KR20220020800A - 지연 붕괴형 캡슐 및 그의 제조 방법 - Google Patents

지연 붕괴형 캡슐 및 그의 제조 방법 Download PDF

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다케히로 니시카와
가쓰토시 이시이
가즈마 다카하시
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모리시타 진탄 가부시키가이샤
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Abstract

캡슐의 핵에 모종의 성분을 배합하는 것에 의해 캡슐의 붕괴를 지연시키는 기술을 제공하는 것으로, 캡슐 설계의 자유도를 크게 하는 것을 목적으로 한다. 핵, 상기 핵 상에 형성된 1층 이상의 중간층 및 상기 중간층 상에 형성된 최외층으로 이루어지는 심리스 캡슐에 있어서, 상기 핵이 활성 물질, 양성 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지를 함유하고, 상기 중간층의 적어도 1층이 융점 45℃ 이상의 유지를 함유하며, 상기 최외층이 수용성 천연 고분자를 함유하는, 지연 붕괴형 심리스 캡슐, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

지연 붕괴형 캡슐 및 그의 제조 방법
본 개시는, 심리스 캡슐 및 그의 제조 방법에 관한 것이고, 상세하게는, 캡슐의 붕괴를 지연시키는 것이 가능한 지연 붕괴형 심리스 캡슐 및 상기 지연 붕괴형 심리스 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
심리스 캡슐은, 입경의 제어 용이성이나 제조의 간략성 등의 관점에서, 많은 용도에 이용되고 있다. 특히, 비피더스균 등의 유용 세균을 봉입한 캡슐이나 멘톨 등의 향료를 봉입한 캡슐 등이 시판되고 있다. 그들 심리스 캡슐에서, 내용물(「핵」 또는 「핵제」라고도 말한다.)의 방출 시기를 제어하는 것이 검토되어 왔다.
일본 특허 5102401호(특허문헌 1)에는, 심리스 캡슐로서 대장에서 특이적으로 붕괴되는 것이 제안되어 있다. 또한, 일본 특허공개 2014-139200호 공보(특허문헌 2)에는, 활성 성분이 위 또는 소장에서 소실되는 일 없이 상기 활성 성분을 대장까지 도달시킬 수 있는 캡슐이 제안되어 있다. 그 외에도 많은 붕괴를 늦추는 기술이 존재하지만, 그들 제안 모두 캡슐의 최외층이나 중간층 등의 이른바 피막의 개량으로서, 피막 설계상에서의 자유도가 감소한다.
일본 특허 5102401호 일본 특허공개 2014-139200호 공보
본 개시는, 캡슐의 핵에 모종의 성분을 배합하는 것에 의해 캡슐의 붕괴를 지연시키는 기술을 제공하는 것으로, 캡슐 설계의 자유도를 크게 하는 것을 목적으로 한다.
발명자들은, 상기 목적을 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 캡슐의 핵에 양성(兩性) 계면활성제를 배합하는 것에 의해 상기 목적을 달성할 수 있는 것을 발견했다.
본 개시는, 이하의 태양을 제공한다.
[1] 핵, 상기 핵 상에 형성된 1층 이상의 중간층 및 상기 중간층 상에 형성된 최외층으로 이루어지는 심리스 캡슐로서,
상기 핵이 활성 물질, 양성 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지를 함유하고, 상기 중간층의 적어도 1층이 융점 45℃ 이상의 유지를 함유하며, 상기 최외층이 수용성 천연 고분자를 함유하는, 지연 붕괴형 심리스 캡슐.
[2] 상기 양성 계면활성제가 핵의 총중량에 대해서 3∼50중량%의 양으로 존재하는, [1]에 기재된 심리스 캡슐.
[3] 상기 양성 계면활성제가 인지질인, [1] 또는 [2]에 기재된 심리스 캡슐.
[4] 상기 인지질이 레시틴인, [3]에 기재된 심리스 캡슐.
[5] 상기 활성 물질이 한방약 엑기스, 팅크, 식물 엑기스, 동물 엑기스, 미생물 엑기스, 미생물 산생 엑기스, 과즙, 기능성 다당류, 폴리페놀, 비타민 C, 비타민 B, 아미노산, 미생물, 세균, 정유(精油), 항염증약, 스테로이드약, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 심리스 캡슐.
[6] 상기 수용성 천연 고분자가 젤라틴, 한천, 젤란 검, 카라기난, 퍼셀레란, 펙틴, 키토산, 알긴산, 커드란, 전분, 변성 전분, 풀루란, 만난 및 그들의 혼합물로부터 선택되는, [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 심리스 캡슐.
[7] 냉각된 액상유로 이루어지는 냉각액 중에, 동심 3중 노즐의 최내측의 노즐로부터 핵 액체를 토출하고, 해당 최내측 노즐의 외측의 중간 노즐로부터 중간층 액체를, 최외측 노즐로부터 최외층 액체를 동시에 적하하여, 심리스 캡슐을 형성하는, 심리스 캡슐의 제조 방법으로서,
상기 핵 액체가 활성 물질, 양성 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지를 함유하고, 상기 중간층 액체가 융점 45℃ 이상의 유지를 함유하며, 상기 최외층 액체가 수용성 천연 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 지연 붕괴형 심리스 캡슐의 제조 방법.
[8] 상기 양성 계면활성제가 핵의 총중량에 대해서 3∼50중량%의 양으로 존재하는, [7]의 심리스 캡슐의 제조 방법.
[9] 상기 양성 계면활성제가 인지질인, [7] 또는 [8]의 심리스 캡슐의 제조 방법.
[10] 상기 인지질이 레시틴인, [9]의 심리스 캡슐의 제조 방법.
[11] 상기 활성 물질이 한방약 엑기스, 팅크, 식물 엑기스, 동물 엑기스, 미생물 엑기스, 미생물 산생 엑기스, 과즙, 기능성 다당류, 폴리페놀, 비타민 C, 비타민 B, 아미노산, 미생물, 세균, 정유, 항염증약, 스테로이드약, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, [7]∼[10]의 심리스 캡슐의 제조 방법.
[12] 상기 수용성 천연 고분자가 젤라틴, 한천, 젤란 검, 카라기난, 퍼셀레란, 펙틴, 키토산, 알긴산, 커드란, 전분, 변성 전분, 풀루란, 만난 및 그들의 혼합물로부터 선택되는, [7]∼[11]의 심리스 캡슐의 제조 방법.
본 개시에서는, 양성 계면활성제를, 핵을 형성하는 배합제로서 배합하는 것만으로 캡슐의 붕괴를 지연시킬 수 있다. 그 결과, 지금까지 개발해 온 피막이나 중간층의 배합에 의한 붕괴 지연과 조합하는 것에 의해, 캡슐 설계의 자유도를 크게 할 수 있다. 또한, 이번 양성 계면활성제의 배합은, 배합량의 제어나 피막의 선택 등으로 캡슐의 붕괴 시간을 제어할 수 있어, 위에서는 붕괴되지 않는 장용성 캡슐, 위와 소장에서 붕괴되지 않는 대장 붕괴성 캡슐 외에, 섭취로부터 일정 시간 경과 후에 붕괴되는 시간의 팩터를 추가할 수 있으므로, 심리스 캡슐의 설계가 매우 용이해진다. 특히, 소장 하부부터 대장에 걸쳐서는 pH가 일정하지 않아, 피막이 산성이나 알칼리성에 견디는 조성에서는 그 부위에서의 방출(캡슐의 붕괴)을 제어하는 것이 곤란했지만, 본 개시의 시간 제어에 의해 pH가 일정하지 않은 부분에서의 붕괴 혹은 그것을 넘어선 부분에서의 붕괴도 가능해진다.
도 1은 3층 노즐을 이용하여 적하법으로 3층 구조의 심리스 캡슐을 제조하는 데 적합한 제조 장치의 노즐부의 모식적 단면도이다.
도 2는 실시예 및 비교예의 용출 실험의 결과를 나타내는 용출률과 시간의 변화를 나타내는 그래프이다.
본 개시는, 핵, 상기 핵 상에 형성된 1층 이상의 중간층 및 상기 중간층 상에 형성된 최외층으로 이루어지는 심리스 캡슐의 제공, 및 그 핵이 활성 물질, 양성 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지를 함유하고, 중간층의 적어도 1층이 융점 45℃ 이상의 유지를 함유하며, 최외층이 수용성 천연 고분자를 함유하는 것을 특징으로 한다.
각 구성을 이하에 설명한다. 한편, 이하, 유지에 관해서, 융점 40℃ 이상과 45℃ 이상의 2종류의 유지가 기재되어 있지만, 모두 유지이므로 융점 40℃ 이상의 유지의 설명 중에, 융점 45℃ 이상의 유지를 포함시켜 설명한다.
핵
본 개시의 심리스 캡슐의 핵에는, 활성 물질, 양성 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지가 이용된다. 본 개시에서는, 핵에 양성 계면활성제를 배합하는 것에 의해 캡슐의 붕괴를 지연시킬 수 있다.
심리스 캡슐의 핵에 배합되는 활성 물질로서는, 생체에 대한 약제나 기능성 성분으로, 예를 들면 한방약 엑기스, 팅크, 식물 엑기스, 동물 엑기스, 미생물 엑기스, 미생물 산생 엑기스, 과즙, 기능성 다당류, 폴리페놀, 비타민 C, 비타민 B, 아미노산, 미생물, 세균(예를 들면, 장내 유용 세균), 정유(예를 들면, 감귤류 유래 유지, 장미류 유래 유지 등), 항염증약(예를 들면, 록소프로펜 나트륨, 아세틸 살리실산 등), 스테로이드약(예를 들면 하이드로코르티손, 프레드니솔론 등), 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산 및 그들의 조합으로 이루어지는 군의 하나 이상으로부터 선택된다.
본 개시의 심리스 캡슐에 있어서, 핵 중의 활성 물질의 양은, 통상 1∼50질량%이며, 바람직하게는 5∼30질량%, 보다 바람직하게는 10∼20질량%이다. 50질량%보다 많으면, 캡슐화가 곤란해지고, 1질량%보다 적으면, 활성 물질의 효과가 발생하지 않는다.
본 개시의 심리스 캡슐의 핵은, 양성 계면활성제를 추가로 포함한다. 양성 계면활성제는, 그 양성 계면활성을 나타내는 분자 중에 양이온 구조 및 음이온 구조의 양방을 포함한다. 양성 계면활성제로는, 아미도베타인형이나 이미다졸린형 등이 예시되지만, 천연물 유래의 양성 계면활성제가 생물, 특히 사람에게 사용하는 경우에 유용하고, 그 경우 인지질, 구체적으로는 레시틴이 적합하게 사용된다. 양성 계면활성제의 사용량은, 활성 물질의 사용량과 그다지 변함없고, 통상 3∼50질량%, 바람직하게는 5∼30질량%, 보다 바람직하게는 10∼20질량%이다. 50질량%보다 많으면, 캡슐화가 곤란해지고, 3질량%보다 적으면, 양성 계면활성제를 사용하는 효과가 발생하지 않는다. 양성 계면활성제의 첨가에 의해, 활성 물질을 pH에 비의존적으로 체내에서 방출 시간을 제어할 수 있다. 아마 양성 계면활성제의 사용은, 고체 형태의 보지성이 높아지거나 융점이 높아지거나 하기 때문에 효과가 발휘되는 것으로 생각된다. 어쨌든 심리스 캡슐의 붕괴는, 체내의 pH의 변화에 비의존성이 되는 경향이 있다.
본 개시의 핵에는, 추가로 부형제, 안정화제, 양성 계면활성제 이외의 계면활성제, 보조제 또는 발포제 등의 배합제를 적절히 배합해도 된다. 이들 배합제의 양은, 특별히 제한되지 않지만, 본 개시의 심리스 캡슐의 기능을 저해하는 양이어서는 안 된다.
본 개시의 심리스 캡슐의 핵에는, 상기 성분 외에 융점이 40℃ 이상인 유지를 포함한다. 실제로는, 상기 성분은 융점 40℃ 이상의 유지에 용해 또는 현탁된다. 이와 같이 유지에 혼합하는 이유는 캡슐 제조 시에 존재하는 다량의 물 등에 의해 내용물이 영향을 받지 않기 때문이다. 본 개시에서는, 융점 40℃ 이상의 유지는, 식용 식물 유지, 식용 정제 가공 유지, 자당 지방산 에스터, 글리세린 지방산 에스터 등 및 이들의 혼합물이 이용된다. 한편, 융점 40℃ 이상의 유지 중에서 융점이 45℃ 이상인 유지는, 후술하는 중간층의 적어도 하나에 이용될 수 있다.
융점 40℃ 이상의 유지는, 식용 정제 가공 유지의 일본 농림 규격(평성 25년 12월 24일 농림수산성 고시 제3115호)에 의하면, 동물 유지, 식물 유지 또는 이들의 혼합 유지에 「수소첨가(수소를 첨가하여, 불포화 지방산을 포화화시킴으로써 융점 조정)」, 「분별(원심, 여과 또는 적하에 의해 분리 조작을 행하여, 융점이나 경도나 고체지(脂) 함량이 상이한 부분으로 나누는 것)」 및 「에스터 교환(촉매를 이용하여 지방산의 조성을 바꿈으로써 융점 조정)」 등의 기술에 의해 식용의 용도에 적합한 융점으로 조정한 유지이다. 본 개시의 핵에 이용하는 유지는, 특히 수소첨가(수첨)되어 있지 않은 유지(본 명세서에서는, 「비수소첨가 유지」라고 한다.)를 이용해도 된다. 비수소첨가 유지는, 전술한 바와 같이, 천연의 유지류에 수소첨가하여 융점을 조정한 유지가 아닌 것을 의미하고, 원료의 유지를 분별 또는 에스터 교환하여 융점 조정한 것이어도 된다. 한편, 본 개시에 기재된 「융점」이란 상승 융점(유지를 모세관 중에서 가열했을 때, 연화되어 상승을 시작하는 온도)을 말한다.
비수소첨가 유지는, 수소첨가 처리(이른바 수첨 처리)를 행하고 있지 않은 유지이며, 팜유계 유지가 적합하다. 팜유의 주요 지방산은, 팔미트산과 올레산이고, 이 2종류의 지방산으로 조성 비율 80% 이상이 되며, 실온에서는 반고형상이다. 이 팜유를 특정의 온도에서 분별하면, 저융점의 액상유와 고융점의 고체유로 나눌 수 있다. 저융점의 액체유에는 올레산이 많이, 고융점의 고체유에는 팔미트산이 많이 포함된다. 액체유는 팜 올레인, 고체유는 팜 스테아린(팔미트산이 조성 중에는 가장 많지만 팜 팔미틴이라고는 부르지 않는다)으로 관용적으로 불리고 있다. 또한, 팜유를 에스터 교환하는 것으로도 융점이 조정된 원하는 비수소첨가 유지를 얻을 수 있다. 또한 본 개시에서 이용하는 비수소첨가 유지는, 팜유의 분별유, 및 팜유 또는 해당 팜 분별유의 에스터 교환 유지를 각각 단독으로 사용하거나, 이들을 혼합하여 사용해도 된다.
본 개시에서 이용되는 비수소첨가 유지는, 구체적으로는, 팜유를 분별한 팜 스테아린, 팜 올레인, 팜 슈퍼 올레인, 팜 더블 올레인, 팜 미드 프랙션, 및 팜유 또는 해당 팜 분별유의 에스터 교환 유지, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 물론, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 개시에서 이용하는 융점 40℃ 이상의 유지는, 자당 지방산 에스터 또는 글리세린 지방산 에스터를 포함해도 된다. 자당 지방산 에스터는, 자당의 수산기에, 지방산(예를 들면, 스테아르산 또는 올레산) 등이 반응한 것으로, 통상 유화제로서 사용되고 있다. 글리세린 지방산 에스터는, 글리세린이 가지는 3개의 하이드록실기 중 1개 내지 2개에 지방산이 에스터 결합한 것으로, 역시 유화제로서 사용된다. 3개의 하이드록실기 모두에 결합한 것은, 지방 혹은 유지이며, 글리세린 지방산 에스터와는 구별되고 있다. 본 개시에서 이용하는 융점 40℃ 이상의 유지는, 식용 식물 유지, 식용 정제 가공 유지, 자당 지방산 에스터 또는 글리세린 지방산 에스터의 단독, 또는 그들의 혼합물을 이용해도 된다.
중간층
본 개시의 심리스 캡슐에서는, 핵의 외측에 1층 이상의 중간층이 형성된다. 즉 중간층은, 1층이어도 되고, 복수층이어도 된다. 복수층의 경우는, 각각의 층의 조성이 동일한 배합으로 이용해도, 다른 배합으로 이용해도 된다. 이하, 간단을 위해 중간층을 1층으로 하여 설명한다. 중간층에서는, 냉각 시에 고화를 제어할 수 있도록, 핵의 융점보다 2∼9℃, 바람직하게는 2∼8℃ 높은 융점을 갖는 것이 바람직하다. 융점이 2℃보다 작으면, 냉각 시에 내용물과 보호층이 섞이는 일이 일어나기 쉽고, 반대로 9℃보다 높으면, 중간층의 고화가 일어나지 않아, 심리스 캡슐의 형성에 지장을 초래한다.
중간층에는, 융점 45℃ 이상의 유지가 이용된다. 융점 45℃ 이상의 유지는, 전술한 융점 40℃ 이상의 유지 중에서 융점 45℃ 이상의 것이 선택된다. 구체적인, 융점 45℃ 이상의 유지의 예는, 상기 식물 (분별) 유지, 밀랍, 고도 경화유, 마가린, 쇼트닝 등이다.
중간층 중에는, 계면 장력이나 점성, 비중을 조정하기 위해서 레시틴이나 이산화 규소를 배합해도 된다. 이들 배합제의 양은, 특별히 제한이 없지만, 본 개시의 심리스 캡슐의 기능을 저해하는 양이어서는 안 된다.
최외층
본 개시의 심리스 캡슐은, 중간층의 외측이 추가로 최외층으로 피복된다. 최외층은, 수용성 천연 고분자를 포함한다. 수용성 천연 고분자는, 예를 들면 젤라틴, 카제인, 제인, 펙틴 또는 그의 유도체, 알긴산 또는 그의 염, 한천, 젤란 검, 카라기난, 퍼셀레란, 키토산, 커드란, 전분, 변성 전분, 풀루란, 만난 및 그들의 혼합물로부터 선택된다. 물론 수용성 천연 고분자는, 이들로 한정되지 않는다. 이들 수용성 천연 고분자는, 심리스 캡슐의 최외층 조성물의 전체 고형분 중량을 기준으로 하여 50중량%∼90중량%의 범위인 것이 바람직하다. 알긴산염, 젤란 검, 펙틴, 혹은 카라기난을 사용하는 경우는, 적절히 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염 등을 첨가해도 된다.
본 개시의 심리스 캡슐의 최외층은, 건조 상태에서 유연성을 부여하기 위해, 추가로 가소제를 함유해도 되고, 상기 가소제의 예로서, 글리세린, 소비톨 등을 들 수 있다. 상기 가소제의 배합량은, 건조 후의 피막 총중량을 기준으로 하여, 1∼50질량%, 바람직하게는 5∼40질량%, 보다 바람직하게는 15∼30질량%이다. 상기 가소제의 배합량이, 1질량% 미만이면 피막이 진공 건조에 견딜 수 없거나, 건조 상태에서 충분한 유연성을 유지할 수 없어 금 균열을 발생시키거나 하고, 50질량%를 초과하면 피막이 연화되어 고온에서 부착이나 녹음이 발생한다.
본 개시의 심리스 캡슐의 최외층은, 필요에 따라서, 상기 조성에 더하여, 향료, 감미제, 착색제, 파라벤 등의 방부제 등, 이 분야에 있어서 통상 사용되는 여러 가지 첨가제를 포함해도 된다. 이와 같은 첨가제를 이용하는 경우에 있어서의, 전체 첨가제의 합계 함유량은, 캡슐의 최외층이 되는 조성물 중의 전체 고형분 중량에 대해서, 예를 들면 0.01중량%∼10중량%이고, 바람직하게는 0.1중량%∼5중량%이다.
본 개시의 심리스 캡슐의 건조 후의 최외층은, 두께 10∼600μm, 바람직하게는 30∼400μm, 보다 바람직하게는 40∼250μm를 갖는 것이 바람직하다. 상기 최외층의 두께가, 10μm 미만이면 피막 강도가 낮아지기 쉽고, 600μm를 초과하면 내용물량이 적어지며, 붕괴성도 나빠지기 쉽다.
본 개시의 심리스 캡슐의 크기는, 특별히 한정적이지는 않지만, 직경 0.3∼10mm, 바람직하게는 1∼8mm를 갖는 것이 바람직하다. 상기 캡슐의 직경이 0.3mm 미만이면 심리스 캡슐의 층 구조의 중간층의 두께가 작아져, 수분의 침입을 막는 효과가 작아지기 쉽고, 8mm를 초과하면 삼키는 것이 곤란해지기 쉽다.
심리스 캡슐의 제조 방법
본 개시의 심리스 캡슐은, 3층 이상의 다중 노즐을 이용하는 적하법, 구체적으로는 3층 노즐을 이용하여 냉각액 중에 적하해 가는 방법을 들 수 있다(예를 들면, 일본 특허공개 소49-59789호 공보, 일본 특허공개 소51-8176호 공보 및 일본 특허공개 소60-172343호 공보).
본 개시의 캡슐의 제조에 있어서, 3층 노즐이 이용된 적하법을 이용하는 경우에는, 핵액을 제일 내측의 노즐로부터 토출하고, 최외층액을 제일 외측의 노즐로부터 토출하며, 중간의 노즐로부터는, 중간층액으로서 유지를 토출하는 것이 바람직하다. 토출 시에는, 정상 속도로 유하하는 냉각액 중에 일정 속도로 동시에 압출해서 복합 제트를 형성하여, 냉각액 중에 방출시키는 것에 의해, 냉각액과 피막 조성물 사이에 작용하는 표면 장력에 의해, 3층 구조 심리스 캡슐을 연속적으로 제조할 수 있다. 3층 노즐의 경우, 얻어진 캡슐은 3층의 구조를 갖고 있고, 그 제일 내측에는 핵이 포함되어 있다. 본 개시에서는, 상기 제조 시에, 핵 내에 양성 계면활성제를 첨가하는 것에 의해, 붕괴를 지연시킬 수 있고, 게다가 붕괴 시간을 제어할 수 있다.
도 1에, 3층 노즐이 이용된 적하법에 있어서, 3층 구조 심리스 캡슐을 제조하는 데 적합한 제조 장치의 노즐부의 모식적 단면도를 나타낸다.
도 1에는, 3층 노즐(A)로부터 토출된 심리스 캡슐 제트(B)가, 냉각액(8) 중에서 끊어져 각각의 심리스 캡슐(7)이 되어 가는 상태를 나타내고 있다. 3층 노즐(A)은, 내측 노즐(1), 중간 노즐(2) 및 외측 노즐(3)이 동심원상으로 존재하며, 내측 노즐(1) 중으로부터 캡슐의 핵이 되는 액(4)이 토출되고, 중간 노즐(2)(구체적으로는, 중간 노즐(2)과 내측 노즐(1) 사이)로부터 중간층이 되는 액이 토출되고, 외측 노즐(3)(구체적으로는, 외측 노즐(3)과 중간 노즐(2) 사이)로부터 최외층이 되는 액이 토출되어, 3종의 액이 동시에 토출되어 심리스 캡슐 제트(B)를 형성한다.
상기와 같이 하여 얻어진 심리스 캡슐(7)에 대해, 5℃∼30℃에서 2∼12시간의 통풍 건조를 행한다. 또한, 캡슐(7) 중의 수분 함량을 보다 낮게 할 필요가 있는 경우에는, 통풍 건조 후에 추가로 진공 건조 또는 진공 동결건조를 행해도 된다. 진공 건조에서는 진공도를 0.002∼0.5MPa 이하로 유지하고, 또한 진공 동결건조에서는 -20℃ 이하에서 동결시켜 건조시키는 방법이다. 진공 건조 또는 진공 동결건조에 요하는 시간은 특별히 한정되지 않는다. 일반적으로 5∼60시간, 바람직하게는 24∼48시간이다. 5시간 미만이면, 건조가 불충분하여, 캡슐(7) 내에 존재하는 물이 내용물에 악영향을 줄 수 있다.
상기의 방법으로 얻어진 심리스 캡슐은, 전술한 바와 같이, 양성 계면활성제(특히, 레시틴)가 핵 중에 포함되어 있으며, 그에 의해 심리스 캡슐의 붕괴를 지연시킬 수 있고, 게다가 그 붕괴 시간도 제어할 수 있다. 또한, 본 개시의 양성 계면활성제를 핵에 첨가할 뿐만 아니라, 피막층(특히, 최외층)에 내산성, 장용성 또는 대장 붕괴성 등을 부여해도 된다. 그들을 조합하여 심리스 캡슐의 붕괴성을 제어하는 것이 가능해진다. 본 개시의 심리스 캡슐에서는, 예를 들면, 소장 하부부터 대장에서 특이적으로 붕괴되도록 시간 제어하면, 모종의 약제나 기능성 식품을 특정 부위에 전달할 수 있어, 약제의 효과를 보다 높이는 것이 가능하게 된다.
[실시예]
본 개시를 실시예에 의해 더 상세하게 설명한다. 본 개시는, 이들 실시예는 본 발명의 예에 지나지 않는다.
실시예 1
(a) 핵용의 액: 식용 유지(다이요 유시제의 JC 오일: 융점 52±3℃) 47.17중량부, 식용 유지(다이요 유시제의 K9190: 융점 49±3℃) 11.79중량부 및 대두 레시틴 3.35중량부를 60℃에서 교반하여 균일 용해한 것 중에, 청색 1호 4.69중량부를 혼합하고, 현탁시킨 것을 핵용의 액으로 했다.
(b) 중간층용의 액: 식용 유지(다이요 유시제의 JC 오일: 융점 52±3℃) 9.30중량부 및 대두 레시틴 0.7중량부를 혼합하여 중간층용의 액으로 했다.
(c) 최외층용의 액: 젤라틴[젤리 강도: 280블룸(Bloom)] 17.48중량부, 글리세린 4.60중량부, 저메톡시(LM) 펙틴 0.92중량부 및 정제수 85.20중량부를 60℃에서 균일 혼합하여, 최외층용의 액으로 했다.
상기 핵용의 액을 동심 3중 노즐의 최내측 노즐로부터, 추가로 그 외측의 중간 노즐로부터 중간층용의 액을, 또한 최외측 노즐로부터 상기 최외층용의 액을 12℃로 냉각되고 유동하고 있는 유채유 중에 동시에 적하시키는 것에 의해 직경 6.0mm의 3층 구조 심리스 캡슐을 제작했다. 얻어진 3층 구조 심리스 캡슐을, 20℃에서 8시간 통풍 건조했다. 얻어진 심리스 캡슐을 이용하여 이하의 요령으로 용출 시험을 행했다.
용출 실험
산성액 및 중화액을 이하와 같이 조제했다.
산성액: 염화 나트륨 2.0g을 12N 염산 7.0mL 및 물에 녹여 1000mL로 한 것(pH 1.2)
중화액: 0.20mol/L의 인산 삼나트륨 수용액
상기에서 제조한 6알의 심리스 캡슐을, 패들법(도야마 산교 NTR·6400A, 회전수 50rpm)을 이용하여 산성액 750mL에 2시간 침지하고, 산성액 중의 색소 용출률을 630nm의 조건에서 측정, 용출률을 산출했다. 측정은 1시간마다 샘플링하여 행했다. 이어서, 산성액에 상기의 중화액을 가하여 pH 6.8로 조정하고, 동일한 방법으로 색소의 용출률을 2시간마다 샘플링하여 합계 26시간까지 측정했다. 측정은 모두 37.5℃에서 행해졌다. 색소 용출률(%)과 경과 시간(h)의 관계를 그래프에 기재하여, 도 2에 나타냈다.
실시예 2 및 비교예 1∼2
이하의 표 1에 나타내는 배합을 이용하여, 실시예 1과 마찬가지로 심리스 캡슐을 형성하고, 동일한 요령으로 용출 실험을 행했다. 결과를 실시예 1과 마찬가지로 도 2에 나타냈다.
Figure pct00001
상기 실시예 및 비교예와 도 2로부터 분명한 바와 같이, 실시예 및 비교예 모두 용출 실험의 개시로부터 대략 4시간 경과부터 색소가 용출되기 시작하지만, 실험 개시로부터 8시간 후, 비교예의 심리스 캡슐의 색소 용출률이 실시예의 심리스 캡슐의 색소 용출률의 배 정도가 되고, 그 후에는 차이가 크게 벌어져 가는 것을 알 수 있다. 비교예 1에서는, 핵액에 대두 레시틴이 포함되지 않은 심리스 캡슐이고, 비교예 2에서는 대두 레시틴의 배합량이 2.01중량부로 양적으로 적은 실험을 나타내고 있다. 실시예 1에서는 대두 레시틴의 배합량이 3.35중량부이고, 도 2로부터 보면 비교예 2에 비해 크게 차이가 있는 것을 알 수 있다. 이 실험 결과로부터, 대두 레시틴을 3중량부 초과하여 배합한 경우, 색소 용출률이 크게 저하되어, 그 배합량에 의해 어느 정도 제어될 수 있는 것처럼 생각된다. 예를 들면, 용출률이 20%를 기준으로 취하면, 실시예 1에서는 실험 개시 후 12시간에 그 값에 도달하지만, 실시예 2에서는 실험 개시 후 25시간 정도에서 그 값에 도달하는 상태인 것을 알 수 있어, 대두 레시틴의 배합량으로 용출률을 제어할 수 있는 것을 알 수 있다.
실시예 3
(a) 핵용의 액: JC 오일 47.17중량부, 식용 유지(IOI Oleo사제 Witocan 42/44: 융점 43±3℃) 11.79중량부 및 대두 레시틴 3.35중량부를 60℃에서 교반하여 균일 용해한 것 중에, 록소프로펜 나트륨 수화물(CAS80382-23-6) 4.69중량부를 혼합하고, 현탁시킨 것을 핵용의 액으로 했다.
(b) 중간층용의 액: JC 오일 4.65중량부, 상기 Witocan 42/44 4.65중량부 및 대두 레시틴 0.7중량부를 혼합하여 중간층용의 액으로 했다.
(c) 최외층용의 액: 젤라틴[젤리 강도: 280블룸(Bloom)] 17.48중량부, 글리세린 4.60중량부, 저메톡시(LM) 펙틴 0.92중량부 및 정제수 85.20중량부를 60℃에서 균일 혼합하여, 최외층용의 액으로 했다.
상기 핵용의 액을 동심 3중 노즐의 내측 노즐로부터, 추가로 그 외측의 중간 노즐로부터 중간층용의 액을, 또한 최외측 노즐로부터 상기 최외층용의 액을 12℃로 냉각되고 유동하고 있는 유채유 중에 동시에 적하시키는 것에 의해 직경 5mm의 3중 구조 심리스 캡슐을 제작했다. 얻어진 3층 구조 심리스 캡슐을, 20℃에서 8시간 통풍 건조했다.
실시예 2와 마찬가지로 패들법으로 용출 시험을 행하고, 하기 시험 조건에서 시험액에 용출된 록소프로펜 나트륨을 고속 액체 크로마토그래피(시마즈)에 의해 측정했다.
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 222nm)
컬럼: ODS(내경 4.6mm, 길이 15cm)
컬럼 온도: 40℃
이동상: 메탄올/물/빙초산/트라이에틸아민=600/400/1/1
유량: 0.5mL/min
상기에서 평가한 결과, 용출률을 제어할 수 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 4
(a) 핵용의 액: JC 오일 47.17중량부, K9190 11.79중량부 및 대두 레시틴 3.35중량부를 60℃에서 교반하여 균일 용해한 것 중에, 유산균말(Lactococcus lactis subsp. lactis JCM 7638의 동결건조물) 4.69중량부를 혼합하고, 현탁시킨 것을 핵용의 액으로 했다.
(b) 중간층용의 액: JC 오일 23.25중량부 및 난황 레시틴(큐피사제) 1.75중량부를 혼합하여 중간층용의 액으로 했다.
(c) 최외층용의 액: 카라기난(산쇼사제) 15부, 덱스트린(니치덴 화학사제 DE값 10 미만) 50.9부, 소비톨(미쓰비시상사 푸드텍사제) 3부, LM 펙틴(유니텍 푸즈사제) 10부, 염화 칼륨 1부, 염화 칼슘 0.1부를 정제수 400부에 용해시킨 것을 최외층용의 액으로 했다.
상기 핵용의 액을 동심 3중 노즐의 내측 노즐로부터, 추가로 그 외측의 중간 노즐로부터 중간층용의 액을, 또한 최외측 노즐로부터 상기 최외층용의 액을 20℃에서 유동하고 있는 유채유 중에 동시에 적하시키는 것에 의해 직경 7mm의 3중 구조 심리스 캡슐을 제작했다. 얻어진 3층 구조 심리스 캡슐을, 20℃에서 8시간 통풍 건조했다.
실시예 2와 마찬가지로 패들법으로 용출 시험을 행하고, 시험액에 누출된 유산균 수를, MRS 한천 배지(옥소이드사제)를 이용하여 평가했다.
평가한 결과, 용출률을 제어할 수 있는 것을 알 수 있었다.
본 개시에서는, 양성 계면활성제를 심리스 캡슐의 최내층(핵)에 배합하는 것에 의해, 캡슐의 붕괴를 지연시킬 수 있는 것이며, 심리스 캡슐의 붕괴를 제어하는 기술로, 산업상 이용가능성이 높다.
A…노즐 단면
B…심리스 캡슐 제트
1…내측 노즐
2…중간 노즐
3…외측 노즐
4…캡슐 핵 용액
5…중간층 용액
6…최외층 용액
7…3층 구조 심리스 캡슐
8…냉각액

Claims (12)

  1. 핵, 상기 핵 상에 형성된 1층 이상의 중간층 및 상기 중간층 상에 형성된 최외층으로 이루어지는 심리스 캡슐로서,
    상기 핵이 활성 물질, 양성(兩性) 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지를 함유하고, 상기 중간층의 적어도 1층이 융점 45℃ 이상의 유지를 함유하며, 상기 최외층이 수용성 천연 고분자를 함유하는, 지연 붕괴형 심리스 캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 양성 계면활성제가 핵의 총중량에 대해서 3∼50중량%의 양으로 존재하는, 심리스 캡슐.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 양성 계면활성제가 인지질인, 심리스 캡슐.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 인지질이 레시틴인, 심리스 캡슐.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 물질이 한방약 엑기스, 팅크, 식물 엑기스, 동물 엑기스, 미생물 엑기스, 미생물 산생 엑기스, 과즙, 기능성 다당류, 폴리페놀, 비타민 C, 비타민 B, 아미노산, 미생물, 세균, 정유(精油), 항염증약, 스테로이드약, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 심리스 캡슐.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 천연 고분자가 젤라틴, 한천, 젤란 검, 카라기난, 퍼셀레란, 펙틴, 키토산, 알긴산, 커드란, 전분, 변성 전분, 풀루란, 만난 및 그들의 혼합물로부터 선택되는, 심리스 캡슐.
  7. 냉각된 액상유로 이루어지는 냉각액 중에, 동심 3중 노즐의 최내측의 노즐로부터 핵 액체를 토출하고, 해당 최내측 노즐의 외측의 중간 노즐로부터 중간층 액체를, 최외측 노즐로부터 최외층 액체를 동시에 적하하여, 심리스 캡슐을 형성하는, 심리스 캡슐의 제조 방법으로서,
    상기 핵 액체가 활성 물질, 양성 계면활성제 및 융점이 40℃ 이상인 유지를 함유하고, 상기 중간층 액체가 융점 45℃ 이상의 유지를 함유하며, 상기 최외층 액체가 수용성 천연 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하는 지연 붕괴형 심리스 캡슐의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 양성 계면활성제가 핵의 총중량에 대해서 3∼50중량%의 양으로 존재하는, 심리스 캡슐의 제조 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 양성 계면활성제가 인지질인, 심리스 캡슐의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 인지질이 레시틴인, 심리스 캡슐의 제조 방법.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 물질이 한방약 엑기스, 팅크, 치료약, 식물 엑기스, 동물 엑기스, 미생물 엑기스, 미생물 산생 엑기스, 과즙, 기능성 다당류, 폴리페놀, 비타민 C, 비타민 B, 아미노산, 미생물, 세균, 정유, 항염증약, 스테로이드약, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 심리스 캡슐의 제조 방법.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 천연 고분자가 젤라틴, 한천, 젤란 검, 카라기난, 퍼셀레란, 펙틴, 키토산, 알긴산, 커드란, 전분, 변성 전분, 풀루란, 만난 및 그들의 혼합물로부터 선택되는, 심리스 캡슐의 제조 방법.
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