이상의 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 복수의 약제학적 조성물은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다. 따라서, 대상체가, 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제 및 2개의 박테리아 단리주로 치료되는 경우, 제1 조성물은 2개의 박테리아 단리주를 포함할 수 있고 제2 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 대상체가 미배양 분변 박테리아 제제 및 2개의 박테리아 단리주로 치료되는 경우, 제1 조성물은 제1 박테리아 단리주와 조합된(또는 "첨가된") 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제2 박테리아 단리주를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 대상체가 미배양 분변 박테리아 제제 및 3개의 박테리아 단리주로 치료되는 경우, 제1 조성물은 제1 박테리아 단리주를 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제2 박테리아 단리주를 포함할 수 있으며, 제3 조성물은 제3 박테리아 단리주를 포함할 수 있고, 제4 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 방법은 약제학적 조성물을 경구로, 관장에 의해 또는 직장 좌약을 통해 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 겔탭, 환제, 마이크로캡슐제, 캡슐제 또는 정제로서 제형화된다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 장용 제피 캡슐제 또는 마이크로캡슐제, 내산성 캡슐제 또는 마이크로캡슐제로서 제형화되거나, 식품, 식품 첨가물, 유제품 기반 제품, 콩으로 만든 제품 또는 이의 유도체, 젤리 또는 요구르트와 함께 투여되거나 이의 일부로서 제형화된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 내산성 장용 제피 캡슐제로서 제형화된다. 약제학적 조성물은 식품 또는 음료와 조합하여 판매용 분말로서 제공될 수 있다. 식품 또는 음료는 유제품 기반 제품 또는 콩으로 만든 제품일 수 있다. 또 다른 측면에서, 식품 또는 식품 보충제는 약제학적 조성물을 함유하는 장용 제피 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 함유한다.
본원에 개시된 임의의 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 추가로 제공된다. 예를 들어, 키트는 하나 이상의 박테리아 혼합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여형을 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들어, (예를 들어, 분변 박테리아 제제를 포함하는) 박테리아 혼합물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물, 및 선택적으로 상기 조성물을 대상체에 투여하기 위한 전달 장치, 및 적절한 전달 경로를 통해 대상체에 투여량을 투여하기 위한 사용 설명서를 포함한다. 일부 경우에, 투여형은 임의의 적합한 형태의 살아있는 박테리아(신선한 것, 냉동된 것, 동결건조된 것 등)를 포함하고 경구, 비위관, 대장내시경 또는 항문으로 인간 대상체에 투여하기 위해 제형화된다. 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 제공된 키트에 적합한 투여형은 액체 용액제, 캡슐제, 정제, 산제, 입제 및 동결건조 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
키트의 사용 설명서는, 예를 들어, 키트 내 하나 이상의 약제학적 조성물의 투여 정보를 설명할 수 있다. 예로서, 조성물의 투여 빈도 및 용량, 예를 들어, 주어진 시간에 투여되는 약제학적 조성물 캡슐제의 수 및 일/주당 투여 횟수). 키트가 하나 초과의 조성물(예를 들어, 다수의 박테리아 혼합물 또는 박테리아 혼합물이 결여된 추가 약제)을 포함하는 측면에서, 사용 설명서는 각 조성물의 투여량을 설명할 수 있다. 예를 들어, 하나의 조성물이 다른 조성물보다 먼저 투여될 수 있는데, 예를 들어, 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 그 이상으로 분리된 2개의 약제학적 조성물의 순차적 투여가 가능하다. 대안적으로, 2개의 조성물이 동시에 투여될 수 있다.
조성물의 제조
추가 측면에서, 본원에 기술된 장애를 치료하거나 본원에 기술된 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 박테리아 혼합물의 용도가 본원에 제공된다.
조성물이 투여된 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아(예를 들어, 미배양 분변 박테리아)를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 상기 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있다는 측정(예를 들어, 공여자의 대변으로부터 또는 생체 외 검정에서 하나 이상의 SCFA를 정량함으로써, 또는 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 평가함으로써 측정됨)에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 공여자의 대변으로부터 추출된 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하는 생체 외 검정의 경우, 공여자의 대변(검정을 위해 박테리아를 추출하는 데 사용된 것과 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터 분변 박테리아를 선택하여 미배양 분변 박테리아 제제에 포함시킬 수 있다. 한 측면에서, 분변 박테리아의 선택은 하나 이상의 SCFA를 생성하는 동일한 공여자의 대변의 분변 박테리아의 능력에 기초하여 공여자의 대변 또는 이의 일부로부터 추출된 모든 박테리아를 선택하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 분변 박테리아의 선택은 하나 이상의 SCFA를 생성하는 동일한 공여자의 대변의 분변 박테리아의 능력에 기초하여 공여자의 대변 또는 이의 일부의 완전한 또는 실질적으로 완전한 분변 미생물군을 선택하는 것을 포함한다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같이 분변 박테리아를 선택할 때 "선택 단위"는 전형적으로 공여자의 대변으로부터 추출된 분변 박테리아이며, 이는 (예를 들어, 역치 수준 이상의) 하나 이상의 SCFA를 생성하는 동일한 공여자의 대변으로부터의 박테리아의 능력에 기초하여 수득(즉, 선택)되는 것으로 이해될 것이다. 전형적으로 본원에서 이해되는 바와 같은 분변 박테리아의 선택은 대변으로부터 박테리아를 수확한 후 추출된 분변 박테리아 전체로부터 특정 박테리아 균주를 제거하거나 선택하는 것을 포함하지 않는다.
조성물이 투여된 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아(예를 들어, 미배양 분변 박테리아)를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 측면에서, 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아는 페칼리박테리움 프로스니치를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아는 유박테리움 렉탈레를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아는 페칼리박테리움 프로스니치 및 유박테리움 렉탈레를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아는 유박테리움 렉탈레, 로즈부리아 인테스티날리스, 로즈부리아 파에시스, 로즈부리아 호미니스, 로즈부리아 이눌리니보란스, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 아네로스티프스 카케, 코프로코쿠스 카투스 GD/7, 코프로코쿠스 유탁투스 L2-50, 코프로코쿠스 코메스 A2-232, 유박테리움 실린드로이데스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레 및 아네로트룬쿠스 콜리호미니스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택된 분변 박테리아는 클로스트리디움 XIVa 및 클로스트리디움 IV 클러스터의 박테리아 종을 포함한다. 본 개시내용은 임의의 방법, 검정, 테스트 또는 프로토콜이 (예를 들어, 역치 수준 이상의) 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는 미배양 분변 박테리아를 선택하는 데 사용될 수 있음을 고려한다. 예를 들어, 한 측면에서, 방법은 공여자의 대변(즉, 분변 박테리아 보유)에서 하나 이상의 SCFA의 존재 또는 양을 측정하는 단계, 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터 분변 박테리아를 추출하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생산하는 단계 및 대변에서 하나 이상의 SCFA의 존재 또는 양에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 방법은 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계, (예를 들어, 역치 수준 이상의) 하나 이상의 SCFA를 생성하는 분변 박테리아의 능력 또는 잠재력을 직접 측정하는 단계 및 하나 이상의 SCFA를 생성하는 분변 박테리아의 능력에 기초하여 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 방법은 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 방법은 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA의 존재 또는 양을 측정하는 단계, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계 및 대변에서 하나 이상의 SCFA의 존재 또는 양에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다. 이 측면에서, SCFA를 생성하는 대변의 분변 박테리아의 능력은 대변의 SCFA의 수준에 기초하여 추론된다. 한 측면에서, SCFA의 수준은 공여자의 대변으로부터 SCFA를 직접 정량화함으로써 측정한다. 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 대변으로부터 SCFA의 양을 측정하거나 정량화할 수 있다. 예를 들어, 미가공 대변 샘플(예를 들어, 약 250mg)을 물과 혼합하고 원심분리할 수 있다. 그런 다음 상청액 부피(예를 들어, 100μl)를 황산 및 디에틸 에테르와 혼합하고 원심분리하고, SCFA를 가스 크로마토그래피(예를 들어, GC-FID)를 사용하여 측정할 수 있다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 부티레이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변의 부티레이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80nmol 또는 80nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 부티레이트 생성 박테리아의 풍부도의 측정에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 한 측면에서, 공여자의 대변은 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로즈부리아 파에시스, 로즈부리아 호미니스, 로즈부리아 이눌리니보란스, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 아네로스티프스 카케, 코프로코커스 카투스 GD/7, 코프로코쿠스 유탁투스 L2-50, 코프로코쿠스 코메스 A2-232, 유박테리움 실린드로이데스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레 및 아네로트룬쿠스 콜리호미니스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 또는 6종 이상의 부티레이트 생성 박테리아의 풍부도의 측정에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다.
한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변과 이것이 필요한 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이에 기초하여 선택된다. 다른 측면에서, 공여자는 공여자의 대변과 이것이 필요한 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이에 기초하여 선택된다. 한 측면에서, 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 차이이다. 다른 측면에서, 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 차이이다. 한 측면에서, 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이는 2 내지 4배, 5 내지 7배, 8 내지 10배, 1.5 내지 10배 또는 2 내지 10배 차이이다. 다른 측면에서, 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이는 10 내지 20%, 20 내지 30%, 30 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 70%, 70 내지 80%, 80 내지 90%, 10 내지 30%, 30 내지 70% 또는 70 내지 100% 차이이다. 또 다른 측면에서, 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이는 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80nmol 또는 80nmol 초과이다. 또 다른 측면에서, 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이는 대변 내 또는 생체 외 검정에 의해 측정된다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 아세테이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변의 아세테이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150nmol 또는 150nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 카프로에이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 카프로에이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15nmol 또는 15nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 헵타노에이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 헵타노에이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5nmol 또는 5nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 이소부티레이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 이소부티레이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 8, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8, 9, 9.2, 9.4, 9.6, 9.8, 10nmol 또는 10nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 이소카프로에이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 이소카프로에이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2nmol 또는 2nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 이소발레레이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 이소발레레이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 8, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8, 9, 9.2, 9.4, 9.6, 9.8, 10nmol 또는 10nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 프로피오네이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 프로피오네이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90nmol 또는 90nmol 초과이다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 발레레이트가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 측면에서, 공여자의 대변에서 발레레이트의 역치 수준(예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 새로운 대변 또는 미가공 대변 그램당 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15nmol 또는 15nmol 초과이다.
한 측면에서, 방법은 (예를 들어, 역치 수준 이상의) 하나 이상의 SCFA를 생성하는 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아의 능력 또는 잠재력을 직접 측정하는 단계 및 하나 이상의 SCFA를 생성하는 분변 박테리아의 능력 또는 잠재력에 기초하여 동일한 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터 생성된 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다. 이 측면에서, 장내 박테리아는 배양 기간 동안 하나 이상의 기질을 대사함으로써 SCFA를 생성하는 능력에 대해 실시간으로 선별 또는 검정된다. 당업자에게 공지된 임의의 기능적 검정 또는 생체 외 검정을 사용하여 박테리아가 SCFA를 생성하는 능력을 검정할 수 있다. 전형적으로 이러한 기능적 검정에서 분변 박테리아는 기질과 함께 박테리아를 배양하기 전에 비박테리아 대변 물질(예를 들어, 섬유질)로부터 적어도 부분적으로 정제, 추출 또는 수확된다. SCFA를 생성하는 능력에 대해 분변 박테리아를 선별하기 위한 이 방법은 살아있고 SCFA를 기능적으로 생성할 수 있는 것으로 알려진 분변 박테리아의 공급원(예를 들어, 박테리아 샘플이 추출되는 대변)을 식별한다는 점에서 유리하다. 그리고 대변의 나머지 부분(즉, 분석을 수행하는 데 사용되지 않음) 또는 동일한 공여자의 상이한 대변에서 유래한 박테리아 세포를 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 미배양 분변 박테리아 제제에 포함시킬 수 있다. 생체 외 검정의 비제한적 예에서, 공여자로부터의 미가공 대변 샘플(예를 들어, 약 10ml)을 균질화하고 원심분리할 수 있으며, 펠렛을 완충액(예를 들어, 인산나트륨 완충액)에 재현탁하고, 분변 박테리아를 SCFA를 생성하는 분변 박테리아에 의해 대사될 수 있는 하나 이상의 기질과 함께 배양한다. 기능적 검정에 사용될 수 있는 기질의 비제한적 예는 아미노산(예를 들어, 발린, 류신, 이소류신), 락트산, 질산암모늄, 아밀로스, 보리 멀치, 비오틴, 카보네이트, 셀룰로오스, 키틴, 콜린, 프럭토올리고당(FOS), 프럭토스, 글루코스, 글리세롤, 헤테로다당류, 히스티딘, 호모다당류, 수산화인회석, 이눌린, 이소말툴로스, 락토스, 락툴로스, 말토덱스트린, 말토스, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고프럭토스, 올리고프럭토스 풍부 이눌린, 올리고당(예를 들어, 갈락토올리고당(GOS), 트랜스-갈락토올리고당, 프럭토올리고당(FOS), 자일로올리고당(XOS), 만노올리고당 또는 키토올리고당 포함), 펙틴, 포스페이트염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 포타시, 칼륨, 질산나트륨, 전분, 수크로스, 황, 썬파이버, 타가토스, 티아민, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 발효 다당류, 식이섬유, 저항 전분, 보리, 화이트 네이비 빈 분말 또는 이들의 조합을 포함한다. 분변 박테리아는 박테리아에 의한 SCFA의 생성을 허용하기에 충분한 임의의 기간 동안, 예를 들어, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 9시간, 적어도 10시간, 적어도 11시간, 적어도 12시간, 적어도 13시간, 적어도 14시간, 적어도 15시간, 적어도 16시간, 적어도 17시간, 적어도 18시간, 적어도 19시간, 적어도 20시간, 적어도 21시간, 적어도 22시간, 적어도 23시간, 적어도 24시간 또는 24시간 초과 동안 기질과 함께 배양될 수 있다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 부티레이트를 생성할 수 있는지 (예를 들어, 기능적 검정을 사용하여) 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 한 측면에서, 기능적 검정에서 생성된 부티레이트의 역치 수준(즉, 예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 적어도 5, 적어도 5.5, 적어도 6, 적어도 6.5, 적어도 7, 적어도 7.5, 적어도 8, 적어도 8.5, 적어도 9, 적어도 9.5, 적어도 10, 적어도 10.5, 적어도 11, 적어도 11.5, 적어도 12, 적어도 12.5, 적어도 13, 적어도 13.5, 적어도 14, 적어도 14.5, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45, 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 적어도 130, 적어도 140, 적어도 150, 적어도 160, 적어도 170, 적어도 180, 적어도 190, 적어도 200mM 또는 200mM 초과의 부티레이트일 수 있다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 아세테이트를 생성할 수 있는지 (예를 들어, 기능적 검정을 사용하여) 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 한 측면에서, 기능적 검정에서 생성된 아세테이트의 역치 수준(즉, 예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25, 적어도 26, 적어도 27, 적어도 28, 적어도 29, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45, 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 적어도 130, 적어도 140, 적어도 150, 적어도 160, 적어도 170, 적어도 180, 적어도 190, 적어도 200mM 또는 200mM 초과의 아세테이트일 수 있다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 프로피오네이트를 생성할 수 있는지 (예를 들어, 기능적 검정을 사용하여) 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 한 측면에서, 기능적 검정에서 생성된 프로피오네이트의 역치 수준(즉, 예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 적어도 5, 적어도 5.5, 적어도 6, 적어도 6.5, 적어도 7, 적어도 7.5, 적어도 8, 적어도 8.5, 적어도 9, 적어도 9.5, 적어도 10, 적어도 10.5, 적어도 11, 적어도 11.5, 적어도 12, 적어도 12.5, 적어도 13, 적어도 13.5, 적어도 14, 적어도 14.5, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25, 적어도 26, 적어도 27, 적어도 28, 적어도 29, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45, 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 100mM 또는 100mM 초과의 프로피오네이트일 수 있다.
다양한 측면에서, 공여자의 대변의 분변 박테리아는 공여자의 대변의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트 또는 발레레이트를 생성할 수 있는지 (예를 들어, 기능적 검정을 사용하여) 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택한다. 한 측면에서, 기능적 검정에서 생성된 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트 또는 발레레이트의 역치 수준(즉, 예를 들어, 이 수준 이상의 공여자의 대변의 분변 박테리아가 약제학적 조성물에 포함될 수 있음)은 적어도 0.2, 적어도 0.4, 적어도 0.6, 적어도 0.8, 적어도 1, 적어도 1.2, 적어도 1.4, 적어도 1.6, 적어도 1.8, 적어도 2, 적어도 2.2, 적어도 2.4, 적어도 2.6, 적어도 2.8, 적어도 3, 적어도 3.2, 적어도 3.4, 적어도 3.6, 적어도 3.8, 적어도 4, 적어도 4.5, 적어도 5, 적어도 5.5, 적어도 6, 적어도 6.5, 적어도 7, 적어도 7.5, 적어도 8, 적어도 8.5, 적어도 9, 적어도 9.5, 적어도 10mM 또는 10mM 초과이다.
또 다른 측면에서, 방법은 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 대변의 SCFA를 직접 정량화함으로써, 대변으로부터 분변 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 수준을 측정하는 기능적 검정을 통해 또는 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 측정함으로써) 본원에 기술된 조성물에 포함시키기 위한 대변의 분변 박테리아의 적합성을 측정하기 위해 검정된 것과 동일한 대변으로부터 제조된다. 예를 들어, 공여자로부터 받은 대변은 2개 이상의 부분으로 나눌 수 있으며, 그 중 제1 부분은 (예를 들어, SCFA의 직접 정량화를 통해, 기능적 검정을 통해 또는 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주를 식별함으로써) 대변의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성하는 능력을 측정하기 위해 검정할 수 있고, 제2 부분(예를 들어, 나머지 대변)은 상기 측정이 이루어질 때까지 동결할 수 있다. (예를 들어, 제1 부분에서 하나 이상의 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정함으로써, 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA 수준이 역치 수준 이상인지 기능적 검정으로 측정함으로써 또는 제1 부분에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정함으로써) 제1 부분의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는 것으로 측정되면, 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 저장된 대변을 해동하고 처리할 수 있다. 또 다른 측면에서, 대변의 제2 부분(예를 들어, 남은 대변)은 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 동결 없이 처리할 수 있다. 이어서, 상기 제제는 (예를 들어, 제1 부분에서 하나 이상의 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인 것으로 측정함으로써, 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA 수준이 역치 수준 이상인지 기능적 검정으로 측정함으로써 또는 제1 부분에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정함으로써) 제1 부분의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택할 수 있다.
또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 (예를 들어, 대변에서 하나 이상의 SCFA를 직접 정량화함으로써, 대변으로부터 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA의 수준을 측정하는 기능적 검정을 통해 또는 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 측정함으로써) 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 분변 박테리아의 적합성을 측정하기 위해 사용된 대변과는 상이한, 그러나 동일한 공여자로부터의 대변으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 공여자로부터 받은 제1 대변(또는 이의 샘플)은 (예를 들어, SCFA의 직접 정량화를 통해, 기능적 검정을 통해 또는 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도를 측정함으로써) 제1 대변의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성하는 능력을 측정하기 위해 검정할 수 있고, 동일한 공여자로부터 받은 제2 대변(또는 이의 샘플)은 (예를 들어, 제1 대변에서 하나 이상의 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정함으로써, 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA 수준이 역치 수준 이상인지 기능적 검정으로 측정함으로써 또는 제1 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정함으로써) 제1 대변의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 처리할 수 있다. 이러한 측면에서, 공여자가 (예를 들어, 역치 수준 이상의) 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는 분변 박테리아가 있는 대변을 지속적으로 공여하는 경우, 공여자의 대변은 공여자로부터 받은 모든 공여를 테스트할 필요 없이 미배양 분변 박테리아의 공급원으로서 사용할 수 있다.
공여자의 대변의 분변 박테리아가 (예를 들어, 역치 수준 이상의) 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는지 측정하는 단계, 상기 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는지 측정한 것에 기초하여 공여자의 대변(예를 들어, 동일한 대변 또는 상이한 대변)을 선택하는 단계 및 선택된 대변의 분변 박테리아를 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제로서) 약제학적 조성물에 포함시키는 단계를 포함하는, 대변 공여자를 선택하는 방법(또는 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법)이 본원에 개시된다. 예를 들어, 기능적 검정을 통해 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 측정함으로써 또는 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정함으로써 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 공여자를 선택할 수 있다.
한 측면에서, 인간 대변 공여자를 선택하는 방법(또는 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법)은, 예를 들어, SCFA가 다수의 대변에서 (예를 들어, 생체 외 검정으로 또는 대변으로부터 직접 정량화함으로써) 역치 수준 이상으로 생성되는지 측정함으로써 또는 다수의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정함으로써 공여자의 복수의 대변의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성할 수 있는지 측정하는 단계를 포함한다. 측면에서, 공여자로부터의 대변은 상이한 시점, 예컨대 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개 또는 20개 초과의 시점에서 수집할 수 있고 각 시점에서 측정된 하나 이상의 SCFA를 생성하는 각 대변의 분변 박테리아의 능력. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변은 공여자의 연속 배변에서 유래한다. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변은 동일한 날에 수집된다. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변은 상이한 날에 수집된다. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변 중 적어도 2개는 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 9시간, 적어도 10시간, 적어도 11시간, 적어도 12시간, 적어도 13시간, 적어도 14시간, 적어도 15시간, 적어도 16시간, 적어도 17시간, 적어도 18시간, 적어도 19시간, 적어도 20시간, 적어도 21시간, 적어도 22시간, 적어도 23시간, 적어도 24시간 또는 24시간 초과 간격으로 수집된다. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변 중 적어도 2개는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일 또는 7일 초과 간격으로 수집된다. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변 중 적어도 2개는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주, 적어도 16주, 적어도 17주, 적어도 18주, 적어도 19주, 적어도 20주 또는 20주 초과 간격으로 수집된다. 한 측면에서, 공여자로부터 수집되는 복수의 대변 중 적어도 2개는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월 또는 12개월 초과 간격으로 수집된다.
개체의 제1 대변으로부터의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 측정하는 단계, (예를 들어, 상이한 시점에서 수집된) 개체의 제2 대변의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 측정하는 단계, 및 제1 및 제2 대변으로부터의 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 측정한 것에 기초하여 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 대변 공여자를 선택하는 방법(또는 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법)이 본원에 개시된다. 상기 방법은 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제로서) 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택된 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
개체의 제1 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 공여자의 제2 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 및 제1 및 제2 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 대변 공여자로 상기 개체를 선택하는 단계를 포함하는, 대변 공여자를 선택하는 방법(또는 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법)이 본원에 추가로 제공된다. 상기 방법은 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제로서) 약제학적 조성물에 포함시키기 위해 선택된 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
한 측면에서, 공여자는 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15개 또는 15개 초과의 대변으로부터, 예를 들어, 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 (예를 들어, 미가공 대변으로부터 정량화하여 또는 생체 외 검정으로) 측정함으로써 또는 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정함으로써 각 대변의 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA를 생성하는지 측정한 것에 기초하여 선택한다. 한 측면에서, 대변 공여자를 선택하면, 공여자의 대변을 수집하고 본원에 기술된 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 대변으로부터의 분변 박테리아를 사용할 수 있다.
또 다른 측면에서, 대변 공여 전에, 대변 공여자는 하나 이상의 박테리아 단리주(예를 들어, 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 단리주 또는 담즙산 전환 단리주)를, 예를 들어, 하나 이상의 프로바이오틱스의 형태로 섭취할 수 있다. 한 측면에서, 대변 공여자는 박테리아 단리주를 공여된 대변의 분변 박테리아에, 즉 박테리아 균주(예를 들어, SCFA 생성 박테리아 균주 또는 담즙산 전환 단리주)로서 도입하기 위해 대변 공여 전에 박테리아 단리주를 섭취할 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물의 박테리아 혼합물에 포함시키기에 바람직한 박테리아 단리주는 공여자에 의한 박테리아 단리주의 섭취를 통해 대변 공여자의 분변 박테리아 내로 도입될 수 있고, 이로써 원하는 박테리아 단리주에서 유래한 박테리아 균주(예를 들어, SCFA 생성 박테리아 균주 또는 담즙산 전환 단리주)가 있는 "기성품(ready-made)"이거나 이미 상기 박테리아 균주를 포함하는 공여자의 대변으로부터 미배양 분변 박테리아 제제가 제조될 수 있게 한다. (예를 들어, 프로바이오틱 형태의) 박테리아 단리주를 섭취한 공여자의 대변으로부터 제조된 미배양 분변 박테리아 제제는 어떠한 추가의 박테리아 단리주도 상기 제제에 첨가하지 않고 본원에 기술된 약제학적 조성물에 직접 포함될 수 있거나, 대안적으로 박테리아 단리주의 추가 용량으로 추가로 스파이킹되거나 농축될 수 있다. 대변 공여자에게 투여된 박테리아 단리주로서 유래하는 하나 이상의 원하는 박테리아 균주를 이용한 대변 공여자의 분변 미생물군의 이러한 "사전 스파이킹(pre-spiking)"이 특히 유리한데, 여기서 공여자의 분변 미생물군은 박테리아 단리주와 동일한 분류 범주(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속 또는 종)의 박테리아 군주를 내생적으로 포함하지 않거나 박테리아 단리주에 대한 유전적 동일성이 역치 수준 초과인(예를 들어, 박테리아 단리주의 16S rRNA 서열과 97% 초과 동일성, 98% 초과 동일성, 99% 초과 동일성, 99.1% 초과 동일성, 99.2% 초과 동일성, 99.3% 초과 동일성, 99.4% 초과 동일성, 99.5% 초과 동일성, 99.6% 초과 동일성, 99.7% 초과 동일성, 99.8% 초과 동일성 또는 99.9% 초과 동일성의 16S rRNA 서열을 갖는) 박테리아 균주를 내생적으로 포함하지 않는다. 여기에서 분변 미생물군의 공여자가 박테리아 단리주를 섭취함으로써 분변 미생물군에 포함된 박테리아 단리주는 생체 외 존재하는 정제된 박테리아 단리주와 구별하기 위해 "박테리아 균주"(즉, 섭취된 박테리아 단리주에서 유래)라고 지칭한다.
한 측면에서, 공여자는 프로바이오틱 섭취 전 공여자의 대변에서 검출 불가능하거나 역치 풍부도 미만의 상대 풍부도로 존재하는 분류 범주의 박테리아 단리주(예를 들어, SCFA 생성 박테리아 단리주 또는 담즙산 전환 단리주)를 포함하는 프로바이오틱을 섭취할 수 있다. 예를 들어, 공여자의 대변의 미생물군은 공여자의 분변 미생물군에서 특정 분류군(문, 강, 목, 과, 속, 종 또는 균주)의 존재에 대해 (예를 들어, PCR과 같은 핵산 혼성화 기술을 사용하여) 선별할 수 있다. 분류군이 분변 미생물군에서 발견되지 않거나 역치 풍부도 미만의 상대 풍부도로 존재하는 경우, 공여자는 해당 분류군의 박테리아 단리주를 포함하는 프로바이오틱을 투여받거나 섭취할 수 있다.
한 측면에서, 대변 공여자에 의한 하나 이상의 박테리아 단리주 섭취와 공여자로부터의 대변(즉, 하나 이상의 박테리아 단리주에서 유래하는 박테리아 균주 포함) 수집 사이의 기간은 다양할 수 있고; 예를 들어, 그 기간은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 14시간, 적어도 16시간, 적어도 18시간, 적어도 20시간, 적어도 22시간, 적어도 24시간, 적어도 26시간, 적어도 28시간, 적어도 30시간, 적어도 32시간, 적어도 34시간, 적어도 36시간, 적어도 38시간, 적어도 40시간, 적어도 42시간, 적어도 44시간, 적어도 46시간, 적어도 48시간, 적어도 50시간, 적어도 52시간, 적어도 54시간, 적어도 56시간, 적어도 58시간, 적어도 60시간, 적어도 62시간, 적어도 64시간, 적어도 66시간, 적어도 68시간, 적어도 70시간, 적어도 72시간 또는 72시간 초과일 수 있다.
한 측면에서, 공여자는 단일 또는 다중 용량의 박테리아 단리주를 섭취하여 박테리아 단리주를 박테리아 균주로서 공여자의 대변 미생물군 내로 포함시키는 것을 촉진할 수 있다. 한 측면에서, 박테리아 단리주의 용량은 적어도 3일 또는 3주 연속으로 매일 적어도 1회 또는 2회 공여자에 의해 섭취될 수 있다. 또 다른 측면에서, 용량은 1주 내지 16주, 2주 내지 16주, 3주 내지 16주, 4주 내지 16주, 5주 내지 16주, 6주 내지 16주, 7주 내지 16주, 8주 내지 16주, 10주 내지 16주, 12주 내지 16주, 1주 내지 12주, 2주 내지 12주, 3주 내지 12주, 4주 내지 12주, 5주 내지 12주, 6주 내지 12주, 7주 내지 12주, 8주 내지 12주, 9주 내지 12주, 10 내지 12주, 1주 내지 2주, 2주 내지 3주, 3주 내지 4주, 4주 내지 5주, 5주 내지 6주, 6주 내지 7주, 7주 내지 8주, 8주 내지 9주, 9주 내지 10주 또는 10주 내지 11주의 기간 동안 매일 적어도 1회, 2회 또는 3회 섭취된다.
건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 한 측면에서, 분변 박테리아는 미배양 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 분변 박테리아는 담즙산 전환 균주를 포함한다. 또 다른 측면에서, 분변 박테리아는 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주를 포함하도록 선택된다. 또 다른 측면에서, 분변 박테리아 제제는 다량의 2차 담즙산을 포함한다. 또 다른 측면에서, 분변 박테리아는 동결건조된 박테리아를 포함한다. 또 다른 측면에서, 2차 담즙산의 양은 미리 결정된 역치 수준 이상이다. 한 측면에서, 미리 결정된 역치 수준은 적어도 100μM이다. 또 다른 측면에서 역치 수준은 적어도 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 150μM, 170μM 또는 200μM이다. 또 다른 측면에서, 미리 결정된 역치 수준은 5μM 내지 20μM, 5μM 내지 50μM, 5μM 내지 100μM, 및 5μM 내지 150μM, 5μM 내지 200μM, 5μM 내지 800μM, 10μM 내지 20μM, 10μM 내지 50μM, 10μM 내지 100μM, 10μM 내지 150μM, 10μM 내지 200μM, 50μM 내지 100μM, 50μM 내지 200μM, 100μM 내지 200μM 또는 200μM 내지 800μM이다. 추가 측면에서, 분변 박테리아 제제는 SCFA를 추가로 포함한다.
개체의 제1 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 공여자의 제2 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 및 제1 및 제2 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 측면에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법은 개체의 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함한다. 추가 측면에서, 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변을 선택하는 방법은 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환할 수 있는 박테리아의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 대변을 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 담즙산 전환 균주와 관련된 잠재적인 공여자의 분변 미생물 유전자 함량을 선별으로써 원하는 공여자를 선택하는 방법을 제공한다.
건강한 인간 공여자의 대변의 분변 박테리아로부터 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하는 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물로서 제형화하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 미배양 분변 박테리아 제제는 상기 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 박테리아 단리주(예를 들어, SCFA 생성 박테리아 단리주 또는 담즙산 전환 단리주)에서 유래하는 박테리아 균주를 포함하는 것인 방법이 본원에 개시된다.
본원에 기술된 바와 같은 조성물, 투여형 및 약제는 하나 이상의 추가 화합물 또는 약제가 정제된 분변 미생물군 조성물에 첨가되거나 대안적으로 공동-투여되는 조합 약제학적 조성물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 실시양태를 제공한다:
실시양태 1. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 적어도 하나의 단쇄 지방산(SCFA)을 생성하도록 선택되고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 분변 박테리아 제제는 동결건조된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA가 부티레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트, 프로피오네이트, 발레레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 상기 분변 박테리아가 역치 수준 이상인 수준으로 상기 하나 이상의 SCFA를 생성하도록 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 상기 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA의 수준을 측정하기 위한 기능적 검정을 사용하여 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 상기 생체 외 검정이 상기 분변 박테리아를 기질과 접촉시키는 단계 및 상기 기질을 대사함으로써 상기 분변 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 양을 측정하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 기질이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 8. 실시양태 6 또는 실시양태 7에 있어서, 상기 분변 박테리아가 적어도 5시간 동안 기질과 접촉되는 약제학적 조성물.
실시양태 9. 실시양태 6 또는 실시양태 7에 있어서, 상기 분변 박테리아가 적어도 10시간 동안 기질과 접촉되는 약제학적 조성물.
실시양태 10. 실시양태 3 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 20mM인 약제학적 조성물.
실시양태 12. 실시양태 10에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 40mM인 약제학적 조성물.
실시양태 13. 실시양태 10에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 60mM인 약제학적 조성물.
실시양태 14. 실시양태 10에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 80mM인 약제학적 조성물.
실시양태 15. 실시양태 3 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 아세테이트인 약제학적 조성물.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 20mM인 약제학적 조성물.
실시양태 17. 실시양태 15에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 40mM인 약제학적 조성물.
실시양태 18. 실시양태 15에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 60mM인 약제학적 조성물.
실시양태 19. 실시양태 15에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 80mM인 약제학적 조성물.
실시양태 20. 실시양태 15에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 100mM인 약제학적 조성물.
실시양태 21. 실시양태 3 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 프로피오네이트인 약제학적 조성물.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 10mM인 약제학적 조성물.
실시양태 23. 실시양태 21에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 15mM인 약제학적 조성물.
실시양태 24. 실시양태 21에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 20mM인 약제학적 조성물.
실시양태 25. 실시양태 21에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 25mM인 약제학적 조성물.
실시양태 26. 실시양태 3에 있어서, 상기 분변 박테리아가 공여자의 미가공 대변으로부터 적어도 하나의 SCFA의 함량을 측정함으로써 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트인 약제학적 조성물.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 25nM인 약제학적 조성물.
실시양태 29. 실시양태 27에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 40nM인 약제학적 조성물.
실시양태 30. 실시양태 27에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 50nM인 약제학적 조성물.
실시양태 31. 실시양태 26에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 아세테이트인 약제학적 조성물.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 50nM인 약제학적 조성물.
실시양태 33. 실시양태 31에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 75nM인 약제학적 조성물.
실시양태 34. 실시양태 31에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 90nM인 약제학적 조성물.
실시양태 35. 실시양태 31에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 100nM인 약제학적 조성물.
실시양태 36. 실시양태 26에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 프로피오네이트인 약제학적 조성물.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 20nM인 약제학적 조성물.
실시양태 38. 실시양태 36에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 30nM인 약제학적 조성물.
실시양태 39. 실시양태 36에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 40nM인 약제학적 조성물.
실시양태 40. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 상기 분변 박테리아가 공여자의 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 선택되는 것인 약제학적 조성물.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주가 피르미큐테스, 박테로이데테스, 유박테리움 종, 클로스트리디움 종, 페칼리박테리움 종, 로제부리아 종, 부티리비브리오 종, 아네로스티프스 종, 코프로코쿠스 종, 서브돌리그래눌룸 종, 아네로트룬쿠스 종, 루미노코쿠스 종, 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 로제부리아 세시콜라, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 유박테리움 루미난튬, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 옥시도레두센스, 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 유탁투스, 코프로코쿠스 코메스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레, 아네로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리디움 넥실, 클로스트리디움 하테웨이, 클로스트리디움 인돌리스, 클로스트리디움 렙툼, 루미노코쿠스 그나부스, 루미노코쿠스 오베움 및 아네로스티프스 카케로 이루어진 군으로부터 선택되는 분류 그룹의 구성원인 약제학적 조성물,
실시양태 42. 실시양태 1 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물이 SCFA를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 43. 실시양태 1 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물이 프리바이오틱을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 상기 프리바이오틱이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 45. 실시양태 1 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아 제제가 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동결보호제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 46. 실시양태 1 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 제형화되는 약제학적 조성물.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 분변 박테리아 제제를 캡슐화하기 위한 캡슐을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 상기 캡슐이 지연 방출 코팅을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 49. 실시양태 1 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아가 상기 조성물이 투여되는 대상체의 장에서 하나 이상의 SCFA를 생성하는 약제학적 조성물.
실시양태 50. 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 SCFA의 전달이 필요한 대상체에 적어도 하나의 SCFA를 전달하는 방법.
실시양태 51. 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 장내 불균형 치료가 필요한 대상체에서 장내 불균형을 치료하는 방법.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 상기 장내 불균형이 염증성 장 질환(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), C. 디피실리 감염(CDI), 과민성 장 증후군 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, IBD가 크론병, 궤양성 대장염, 낭염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 54. 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 단쇄 지방산(SCFA)을 이것이 필요한 대상체의 장에 전달하는 방법으로서, 상기 미배양 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하도록 선택되거나, 상기 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하거나, 상기 건강한 인간 공여자는 역치 수준 이상의 SCFA를 포함하는 대변을 생성하는 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 상기 대상체에 프리바이오틱을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 상기 프리바이오틱이 아미노산(예를 들어, 발린, 류신, 이소류신), 락트산, 질산암모늄, 아밀로스, 보리 멀치, 비오틴, 카보네이트, 셀룰로오스, 키틴, 콜린, 프럭토올리고당(FOS), 프럭토스, 글루코스, 글리세롤, 헤테로다당류, 히스티딘, 호모다당류, 수산화인회석, 이눌린, 이소말툴로스, 락토스, 락툴로스, 말토덱스트린, 말토스, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고프럭토스, 올리고프럭토스 풍부 이눌린, 올리고당(예를 들어, 갈락토올리고당(GOS), 트랜스-갈락토올리고당, 프럭토올리고당(FOS), 자일로올리고당(XOS), 만노올리고당 또는 키토올리고당 포함), 펙틴, 포스페이트염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 포타시, 칼륨, 질산나트륨, 전분, 수크로스, 황, 썬파이버, 타가토스, 티아민, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 발효 다당류, 식이섬유, 저항 전분, 보리, 화이트 네이비 빈 분말 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 57. 실시양태 54 내지 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하기 전에 상기 대상체를 항생제로 사전 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 58. 실시양태 54 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 SCFA가 부티레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트, 프로피오네이트, 발레레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 59. 실시양태 54 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아가 공여자의 대변에서 적어도 하나의 SCFA의 수준을 측정함으로써 선택되는 방법.
실시양태 60. 실시양태 54 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하기 전에 상기 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 SCFA의 양이 역치 수준 미만인지 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 61. 실시양태 54 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것이 상기 대상체의 장애를 치료 또는 예방하고, 상기 장애는 C. 디피실리 감염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
실시양태 62. 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 측정하는 단계; 및 적어도 하나의 SCFA의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법.
실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트, 프로피오네이트, 발레레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 64. 실시양태 62 또는 실시양태 63에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA의 수준이 상기 대상체의 미가공 대변으로부터 측정되는 방법.
실시양태 65. 실시양태 62 내지 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트인 방법.
실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 2nM인 방법.
실시양태 67. 실시양태 65에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 5nM인 방법.
실시양태 68. 실시양태 65에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 10nM인 방법.
실시양태 69. 실시양태 62 내지 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 아세테이트인 방법.
실시양태 70. 실시양태 65에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 10nM인 방법.
실시양태 71. 실시양태 65에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 25nM인 방법.
실시양태 72. 실시양태 65에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 40nM인 방법.
실시양태 73. 실시양태 62 내지 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 프로피오네이트인 방법.
실시양태 74. 실시양태 73에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 2nM인 방법.
실시양태 75. 실시양태 65에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 8nM인 방법.
실시양태 76. 실시양태 65에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 12nM인 방법.
실시양태 77. 실시양태 62 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아가 상기 대상체의 장에서 적어도 하나의 SCFA를 생성하도록 선택되는 것인 방법.
실시양태 78. 실시양태 77에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아가 적어도 하나의 SCFA의 수준을 측정하기 위한 기능적 검정을 사용하여 선택되는 방법.
실시양태 79. 실시양태 78에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정을 포함하는 방법.
실시양태 80. 실시양태 79에 있어서, 상기 생체 외 검정이 미배양 분변 박테리아를 기질과 접촉시키는 단계 및 상기 기질을 대사함으로써 미배양 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 SCFA의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 81. 실시양태 80에 있어서, 상기 기질이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
실시양태 82. 실시양태 77에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아가 공여자의 대변으로부터 적어도 하나의 SCFA의 수준을 측정함으로써 선택되는 방법.
실시양태 83. 실시양태 62 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것이 대상체의 장에서 적어도 하나의 SCFA 수준을 역치 수준 초과로 증가시키는 방법.
실시양태 84. 실시양태 83에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것이 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 5% 증가시키는 방법.
실시양태 85. 실시양태 83에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것이 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 10% 증가시키는 방법.
실시양태 86. 실시양태 83에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것이 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 15% 증가시키는 방법.
실시양태 87. 실시양태 83에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것이 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 20% 증가시키는 방법.
실시양태 88. 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 대사산물의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 대사산물의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 상기 대사산물이 단쇄 지방산(SCFA) 또는 담즙산인 방법.
실시양태 90. 실시양태 88 또는 실시양태 89에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포 및 분변 박테리아가 상기 공여자의 동일한 대변에서 유래하는 방법.
실시양태 91. 실시양태 88 또는 실시양태 89에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포 및 상기 분변 박테리아가 상기 공여자의 상이한 대변에서 유래하는 방법.
실시양태 92. 실시양태 88 내지 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대사산물의 수준을 측정하는 단계가 상기 공여자의 미가공 대변의 대사산물의 수준을 측정하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 93. 실시양태 88 내지 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대사산물의 수준을 측정하는 단계가 상기 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 대사산물의 수준을 기능적 검정으로 측정하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정인 방법.
실시양태 95. 실시양태 88 내지 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물로서 제형화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 96. 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 단쇄 지방산(SCFA)의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 단계; SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 97. 실시양태 96에 있어서, 상기 분변 박테리아가 상기 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 데 사용된 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 98. 실시양태 96에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포가 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하기 위해 사용된 대변과 상이한 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 99. 실시양태 96 내지 98 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트, 프로피오네이트, 발레레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 100. 실시양태 99에 있어서, SCFA의 수준을 측정하는 단계가 상기 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 SCFA의 수준을 기능적 검정으로 측정하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 101. 실시양태 100에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정을 포함하는 방법.
실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, 상기 생체 외 검정이 상기 분변 박테리아 세포를 기질과 접촉시키는 단계 및 상기 기질을 대사함으로써 상기 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 SCFA의 양을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 상기 기질이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 104. 실시양태 102 또는 실시양태 103에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포가 적어도 5시간 동안 상기 기질과 접촉되는 방법.
실시양태 105. 실시양태 102 또는 실시양태 103에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포가 적어도 10시간 동안 상기 기질과 접촉되는 방법.
실시양태 106. 실시양태 99 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 SCFA가 부티레이트인 방법.
실시양태 107. 실시양태 106에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 20mM인 방법.
실시양태 108. 실시양태 106에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 40mM인 방법.
실시양태 109. 실시양태 106에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 60mM인 방법.
실시양태 110. 실시양태 106에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 80mM인 방법.
실시양태 111. 실시양태 99 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 SCFA가 아세테이트인 방법.
실시양태 112. 실시양태 111에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 40mM인 방법.
실시양태 113. 실시양태 111에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 60mM인 방법.
실시양태 114. 실시양태 111에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 80mM인 방법.
실시양태 115. 실시양태 111에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 100mM인 방법.
실시양태 116. 실시양태 99 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 SCFA가 프로피오네이트인 방법.
실시양태 117. 실시양태 116에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 10mM인 방법.
실시양태 118. 실시양태 116에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 15mM인 방법.
실시양태 119. 실시양태 116에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 20mM인 방법.
실시양태 120. 실시양태 116에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 25mM인 방법.
실시양태 121. 실시양태 99에 있어서, 상기 SCFA의 수준을 측정하는 단계가 공여자의 미가공 대변에서 SCFA의 수준을 측정하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 122. 실시양태 121에 있어서, 상기 SCFA가 부티레이트인 방법.
실시양태 123. 실시양태 122에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 25nM인 방법.
실시양태 124. 실시양태 122에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 40nM인 방법.
실시양태 125. 실시양태 122에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 50nM인 방법.
실시양태 126. 실시양태 121에 있어서, 상기 SCFA가 아세테이트인 방법.
실시양태 127. 실시양태 122에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 50nM인 방법.
실시양태 128. 실시양태 122에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 75nM인 방법.
실시양태 129. 실시양태 122에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 100nM인 방법.
실시양태 130. 실시양태 121에 있어서, 상기 SCFA가 프로피오네이트인 방법.
실시양태 131. 실시양태 122에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 20nM인 방법.
실시양태 132. 실시양태 122에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 30nM인 방법.
실시양태 133. 실시양태 122에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 40nM인 방법.
실시양태 134. 실시양태 96 내지 133 중 어느 한 실시양태에 있어서, 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하기 전에 공여자의 대변으로부터 선택된 분변 박테리아를 추출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 135. 실시양태 134에 있어서, 상기 추출하는 단계가 선택된 분변 박테리아를 여과하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 136. 실시양태 96 내지 135 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 동결보호제가 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 137. 실시양태 96 내지 136 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아 제제가 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 138. 실시양태 96 내지 137 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 방법이 약제학적으로 허용되는 담체에 미배양 분변 박테리아 제제를 캡슐화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 139. 실시양태 138에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 정제, 겔탭, 환제 또는 캡슐을 포함하는 방법.
실시양태 140. 실시양태 139에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 캡슐이고, 상기 캡슐이 내산성인 방법.
실시양태 141. 하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA) 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 142. 실시양태 141에 있어서, 상기 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하기 위해 사용된 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 143. 실시양태 141에 있어서, 상기 분변 박테리아가 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하기 위해 사용된 대변과 상이한 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 144. 실시양태 141 내지 143 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주가 피르미큐테스, 박테로이데테스, 유박테리움 종, 클로스트리디움 종, 페칼리박테리움 종, 로제부리아 종, 부티리비브리오 종, 아네로스티프스 종, 코프로코쿠스 종, 서브돌리그래눌룸 종, 아네로트룬쿠스 종, 루미노코쿠스 종, 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 로제부리아 세시콜라, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 유박테리움 루미난튬, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 옥시도레두센스, 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 유탁투스, 코프로코쿠스 코메스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레, 아네로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리디움 넥실, 클로스트리디움 하테웨이, 클로스트리디움 인돌리스, 클로스트리디움 렙툼, 루미노코쿠스 그나부스, 루미노코쿠스 오베움 및 아네로스티프스 카케로 이루어진 군으로부터 선택되는 분류 그룹의 구성원인 방법.
실시양태 145. 실시양태 141 내지 144 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 적어도 10%인 방법.
실시양태 146. 실시양태 141 내지 145 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 적어도 25%인 방법.
실시양태 147. 실시양태 141 내지 146 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 적어도 50%인 방법.
실시양태 148. 공여자의 제1 대변으로부터 제1 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터 제2 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 제1 및 제2 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 149. 공여자의 제1 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능적 검정으로 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능적 검정으로 측정하는 단계; 및 제1 및 제2 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능 검정으로 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 150. 공여자의 제1 대변으로부터 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 제1 및 제2 대변에서 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 151. 실시양태 148 내지 150 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계가 제1 및 제2 대변 중 적어도 하나로부터 분변 박테리아를 추출하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 152. 실시양태 148 내지 151 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 SCFA가 부티레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트, 프로피오네이트, 발레레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 153. 실시양태 148 내지 152 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 공여자의 제1 대변이 제1 시점에서 수집되고 상기 공여자의 제2 대변이 제2 시점에서 수집되는 방법.
실시양태 154. 실시양태 153에 있어서, 상기 제1 시점과 제2 시점이 적어도 24시간 간격인 방법.
실시양태 155. 실시양태 153에 있어서, 상기 제1 시점과 제2 시점이 적어도 3일 간격인 방법.
실시양태 156. 실시양태 153에 있어서, 상기 제1 시점과 제2 시점이 적어도 1주 간격인 방법.
실시양태 157. 실시양태 148 내지 156 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 추출하는 단계가 분변 박테리아를 여과하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 158. 실시양태 148 내지 157 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아 제제가 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 동결보호제를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 159. 실시양태 148 내지 158 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아 제제가 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 160. 실시양태 148 내지 159 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 방법이 약제학적으로 허용되는 담체에 미배양 분변 박테리아 제제를 캡슐화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 161. 실시양태 160에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 정제, 겔탭, 환제 또는 캡슐을 포함하는 방법.
실시양태 162. 실시양태 161에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 캡슐이고, 상기 캡슐이 내산성인 방법.
실시양태 163. 실시양태 88 내지 162 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 인간 공여자에게 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 164. 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 인간 공여자의 대변이 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제의 섭취로 상승된 수준의 적어도 하나의 단쇄 지방산(SCFA)을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 165. 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 인간 공여자의 대변이 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제의 섭취로 상승된 수준의 적어도 하나의 SCFA 생성 박테리아 균주를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 166. 실시양태 164 또는 165에 있어서, 상기 인간 공여자가 대변 공여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 동안 매일 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 섭취하는 약제학적 조성물.
실시양태 167. 실시양태 164 또는 165에 있어서, 상기 인간 공여자가 대변 공여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 섭취하는 약제학적 조성물.
실시양태 168. 실시양태 164 또는 165에 있어서, 상기 인간 공여자가 대변 공여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 24 또는 48시간 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 섭취하는 약제학적 조성물.
실시양태 169. 실시양태 164 또는 165에 있어서, 상기 인간 공여자가 대변 공여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14주 동안 매일 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 섭취하는 약제학적 조성물.
실시양태 170. 실시양태 164 또는 165에 있어서, 상기 인간 공여자가 대변 공여 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14주 동안 격일로 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주에 대한 자극제를 섭취하는 약제학적 조성물.
실시양태 171. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 부티레이트의 역치 수준 이상의 양의 부티레이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 부티레이트의 역치 수준은 적어도 40mM인 약제학적 조성물.
실시양태 172. 실시양태 171에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 적어도 60mM인 약제학적 조성물.
실시양태 173. 실시양태 171에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 적어도 80mM인 약제학적 조성물.
실시양태 174. 실시양태 171 내지 173 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 기질이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 175. 실시양태 174에 있어서, 상기 기질이 화이트 네이비 빈 분말인 약제학적 조성물.
실시양태 176. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 아세테이트의 역치 수준 이상의 양의 아세테이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 아세테이트의 역치 수준은 적어도 60mM인 약제학적 조성물.
실시양태 177. 실시양태 176에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 적어도 80mM인 약제학적 조성물.
실시양태 178. 실시양태 176에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 적어도 100mM인 약제학적 조성물.
실시양태 179. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 프로피오네이트의 역치 수준 이상의 양의 프로피오네이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 프로피오네이트의 역치 수준은 적어도 10mM인 약제학적 조성물.
실시양태 180. 실시양태 179에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 적어도 20mM인 약제학적 조성물.
실시양태 181. 실시양태 180에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 적어도 25mM인 약제학적 조성물.
실시양태 182. 실시양태 176 내지 181 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 기질이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 183. 실시양태 171 내지 182 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 184. 실시양태 171 내지 183 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아가 기질과 함께 적어도 6시간 동안 배양되는 약제학적 조성물.
실시양태 185. 실시양태 171 내지 183 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아가 기질과 함께 적어도 10시간 동안 배양되는 약제학적 조성물.
실시양태 186. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아 제제는 단쇄 지방산(SCFA) 생성 박테리아 균주를 포함하고, 상기 SCFA 생성 박테리아 균주는 분변 박테리아 제제에 있는 박테리아 균주의 총 수의 적어도 40%를 나타내고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 187. 실시양태 186에 있어서, 상기 SCFA 생성 박테리아 균주가 분변 박테리아 제제에 있는 박테리아 균주의 총 수의 적어도 50%를 나타내는 약제학적 조성물.
실시양태 188. 실시양태 186에 있어서, 상기 SCFA 생성 박테리아 균주가 분변 박테리아 제제에 있는 박테리아 균주의 총 수의 적어도 60%를 나타내는 약제학적 조성물.
실시양태 189. 실시양태 186에 있어서, 상기 SCFA 생성 박테리아 균주가 분변 박테리아 제제에 있는 박테리아 균주의 총 수의 적어도 70%를 나타내는 약제학적 조성물.
실시양태 190. 실시양태 171 내지 189 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 단쇄 지방산(SCFA)을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 191. 실시양태 171 내지 190 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물이 프리바이오틱을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 192. 실시양태 191에 있어서, 상기 프리바이오틱이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 193. 실시양태 171 내지 192 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아 제제가 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 동결보호제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 194. 실시양태 171 내지 193 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
실시양태 195. 실시양태 194에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 분변 박테리아 제제를 캡슐화하기 위한 캡슐을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 196. 실시양태 195에 있어서, 상기 캡슐이 지연 방출 코팅을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 197. 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 공여자의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 분변 대사산물에 대해 사전 선택되는 방법.
실시양태 198. 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 분변 대사산물을 포함하는 방법.
실시양태 199. 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 분변 대사산물을 생성할 수 있는 방법.
실시양태 200. 실시양태 197 내지 199 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 대사산물이 단쇄 지방산(SCFA)인 방법.
실시양태 201. 실시양태 197 내지 200 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 방법이 상기 공여자의 미가공 대변 샘플에서 대사산물의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 202. 실시양태 197 내지 200 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 방법이 기능적 검정으로 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 대사산물의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 203. 실시양태 202에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정인 방법.
실시양태 204. 실시양태 197 내지 203 중 어느 한 실시양태에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물로서 제형화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 205. 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법.
실시양태 206. 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법.
실시양태 207. 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법.
실시양태 208. 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법.
실시양태 209. 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법.
실시양태 210. 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법.
실시양태 211. 실시양태 205 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 이소부티레이트, 이소카프로에이트, 이소발레레이트, 프로피오네이트, 발레레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 212. 실시양태 205 내지 211 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA의 수준이 상기 대상체의 미가공 대변으로부터 측정되는 방법.
실시양태 213. 실시양태 205 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 부티레이트인 방법.
실시양태 214. 실시양태 213에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 2nM인 방법.
실시양태 215. 실시양태 213에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 5nM인 방법.
실시양태 216. 실시양태 213에 있어서, 상기 부티레이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 10nM인 방법.
실시양태 217. 실시양태 205 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 아세테이트인 방법.
실시양태 218. 실시양태 217에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 10nM인 방법.
실시양태 219. 실시양태 217에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 25nM인 방법.
실시양태 220. 실시양태 217에 있어서, 상기 아세테이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 40nM인 방법.
실시양태 221. 실시양태 205 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 적어도 하나의 SCFA가 프로피오네이트인 방법.
실시양태 222. 실시양태 221에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 2nM인 방법.
실시양태 223. 실시양태 221에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 8nM인 방법.
실시양태 224. 실시양태 221에 있어서, 상기 프로피오네이트의 역치 수준이 미가공 대변 그램당 12nM인 방법.
실시양태 225. 실시양태 205 내지 224 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 역치 수준 초과로 상기 대상체의 장에서 적어도 하나의 SCFA 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 226. 실시양태 225에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 5% 증가시키는 방법.
실시양태 227. 실시양태 225에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 10% 증가시키는 방법.
실시양태 228. 실시양태 225에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 15% 증가시키는 방법.
실시양태 229. 실시양태 225에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 20% 증가시키는 방법.
실시양태 230. 실시양태 205 내지 224 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 역치 수준 초과로 상기 대상체의 장에서 적어도 하나의 SCFA 수준을 감소시키는 방법.
실시양태 231. 실시양태 230에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 5% 감소시키는 방법.
실시양태 232. 실시양태 230에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 10% 감소시키는 방법.
실시양태 233. 실시양태 230에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 15% 감소시키는 방법.
실시양태 234. 실시양태 230에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 적어도 20% 감소시키는 방법.
실시양태 235. 실시양태 205 내지 207 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 건강한 인간 공여자가 상기 공여자로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법.
실시양태 236. 실시양태 205 내지 207 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플이 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법.
실시양태 237. 실시양태 205 내지 207 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플이 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법.
실시양태 238. 실시양태 208 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 건강한 인간 공여자가 상기 공여자로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법.
실시양태 239. 실시양태 208 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플이 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법.
실시양태 240. 실시양태 208 내지 210 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플이 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 생산할 수 있는 방법.
실시양태 241. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주를 포함하도록 선택되고, 상기 분변 박테리아는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 분변 박테리아 제제는 동결건조된 박테리아를 포함하는 방법.
실시양태 242. 실시양태 241에 있어서, 상기 담즙산 전환 박테리아 균주가 콜산(CA), 케노데옥시콜산(CDCA), 글리코콜산(GCA), 타우로콜산(TCA), 글리코케노데옥시콜산(GCDCA) 및 타우로케노데옥시콜산(TCDCA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 1차 담즙산을 전환시킬 수 있는 약제학적 조성물.
실시양태 243. 실시양태 241 또는 실시양태 242에 있어서, 상기 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 적어도 하나의 2차 담즙산을 생성하도록 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 244. 실시양태 243에 있어서, 상기 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA), 글리코데옥시콜산(GDCA), 타우로데옥시콜산(TDCA), 글리코리토콜산(GLCA), 타우로리토콜산(TLCA), 리토콜산(LCA), 우르소데옥시콜산(UDCA), 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA) 및 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 245. 실시양태 243에 있어서, 상기 분변 박테리아가 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주의 수준을 측정하기 위한 기능적 검정을 사용하여 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 246. 실시양태 245에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 247. 실시양태 243에 있어서, 적어도 하나의 2차 담즙산의 역치 수준이 100μM인 약제학적 조성물.
실시양태 248. 실시양태 241에 있어서, 상기 분변 박테리아가 공여자의 대변에서 2개 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 249. 실시양태 241에 있어서, 상기 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주가 피르미큐테스, 박테로이데테스, 유박테리움 종, 클로스트리디움 종, 페칼리박테리움 종, 로제부리아 종, 부티리비브리오 종, 아네로스티프스 종, 코프로코쿠스 종, 서브돌리그래눌룸 종, 아네로트룬쿠스 종, 루미노코쿠스 종, 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 로제부리아 세시콜라, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 유박테리움 루미난튬, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 옥시도레두센스, 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 유탁투스, 코프로코쿠스 코메스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레, 아네로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리디움 넥실, 클로스트리디움 하테웨이, 클로스트리디움 인돌리스, 클로스트리디움 렙툼, 루미노코쿠스 그나부스, 루미노코쿠스 오베움 및 아네로스티프스 카케로 이루어진 군으로부터 선택되는 분류 그룹의 구성원인 약제학적 조성물,
실시양태 250. 실시양태 241 내지 249 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물이 SCFA를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 251. 실시양태 241 내지 250 중 어느 한 실시양태에 있어서, 프리바이오틱을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 252. 실시양태 251에 있어서, 상기 프리바이오틱이 이눌린, 프럭토올리고당, 썬파이버, 화이트 네이비 빈 분말 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 253. 실시양태 241 내지 252 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아 제제가 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 동결보호제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 254. 실시양태 241 내지 253 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
실시양태 255. 실시양태 241에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 분변 박테리아 제제를 캡슐화하기 위한 캡슐을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 256. 실시양태 241에 있어서, 상기 캡슐이 지연 방출 코팅을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 257. 실시양태 241에 있어서, 상기 분변 박테리아가 상기 조성물이 투여되는 대상체의 장에서 적어도 하나의 2차 담즙산을 생성하는 약제학적 조성물.
실시양태 258. 개체의 제1 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 공여자의 제2 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 및 제1 및 제2 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변의 선택 방법.
실시양태 259. 개체 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변의 선택 방법.
실시양태 260. 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환할 수 있는 박테리아의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 대변을 선택하는 단계를 포함하는, 분변 박테리아 제제를 생성하기 위한 공여자의 대변의 선택 방법.
실시양태 261. 담즙산 전환 균주와 관련된 잠재적인 공여자의 분변 미생물 유전자 함량을 선별함으로써 원하는 공여자를 선택하는 방법.
실시양태 262. 담즙산 전환 균주가 풍부한 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 장 질환(IBD) 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 담즙산 대사가 결핍되어 있는 방법.
실시양태 263. 2차 담즙산의 상대 풍부도를 갖는 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 장 질환(IBD) 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 담즙산 대사가 결핍되어 있고 2차 담즙산의 상대 풍부도는 역치 수준 이상인 방법.
실시양태 264. 역치를 초과하는 양의 2차 담즙산 및 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 담즙산 대사가 결핍된 과민성 장 질환(IBD) 환자의 치료 방법.
실시양태 265. 실시양태 262, 263 또는 264 중 어느 한 실시양태에 있어서, IBD가 크론병, 궤양성 대장염, 낭염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 266. 실시양태 258, 259, 260, 263 또는 264 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 2차 담즙산의 역치 수준이 적어도 100μM인 방법.
실시양태 267. (i) 다량의 2차 담즙산 및 (ii) 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 환자를 치료하는 것을 포함하는, 담즙산 대사가 결핍된 환자에서 크론병 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법으로서, 상기 양은 미리 결정된 역치 이상인 방법.
실시양태 268. 실시양태 267에 있어서, 상기 2차 담즙산 양의 미리 결정된 역치가 100μM인 방법.
실시양태 269. 실시양태 248에 있어서, 상기 분변 박테리아가 공여자의 대변에서 3개 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도에 기초하여 선택되는 방법.
실시양태 270. 환자에게 담즙산 전환 균주의 양이 역치 수준 이상인 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시켜 담즙산 대사가 결핍된 크론병 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 담즙산 대사가 회복되는 방법.
실시양태 271. 환자에게 담즙산 전환 균주의 양이 역치 수준 이상인 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시켜 담즙산 대사가 결핍된 궤양성 대장염 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 담즙산 대사가 회복되는 방법.
실시양태 272. 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 담즙산 전환 박테리아를 이것이 필요한 대상체의 장에 전달하는 방법으로서, 상기 미배양 분변 박테리아가 역치 수준 이상으로 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환시키도록 선택되거나, 상기 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아가 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 생성하거나, 상기 건강한 사람 공여자가 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 포함하는 대변을 생성하는 방법.
실시양태 273. 실시양태 272에 있어서, 상기 대상체에 프리바이오틱을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 274. 실시양태 272에 있어서, 상기 프리바이오틱이 아미노산(예를 들어, 발린, 류신, 이소류신), 락트산, 질산암모늄, 아밀로스, 보리 멀치, 비오틴, 카보네이트, 셀룰로오스, 키틴, 콜린, 프럭토올리고당(FOS), 프럭토스, 글루코스, 글리세롤, 헤테로다당류, 히스티딘, 호모다당류, 수산화인회석, 이눌린, 이소말툴로스, 락토스, 락툴로스, 말토덱스트린, 말토스, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고프럭토스, 올리고프럭토스 풍부 이눌린, 올리고당(예를 들어, 갈락토올리고당(GOS), 트랜스-갈락토올리고당, 프럭토올리고당(FOS), 자일로올리고당(XOS), 만노올리고당 또는 키토올리고당 포함), 펙틴, 포스페이트염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 포타시, 칼륨, 질산나트륨, 전분, 수크로스, 황, 썬파이버, 타가토스, 티아민, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 발효 다당류, 식이섬유, 저항 전분, 보리, 화이트 네이비 빈 분말 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 275. 실시양태 272 내지 274 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하기 전에 상기 대상체를 항생제로 사전 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 276. 실시양태 272 내지 275 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA), 글리코데옥시콜산(GDCA), 타우로데옥시콜산(TDCA), 글리코리토콜산(GLCA), 타우로리토콜산(TLCA), 리토콜산(LCA), 우르소데옥시콜산(UDCA), 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA) 및 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 277. 실시양태 272 내지 276 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 분변 박테리아가 상기 공여자의 대변에서 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준을 측정함으로써 선택되는 방법.
실시양태 278. 실시양태 272 내지 277 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하기 전에 상기 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 2차 담즙산의 양이 역치 수준 미만인지 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 279. 실시양태 272 내지 278 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장애를 치료 또는 예방하고, 상기 장애는 C. 디피실리 감염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
실시양태 280. 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주를 포함하는 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법.
실시양태 281. 실시양태 280에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA), 글리코데옥시콜산(GDCA), 타우로데옥시콜산(TDCA), 글리코리토콜산(GLCA), 타우로리토콜산(TLCA), 리토콜산(LCA), 우르소데옥시콜산(UDCA), 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA) 및 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 282. 실시양태 280 또는 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준이 상기 대상체의 미가공 대변으로부터 측정되는 방법.
실시양태 283. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA)인 방법.
실시양태 284. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코데옥시콜산(GDCA)인 방법.
실시양태 285. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로데옥시콜산(TDCA)인 방법.
실시양태 286. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코리토콜산(GLCA)인 방법.
실시양태 287. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로리토콜산(TLCA)인 방법.
실시양태 288. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 리토콜산(LCA)인 방법.
실시양태 289. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 우르소데옥시콜산(UDCA)인 방법.
실시양태 290. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA)인 방법.
실시양태 291. 실시양태 281에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)인 방법.
실시양태 292. 실시양태 280에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 역치 수준 초과로 상기 대상체의 장에서 적어도 하나의 2차 담즙산 수준을 증가시키는 방법.
실시양태 293. 실시양태 280에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 2차 담즙산의 수준을 적어도 5% 증가시키는 방법.
실시양태 294. 실시양태 280에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 2차 담즙산의 수준을 적어도 10% 증가시키는 방법.
실시양태 295. 실시양태 280에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 하나 이상의 2차 담즙산의 수준을 적어도 15% 증가시키는 방법.
실시양태 296. 실시양태 280에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계가 상기 대상체의 장내 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준을 적어도 20% 증가시키는 방법.
실시양태 297. 실시양태 280에 있어서, 상기 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주가 피르미큐테스, 박테로이데테스, 유박테리움 종, 클로스트리디움 종, 페칼리박테리움 종, 로제부리아 종, 부티리비브리오 종, 아네로스티프스 종, 코프로코쿠스 종, 서브돌리그래눌룸 종, 아네로트룬쿠스 종, 루미노코쿠스 종, 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 로제부리아 세시콜라, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 유박테리움 루미난튬, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 옥시도레두센스, 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 유탁투스, 코프로코쿠스 코메스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레, 아네로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리디움 넥실, 클로스트리디움 하테웨이, 클로스트리디움 인돌리스, 클로스트리디움 렙툼, 루미노코쿠스 그나부스, 루미노코쿠스 오베움 및 아네로스티프스 카케로 이루어진 군으로부터 선택되는 분류 그룹의 구성원인 방법.
실시양태 298. 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 299. 실시양태 298에 있어서, 분변 박테리아 세포 및 분변 박테리아가 상기 공여자의 동일한 대변에서 유래하는 것인 방법.
실시양태 300. 실시양태 298에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포 및 분변 박테리아가 상기 공여자의 상이한 대변에서 유래하는 것인 방법.
실시양태 301. 실시양태 298에 있어서, 상기 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계가 상기 공여자의 미가공 대변에서 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 302. 실시양태 298에 있어서, 상기 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계가 기능적 검정으로 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 303. 실시양태 302에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정인 방법.
실시양태 304. 실시양태 298 내지 303 중 어느 한 실시양태에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제를 약제학적 조성물로서 제형화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 305. 실시양태 298에 있어서, 상기 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA), 글리코데옥시콜산(GDCA), 타우로데옥시콜산(TDCA), 글리코리토콜산(GLCA), 타우로리토콜산(TLCA), 리토콜산(LCA), 우르소데옥시콜산(UDCA), 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA) 및 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 306. 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 단계; 상기 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 선별된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 307. 실시양태 306에 있어서, 상기 분변 박테리아가 상기 분변 박테리아 세포에 의해 생성된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하기 위해 사용된 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 308. 실시양태 306에 있어서, 상기 분변 박테리아 세포가 상기 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하기 위해 사용된 대변과 상이한 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 309. 실시양태 306에 있어서, 상기 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계가 기능적 검정으로 분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 310. 실시양태 309에 있어서, 상기 기능적 검정이 생체 외 검정을 포함하는 방법.
실시양태 311. 실시양태 306에 있어서, 상기 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계가 상기 공여자의 미가공 대변에서 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 312. 실시양태 306에 있어서, 상기 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA), 글리코데옥시콜산(GDCA), 타우로데옥시콜산(TDCA), 글리코리토콜산(GLCA), 타우로리토콜산(TLCA), 리토콜산(LCA), 우르소데옥시콜산(UDCA), 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA), 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 313. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 313. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코데옥시콜산(GDCA)이고 치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 314. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로데옥시콜산(TDCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 315. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로데옥시콜산(TDCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 316. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코리토콜산(GLCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 317. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로리토콜산(TLCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 318. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 리토콜산(LCA)이고 역치 수준이 300μM인 방법.
실시양태 319. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 우르소데옥시콜산(UDCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 320. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 321. 실시양태 312에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 322. 실시양태 306 내지 321 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 방법이 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하기 전에 상기 공여자의 대변으로부터 선택된 분변 박테리아를 추출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 323. 실시양태 322에 있어서, 상기 추출하는 단계가 선택된 분변 박테리아를 여과하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 324. 실시양태 306 내지 323 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 동결보호제가 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코스, 프럭토스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로스, 락토스, 리보스, 트레할로스, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 325. 실시양태 306 내지 324 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 미배양 분변 박테리아 제제가 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 326. 실시양태 306 내지 325 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 방법이 약제학적으로 허용되는 담체에 미배양 분변 박테리아 제제를 캡슐화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 327. 실시양태 326에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 정제, 겔탭, 환제 또는 캡슐을 포함하는 방법.
실시양태 328. 실시양태 326에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 캡슐이고, 상기 캡슐이 내산성인 방법.
실시양태 329. 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 330. 실시양태 329에 있어서, 상기 분변 박테리아가 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 데 사용된 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 331. 실시양태 329에 있어서, 상기 분변 박테리아가 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 데 사용된 대변과 상이한 상기 공여자의 대변으로부터 선택되는 방법.
실시양태 332. 실시양태 329 내지 331 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주가 피르미큐테스, 박테로이데테스, 유박테리움 종, 클로스트리디움 종, 페칼리박테리움 종, 로제부리아 종, 부티리비브리오 종, 아네로스티프스 종, 코프로코쿠스 종, 서브돌리그래눌룸 종, 아네로트룬쿠스 종, 루미노코쿠스 종, 유박테리움 렉탈레, 로제부리아 인테스티날리스, 로제부리아 페시스, 로제부리아 호미니스, 로제부리아 이눌리니보란스, 로제부리아 세시콜라, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 유박테리움 라뮬러스, 유박테리움 할리, 유박테리움 루미난튬, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 옥시도레두센스, 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 유탁투스, 코프로코쿠스 코메스, 페칼리박테리움 프로스니치, 서브돌리그래눌룸 바리아빌레, 아네로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리디움 넥실, 클로스트리디움 하테웨이, 클로스트리디움 인돌리스, 클로스트리디움 렙툼, 루미노코쿠스 그나부스, 루미노코쿠스 오베움 및 아네로스티프스 카케로 이루어진 군으로부터 선택되는 분류 그룹의 구성원인 방법,
실시양태 333. 실시양태 329 내지 332 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 적어도 10%인 방법.
실시양태 334. 실시양태 329 내지 333 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 적어도 25%인 방법.
실시양태 335. 실시양태 329 내지 334 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 적어도 50%인 방법.
실시양태 336. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 1차 담즙산의 양을 2차 담즙산으로 전환시키고, 상기 2차 담즙산은 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 2차 담즙산의 역치 수준 이상이고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 2차 담즙산의 역치 수준은 적어도 100μM인 약제학적 조성물.
실시양태 337. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 데옥시콜산(DCA)이고 역치 수준이 100μM인 방법.
실시양태 338. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코데옥시콜산(GDCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 339. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로데옥시콜산(TDCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 340. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코리토콜산(GLCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 341. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로리토콜산(TLCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 342. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 리토콜산(LCA)이고 역치 수준이 300μM인 방법.
실시양태 343. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 우르소데옥시콜산(UDCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 344. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 345. 실시양태 336에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 담즙산이 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)이고 역치 수준이 50μM인 방법.
실시양태 346. 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자는 1개 이상, 2개 이상, 3개에서 역치 수준 이상의 2차 담즙산에 대해 미리 선택되는 방법.
본 개시내용은 본 개시내용의 예시로서 제공되는 하기 비제한적 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 측면을 더욱 완전하게 예시하기 위해 제시되지만, 본 개시내용의 넓은 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안 된다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위는 본원에 함유된 측면의 설명으로 제한되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: 생체 외 분변 미생물군 검정을 사용한 SCFA의 정량화
미가공 대변 10ml를 15분 동안 3220×g에서 15ml 원추형 튜브에서 원심분리한다. 상청액을 버리고 0.1M 인산나트륨 완충액, pH 7(SPB) 10ml를 펠렛에 첨가하고, 펠렛이 균질화되어 분변 박테리아 현탁액을 생성할 때까지 튜브를 와류시킨다. 분변 박테리아 150μl를 5개의 다른 96웰 플레이트(시점 0h, 6h, 9h, 12h 및 24h를 나타냄)에서 각 SCFA 기질 150μl와 혼합한다. SCFA 기질은 아가베 이눌린(agave inulin)(0.05% L-시스테인 중 2g/50ml SPB), 프럭토올리고당(FOS)(0.05% L-시스테인 중 2g/50ml SPB), 썬파이버 부분 가수분해된 구아 검(PHGG)(0.05% L-시스테인 중 2g/50ml SPB), 화이트 네이비 빈 분말(0.05% L-시스테인 중 2g/50ml SPB) 및 여과된 화이트 네이비 빈 분말(2g/50ml SPB, 3220×g에서 5분 동안 원심분리, 60℃로 가열 및 멸균 여과, L-시스테인을 0.05%까지 첨가)이다. 각 시점에서, 각각의 검정 플레이트를 즉시 2-5분 동안 드라이아이스에 놓고 플레이트를 15분 동안 3220×g에서 원심분리한다. 상청액 100μl를 2mL 유리 바이알에서 50% 황산 10μl 및 5mM 2-메틸펜탄산을 함유하는 디에틸 에테르 500μl와 혼합한다. 샘플을 3,220g에서 10분 동안 원심분리하여 투명한 상 경계를 수득한다. SCFA는 다음 매개변수를 사용하여 불꽃 이온화 검출기(Flame Ionization Detector, FID)가 있는 가스 크로마토그래프(GC)를 사용하여 측정하였다:
- 주입: 빠른 플런저 속도와 4회의 샘플 세척으로 8mm의 샘플 깊이로 주입된 1μL 샘플 .
- 주입구: 225℃에서 20:1 분할 비율의 분할 모드.
- 운반 가스: 헬륨
- 오븐: 140℃에서 5분 동안 등온 온도 프로그램.
- 칼럼: 지름 0.25mm, 길이 약 30m, 막 두께 0.25μm인 니트로테레프탈산 변성/폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모세관 칼럼. 칼럼은 6.0mL/분의 일정한 유량으로 유지되었다.
- 불꽃 이온화 검출기(FID): 온도 설정 225℃. 수소의 유량은 30.0mL/분이다. 공기의 유량은 400.0mL/분이다. 헬륨의 보충 유량은 20.0mL/분이다.
도 1은 12시간 시점에서 분변 박테리아에 의해 생성된 부티레이트의 농도(mM)를 나타낸다. 도 2는 12시간 시점에서 분변 박테리아에 의해 생성된 아세테이트의 농도(mM)를 나타낸다. 도 3은 12시간 시점에서 분변 박테리아에 의해 생성된 프로피오네이트의 농도(mM)를 나타낸다. 각 그래프는 5명의 상이한 공여자(1, 16, 76, 81 및 8)의 대변으로부터의 결과를 보여준다. 공여자 1과 8의 경우 두 가지 상이한 대변 샘플의 결과가 표시된다. 생체 외 검정 결과는 분변 박테리아에 의한 SCFA 생성 수준이 공여자에 따라 다양하다는 것을 보여준다. 예를 들어, 공여자 1로부터의 분변 박테리아는 표시된 다른 공여자의 분변 박테리아보다 생체 외 검정에서 더 높은 수준의 부티레이트를 생성한다.
실시예 2: 미가공 대변으로부터 SCFA의 직접 정량화
미가공 대변 250mg을 5ml 원추형 튜브에서 HPLC 물 1.25ml와 혼합한다. 샘플을 3200×g에서 15분 동안 원심분리한다. 상청액 100μl를 2mL 유리 바이알에서 50% 황산 10μl 및 5mM 2-메틸펜탄산을 함유하는 디에틸 에테르 500μl와 혼합한다. 샘플을 3,220g에서 10분 동안 원심분리하여 투명한 상 경계를 수득한다. SCFA는 실시예 1에 기술된 바와 같이 불꽃 이온화 검출기(FID)가 있는 가스 크로마토그래프(GC)를 사용하여 측정한다.
SCFA 아세테이트(A), 부티레이트(B), 카프로에이트(C), 헵타노에이트(H), 이소부티레이트(Ib), 이소카프로에이트(Ic), 이소발레레이트(Iv), 프로피오네이트(P) 및 발레레이트(V)에 대한 정량 결과를 표 2에 나타낸다. 생체 외 검정 결과와 유사하게, 표 2는 대변 SCFA 수준이 공여자에 따라 다르다는 것을 보여준다. 예를 들어, 공여자 7에서 유래한 대변에는 표시된 다른 공여자의 대변보다 높은 수준의 부티레이트가 포함되어 있다.
[표 2]
실시예 3: 부티레이트를 생성하기 위해 선택된 박테리아 혼합물의 생성
선별된 건강한 인간 공여자로부터 대변을 수집하고, 화이트 네이비 빈 분말을 기질로서 사용하여 실시예 1에 기술된 생체 외 검정에 따라 상기 대변에서 분변 박테리아의 부티레이트 생성 능력을 측정하는 데 사용하기 위해 10ml의 대변을 분취한다. 상기 대변 샘플의 나머지 부분을 PBS 식염수 중 15% 트레할로스 및 0.05% 시스테인으로 희석하고, 균질화하고 여과한다. 여액을 -80℃에서 보관한다. 생체 외 검정 결과에서 대변 샘플에 부티레이트가 30mM 초과의 수준으로 존재하는 것으로 나타나면 미배양 분변 박테리아의 동결건조된 제제를 생성하기 위해 여액을 해동하고 동결건조시킨다. 이어서, 상기 동결건조된 제제를 내산성 캡슐에 캡슐화하여 부티레이트를 생성하도록 선택된 미배양 분변 박테리아를 함유하는 약제학적 조성물을 생성한다.
실시예 4: 부티레이트를 생성하는 미배양 분변 박테리아를 사용한 IBD의 치료
2명의 대변 공여자(A 및 B)의 대변 샘플의 부티레이트 수준을 상기 샘플의 분취량으로부터 직접 정량화한다. 상기 대변 샘플의 나머지 부분은 IBD(궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD))로 진단된 환자에게 FMT 대장내시경으로 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 데 사용된다. FMT 투여 후 1주, 8주 및 12주의 시점에 각 환자의 대변의 FMT 후 부티레이트 수준을 각 환자의 대변으로부터 직접 정량화한다. 이어서 각 환자에 대한 부티레이트 수준을 시점에 걸쳐 평균화하고 기준선 농도를 뺀다.
도 4a는 공여자의 대변에서 부티레이트 양이 공여자 A는 대략 190μg/g이고 공여자 B는 200μg/g으로 측정되었음을 보여준다. 각 공여자로부터의 FMT를 받은 환자의 대변의 부티레이트 수치(μg/g)의 변화는 도 4b에 나타나 있다. CD 및 UC 환자 진단 모두에서 공여자 B의 분변 박테리아를 함유하는 FMT에 의해 유도된 환자 부티레이트의 변화가 공여자 A의 분변 박테리아를 함유하는 FMT에 의해 유도된 환자 부티레이트의 변화보다 크다. 이러한 결과는 공여자의 대변에서 부티레이트를 생성하는 능력에 대해 선택된 분변 박테리아는 더 낮은 수준의 부티레이트를 생성하는 분변 박테리아에 비해 FMT 투여 후 환자에서 더 높은 수준의 부티레이트를 유도할 수 있음을 보여준다.
도 4c는 공여자의 대변에서 부티레이트의 양이 시간에 따라 변할 수 있음을 보여준다. 치료된 CD 또는 UC 환자에서 FMT 후와 기준선 부티레이트 사이의 변화는 공여자 부티레이트와 환자의 기준선 부티레이트 수준 간의 차이와 상관관계가 있다(도 5). 따라서, 치료받는 환자에서 FMT 후 부티레이트 수준의 더 큰 증가를 제공하기 위해 공여자의 대변과 FMT 전 환자 사이의 부티레이트 수준의 차이를 기반으로 공여자를 선택할 수 있다.
연구에 따르면 페칼리박테리움 프라우스니치 및 유박테리움 렉탈레/로즈부리아 종이 중요한 부티레이트 생성 박테리아이다. Louis, P. & Flint, H., FEMS Microbiol Lett. 294: 1-8 (2009)(본원에 참고로 포함됨) 참조. 도 6은 FMT 처리 후 환자 샘플의 분석이 페칼리박테리움 풍부도(검은색 선)가 종종 부티레이트(회색 선)와 함께 움직인다는 것을 보여준다.
도 7은 부티레이트의 증가는 FMT 치료 후 12주에 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD) 환자 모두에서 피르미큐테스의 증가 및 프로테오박테리아의 감소와 유의하게 상관관계가 있음을 보여준다. 또한, FMT 치료 후, 피르미큐테스와 박테리오데테스는 모두 증가하는 반면, 프로테오박테리아 수준은 UC 및 CD 환자에서 감소한다(도 8). 환자의 부분 Mayo 지수 및 Harvery-Bradshaw 지수에 대한 검토는 환자의 IBD 개선이 프로테오박테리아의 감소와 약한 상관관계가 있음을 보여준다(도 9; UC에 대한 상관관계 p-값, p=0.150 및 CD에 대한 상관관계 p-값, p=0.502).
공여자 FMT로 치료된 UC 및 CD 환자의 미생물군 박테리아 조성은 FMT 치료 후 공여자의 미생물군 박테리아 조성과 더 유사해진다(도 10). 도 11은 환자 대변 부티레이트 수준의 FMT 후 변화가 환자 및 공여자 마이크로바이옴의 유사성 증가와 상관관계가 있음을 보여준다.
도 12는 115명의 대변 공여자의 대변에서 SCFA 생성 박테리아 균주(즉, 부티레이트 생성자)의 상대 풍부도가 공여자에 따라 다르다는 것을 보여준다. 그래프를 생성하기 위해 각 공여자의 대변으로부터의 16S rRNA 서열을 공개된 데이터를 기반으로 부티레이트 생성자로 예측된 박테리아 균주로부터의 16S rRNA 서열과 비교하였다(Vital 등 (2017), "Colonic butyrate-producing communities in humans: an overview using omics data" American Society for Microbiology 2(6): e00130-17; Vital 등, (2014), "Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data" mbio 5(2): e00889-14). 각 공여자에 대한 상대 풍부도는 각 샘플에서 부티레이트 생성 OTU의 판독 수를 합산하고 샘플에서 수득된 박테리아 판독 총 수로 나누어 측정하였다.
실시예 5: 궤양성 대장염 치료를 위한 공여자의 선택
궤양성 대장염(UC)과 같은 적응증에서 다양한 공여자 효능에 대한 보고가 있었다. 분변 이식 및 기타 공여자 유래 요법은 미생물 균주 및 종의 풍부도에 따라 크게 다를 수 있으며, 이는 약물 효능의 차이를 초래할 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 생성물 변동성을 최소화하기 위해 공여자 선택, 풀링 및 균주 보완의 세 가지 접근 방식을 사용할 수 있다. 원하는 특성의 존재에 대해 공여자 또는 대변을 선택할 수 있다. 공여자 간의 풀링은 비-유비쿼터스 유기체가 풍부하게 희석될지라도 생성물에 포함될 가능성을 증가시킬 수 있다. 전달하는 데 중요한 특정 성분이 있으면 개별적으로 배양된 단일 균주로 전체 군집 생성물을 보완하는 하이브리드 전략이 또 다른 치료 방법을 제공한다. 전체 군집 생성물은 또한 첨가된 균주의 생착을 최적화하기 위해 배경에 건강한 생태를 제공한다.
개별 공여자의 존재 및 질환 관련 미생물의 풍부도의 자연적 변화는 생성물 균일성을 개선하기 위한 전략에 동기를 부여한다. 주요 박테리아 분류군의 차등 풍부도는 HMP2 16S 앰플리콘 염기서열분석 데이터세트에서 UC 대 비-IBD 대조군을 비교하여 계산한다(빨간색: UC에서 풍부함, 파란색: UC에서 고갈됨; 과 수준에서 풍부도 붕괴)(Lloyd-Price, J., 등 (2019) "Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases." Nature 569, 655-662). 이러한 분류군의 풍부도는 UC(노란색 막대)의 Jacob(2017) FMT 시험에 사용된 4명의 공여자에게서 볼 수 있다(Jacob 등, (2017) "Single delivery of high-diversity fecal microbiota preparation by colonoscopy is safe and effective in increasing microbial diversity in active ulcerative colitis." Inflammatory Bowel Disease 23(6): 903-911). 공여자에 걸쳐 유병률이 다른 두 개의 UC 고갈 분류군을 표시한다(오렌지색 화살표). 세 가지 완화 전략을 나타낸다: (1) Jacob 등에서 환자 각각은 4명의 공여자 중 2명을 받는다; 상기 공여자 풀링 전략은 전달되는 균주의 다양성을 증가시킨다. (2) 원하는 성분을 함유한 공여자에 대한 사전 선별; 예를 들어, 공여자 1은 식별된 모든 UC 고갈 분류군을 포함한다. (3) 전체 군집과 함께 중요한 성분의 균일한 전달을 보장하기 위해 별개로 배양된 균주를 공동 투여하여 보완한다.
Claims (41)
- 건강한 인간 공여자(donor)의 대변(stool)으로부터의 분변 박테리아(fecal bacteria) 제제(preparation)를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 적어도 하나의 단쇄 지방산(short chain fatty acid, SCFA)을 생성하도록 선택되고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아(uncultured bacteria)를 포함하고, 상기 분변 박테리아 제제는 동결건조된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
- 단쇄 지방산(SCFA)을 이것이 필요한 대상체의 장(intestine)에 전달하는 방법으로서, 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하되,
상기 미배양 분변 박테리아는 역치 수준(threshold level) 이상의 SCFA를 생성하도록 선택되거나,
상기 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하거나,
상기 건강한 인간 공여자는 역치 수준 이상의 SCFA를 포함하는 대변을 생성하는 방법. - 방법으로서, 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 SCFA의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 SCFA의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법.
- 방법으로서,
분변 박테리아 세포에 의해 생성된 대사산물의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 것인 단계; 및
미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 대사산물의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법. - 방법으로서,
분변 박테리아 세포에 의해 생성된 단쇄 지방산(SCFA)의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래하는 것인 단계;
상기 SCFA의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계;
미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제(cryoprotectant)와 혼합하는 단계를 포함하는 방법. - 방법으로서,
하나 이상의 단쇄 지방산(SCFA) 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도(relative abundance)가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계;
상기 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및
미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법. - 방법으로서, 공여자의 제1 대변으로부터 제1 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터 제2 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 상기 제1 및 제2 대변의 SCFA가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
- 방법으로서, 공여자의 제1 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능적 검정으로 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 기능적 검정으로 측정하는 단계; 및 기능적 검정으로 상기 제1 및 제2 대변으로부터의 분변 박테리아 세포가 역치 수준 이상의 SCFA를 생성하는지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
- 방법으로서, 공여자의 제1 대변으로부터 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 상기 공여자의 제2 대변으로부터 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계; 및 상기 제1 및 제2 대변에서 하나 이상의 SCFA 생성 박테리아의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
- 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 부티레이트의 역치 수준 이상의 양의 부티레이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 부티레이트의 역치 수준은 적어도 40mM인 약제학적 조성물.
- 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 아세테이트의 역치 수준 이상의 양의 아세테이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 아세테이트의 역치 수준은 적어도 60mM인 약제학적 조성물.
- 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 프로피오네이트의 역치 수준 이상의 양의 프로피오네이트를 생성하고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 역치 수준은
- 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아 제제는 단쇄 지방산(SCFA) 생성 박테리아 균주를 포함하고, 상기 SCFA 생성 박테리아 균주는 분변 박테리아 제제에서 박테리아 균주의 총 수의 적어도 40%를 나타내고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제191항에 있어서, 상기 프리바이오틱이 이눌린(inulin), 프럭토올리고당(fructooligosaccharide), 썬파이버(sunfiber), 화이트 네이비 빈 분말(white navy bean powder) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자는 상기 공여자로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 분변 대사산물에 대해 사전 선택되는 방법.
- 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 분변 대사산물을 포함하는 방법.
- 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 건강한 인간 공여자의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 분변 대사산물을 생성할 수 있는 방법.
- 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법.
- 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법.
- 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이하의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법.
- 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA에 대해 사전 선택되는 방법.
- 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 포함하는 방법.
- 약제학적 조성물을 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고, 상기 대상체의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플은 역치 수준 이상의 적어도 하나의 SCFA를 생성할 수 있는 방법.
- 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 적어도 하나의 담즙산 전환(transforming) 박테리아 균주를 포함하도록 선택되고, 상기 분변 박테리아는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 분변 박테리아 제제는 동결건조된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
- 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변을 선택하는 방법으로서, 개체의 제1 대변에서 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계, 공여자의 제2 대변에서 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정하는 단계 및 상기 제1 및 제2 대변에서 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
- 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변을 선택하는 방법으로서, 개체 대변의 2차 담즙산의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 개체를 대변 공여자로서 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
- 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 공여자의 대변을 선택하는 방법으로서, 1차 담즙산(primary bile acid)을 2차 담즙산(secondary bile acid)으로 전환할 수 있는 박테리아의 상대 풍부도를 측정하는 단계 및 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도가 역치 수준 이상이면 상기 대변을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
- 담즙산 전환 균주와 관련된 잠재적인 공여자의 분변 미생물 유전자 함량을 선별함으로써 원하는 공여자를 선택하는 방법.
- 과민성 장 질환(irritable bowel disease, IBD) 환자의 치료 방법으로서, 담즙산 전환 균주가 풍부한 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 담즙산 대사 결함이 있는 치료 방법.
- 과민성 장 질환(IBD) 환자의 치료 방법으로서, 2차 담즙산의 상대 풍부도를 갖는 분변 박테리아 제제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 담즙산 대사 결함이 있고 상기 2차 담즙산의 상대 풍부도는 역치 수준 이상인 치료 방법.
- 담즙산 대사 결함이 있는 환자의 과민성 장 질환(IBD)을 치료하는 방법으로서, 역치를 초과하는 다량의 2차 담즙산 및 담즙산 전환 균주를 갖는 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 담즙산 대사 결함이 있는 환자의 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 치료하는 방법으로서, 상기 양은 미리 결정된 역치 이상인 치료 방법으로서, (i) 다량의 2차 담즙산 및 (ii) 다량의 담즙산 전환 균주가 풍부한 공여자 물질로 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사 결함이 있는 크론병 환자를 치료하는 방법으로서, 담즙산 전환 균주의 양이 역치 수준 이상인 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복되는 치료 방법.
- 환자에서 담즙산 전환 균주를 증가시킴으로써 담즙산 대사 결함이 있는 궤양성 대장염 환자를 치료하는 방법으로서, 담즙산 전환 균주의 양이 역치 수준 이상인 공여자에서 유래한 분변 박테리아 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 담즙산 대사가 회복되는 치료 방법.
- 대상체의 장으로 담즙산 전환 박테리아를 전달하는 방법으로서, 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하되,
상기 미배양 분변 박테리아는 역치 수준 이상으로 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환하도록 선택되거나,
상기 건강한 인간 공여자의 대변에서 분변 박테리아는 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 생성하거나,
상기 건강한 인간 공여자는 역치 수준 이상의 2차 담즙산을 포함하는 대변을 생성하는 방법. - 방법으로서, 적어도 하나의 담즙산 전환 박테리아 균주를 포함하는 대상체의 분변 박테리아에 의해 생성된 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 미만인지 측정한 것에 기초하여 상기 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 약제학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 방법.
- 방법으로서,
분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 것인 단계; 및
미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하는 방법. - 방법으로서,
분변 박테리아 세포에 의해 전환된 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정하는 단계로서, 상기 분변 박테리아 세포는 건강한 인간 공여자의 대변에서 유래한 것인 단계;
상기 2차 담즙산의 수준이 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계;
미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법. - 방법으로서,
하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 건강한 인간 공여자의 대변에서 역치 수준 이상인지 측정하는 단계;
상기 하나 이상의 담즙산 전환 박테리아 균주의 상대 풍부도가 역치 수준 이상인지 측정한 것에 기초하여 상기 공여자의 분변 박테리아를 선택하는 단계로서, 선택된 분변 박테리아는 배양되지 않은 것인 단계; 및
미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 상기 선택된 분변 박테리아를 동결보호제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법. - 건강한 인간 공여자의 대변으로부터의 분변 박테리아 제제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 분변 박테리아는 1차 담즙산의 양을 2차 담즙산으로 전환시키고, 상기 2차 담즙산은 기능적 검정에서 기질과 함께 배양될 때 2차 담즙산의 역치 수준 이상이고, 상기 분변 박테리아 제제는 미배양 박테리아를 포함하고, 상기 2차 담즙산의 역치 수준은 적어도 100μM인 약제학적 조성물.
- 방법으로서, 미배양 분변 박테리아 제제를 생성하기 위해 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 분변 박테리아를 추출하는 단계를 포함하되, 상기 건강한 인간 공여자는 상기 공여자로부터의 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상 또는 10개 이상의 대변 샘플에서 역치 수준 이상의 2차 담즙산에 대해 사전 선택되는 방법.
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