TW202120111A - 治療泛自閉症障礙之組合物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於治療泛自閉症障礙(autism spectrum disorder；ASD)之組合物及方法。本文提供醫藥組合物及調配物，該等包含來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物及選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型(例如，包含洛德乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri )之細菌分離株)，並且用該組合物治療ASD患者之方法。本發明進一步提供製造包含洛德乳酸桿菌之醫藥組合物之方法。

Description

治療泛自閉症障礙之組合物及方法

泛自閉症障礙(ASD)為特徵在於廣泛之社交互動及溝通異常以及侷限性興趣及重複行為之複雜神經發展病況。ASD通常出現在生命前三年期間且表現在特徵症狀或行為特質方面。ASD診斷現包括過去常常經單獨地診斷之數種病況：自閉症、待分類之廣泛性發展障礙(PDD-NOS)及亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)。全部此等病況現經如American Psychiatric Association's Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, 第五版(DSM-V)中所闡述之泛自閉症障礙診斷準則涵蓋在內。

除在此等主要診斷準則內所見之症狀譜系之外，ASD個體亦展現廣泛範圍之神經共生病症，包括智能障礙、癲癇以及焦慮及情緒障礙；以及非神經共生病症，包括血液血清素過多(blood hyperserotonemia)、免疫調節不良及GI功能不良(例如，慢性便秘、下痢、腹痛及胃食道逆流)。

哺乳動物在其胃腸(GI)道中具有多樣微生物物種。此等微生物之間及微生物與例如宿主免疫系統之宿主之間的相互作用塑造微生物相。健康微生物相為宿主提供多個效益，包括抗廣譜病原體拓殖性、基本營養素生物合成及吸收以及維持健康消化道上皮及適當地受控之全身性免疫之免疫刺激。不平衡微生物相(亦稱為『菌叢不良(dysbiosis)』或受破壞共生)可能會喪失其功能且導致對病原體之易感性增加、代謝概況更改或對可能導致局部或全身性發炎或自體免疫之促發炎信號的誘導。另外，此類受破壞微生物相可能感染一或多種進入病原體，此種情況可能會在其他症狀當中尤其導致疼痛、下痢、脹氣及便秘。因此，腸微生物相在腸之諸如病原性感染之許多病症之發病機制中起相當大作用。

將人類結腸微生物相植入或投與至患病患者之腸中稱為糞微生物相移植(Fecal Microbiota Transplantation，FMT)，亦常稱作糞細菌療法(fecal bacteriotherapy)。咸信FMT利用控制關鍵病原體之一系列不同之微生物，藉由產生不利於該等關鍵病原體之增殖及存活之生態環境來使消化道再恢復微生物群。FMT代表允許快速地復原正常組合性及功能性消化道微生物群落之治療方案。

FMT已用於治療難養芽孢梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)。亦建議FMT治療諸如大腸桿菌(E . coli )及抗萬古黴素腸球菌(Vancomycin resistant Enterococci，VRE)之其他消化道感染原。其需要經由結腸鏡、灌腸劑或經由鼻空腸管輸注呈均質化糞便或經培養糞便組分(諸如芽孢梭菌(Clostridia))形式之人類微生物相以植入結腸中且藉此排出或根除例如難養芽孢梭菌之病原性細菌。糞細菌療法亦成功地治療諸如ASD、帕金森氏病(Parkinson's Disease)及多發性硬化症以及慢性疲勞症候群之具有神經組分之病況。

在至少一些情況下，使糞細菌療法用以治療例如ASD之病況之精確機制為未知的。舉例而言，在糞細菌療法期間投與至患者之典型供體糞微生物相可含有數百個細菌菌株，且ASD治療所需之菌株一致性以及使該等所引入之菌株與彼此及患者內源性微生物體之細菌相互作用之機制很大程度上未知。此外，(i)不同供體樣品中之特定細菌菌株之一致性及相對豐度及(ii)特定細菌菌株在細菌療法受體之腸中之移植程度的潛在變化可能會導致關於糞細菌療法在罹患或易患病症之患者群中之功效的不確定性。

在一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株。

在另一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含乳酸桿菌之物種之細菌分離株；其中未經培養糞細菌製備物不包含乳酸桿菌屬之物種。

在另一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株，其中細菌混合物中之細菌分離株之活細胞相對豐度為至少10%。

在另一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中細菌混合物中之細菌分離株之活細胞相對豐度大於未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。

在另一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中細菌分離株為物種成員，其中細菌分離株為細菌混合物中之物種之唯一成員。

在另一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中未經培養糞細菌製備物不包含具有與細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株，其中細菌分離株移植至經組合物投與之個體迴腸中。

在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向個體投與(i)包含來源於人類供體糞便之細菌群或群落之醫藥組合物，其中細菌群或群落未經培養；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株。

在另一態樣中，本發明提供將洛德乳酸桿菌移植至人類腸中之方法，該方法包含向人類投與包含以下之醫藥組合物：(i)未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株；其中在投與組合物之後人類之腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度大於在投與組合物之前腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：自健康人類供體糞便提取細菌群或群落；及混合細菌群或群落與包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株；其中細菌群或群落未經培養。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：基於人類糞便供體之糞微生物相中之乳酸桿菌之至少一個成員之豐度選擇人類糞便供體；自供體糞便提取細菌群或群落，其中細菌群或群落包含乳酸桿菌之至少一個成員；及將細菌群或群落併入醫藥組合物中，其中細菌群或群落未經培養。

在另一態樣中，本發明提供製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體糞便提取細菌群或群落；及將所提取之細菌群或群落併入醫藥組合物中，其中細菌群或群落包含源自健康人類供體所攝取之益生菌之細菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供製造包含健康人類供體之細菌群或群落之醫藥組合物之方法，該方法包含：在供體攝取包含細菌菌株之益生菌之後自供體取得糞便；自糞便提取細菌群或群落，其中細菌群或群落包含細菌菌株；將細菌群或群落併入醫藥組合物中，其中細菌群或群落未經培養；且其中在供體攝取益生菌之前供體糞便不包含該細菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性真菌分離株，其中混合物中之真菌分離株之活細胞相對豐度為至少10%。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性真菌分離株；其中混合物中之真菌分離株之活細胞相對豐度大於未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性真菌分離株；其中真菌分離株為物種成員，其中真菌分離株為混合物中之物種之唯一成員。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞微生物製備物；及(ii)非病原性真菌分離株；其中未經培養糞微生物製備物不包含具有與真菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的真菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性真菌分離株，其中真菌分離株移植至經組合物投與之個體迴腸中。

在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向個體投與(i)包含來源於人類供體糞便之細菌群或群落之醫藥組合物，其中細菌群或群落未經培養；及(ii)真菌分離株。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：自健康人類供體糞便提取細菌群或群落；及混合細菌群或群落與真菌分離株；其中細菌群或群落未經培養。

在又另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：基於人類糞便供體之糞微生物相中之至少一個真菌成員之豐度選擇人類糞便供體；自供體糞便提取微生物群或群落，其中微生物群或群落包含至少一個真菌成員；及將微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落未經培養。

在另一態樣中，本發明提供製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體糞便提取微生物群或群落；及將所提取之微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落包含源自健康人類供體所攝取之益生菌之真菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供製造包含健康人類供體之微生物群或群落之醫藥組合物之方法，該方法包含：在供體攝取包含真菌菌株之益生菌之後自供體取得糞便；自糞便提取微生物群或群落，其中微生物群或群落包含真菌菌株；將微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落未經培養；且其中在供體攝取益生菌之前供體糞便不包含真菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；(ii)非病原性細菌分離株；及(iii)非病原性真菌分離株；其中混合物中之細菌分離株之活細胞相對豐度及/或真菌分離株之活細胞相對豐度為至少10%。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；(ii)非病原性細菌分離株；及(ii)非病原性真菌分離株；其中混合物中之細菌分離株及/或真菌分離株之活細胞相對豐度大於未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；(ii)非病原性細菌分離株；及(iii)非病原性真菌分離株；其中細菌分離株為第一物種之成員，其中細菌分離株為混合物中之第一物種之唯一成員；其中真菌分離株為第二物種之成員，其中真菌分離株為混合物中之第二物種之唯一成員。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞微生物製備物；(ii)非病原性細菌分離株；及(iii)非病原性真菌分離株；其中未經培養糞微生物製備物不包含具有與細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株，其中未經培養糞微生物製備物不包含具有與真菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的真菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；(ii)非病原性細菌分離株；及(iii)非病原性真菌分離株；其中細菌分離株及真菌分離株移植至經組合物投與之個體迴腸中。

在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向個體投與(i)包含來源於人類供體糞便之細菌群或群落之醫藥組合物，其中細菌群或群落未經培養；及(ii)非病原性細菌分離株；以及(iii)非病原性真菌分離株。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：自健康人類供體糞便提取細菌群或群落；及混合細菌群或群落與(i)非病原性細菌分離株及(ii)非病原性真菌分離株；其中細菌群或群落未經培養。

在又另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：基於人類糞便供體之糞微生物相中之至少一個細菌成員及/或至少一個真菌成員之豐度選擇人類糞便供體；自供體糞便提取微生物群或群落，其中微生物群或群落包含至少一個細菌成員及/或至少一個真菌成員；及將微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落未經培養。

在另一態樣中，本發明提供製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體糞便提取微生物群或群落；及將所提取之微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落包含源自健康人類供體所攝取之益生菌之細菌菌株及/或真菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供製造包含健康人類供體之微生物群或群落之醫藥組合物之方法，該方法包含：在供體攝取包含細菌菌株及/或真菌菌株之益生菌之後自供體取得糞便；自糞便提取微生物群或群落，其中微生物群或群落包含細菌菌株及/或真菌菌株；將微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落未經培養；且其中在供體攝取益生菌之前供體糞便不包含該細菌菌株及/或真菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中混合物中之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之活細胞相對豐度為至少10%。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中混合物中之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之活細胞相對豐度大於未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中細菌分離株為第一物種之成員，其中細菌分離株為混合物中之第一物種之唯一成員；其中真菌分離株為第二物種之成員，其中真菌分離株為混合物中之第二物種之唯一成員；其中古細菌分離株為第三物種之成員，其中古細菌分離株為混合物中之第三物種之唯一成員。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞微生物製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中未經培養糞微生物製備物不包含具有與細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株，其中未經培養糞微生物製備物不包含具有與真菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的真菌菌株，其中未經培養糞微生物製備物不包含具有與古細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的古細菌菌株。

在另一態樣中，本發明提供包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型移植至經組合物投與之個體迴腸中。

在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向個體投與(i)包含來源於人類供體糞便之細菌群或群落之醫藥組合物，其中細菌群或群落未經培養；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：自健康人類供體糞便提取細菌群或群落；及混合細菌群或群落與(i)非病原性細菌分離株及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中細菌群或群落未經培養。

在又另一態樣中，本發明提供包含以下之方法：基於人類糞便供體之糞微生物相中之至少一個成員之豐度選擇人類糞便供體；自供體糞便提取微生物群或群落，其中微生物群或群落包含至少一個成員；及將微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落未經培養，其中至少一個成員包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。

在另一態樣中，本發明提供製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體糞便提取微生物群或群落；及將所提取之微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落包含源自健康人類供體所攝取之益生菌之至少一個成員，其中至少一個成員包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。

在另一態樣中，本發明提供製造包含健康人類供體之微生物群或群落之醫藥組合物之方法，該方法包含：在供體攝取包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之益生菌之後自供體取得糞便；自糞便提取微生物群或群落，其中微生物群或群落包含至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；將微生物群或群落併入醫藥組合物中，其中微生物群或群落未經培養；且其中在供體攝取益生菌之前，供體糞便不包含至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之微生物。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2019年12月19日申請之美國臨時申請案第62/950,805號及2019年9月13日申請之美國臨時申請案第62/899,874號之權益，該等案以全文引用之方式併入本文中。

除非另外定義，否則本文所使用之全部技術及科學術語皆具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。

本說明書中所提及之全部公開案、專利及專利申請案皆以引用之方式併入本文中，其引用程度如同特定地且個別地指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用之方式併入一般。

除非上下文另外清楚地指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。舉例而言，「一元素」意謂至少一個元素且可包括超過一個元素。

如本文所使用之術語「實質上」在用於修飾品質時一般允許在無品質損失之情況下之特定變化程度。舉例而言，在某些態樣中，該變化程度可小於0.1%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、在1%-2%之間、在2%-3%之間、在3%-4%之間、在4%-5%之間或大於5%或10%。

在提供一定範圍之值之情況下，應理解，彼範圍之上限與下限之間之各中間值及彼陳述範圍內之任何其他陳述值或中間值涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在陳述範圍內經受任何特定排他性限制。若陳述範圍包括限制中之一或兩者時，排除彼等所包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。

為避免任何疑問，當本文所使用之諸如「約」、「至少」、「至少約」、「至多」、「小於」、「大於」、「在……內」或其類似術語或片語之術語或片語跟隨有一系列數目清單之百分比時，該等術語或片語視為修飾系列或清單中之每一數目之百分比，不論副詞、介詞或其他修飾片語是否再現於每一個成員之前均如此。

如本文所使用之術語「相對豐度」係指特定種類之生物(例如，細菌菌株、物種或屬)相對於某一群落中之具有類似性質之全部生物(例如，未經培養糞細菌製備物或細菌混合物)的相對表示。相對豐度係藉由將特定種類之生物之數目除以某一群落中之具有類似性質之全部生物之總數目來計算。在一態樣中，藉由qPCR，將用靶向所關注之特定細菌菌株之16S引子生成之PCR產物與用靶向全部16S序列之通用引子生成之PCR產物進行比較來量測相對豐度。參見例如Chu, N.,等人, 「Profiling living bacteria informs preparation of fecal microbiota transplantations.」PLoS One 12(1): 1-16 (2017)。在另一態樣中，基於經由如Gevers等人, 「The treatment-naïve microbiomes in new-onset Crohn's disease.」Cell Host & Microbe , 15(3):382-92(2014)中所描述之高通量定序偵測之序列讀段之數目來量測相對豐度。在一態樣中，高通量定序係基於16S rRNA基因定序。在另一態樣中，高通量定序係基於微生物總體基因體定序(whole-genome short-gun metagenomic sequencing)。除非另外規定，否則本文所提及之細菌相對豐度係經由如Gevers等人,Cell Host & Microbe , 15(3):382-92(2014)中所描述之靶向V4可變區之16S rRNA之高通量定序來量測。在另一態樣中，如Chu等人,PLoS One 12(1): 1-16 (2017)中所示，使用單疊氮化丙錠(PMA)以區分活糞微生物與死糞微生物。

如本文所使用之術語「治療(treating)」係指(i)完全或部分抑制疾病、病症或病況，例如遏制其發展；(ii)完全或部分緩解疾病、病症或病況，例如引起疾病、病症及/或病況消退；或(iii)完全或部分防止疾病、病症或病況在可能易患疾病、病症及/或病況、但尚未診斷為患有疾病、病症及/或病況之患者中出現。類似地，「治療(treatment)」係指治療性治療及防治性或預防性措施。在泛自閉症障礙之情形下，「治療(treat/treating)」涵蓋減輕、改善與泛自閉症障礙相關之一或多種症狀、延緩其發作、抑制其發展或減輕其嚴重程度。

如本文所使用之「個體」係指包括人類、實驗室動物(例如，靈長類動物、大鼠、小鼠)、家畜(例如，母牛、綿羊、山羊、豬、火雞、雞)及家養寵物(例如，狗、貓、嚙齒動物等)之任何動物個體。較佳個體為人類個體。人類個體可為小兒、成年或老年個體。在一些態樣中，術語「患者」及「個體」可互換使用。個體可為健康的或可能患有ASD之一或多種症狀。

如本文所使用之「微生物相」及「生物叢」係指可持續性地及暫時性地活在個體身體之中或之上之微生物群落，包括真核生物、古細菌、細菌及病毒(包括細菌病毒(亦即，噬菌體))。「糞微生物相」或「糞微生物相製備物」係指存在於個體糞便中或由個體糞便製備之微生物群落。通常，本文所描述之醫藥組合物係藉由在將糞微生物相自糞便純化之後不對其進行培養之情況下將此類糞微生物相併入組合物中來製備。本文中之「未經培養糞細菌製備物」係指已自一或多個糞便樣品收取、提取或純化之多個活細菌菌株，其中菌株未經培養(例如，在培養基中)。

在一些態樣中，未經培養糞細菌製備物包含非經選擇糞細菌。本文中之「非經選擇糞細菌」係指自一或多個糞便樣品提取之活糞細菌菌株群或群落(例如，存在於糞微生物相中)，其中所提取之群或群落不經受有意地選擇特定細菌類型、狀態或分類類別(例如，藉由故意地移除特定細菌菌株、用諸如乙醇或氯仿之試劑處理群或群落或培養)之環境條件。該非經選擇糞細菌可包含含量與正常健康人類之糞或腸微生物相中之對應細菌菌株成比例之細菌菌株。經採取以非選擇性地自糞便樣品提取糞細菌群或群落之步驟可包括例如均質化及過濾糞便樣品以分離糞細菌菌株與諸如纖維及粗糙粒狀物質之非細胞糞便材料以及例如真核宿主細胞及病毒。在本文中，通常，非經選擇糞細菌製備物可在好氧或厭氧條件或其組合中製備。在某些態樣中，非經選擇糞細菌製備物包含全部或實質上全部糞便樣品之糞微生物相之細菌。在某些態樣中，非經選擇糞細菌製備物包含全部或實質上全部糞便樣品之糞微生物相之菌株。在某些態樣中，非經選擇糞細菌製備物包含全部或實質上全部糞便樣品之糞微生物相之物種。在某些態樣中，非經選擇糞細菌製備物包含全部或實質上全部糞便樣品之糞微生物相之屬。在某些態樣中，非經選擇糞細菌製備物包含全部或實質上全部糞便樣品之糞微生物相之門。因此，該非選擇性糞微生物相可實質上相似於在該糞便樣品中發現之微生物成分及細菌群或群落結構。

在一態樣中，未經培養細菌群或群落包含至少2、5、10、20、30、40、50、100、200、300、400、500或600個細菌物種或菌株。在另一態樣中，未經培養細菌群或群落包含在2個與5個、5個與10個、10個與20個、20個與30個、30個與40個、40個與50個、50個與60個、60個與100個、100個與200個、200個與300個、300個與400個、400個與500個或500個與600個之間之細菌物種或菌株。

在一態樣中，未經培養糞細菌及/或非經選擇糞細菌製備物不包含抗細菌群抗生素。

在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物之製造可涉及選擇特定細菌類型、狀態或分類類別(例如，藉由故意地移除特定細菌菌株及/或用諸如乙醇或氯仿之選擇性試劑處理群)之步驟。在某些態樣中，可使此類未經培養糞細菌製備物與一或多個細菌分離株組合以形成用於併入醫藥組合物中之細菌混合物。舉例而言，可使糞便或自糞便提取之糞細菌與諸如乙醇之選擇性試劑一起培育一段時間，在培育之後移除乙醇，且將經培育之細菌與一或多個細菌分離株混合以產生細菌混合物。在一態樣中，在與選擇性試劑一起培育之後殘留於製備物中之活細菌實質上包含孢子或由孢子組成。

在本文中，未經培養糞細菌製備物區別於諸如細菌分離株之單個經純化細菌菌株。如本文所使用之「細菌分離株」係指藉由經由與單個前身細菌細胞進行二分裂來進行增殖(例如，藉由培養細菌)而生成的經分離之實質上基因一致細菌細胞群。通常，細菌分離株原先在固體培養基上或經由於液體培養物中之連續稀釋而分離為單個細胞或基因純細胞群，例如分離為單個菌落，且其後進行保存(例如，保存為冷凍儲備液)以提供始終如一且穩定之分離株源。一旦經分離，則在一些態樣中，細菌分離株可生長為純細胞培養物；在其他態樣中，多個細菌分離株可同時在同一容器中生長為混合培養物。在細菌情形下，術語「實質上基因一致」係指未經污染之純細菌分離株組合物中之不同細胞由於其自共同前身進行增殖而共用之極高(例如，＞ 99.9%)基因一致性，但解釋因相對稀有突變累積所致之細胞之間的微小基因相異性。一般而言，細菌分離株與純細菌細胞培養物同義。通常，在本文中，細菌分離株係由非病原性細菌組成。在一態樣中，細菌分離株可為益生菌或益生菌中之成分。

如本文所使用之術語「細菌混合液」有時稱為「細菌共生物種(bacterial consortium)」或「合成細菌混合物」，係指包含所界定之多個細菌分離株共生物種之經工程改造細菌混合物。術語「所界定之多個細菌分離株共生物種」意指細菌混合液含有兩個或更多個細菌分離株，且混合液中之各細菌分離株之一致性為已知的，且因此混合液可始終如一地產生(例如，藉由組合經分離細菌菌株)以在獨立批次中具有穩定組成及特性。本文中之細菌分離株之「一致性」可指獨特地將分離株識別為不同於一或多個其他細菌分離株或細菌菌株之分離株之任何特徵。識別細菌分離株特徵之實例包括諸如16S rRNA序列之核苷酸序列、核酸之一或多個編碼或非編碼區域之序列及整體基因體序列、基因表現量、生理或代謝特質、或諸如染色模式或細胞壁特徵之解剖特質。

如本文所使用之「細菌混合物」係指包含活細菌細胞之經工程改造組合物，其在一些態樣中可包括一或多個非病原性細菌分離株及/或未經培養細菌細胞製備物。在一些態樣中，細菌混合物包含一或多個非病原性細菌分離株。在一些態樣中，細菌混合物包含未經培養糞細菌製備物。在一些態樣中，細菌混合物包含一或多個非病原性細菌分離株及未經培養糞細菌製備物。

如本文所使用之「真菌分離株」係指藉由經由與單個前身真菌細胞進行二分裂來進行增殖(例如，藉由培養真菌)而生成的經分離之實質上基因一致真菌細胞群。通常，真菌分離株原先在固體培養基上或經由於液體培養物中之連續稀釋而分離為單個細胞或基因純細胞群，例如分離為單個菌落，且其後進行保存(例如，保存為冷凍儲備液)以提供始終如一且穩定之分離株源。一旦經分離，則在一些態樣中，真菌分離株可生長為純細胞培養物；在其他態樣中，多個真菌分離株可同時在同一容器中生長為混合培養物。在真菌情形下，術語「實質上基因一致」係指未經污染之純真菌分離株組合物中之不同細胞由於其自共同前身進行增殖而共用之極高(例如，＞ 99.9%)基因一致性，但解釋因相對稀有突變累積所致之細胞之間的微小基因相異性。一般而言，真菌分離株與純真菌細胞培養物同義。通常，在本文中，真菌分離株係由非病原性真菌組成。在一態樣中，真菌分離株可為益生菌或益生菌中之成分。

本文所描述之關於細菌分離株或與細菌分離株相關之任何態樣可同樣適用於真菌分離株。舉例而言，本文中關於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物之全部揭示內容及描述皆同樣適用於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個真菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物。進一步舉例而言，本文中關於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物之全部揭示內容及描述皆同樣適用於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株及一或多個真菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物。

如本文所使用之「古細菌分離株」係指藉由經由與單個前身古細菌細胞進行二分裂來進行增殖(例如，藉由培養古細菌)而生成的經分離之實質上基因一致古細菌細胞群。通常，古細菌分離株原先在固體培養基上或經由於液體培養物中之連續稀釋而分離為單個細胞或基因純細胞群，例如分離為單個菌落，且其後進行保存(例如，保存為冷凍儲備液)以提供始終如一且穩定之分離株源。一旦經分離，則在一些態樣中，古細菌分離株可生長為純細胞培養物；在其他態樣中，多個古細菌分離株可同時在同一容器中生長為混合培養物。在古細菌情形下，術語「實質上基因一致」係指未經污染之純古細菌分離株組合物中之不同細胞由於其自共同前身進行增殖而共用之極高(例如，＞ 99.9%)基因一致性，但解釋因相對稀有突變累積所致之細胞之間的微小基因相異性。一般而言，古細菌分離株與純古細菌細胞培養物同義。通常，在本文中，古細菌分離株係由非病原性古細菌組成。在一態樣中，古細菌分離株可為益生菌或益生菌中之成分。

本文所描述之關於細菌分離株或與細菌分離株相關之任何態樣亦可同樣適用於古細菌分離株。舉例而言，本文中關於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物之全部揭示內容及描述皆同樣適用於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個古細菌分離株(及/或一或多個真菌分離株)之未經培養糞細菌製備物之混合物。進一步舉例而言，本文中關於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物之全部揭示內容及描述皆同樣適用於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株及一或多個古細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物。類似地，本文中關於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物之全部揭示內容及描述皆同樣適用於包含增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株、一或多個真菌分離株及一或多個古細菌分離株之未經培養糞細菌製備物之混合物。

如本文所使用之「治療有效量」、「有效量」或「醫藥活性劑量」係指有效地治療附名疾病、病症、病況或症狀之組合物之量。

如本文所使用之「經分離」或「經純化」係指已(1)在最初產生時(不論其最初在自然界中或在實驗環境中產生)與其所締合之組分中之至少一些分離及/或(2)人類手動產生、製備、純化及/或製造的細菌或其他實體或物質。經分離或經純化細菌可與至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多之其最初締合之其他組分分離。

如本文所使用之關於細菌或任何其他生物或實體之術語「非病原性」包括不能造成或影響含有該生物或實體之宿主有機體之疾病、病症或病況的任何該生物或實體。

如本文所使用之「孢子」或「孢子」群包括一般具活性、相比相同細菌之無性形式而言對諸如熱之環境影響及殺菌試劑更具抗性且通常能夠發芽及生長的細菌(或其他單細胞生物)。「孢子形成物」或「能夠形成孢子」之細菌為含有基因及用以在合適環境條件下產生孢子之其他所需能力的彼等細菌。

如本文所使用之「菌落形成單位」(CFU)係指給定樣品中之活微生物細胞之數目估計值。CFU數值可藉由如同用於測定樣品中之活細菌細胞數目之標準方法一般計數瓊脂盤上之菌落數目來加以評估。

如本文所使用之「活」意謂具有增殖能力。細菌群之活力可作為細胞之膜完整性之函數來加以監測。具有缺陷膜之細胞視為死或瀕死的，而具有完整膜之細胞視為活的。舉例而言，使用SYTO 9及碘化丙錠以染色且區分活細菌與死細菌。參見Stocks,Cytometry A . 2004年10月;61(2):189-95。細胞活力亦可經由例如基於PCR之方法之分子活力分析來加以評估，該等分析可區分活細胞相關核酸與失活細胞相關核酸。參見Cangelosi及Mescheke,Appl Environ Microbiol. 2014年10月; 80(19): 5884-5891。

如本文所使用之「向農多樣性指數(Shannon Diversity Index)」係指使用式

解釋存在於給定群落中之物種之豐度及均勻度之多樣性指數，其中H為向農多樣性指數，R為群落中之物種之總數目，且p_i 為由第i 物種構成之R之比例。較高值指示多樣且均等分佈之群落，且0之值指示僅一個物種存在於給定群落中。為供進一步參考，參見Shannon及Weaver, (1949)The mathematical theory of communication . The University of Illinois Press, Urbana. 第117頁。

如本文所使用之「抗生素」係指用於藉由殺滅細菌、抑制細菌生長或減少細菌活力來治療及/或預防細菌性感染之物質。

如本文所使用之「不良事件(AE)」係指導致手術或微生物相相關徵象或症狀之任何劑量。如本文所使用之「嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)」係指導致死亡或危及生命之任何劑量下之任何醫療事件(medical occurrence)。如本文所使用之「危及生命」係指患者在事件時處於死亡風險下之事件。不良事件係根據一般熟習此項技術者所使用之量表(例如，國家癌症研究院(NCI)不良事件常用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE))進行分級。

本文描述包含細菌之醫藥組合物及使用醫藥組合物治療ASD之方法。泛自閉症障礙(ASD)為特徵在於社交互動及溝通障礙、侷限性興趣及重複行為之神經發展病症。患泛自閉症個體經歷自輕度至嚴重之廣泛地變化之程度及類型之障礙。儘管鼓勵早期偵測及干預以最大化效益且減輕症狀嚴重程度，但任何年齡之個體均可受益於可減輕症狀且增加技能及能力之干預及療法。適用於本文所描述之方法之個體包括但不限於診斷為患有或疑似患有泛自閉症障礙之人類。在一些情況下，適用於本文所提供之方法之個體視為處於罹患ASD之經增加風險(例如，中度或高風險)下。在一些情況下，個體已診斷為患有符合如DSM-V中所闡述之ASD診斷準則之病況。在其他情況下，個體具有自閉症、亞斯伯格氏病症或待分類之廣泛性發展障礙(PDD-NOS)之公認DSM-IV診斷。

在不受理論束縛之情況下，微生物體(microbiome)功能可經由包括例如受損消化道障壁完整性、經調節之黏膜免疫組織及經不恰當地刺激之迷走神經的數個相關路徑而與ASD症狀有關。此外，在不受理論束縛之情況下，ASD微生物體可誘導影響局部及全身性發炎性緊張度之黏膜免疫細胞變化。患有ASD之兒童中之經更改之免疫活性與經更改之微生物體組成相關且在亦經歷GI症狀之患有ASD之兒童子組中更明顯。舉例而言，黏膜免疫細胞群功能係針對患有ASD及GI症狀之兒童中之發炎性概況發生更改。全部ASD兒童中之周邊Treg群減少，而僅在患有ASD及GI症狀之兒童中發現Treg與發炎性Th17細胞比更改。較低Treg與發炎性Th17比暗示自體免疫病症。此外，在患有ASD之個體之腦中發現經更改之免疫細胞群。在ASD腦皮質中，造孔緊密接合蛋白增多且障壁密封TJ蛋白減少，指示血腦障壁功能更改。患有ASD之個體皮質中之血管周圍之血管周淋巴球(CD4+、CD8+ T細胞及B細胞)顯著地增多，指示發炎性活動增多。

在一態樣中，此處經治療之ASD個體展現經減少之障壁保護性SCFA (例如，丁酸鹽)產生及/或經增加之障壁破壞性苯酚(例如，4EPS、對甲酚)。在另一態樣中，此處經治療之ASD個體展現受損消化道障壁完整性，此種情況可能導致以下中之一或多者：細菌產物及GI代謝物之易位增加、血清代謝物更改、局部發炎及GI痛以及導致行為異常之LPS誘導之IFNγ、IL-6及TNF活化。

在一態樣中，此處經治療之ASD個體展現微生物體多樣性及組成差異及/或經更改之MAMP (例如LPS)信號局部免疫群表現。在另一態樣中，此處經治療之ASD個體展現經調節之黏膜免疫組織，此種情況可能導致以下中之一或多者：針對更強發炎性概況之Treg及Th群之黏膜及周邊群變化、IL-17a及其他細胞介素誘導、局部發炎及GI痛以及全身性/神經元發炎及行為異常。

在一態樣中，此處經治療之ASD個體展現腸神經系統之微生物刺激。在另一態樣中，此處經治療之ASD個體展現經不恰當地刺激之迷走神經，此種情況可能導致以下中之一或多者：迷走神經依賴性室旁核活動誘導、催產素及其他神經肽之內源性產生、行為調節、對GI運動具有影響之腸神經系統之可能性調節。

在本發明之態樣中，醫藥組合物包含有包含例如非經選擇糞細菌之未經培養糞細菌製備物之細菌混合物。在一態樣中，細菌混合物包含單個細菌分離株或多個細菌分離株(例如，呈細菌混合液形式)。在一態樣中，醫藥組合物包含細菌混合物，該細菌混合物包含：(i)未經培養糞細菌製備物；及(ii)至少一種細菌分離株。此類細菌混合物可稱為增濃、補充或「摻加」有一或多個細菌分離株之未經培養糞細菌製備物。可藉由使來源於健康供體糞便樣品(例如，糞微生物相)之未經培養糞細菌製備物增濃或摻加有一或多個非病原性細菌分離株來產生其中一或多個特定細菌菌株(亦即，一或多個所摻入之細菌分離株)之量可經考量且經精確地控制之組合物。在不受理論束縛之情況下，舉例而言，在摻加至未經培養糞細菌製備物中之至少一個細菌分離株對個體(例如，患有或易患ASD之一或多種症狀)治療至關重要或參與個體治療、但就其自身而言不足以在個體中生成增強型或最佳治療反應之情況下，此種情況為有利的。益生菌之信賴之處在於其與單個細菌分離株或幾個細菌分離株投與相關之作用。與益生菌不同，向ASD個體投與一或多個細菌分離株以及未經培養糞細菌製備物(亦即，來源於健康供體)為個體提供所投與細菌分離株結合有存在於未經培養微生物製備物中之額外糞細菌菌株所賦予之多因子效益的優點。此等額外糞細菌菌株可組合以例如提供所需情形或相互作用(例如，經由一或多個經釋放因子)來使得細菌分離株能夠在個體中誘導最佳反應，或可直接在個體中誘導與細菌分離株誘導之反應組合及/或協同之反應以治療個體(例如，對由宿主細胞進行之細胞介素產生之調節)。因此，在某些態樣中，包含一或多個細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之混合物之醫藥組合物可比包含單獨細菌分離株之組合物更加有效地治療個體(例如，患有或易患ASD之一或多種症狀)。

使未經培養糞細菌製備物增濃、補充或摻加有一或多個微生物分離株(以產生未經培養糞細菌製備物之「經摻加」型式)具有優於不具有經增濃、補充或摻加之微生物分離株之未經培養糞細菌製備物的許多優勢。舉例而言，第一，在不受理論束縛之情況下，添加至未經培養糞細菌製備物中之一或多個細菌分離株可能在用於製造未經培養糞細菌製備物之供體源性糞便中之細菌菌株當中未經表示或僅以低相對豐度存在。因此，向未經培養糞細菌製備物中添加一或多個細菌分離株可增加經細菌混合物投與之患者消化道中一或多個對應細菌菌株(亦即，源自一或多個所摻入之細菌分離株)之相對豐度，藉此增加所需細菌菌株移植至患者消化道中之可能性。舉例而言，未經培養糞細菌製備物中之相對低豐度之細菌菌株(例如，洛德乳酸桿菌)可駐存於供體腸黏膜層或小腸中且因此一般不以高含量存在於用於製造未經培養糞細菌製備物之供體糞便中。第二，在不受理論束縛之情況下，所摻加之未經培養糞細菌製備物亦可降低供體糞便中(例如，在不同時間自相同供體收集糞便之間或不同供體糞便之間)細菌菌株組成之不均一性。舉例而言，特定細菌菌株在一些供體糞便中存在或豐富、但在其他供體糞便中不存在或豐度低(例如，洛德乳酸桿菌，參見圖1)。此類問題可藉由使供體源性未經培養糞細菌製備物補充有在供體中顯示可變含量之一或多個微生物分離株來解決。第三，在不受理論束縛之情況下，經摻加型式亦可促進或增強重要菌株或功能物冗餘。菌株在供體源性糞便提取物藥品中之存在不保證菌株在投與至患者時移植。移植成效可視諸如患者消化道微生物相之生態、菌株在藥品中之豐度及微生物菌株之遺傳的各種因素而定。若微生物物種與患者消化道中之所需功能物相關，則在治療期間將物種/功能物引入患者消化道中之可能性可藉由共投與藥品中之物種之多個不同菌株來增加。因此，若所需物種在藥品之糞微生物組分中由特定菌株表示，則在所摻入之組分中引入物種之不同菌株可增加菌株中之一者移植以賦予所需功能物的可能性。

使未經培養糞細菌製備物增濃、補充或摻加有一或多個微生物分離株(例如，以使用供體源性糞便提取物作為「骨幹」來產生經摻加型式)亦具有優於在無未經培養糞細菌製備物之情況下使用相同一或多個微生物分離株(例如，單個細菌分離株或細菌分離株共生物種)的許多優勢。第一，在不受理論束縛之情況下，經摻加型式使得能夠在不使產物品質折衷之情況下降低經投與以治療患者之分離株共生物種之複雜度(亦即，分離株數目)，此舉改善製造時刻表且降低成本。第二，在不受理論束縛之情況下，經摻加之組合物可潛在地改善一或多個細菌菌株在受體消化道中之移植。第三，在不受理論束縛之情況下，若藉由消化道細菌預防或治療病症之基礎作用機制為未知的，則在組合物中包括來自健康供體之整體微生物群落確保預防或治療機制之基礎微生物經表示。

在另一態樣中，包含一或多個細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之混合物之醫藥組合物可比包含單獨未經培養糞細菌製備物之組合物更加有效地治療個體(例如，患有或易患ASD之一或多種症狀)。舉例而言，在不受理論束縛之情況下，添加至未經培養糞細菌製備物中之細菌分離株可具有未經培養糞細菌製備物中所缺乏之活性(亦即，有效地治療或預防ASD之一或多種症狀)，此係例如因為未經培養糞細菌製備物缺乏與細菌分離株相同之分類類別之細菌菌株(或缺乏與細菌分離株具有高於臨限位準之基因一致性%之細菌菌株)，或因為基因上對應於細菌分離株(例如，在與細菌分離株相同之分類類別中)之細菌菌株豐度低於未經培養糞細菌製備物中之臨限位準。

在一態樣中，醫藥組合物包含細菌分離株及缺乏與細菌分離株相同之分類類別之細菌菌株之未經培養糞細菌製備物(例如，由健康人類供體之糞微生物相製備)。舉例而言，細菌分離株可屬於不存在於未經培養糞細菌製備物中之門、綱、目、科、屬或物種。在另一態樣中，醫藥組合物包含細菌分離株及缺乏與細菌分離株具有100%基因一致性之細菌菌株之未經培養糞細菌製備物(例如，如藉由比較細菌分離株之16S rRNA序列與未經培養糞細菌製備物之細菌菌株之16S rRNA序列之間或總體基因體序列之間的基因一致性所測定)。在另一態樣中，醫藥組合物包含細菌分離株及缺乏與細菌分離株具有大於80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%基因一致性之細菌菌株之未經培養糞細菌製備物(例如，如藉由比較細菌分離株之16S rRNA序列與未經培養糞細菌製備物之細菌菌株之16S rRNA序列之間或總體基因體序列之間的基因一致性所測定)。

在另一態樣中，醫藥組合物包含細菌分離株及包含與細菌分離株相同之分類類別、但處於低於臨限位準之豐度或相對豐度下之一或多個細菌菌株之未經培養糞細菌製備物(例如，由健康人類供體之糞微生物相製備)。舉例而言，未經培養糞細菌製備物可包含屬於與細菌分離株相同之門、綱、目、科、屬或物種、但處於低於臨限位準之豐度或相對豐度下之一或多個細菌菌株。在各個態樣中，與細菌分離株相同之分類類別之未經培養糞細菌製備物之一或多個細菌菌株可低於10¹ 、10² 、10³ 、10⁴ 、10⁵ 、10⁶ 、10⁷ 、10⁸ 、10⁹ 或10¹⁰ 個CFU/單位重量(例如，公克)之未經培養糞細菌製備物的臨限豐度。在各個態樣中，與細菌分離株相同之分類類別之未經培養糞細菌製備物之一或多個細菌菌株可低於未經培養糞細菌製備物中0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、14%、15%、16%、18%、20%、22%、24%、25%、26%、28%、30%、35%、40%或50%之臨限相對豐度。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物以使得細菌混合物中之細菌分離株之活細胞相對豐度小於未經培養糞細菌製備物之活細胞相對豐度(亦即，其中細菌混合物包含僅一個細菌分離株，小於50%之細菌混合物之活細胞為細菌分離株之細胞)。在一態樣中，包含細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物中之細菌分離株之活細胞相對豐度小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%、小於3%或小於1%。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物以使得細菌混合物中之未經培養糞細菌製備物之活細胞相對豐度小於細菌分離株之活細胞相對豐度(亦即，其中細菌混合物包含僅一個細菌分離株，小於50%之細菌混合物之活細胞為未經培養糞細菌製備物之細胞)。在另一態樣中，包含未經培養糞細菌製備物及細菌分離株之細菌混合物中之未經培養糞細菌製備物之活細胞相對豐度小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%、小於3%或小於1%。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物以使得未經培養糞細菌製備物之活細胞相對豐度約等於細菌分離株之活細胞相對豐度(亦即，其中細菌混合物包含僅一個細菌分離株，約50%之細菌混合物之活細胞為細菌分離株之細胞，且約50%之細菌混合物之活細胞為未經培養糞細菌製備物之細胞)。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物以使得細菌分離株之活細胞相對豐度大於未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株、任何細菌物種、任何細菌屬、任何細菌科、任何細菌目、任何細菌綱或任何細菌門之活細胞相對豐度。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含至少一個非病原性細菌分離株及/或具有經減弱病原性之細菌分離株之細菌混合物。細菌分離株可與任何非活源(例如，土壤)或活源(例如，動物)分離，該活源包括諸如綿羊、豬、牛、靈長類動物或人類之哺乳動物。若與動物分離，則細菌分離株可來源於諸如器官、流體或分泌物，包括腸、口腔、乳、唾液或糞之動物之任何部分或與其分離。在另一態樣中，細菌分離株來源於人類。在另一態樣中，細菌分離株來源於人類之糞微生物相或腸微生物相。在一態樣中，本文中所投與之醫藥組合物包含糞細菌。在另一態樣中，本文中所投與之醫藥組合物包含自健康人類供體糞便樣品提取、分離及/或培養之一或多個細菌分離株。

在一些態樣中，併入本文所描述之醫藥組合物中之細菌分離株包含活無性細胞。在一些態樣中，細菌分離株包含能夠形成孢子之細菌。在一些態樣中，細菌分離株包含呈例如活孢子之孢子形式之細菌。在一些態樣中，細菌分離株包含呈活無性細胞及孢子形式之細菌。在一些態樣中，細菌分離株實質上不含活無性細胞。在一些態樣中，整體細菌混合液實質上不含活無性細胞。在一些態樣中，細菌分離株實質上不含孢子。在一些態樣中，整體細菌混合液實質上不含孢子。

在一態樣中，醫藥組合物可包括細菌分離株(例如，與未經培養糞細菌製備物組合或摻加至未經培養糞細菌製備物中)，該細菌分離株包含以下物種：例如乳酸桿菌、雙叉桿菌(Bifidobacterium )、鏈球菌(Streptococcus )、芽孢梭菌、柯林斯菌(Collinsella )、多爾氏菌(Dorea )、瘤胃球菌(Ruminococcus )、糞球菌(Coprococcus )、普雷沃菌(Prevotella )、範永氏球菌(Veillonella )、類桿菌(Bacteroides )、芽孢桿菌或其組合。在另一態樣中，醫藥組合物可包括包含範永氏球菌科、厚壁菌門(Firmicutes )、γ-變形菌綱(Gammaproteobacteria )、類桿菌之物種或其組合。在另一態樣中，醫藥組合物可包含有包含細菌孢子之細菌分離株。在一個態樣中，糞細菌孢子為芽孢梭菌孢子、芽孢桿菌孢子或其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含乳酸桿菌一個物種之細菌分離株。在一態樣中，醫藥組合物包含有各自包含乳酸桿菌一個物種之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或六個或更多個細菌分離株。可單獨或組合地併入醫藥組合物中之一個乳酸桿菌物種之非限制性實例包括耐酸乳酸桿菌(L acetotolerans )、 酸面乳酸桿菌(L . acidifarinae )、酸魚乳酸桿菌(L . acidipiscis )、嗜酸乳酸桿菌(L . acidophilus )、敏捷乳酸桿菌(L . agilis )、低溫乳酸桿菌(L . algidus )、消化乳酸桿菌(L . alimentarius )、大蒜乳酸桿菌(L . allii )、蜂疫乳酸桿菌(L . alvei )、腸乳酸桿菌(L . alvi )、解澱粉乳酸桿菌(L . amylolyticus )、嗜澱粉乳酸桿菌(L . amylophilus )、醱酵澱粉乳酸桿菌(L . amylotrophicus )、噬澱粉乳酸桿菌(L . amylovorus )、動物乳酸桿菌(L . animalis )、活動乳酸桿菌(L . animata )、胃竇乳酸桿菌(L . antri )、蜂乳酸桿菌(L . apinorum )、蜜蜂乳酸桿菌(L . apis )、姬鼠乳酸桿菌(L . apodemi )、水生乳酸桿菌(L . aquaticus )、鳥乳酸桿菌(L . aviarius )、鳥乳酸桿菌不解棉子糖亞種(L . aviarius subsp . araffinosus )、鳥乳酸桿菌鳥亞種(L . aviarius subsp . aviarius )、巴克乳酸桿菌(L . backii )、刺竹乳酸桿菌(L . bambusae )、雙酵素乳酸桿菌(L . bifermentans )、熊蜂乳酸桿菌(L . bombi )、棲熊蜂乳酸桿菌(L . bombicola )、黑雁乳酸桿菌(L . brantae )、短毛乳酸桿菌(L . brevis )、短毛乳酸桿菌凝結亞種(L . brevis subsp . coagulans )、短毛乳酸桿菌格雷夫斯亞種(L . brevis subsp . gravesensis )、擬短毛乳酸桿菌(L . brevisimilis )、布氏乳酸桿菌(L . buchneri )、可可乳酸桿菌(L . cacaonum )、茶赤葉乳酸桿菌(L . camelliae )、多毛乳酸桿菌(L . capillatus )、乾酪乳酸桿菌(L . casei )、乾酪乳酸桿菌乾酪亞種(L . casei subsp . casei )、嘉義乳酸桿菌(L . chiayiensis )、副乾酪乳酸桿菌(L . paracasei )、副乾酪乳酸桿菌副乾酪亞種(L . paracasei subsp . paracasei )、副乾酪乳酸桿菌堅韌亞種(L . paracasei subsp . tolerans )、玉米乳酸桿菌(L . zeae )、卡內福乳酸桿菌(L . catenefornis )、豚鼠乳酸桿菌(L . caviae )、啤酒乳酸桿菌(L . cerevisiae )、鯨乳酸桿菌(L . ceti )、人陰道乳酸桿菌(L . coleohominis )、山齒鶉乳酸桿菌(L . colini )、丘狀乳酸桿菌(L . collinoides )、堆肥乳酸桿菌(L . composti )、彎曲狀乳酸桿菌(L . concavus )、棒狀乳酸桿菌(L . coryniformis )、棒狀乳酸桿菌棒狀亞種(L . coryniformis subsp . coryniformis )、棒狀乳酸桿菌扭曲亞種(L . coryniformis subsp . torquens )、捲曲乳酸桿菌(L . crispatus )、麵包乳酸桿菌(L . crustorum )、雷氏乳酸桿菌(L . curieae )、短小乳酸桿菌(L . curtus )、彎曲乳酸桿菌(L . curvatus )、德氏乳酸桿菌(L . delbrueckii )、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種(L . delbrueckii subsp . bulgaricus )、德氏乳酸桿菌德氏亞種(L . delbrueckii subsp . delbrueckii )、德氏乳酸桿菌印度亞種(L . delbrueckii subsp . indicus )、德氏乳酸桿菌雅各布森亞種(L . delbrueckii subsp . jakobsenii )、德氏乳酸桿菌乳酸亞種(L . delbrueckii subsp . lactis )、德氏乳酸桿菌桑基亞種(L . delbrueckii subsp . sunkii )、糊精乳酸桿菌(L . dextrinicus )、食二酸乳酸桿菌(L . diolivorans )、馬乳酸桿菌(L . equi )、賽馬乳酸桿菌(L . equicursoris )、良馬乳酸桿菌(L . equigenerosi )、醱酵可可豆乳酸桿菌(L . fabifermentans )、糞乳酸桿菌(L . faecis )、費恩乳酸桿菌(L . faeni )、法氏乳酸桿菌(L . farciminis )、穀糠乳酸桿菌(L . farraginis )、醱酵乳酸桿菌(L . fermentum )、棲花乳酸桿菌(L . floricola )、花乳酸桿菌(L . florum )、福爾摩沙乳酸桿菌(L . formosensis )、近莖軸乳酸桿菌(L . fornicalis )、食果糖乳酸桿菌(L . fructivorans )、穀物乳酸桿菌(L . frumenti )、府中乳酸桿菌(L . fuchuensis )、棲米糠乳酸桿菌(L . furfuricola )、福菜乳酸桿菌(L . futsaii )、雞乳酸桿菌(L . gallinarum )、加氏乳酸桿菌(L . gasseri )、胃乳酸桿菌(L . gastricus )、加納乳酸桿菌(L . ghanensis )、雞胗乳酸桿菌(L . gigeriorum )、轉化人參皂苷乳酸桿菌(L . ginsenosidimutans )、大猩猩乳酸桿菌(L . gorillae )、禾乳酸桿菌(L . graminis )、貴州乳酸桿菌(L . guizhouensis )、嗜鹽乳酸桿菌(L . halophilus )、漢姆斯氏乳酸桿菌(L . hammesii )、倉鼠乳酸桿菌(L . hamsteri )、哈爾濱乳酸桿菌(L . harbinensis )、早來乳酸桿菌(L . hayakitensis )、黑龍江乳酸桿菌(L . heilongjiangensis )、赫爾辛堡乳酸桿菌(L . helsingborgensis )、瑞士乳酸桿菌(L . helveticus )、瑞士乳酸桿菌約古特亞種(L . helveticus subsp . jugurti )、草本乳酸桿菌(L . herbarum )、異型腐酒乳酸桿菌(L . heterohiochii )、希氏乳酸桿菌(L . hilgardi )、北海道乳酸桿菌(L . hokkaidonensis )、人乳酸桿菌(L . hominis )、同型腐酒乳酸桿菌(L . homohiochii )、大麥乳酸桿菌(L . hordei )、雅塔乳酸桿菌(L . iatae )、惰性乳酸桿菌(L . iners )、果囊乳酸桿菌(L . ingluviei )、昆蟲乳酸桿菌(L . insectis )、肉餡乳酸桿菌(L . insicii )、中間乳酸桿菌(L . intermedius )、腸乳酸桿菌(L . intestinalis )、紅纖維乳酸桿菌(L . iwatensis )、龍船花乳酸桿菌(L . ixorae )、日本乳酸桿菌(L . japonicus )、詹氏乳酸桿菌(L . jensenii )、約氏乳酸桿菌(L . johnsonii )、卡利克斯乳酸桿菌(L . kalixensis )、馬乳酒樣乳酸桿菌(L . kefiranofacien )、馬乳酒樣乳酸桿菌馬乳酒樣亞種(L . kefiranofaciens subsp . kefiranofaciens )、馬乳酒樣乳酸桿菌高加索奶粒亞種(L . kefiranofaciens subsp . kefirgranum )、克菲爾乳酸桿菌(L . kefiri )、欣布拉德氏乳酸桿菌(L . kimbladii )、泡菜乳酸桿菌(L . kimchicus )、棲泡菜乳酸桿菌(L . kimchiensis )、木曾乳酸桿菌(L . kisonensis )、北里乳酸桿菌(L . kitasatonis )、韓國乳酸桿菌(L . koreensis )、科索伊乳酸桿菌(L . kosoi )、庫拉堡乳酸桿菌(L . kullabergensis )、昆基氏乳酸桿菌(L . kunkeei )、幼蟲乳酸桿菌(L . larvae )、萊希曼氏乳酸桿菌(L . leichmannii )、萊蒂瓦齊乳酸桿菌(L . letivazi )、林氏乳酸桿菌(L . lindneri )、壞醱酵乳酸桿菌(L . malefermentans )、馬里乳酸桿菌(L . mali )、食木薯乳酸桿菌(L . manihotivorans )、產蜜者乳酸桿菌(L . mellifer )、蜂蜜乳酸桿菌(L . mellis )、蜜蜂胃乳酸桿菌(L . melliventris )、姬螽乳酸桿菌(L . metriopterae )、麥切納乳酸桿菌(L . micheneri )、明登乳酸桿菌(L . mindensis )、混料乳酸桿菌(L . mixtipabuli )、運動乳酸桿菌(L . mobilis )、莫氏乳酸桿菌(L . modestisalitolerans )、黏膜乳酸桿菌(L . mucosae )、牡丹江乳酸桿菌(L . mudanjiangensis )、鼠乳酸桿菌(L . murinus )、香蕉乳酸桿菌(L . musae )、納格爾氏乳酸桿菌(L . nagelii )、那慕爾乳酸桿菌(L . namurensis )、南特港乳酸桿菌(L . nantensis )、那鬚乳酸桿菌(L . nasuensis )、嫩江乳酸桿菌(L . nenjiangensis )、諾登西斯乳酸桿菌(L . nodensis )、努魯基乳酸桿菌(L . nuruki )、臭豆腐乳酸桿菌(L . odoratitofui )、酒類乳酸桿菌(L . oeni )、寡醱酵乳酸桿菌(L . oligofermentans )、口乳酸桿菌(L . oris )、米乳酸桿菌(L . oryzae )、大瀧乳酸桿菌(L . otakiensis )、尾瀨乳酸桿菌(L . ozensis )、麵包乳酸桿菌(L . panis )、蜂糧乳酸桿菌(L . panisapium )、美洲虎乳酸桿菌(L . pantheris )、類短毛乳酸桿菌(L . parabrevis )、類布氏乳酸桿菌(L . parabuchneri )、類丘狀乳酸桿菌(L . paracollinoides )、類穀糠乳酸桿菌(L . parafarraginis )、類加氏乳酸桿菌(L . paragasseri )、類克菲爾乳酸桿菌(L . parakefiri )、類消化乳酸桿菌(L . paralimentarius )、類植物乳酸桿菌(L . paraplantarum )、巴氏乳酸桿菌(L . pasteurii )、寡食乳酸桿菌(L . paucivorans )、嗜戊糖乳酸桿菌(L . pentosiphilus )、戊糖乳酸桿菌(L . pentosus )、惡臭乳酸桿菌(L . perolens )、魚醬乳酸桿菌(L . plajomi )、植物乳酸桿菌(L . plantarum )、植物乳酸桿菌阿根廷亞種(L . plantarum subsp . argentoratensis )、植物乳酸桿菌植物亞種(L . plantarum subsp . plantarum )、破布子乳酸桿菌(L . pobuzihii )、橋乳酸桿菌(L . pontis )、豬乳酸桿菌(L . porci )、豬肉乳酸桿菌(L . porcinae )、鸚鵡乳酸桿菌(L . psittaci )、魁氏乳酸桿菌(L . quenuiae )、拉烏爾特乳酸桿菌(L . raoultii )、拉匹乳酸桿菌(L . rapi )、倫南奎爾菲乳酸桿菌(L . rennanquilfy )、凝乳酶乳酸桿菌(L . rennini )、洛德乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌(L . rhamnosus )、嚙齒動物乳酸桿菌(L . rodentium )、羅氏乳酸桿菌(L . rogosae )、羅西氏乳酸桿菌(L . rossiae )、瘤胃乳酸桿菌(L . ruminis )、神話豬乳酸桿菌(L . saerimneri )、清酒乳酸桿菌(L . sakei )、清酒乳酸桿菌肉亞種(L . sakei subsp . carnosus )、清酒乳酸桿菌清酒亞種(L . sakei subsp . sakei )、唾液乳酸桿菌(L . salivarius )、舊金山乳酸桿菌(L . sanfranciscensis )、薩尼威氏乳酸桿菌(L . saniviri )、薩摩乳酸桿菌(L . satsumensis )、嗜黑麥乳酸桿菌(L . secaliphilus )、雪蘭莪乳酸桿菌(L . selangorensis )、老人乳酸桿菌(L . senioris )、仙人掌乳酸桿菌(L . senmaizukei )、夏普氏乳酸桿菌(L . sharpeae )、深圳乳酸桿菌(L . shenzhenensis )、蘋果汁乳酸桿菌(L . sicerae )、青貯飼料乳酸桿菌(L . silage )、棲青貯飼料乳酸桿菌(L . silagincola )、精麵粉乳酸桿菌(L . siliginis )、類似乳酸桿菌(L . similis )、松花江乳酸桿菌(L . songhuajiangensis )、斯比氏乳酸桿菌(L . spicheri )、棲樹汁乳酸桿菌(L . sucicola )、斯瓦比乳酸桿菌(L . suebicus )、桑基乳酸桿菌(L . sunkii )、臺灣乳酸桿菌(L . taiwanensis )、特氏乳酸桿菌(L . terrae )、泰國乳酸桿菌(L . thailandensis )、汀布萊克氏乳酸桿菌(L . timberlakei )、替莫氏乳酸桿菌(L . timonensis )、臘腸乳酸桿菌(L . tucceti )、烏爾蒂納乳酸桿菌(L . ultunensis )、葡萄汁乳酸桿菌(L . uvarum )、牛痘乳酸桿菌(L . vaccinostercus )、陰道乳酸桿菌(L . vaginalis )、蠕蟲狀乳酸桿菌(L . vermiforme )、費爾斯莫耳德乳酸桿菌(L . versmoldensis )、胡蜂乳酸桿菌(L . vespulae )、葡萄酒乳酸桿菌(L . vini )、瓦薩奇乳酸桿菌(L . wasatchensis )、香坊乳酸桿菌(L . xiangfangensis )、永寧乳酸桿菌(L . yonginensis )、酸麵團乳酸桿菌(L . zymae )或其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株。可併入本文所描述之醫藥組合物中之非限制性及例示性洛德乳酸桿菌細菌分離株包括ATCC PTA 6475、DSM 17938、ATCC 55730、ATCC PTA 5289、DSM 12246、RC-14® (CHR Hansen)或其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含植物乳酸桿菌之細菌分離株。可併入本文所描述之醫藥組合物中之植物乳酸桿菌細菌分離株之非限制性實例包括WCFS1、ATCC BAA-793、ATCC BAA-2838、ATCC 10241、ATCC 10012、ATCC 8014或其組合。在另一態樣中，植物乳酸桿菌細菌分離株為植物乳酸桿菌亞種植物PS128。在另一態樣中，植物乳酸桿菌細菌分離株為DSMZ寄存編號DSM 28632 (參見US20150306157A1)。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含鼠李糖乳酸桿菌之細菌分離株。可併入本文所描述之醫藥組合物中之鼠李糖乳酸桿菌細菌分離株之非限制性實例包括ATCC 7469、ATCC 53103、ATCC 9595、19070-2或其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含嗜酸乳酸桿菌之細菌分離株。可併入本文所描述之醫藥組合物中之嗜酸乳酸桿菌細菌分離株之非限制性實例包括ATCC 4356、ATCC 53671或其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含德氏乳酸桿菌保加利亞亞種之細菌分離株。可併入本文所描述之醫藥組合物中之德氏乳酸桿菌保加利亞亞種細菌分離株之非限制性實例包括ATCC 11842、ATCC BAA-365及其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含副乾酪乳酸桿菌之細菌分離株。可併入本文所描述之醫藥組合物中之副乾酪乳酸桿菌細菌分離株之非限制性實例包括ATCC 25302、ATCC 11578、ATCC 27216、ATCC 25598或其組合。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含雙叉桿菌一個物種之細菌分離株。在一態樣中，醫藥組合物包含有包含長雙叉桿菌(Bifidobacterium longum )之細菌分離株(例如，UCD272、ATCC 15707、ATCC BAA-2753或其組合)。在一態樣中，醫藥組合物包含有包含長雙叉桿菌嬰兒亞種物種之細菌分離株(例如，ATCC 15697)。在一態樣中，醫藥組合物包含有包含短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve )物種之細菌分離株(例如，ATCC 15700、ATCC 15698、ATCC 15701或其組合)。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含鏈球菌一個物種之細菌分離株。在一態樣中，醫藥組合物包含有包含唾液鏈球菌嗜熱亞種之細菌分離株(例如，ATCC 19258、ATCC BAA-491、ATCC 14485或其組合)。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含類桿菌一個物種之細菌分離株。在一態樣中，醫藥組合物包含有包含脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis )之細菌分離株(例如，ATCC 25285或ATCC 23745)。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含上文細菌分離株或細菌菌株中之兩個或更多個之細菌混合物。舉例而言，在一態樣中，醫藥組合物可包含有包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株(例如，DSM 12246)以及包含鼠李糖乳酸桿菌之細菌分離株(例如，19070-2)。在一態樣中，醫藥組合物可包含兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個或八個細菌分離株，各細菌分離株包含以下中之一個：嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )、短型雙叉桿菌、長雙叉桿菌、長雙叉桿菌嬰兒亞種、嗜酸乳酸桿菌、植物乳酸桿菌、副乾酪乳酸桿菌或德氏乳酸桿菌保加利亞亞種。在一態樣中，醫藥組合物可包含呈細菌混合液及/或益生菌形式之多個細菌分離株。可包括於醫藥組合物中之細菌混合液之實例為VSL#3® (Alfasigma®)。

在一態樣中，併入本文所描述之醫藥組合物中之一個細菌分離株為益生菌或益生菌中之成分。在一態樣中，併入本文所描述之醫藥組合物中之多個細菌分離株為益生菌或益生菌中之成分。在一態樣中，一或多個細菌分離株在併入醫藥組合物中時係呈益生菌形式。

在本發明之態樣中，醫藥組合物可包含有包含多個細菌分離株之細菌混合物(例如，呈細菌混合液形式)。在本發明之態樣中，細菌混合物可包含至少兩個細菌分離株、至少三個細菌分離株、至少四個細菌分離株、至少五個細菌分離株、至少六個細菌分離株、至少七個細菌分離株、至少八個細菌分離株、至少九個細菌分離株、至少十個細菌分離株或更大數目之細菌分離株，例如十五個、二十個、二十五個、三十個或更多個細菌分離株。

在各個態樣中，醫藥組合物包含能夠在向個體投與組合物之後移植至個體GI道中之一或多個細菌分離株。本文中之「移植(engrafting/engraftment)」係指細菌菌株或細菌分離株之細胞隨時間推移在個體腸道中之穩定存在(例如，在藉由例如經口或經直腸投與本文所描述之組合物來將細菌菌株或分離株引入個體腸道中之後)。通常，(例如，藉由經口及/或經直腸投與)引入個體腸中之細菌分離株之移植係藉由比較向個體投與細菌分離株之前與之後之個體糞便樣品中的細菌分離株豐度來縱向或隨時間量測。在一態樣中，引入個體腸中之細菌分離株在投與之前不存在。在另一態樣中，引入個體腸中之細菌分離株在投與之前存在於腸中，但在投與之後豐度增加。在某些態樣中，移植係藉由識別在向個體投與細菌菌株之後至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月或大於6個月之後投與至個體腸之細菌菌株的豐度增加來測定。

在本發明之態樣中，細菌分離株在個體腸中之移植係在向個體投與等於或高於臨限劑量之細菌分離株時發生。在本發明之態樣中，細菌分離株在個體腸中之移植不發生或在向個體投與低於臨限劑量之細菌分離株時相對低效地發生(例如，在患者中)。舉例而言，細菌分離株至個體腸中之移植可在向個體投與(例如，在本文所描述之醫藥組合物中經口或經直腸)劑量為至少10⁶ 個細胞、至少10⁷ 個細胞、至少10⁸ 個細胞、至少10⁹ 個細胞、至少10¹⁰ 個細胞、至少10¹¹ 個細胞或至少10¹² 個細胞之細菌分離株時發生。

在本發明之態樣中，細菌分離株在個體腸中之移植係在向個體投與等於或低於臨限劑量之細菌分離株時發生。在一態樣中，細菌分離株在個體腸中之移植不發生或在向個體投與高於臨限劑量之細菌分離株時相對低效地發生(例如，在患者中)。舉例而言，細菌分離株至個體腸中之移植可在向個體投與(例如，在本文所描述之醫藥組合物中經口或經直腸)劑量為不超過10⁸ 個細胞、不超過10⁹ 個細胞、不超過10¹⁰ 個細胞、不超過10¹¹ 個細胞或不超過10¹² 個細胞之細菌分離株時發生。

在一態樣中，用於有需要之患者之一或多個細菌分離株之劑量可視細菌分離株之移植臨限值而定。

在一態樣中，投與至個體之醫藥組合物中之細菌分離株移植至個體十二指腸中。在一態樣中，投與至個體之醫藥組合物中之細菌分離株移植至個體空腸中。在一態樣中，投與至個體之醫藥組合物中之細菌分離株移植至個體迴腸中。在一態樣中，投與至個體之醫藥組合物中之細菌分離株移植至個體結腸中。

在一些態樣中，細菌分離株為非病原性細菌菌株。在一態樣中，非病原性細菌菌株包含缺乏造成毒力及/或毒性之基因或其表現之基因體。舉例而言，在一些態樣中，包含一或多個細菌分離株之細菌混合液實質上不含能夠在經細菌混合液投與之個體中造成疾病或病症之生物或實體(例如，實質上不含病原性細菌)。

在一態樣中，可自原先自健康人類供體糞便樣品獲得之細菌菌株之實驗室儲備液或細菌細胞庫獲得細菌分離株。舉例而言，可使用糞微生物相(例如，使用本文所描述之方法自糞便樣品純化)作為併入本文所描述之醫藥組合物中之細菌分離株之源。在某些態樣中，在固體培養受質上培養糞便樣品之糞微生物相之全部或一部分且一或多個細菌分離株經識別為單個菌落。在其他態樣中，可將糞微生物相之全部或一部分接種至液體培養物中以產生混合細菌培養物，隨後對該混合細菌培養物進行連續稀釋以產生含有細菌分離株之單個細胞之培養物。在一態樣中，隨後，可使用已知技術培養(例如，在固體或液體培養基中)且擴增經識別之細菌分離株。分離、純化及/或培養細菌菌株之方法描述於Sadowsky等人WO 2012/122478中且描述於Borody等人WO 2012/016287中，該等案中之各者以引用之方式併入本文中。

在一態樣中，本文所描述之細菌混合物藉由真核細胞(例如，經細菌混合物投與以治療ASD之哺乳動物之細胞)調節細胞介素產生或釋放。本文中之「真核細胞」係指『原位』定位於經本文所描述之組合物投與之個體身體內之細胞(例如，腸細胞)以及在生物外部，例如在培養基中「離體」生長或正在生長之細胞。

在一態樣中，本文所描述之細菌混合物一旦投與至個體，則可調節個體細胞(在本文中稱為「宿主細胞」)中之細胞介素產生。在實施例中，細菌混合物中之細菌調節細胞介素自個體宿主細胞之產生及/或分泌，其中細胞介素傾向於對個體組織(例如，腸組織)發揮消炎作用。可響應於本文所描述之組合物中所投與細菌(例如，細菌分離株)之存在而自宿主細胞產生及/或分泌之該等消炎細胞介素之實例包括IL-10、IL-13、IL-4、IL-5、TGF-β、GM-CSF及其組合。在其他實施例中，本文所描述之組合物中所投與之細菌混合物抑制細胞介素自個體宿主細胞之產生及/或分泌，其中細胞介素傾向於對個體組織(例如，腸組織)發揮促發炎作用。該等促發炎細胞介素之實例包括IFNγ、IL-12p70、IL-1 (例如，IL-1α、IL-1β)、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、MCP1、MIP1α、MIP1β、TNFα、TNF-γ及其組合。藉由提供含有可誘導宿主細胞產生或分泌消炎細胞介素及/或藉由宿主細胞抑制促發炎細胞介素產生及/或分泌之細菌混合物之組合物，本文所描述之組合物可治療、緩解、抑制及/或預防自閉症相關發炎。在本文中，能夠藉由宿主細胞調節細胞介素產生及/或分泌之細菌混合物或細菌分離株稱為「免疫調節性」的。

在實施例中，細菌混合物可直接及/或間接地調節細胞介素自經醫藥組合物投與之個體細胞之產生及/或釋放。在一個實施例中，免疫調節性細菌(例如，細菌分離株)可經由例如由細菌混合物中之細菌分泌或呈現於細菌表面上之微生物相關分子模式(MAMP)直接地作用於個體宿主細胞。該等MAMP在針對特定細菌物種之宿主免疫反應中發揮主要作用。MAMP係由於與細菌接觸之大部分宿主細胞類型上表現之模式辨識受體(PRR)感測。本文所描述之細菌混合物中細菌之MAMP之實例包括未經甲基化2-去氧核糖(胞苷-磷酸鹽-鳥嘌呤) (CpG)二核苷酸、細菌肽聚醣、細菌脂多醣(LPS，其與輔受體MD-2、CD14及LPB相互作用以促進與TLR-4之高親和力結合及後續宿主細胞活化)、細菌脂蛋白(LP)、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、膜囊及胞外多醣。由可經由與MAMP相互作用來介導對細胞介素產生之調節之消化道中之宿主細胞及滯留腸免疫細胞表現之PRR的實例包括鐸樣受體(TLR)、核苷酸結合寡聚合域(Nod)、NOD樣受體及C型凝集素。腸細胞PRR與微生物配位體之相互作用觸發與維持免疫耐受性及腸健康所需之先天性及適應性免疫系統相關之信號傳導路徑。

在另一實施例中，免疫調節性細菌可藉由例如分泌例如藉由誘導個體宿主細胞表現細胞介素來調節細胞活性之代謝物而間接地作用於經醫藥組合物投與之個體細胞(例如，免疫細胞)。

其細胞介素產生及/或釋放可由本文所描述之細菌混合物調節之宿主細胞之實例包括腸細胞、上皮細胞、腸黏膜細胞、腸上皮細胞、腸固有層細胞、內皮細胞、纖維母細胞、基質細胞、巨噬細胞、B淋巴球、T淋巴球、肥大細胞及周邊血液單核細胞(PBMC)。

在另一實施例中，當細菌分離株與位於或生長於培養基中之真核細胞(例如，PBMC)共培養時，本文所描述之細菌混合物可藉由真核細胞調節細胞介素產生及/或釋放(例如，增加細胞介素產生)。

在一態樣中，將包含一或多個細菌分離株(例如，乳酸桿菌分離株)與未經培養糞細菌製備物之組合之細菌混合物投與至個體以調節細胞介素產生(例如，藉由增加消炎細胞介素含量或降低促發炎細胞介素含量)。在實施例中，包含細菌分離株與未經培養糞細菌製備物之組合之細菌混合物之投與將由真核細胞產生之細胞介素含量調節至比藉由單獨未經培養糞細菌或細菌分離株之投與產生之調節更大的程度。

在某些實施例中，本文所描述之細菌分離株可誘導消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言增加之含量之IL-10時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言降低之含量之IL-12時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言增加之含量之GM-CSF時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言降低之含量之IFN-γ時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言降低之含量之TNF-α時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言降低之含量之IL-23時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株含量而言降低之含量之IL-12時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株比率而言增加之比率之IL-10:IL-12時展現消炎細胞介素概況。在一實施例中，細菌分離株在其產生相對於對照菌株比率而言增加之比率之IL-10:TNF-α時展現消炎細胞介素概況。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含例如非經選擇糞細菌之未經培養糞細菌製備物及/或糞便或其部分(例如，來自健康人類供體)之實質上完整糞微生物相的細菌混合物。在本文中，術語「實質上完整糞微生物相」係指包含來自於自其中提取糞微生物相糞便中之活細菌細胞當中呈現之全部或實質上全部細菌分類群的活細菌細胞的未經培養糞細菌製備物。在一態樣中，來自實質上完整糞微生物相中之分類群中之至少兩個之活細菌細胞相對豐度與來自自其中提取糞微生物相糞便中之彼等分類群之活細胞相對豐度成比例。在一態樣中，細菌混合物進一步包含一或多個細菌分離株。在一態樣中，細菌混合物不包含細菌分離株。

在一個態樣中，未經培養糞細菌製備物包含供體之來自糞便樣品之完整或實質上完整糞微生物相。在一個態樣中，未經培養糞細菌製備物包含非選擇性糞微生物相。在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物包含經分離或經純化之活非病原性糞細菌群或群落。在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物包含來自單個供體之非選擇性且實質上完整糞微生物相製備物。在另一態樣中，本文所使用之醫藥組合物包含活非病原性細菌分離株與活非病原性經純化或經提取未經培養糞細菌製備物之混合物。

在一態樣中，未經培養糞細菌製備物之製造涉及選自由乙醇處理、清潔劑處理、熱處理、照射及音波處理組成之群之處理。在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物之製造不涉及選自由乙醇處理、清潔劑處理、熱處理、照射及音波處理組成之群之處理。在一個態樣中，未經培養糞細菌製備物之製造涉及選自由密度梯度、過濾(例如，篩、耐綸網)及層析組成之群之分離步驟。在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物之製造不涉及選自由密度梯度、過濾(例如，篩、耐綸網)及層析組成之群之分離步驟。在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物包含來自個體糞便樣品之完整或實質上完整糞微生物相。在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物包含實質上不含供體真核細胞之糞微生物相。

在一態樣中，本文所提供或投與之醫藥組合物包含未經培養糞細菌製備物，該未經培養糞細菌製備物包含以下向農多樣性指數：大於或等於0.3、大於或等於0.4、大於或等於0.5、大於或等於0.6、大於或等於0.7、大於或等於0.8、大於或等於0.9、大於或等於1.0、大於或等於1.1、大於或等於1.2、大於或等於1.3、大於或等於1.4、大於或等於1.5、大於或等於1.6、大於或等於1.7、大於或等於1.8、大於或等於1.9、大於或等於2.0、大於或等於2.1、大於或等於2.2、大於或等於2.3、大於或等於2.4、大於或等於2.5、大於或等於3.0、大於或等於3.1、大於或等於3.2、大於或等於3.3、大於或等於3.4、大於或等於3.5、大於或等於3.6、大於或等於3.7、大於或等於3.8、大於或等於3.9、大於或等於4.0、大於或等於4.1、大於或等於4.2、大於或等於4.3、大於或等於4.4、大於或等於4.5或大於或等於5.0。在另一態樣中，醫藥組合物包含糞微生物相，該糞微生物相包含以下向農多樣性指數：在0.1與3.0之間、在0.1與2.5之間、在0.1與2.4之間、在0.1與2.3之間、在0.1與2.2之間、在0.1與2.1之間、在0.1與2.0之間、在0.4與2.5之間、在0.4與3.0之間、在0.5與5.0之間、在0.7與5.0之間、在0.9與5.0之間、在1.1與5.0之間、在1.3與5.0之間、在1.5與5.0之間、在1.7與5.0之間、在1.9與5.0之間、在2.1與5.0之間、在2.3與5.0之間、在2.5與5.0之間、在2.7與5.0之間、在2.9與5.0之間、在3.1與5.0之間、在3.3與5.0之間、在3.5與5.0之間、在3.7與5.0之間、在31.9與5.0之間或在4.1與5.0之間。在一個態樣中，向農多樣性指數係在門位準下計算。在另一態樣中，向農多樣性指數係在科位準下計算。在一個態樣中，向農多樣性指數係在屬位準下計算。在另一態樣中，向農多樣性指數係在物種位準下計算。在另一態樣中，醫藥組合物包含類似於正常健康人類糞生物叢之呈成比例含量之生物叢製備物。

在另一態樣中，醫藥組合物包含來自至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個不同科之糞細菌。在另一態樣中，醫藥組合物包含來自至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個不同科之糞細菌。在又另一態樣中，醫藥組合物包含來自至少21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個不同科之糞細菌。在另一態樣中，醫藥組合物包含來自至少31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個不同科之糞細菌。在另一態樣中，醫藥組合物包含來自至少41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個不同科之糞細菌。在另一態樣中，醫藥組合物包含來自在1個與10個之間、在10個與20個之間、在20個與30個之間、在30個與40個之間、在40個與50個之間之不同科之糞細菌。在一態樣中，本文所提供或投與之醫藥組合物包含有包含不大於0.05重量%、0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%或10重量%非活材料/生物材料之未經培養糞細菌製備物。在另一態樣中，本文所提供或投與之醫藥組合物包含有包含不大於20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%或95重量%非活材料/生物材料之未經培養糞微生物相。在另一態樣中，本文所提供或投與之醫藥組合物包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：穿過篩、排阻或粒子過濾器尺寸為2.0 mm、1.0 mm、0.5 mm、0.33 mm、0.25 mm、0.212 mm、0.180 mm、0.150 mm、0.125 mm、0.106 mm、0.090 mm、0.075 mm、0.063 mm、0.053 mm、0.045 mm、0.038 mm、0.032 mm、0.025 mm、0.020 mm、0.01 mm或0.002 mm之篩、管柱或類似過濾裝置糞便樣品的非活材料粒子及/或生物材料粒子。「非活材料」不包括例如醫藥學上非活性物質，諸如低溫保護劑之添加至經處理糞材料中之賦形劑。「生物材料」係指糞材料中之活材料且包括有包括諸如細菌及古細菌(例如，活原核細胞及可生孢子以變為活原核細胞之孢子)之原核細胞、諸如原生動物及真菌之真核細胞及病毒的微生物。在一個態樣中，「生物材料」係指例如微生物、真核細胞及病毒之存在於正常健康人類結腸中之活材料。在一態樣中，本文所提供或投與之醫藥組合物包含人類糞便提取物，其中組合物為實質上無氣味的。在一態樣中，本文所提供或投與之醫藥組合物包含於經凍乾、粗製、經半純化或經純化調配物中之糞材料或糞生物叢製備物。

在一態樣中，醫藥組合物中所包括之未經培養糞細菌製備物包含例如實質上不含非生物叢糞材料之經高度精製或經純化糞生物叢。在一態樣中，自供體收取之未經培養糞微生物相(包含未經培養糞細菌製備物)可經進一步處理，例如以在篩分之前、之後或之前及之後經歷微過濾。在另一態樣中，經高度純化糞微生物相產物經超過濾以移除大分子，但保留治療性微生物叢(例如細菌)。

在另一態樣中，本文所使用之醫藥組合物中之未經培養糞細菌製備物包含以下或基本上由以下組成：實質上經分離或經純化糞生物叢或完整(或實質上完整)微生物相，其為(或包含)至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%經分離或純或具有不超過約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1.0%或更多非糞生物叢材料之糞生物叢之分離株；或如Sadowsky等人WO 2012/122478 A1中所描述或如Borody等人WO 2012/016287 A2中所描述之實質上經分離、經純化或實質上完整微生物相。

在一態樣中，醫藥組合物中所包括之未經培養糞細菌製備物包含供體之實質上完整或非經選擇糞微生物相。在另一態樣中，醫藥組合物中之糞微生物相不包含抗生素抗性群。在另一態樣中，醫藥組合物包含未經培養糞微生物相且很大程度上不含外來物質(例如，包括諸如殘餘纖維、DNA、RNA、病毒包衣材料、非活材料之非細胞物質之非活物質；及諸如來自糞物質供體之真核細胞之活物質)。

在一態樣中，醫藥組合物中所包括之未經培養糞細菌製備物來源於人類供體之疾病篩檢糞便樣品。在一態樣中，糞便樣品不包括抗生素抗性群。舉例而言，組合物可包含可呈成比例含量、相似於不包括抗生素抗性群之正常健康人類糞生物叢之活生物叢製備物。

在一個態樣中，本文所描述及使用之未經培養糞細菌製備物包含選自由以下組成之群之一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種或五種或更多種活糞微生物：胺基酸球菌(Acidaminococcus )、阿克曼氏菌(Akkermansia )、別樣桿菌(Alistipes )、厭氧桿菌(Anaerotruncus )、類桿菌、雙叉桿菌、布勞特氏菌(Blautia )、丁酸弧菌(Butyrivibrio )、芽孢梭菌、柯林斯菌、糞球菌、棒狀桿菌(Corynebacterium )、多爾氏菌、腸球菌(Enterococcus )、艾氏菌(Escherichia )、真細菌(Eubacterium )、糞桿菌(Faecalibacterium )、嗜血桿菌(Haemophilus )、霍爾德曼氏菌(Holdemania )、乳酸桿菌、莫拉菌(Moraxella )、副類桿菌(Parabacteroides )、普雷沃菌、丙酸桿菌(Propionibacterium )、拉烏爾菌(Raoultella )、羅氏菌(Roseburia )、瘤胃球菌、葡萄球菌(Staphylococcus )、鏈球菌、罕見小球菌(Subdoligranulum )及範永氏球菌。在一個態樣中，糞微生物相製備物包含選自由以下組成之群之一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種或五種或更多種活糞微生物：脆弱類桿菌普通亞種(Bacteroides fragilis ssp.vulgatus )、產氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens )、脆弱類桿菌多形亞種(Bacteroides fragilis ssp . thetaiotaomicron )、延展消化鏈球菌II (Peptostreptococcus productus II)、狄氏副類桿菌(Parabacteroidesdistasonis )、普拉糞桿菌(Faecalibacterium prausnitzii )、規則糞球菌(Coprococcus eutactus )、延展消化鏈球菌I (Peptostreptococcus productus I)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii )、青春雙叉桿菌(Bifidobacterium adolescentis )、甲酸芽殖菌(Gemmiger formicilis )、長雙叉桿菌(Bifidobacterium longum )、惰性真細菌(Eubacterium siraeum )、扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques )、直腸真細菌(Eubacterium rectale )、挑剔真細菌(Eubacterium eligens )、埃氏類桿菌(Bacteroides eggerthii )、柔嫩芽孢梭菌(Clostridium leptum )、脆弱類桿菌A亞種(Bacteroides fragilis ssp. A)、兩形真細菌(Eubacterium biforme )、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis )、直腸真細菌、陪伴糞球菌(Coprococcus comes )、多毛假黃桿菌(Pseudoflavonifractorcapillosus )、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus )、長鏈多爾氏菌(Dorea formicigenerans )、霍氏真細菌(Eubacterium hallii )、凸腹真細菌I (Eubacterium ventriosum I)、拉氏細梭菌(Fusobacterium russi )、卵形瘤胃球菌(Ruminococcus obeum )、直腸真細菌、多枝芽孢梭菌(Clostridium ramosum )、萊希曼氏乳酸桿菌、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus )、穗狀丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus )、醱酵胺基酸球菌(Acidaminococcus fermentans )、凸腹真細菌(Eubacterium ventriosum )、脆弱類桿菌脆弱亞種(Bacteroides fragilis ssp.fragilis )、靈巧糞球菌(Coprococcus catus )、哈氏厭氧棒狀菌(Aerostipes hadrus )、圓柱狀真細菌(Eubacterium cylindroides )、反芻真細菌(Eubacterium ruminantium )、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )、黏液真細菌(Eubacterium limosum )、極尖泰氏菌(Tissierella praeacuta )、死亡細梭菌I (Fusobacterium mortiferum I)、舟形細梭菌(Fusobacterium naviforme )、無害芽孢梭菌(Clostridium innocuum )、多枝芽孢梭菌、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )、生黃瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens )、脆弱類桿菌卵形亞種(Bacteroides fragilis ssp.ovatus )、具核細梭菌(Fusobacterium nucleatum )、死亡細梭菌(Fusobacterium mortiferum )、大腸桿菌、麻疹孿生球菌(Gemella morbillorum )、大芬戈爾德菌(Finegoldia magnus )、中間鏈球菌(Streptococcus intermedius )、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris )、纖細真細菌(Eubacterium tenue )、細枝真細菌(Eubacterium ramulus )、梭形類桿菌梭形亞種(Bacteroides clostridiiformis ssp.clostridliformis )、凝結類桿菌(Bacteroides coagulans )、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis )、棲瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola )、內臟歐德瑞菌(Odoribacter splanchnicus )及惰性去硫弧菌(Desuifomonas pigra )。

在一個態樣中，此處所描述及使用之糞微生物相製備物缺乏或實質上不含選自由以下組成之群之一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種或五種或更多種活糞微生物：胺基酸球菌、阿克曼氏菌、別樣桿菌、厭氧桿菌、類桿菌、雙叉桿菌、布勞特氏菌、丁酸弧菌、芽孢梭菌、柯林斯菌、糞球菌、棒狀桿菌、多爾氏菌、腸球菌、艾氏菌、真細菌、糞桿菌、嗜血桿菌、霍爾德曼氏菌、乳酸桿菌、莫拉菌、副類桿菌、普雷沃菌、丙酸桿菌、拉烏爾菌、羅氏菌、瘤胃球菌、葡萄球菌、鏈球菌、罕見小球菌及範永氏球菌。在一個態樣中，糞微生物相製備物缺乏或實質上不含選自由以下組成之群之一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種或五種或更多種活糞微生物：脆弱類桿菌普通亞種、產氣柯林斯菌、脆弱類桿菌多形亞種、延展消化鏈球菌II、狄氏副類桿菌、普拉糞桿菌、規則糞球菌、延展消化鏈球菌I、布氏瘤胃球菌、青春雙叉桿菌、甲酸芽殖菌、長雙叉桿菌、惰性真細菌、扭鏈瘤胃球菌、直腸真細菌、挑剔真細菌、埃氏類桿菌、柔嫩芽孢梭菌、脆弱類桿菌A亞種、兩形真細菌、嬰兒雙叉桿菌、直腸真細菌、陪伴糞球菌、多毛假黃桿菌、白色瘤胃球菌、長鏈多爾氏菌、霍氏真細菌、凸腹真細菌I、拉氏細梭菌、卵形瘤胃球菌、直腸真細菌、多枝芽孢梭菌、萊希曼氏乳酸桿菌、伶俐瘤胃球菌、穗狀丁酸弧菌、醱酵胺基酸球菌、凸腹真細菌、脆弱類桿菌脆弱亞種、靈巧糞球菌、哈氏厭氧棒狀菌、圓柱狀真細菌、反芻真細菌、表皮葡萄球菌、黏液真細菌、極尖泰氏菌、死亡細梭菌I、舟形細梭菌、無害芽孢梭菌、多枝芽孢梭菌、痤瘡丙酸桿菌、生黃瘤胃球菌、脆弱類桿菌卵形亞種、具核細梭菌、死亡細梭菌、大腸桿菌、麻疹孿生球菌、大芬戈爾德菌、中間鏈球菌、酸奶瘤胃球菌、纖細真細菌、細枝真細菌、梭形類桿菌梭形亞種、凝結類桿菌、口腔普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、內臟歐德瑞菌及惰性去硫弧菌。

在一態樣中，用於併入醫藥組合物中之未經培養糞細菌製備物包含選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個或四個或更多個芽孢梭菌物種之非病原性孢子：不同芽孢梭菌(Clostridium absonum )、阿根廷芽孢梭菌(Clostridium argentinense )、巴氏芽孢梭菌(Clostridium baratii )、肉毒芽孢梭菌(Clostridium botulinum )、屍毒芽孢梭菌(Clostridium cadaveris )、肉芽孢梭菌(Clostridium carnis )、隱藏芽孢梭菌(Clostridium celatum )、氣腫疽芽孢梭菌(Clostridium chauvoei )、梭形芽孢梭菌(Clostridium clostridioforme )、匙形芽孢梭菌(Clostridium cochlearium )、譎詐芽孢梭菌(Clostridium fallax )、費新尼亞芽孢梭菌(Clostridium felsineum )、戈氏芽孢梭菌(Clostridium ghonii )、乙二醇芽孢梭菌(Clostridium glycolicum )、溶血芽孢梭菌(Clostridium haemolyticum )、矛形芽孢梭菌(Clostridium hastiforme )、溶組織芽孢梭菌(Clostridium histolyticum )、吲哚芽孢梭菌(Clostridium indolis )、不規則芽孢梭菌(Clostridium irregulare )、黏液芽孢梭菌(Clostridium limosum )、惡名芽孢梭菌(Clostridium malenominatum )、諾維氏芽孢梭菌(Clostridium novyi )、乳清酸芽孢梭菌(Clostridium oroticum )、副腐敗芽孢梭菌(Clostridium paraputrificum )、產氣莢膜芽孢梭菌(Clostridium perfringens )、毛狀芽孢梭菌(Clostridium piliforme )、腐化芽孢梭菌(Clostridium putrefaciens )、腐敗芽孢梭菌(Clostridium putrificum )、撒丁島芽孢梭菌(Clostridium sardiniense )、煎盤芽孢梭菌(Clostridium sartagoforme )、閃爍芽孢梭菌(Clostridium scindens )、敗血芽孢梭菌(Clostridium septicum )、索氏芽孢梭菌(Clostridium sordellii )、楔形芽孢梭菌(Clostridium sphenoides )、螺旋形芽孢梭菌(Clostridium spiroforme )、產芽孢梭菌(Clostridium sporogenes )、近端芽孢梭菌(Clostridium subterminale )、共生芽孢梭菌(Clostridium symbiosum )、第三芽孢梭菌(Clostridium tertium )、破傷風芽孢梭菌(Clostridium tetani )、韋氏芽孢梭菌(Clostridium welchii )及絨毛芽孢梭菌(Clostridium villosum )。在一態樣中，醫藥組合物包含選自以下之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個或四個或更多個非病原性類桿菌物種：糞居類桿菌(Bacteroides coprocola )、平常類桿菌(Bacteroides plebeius )、馬賽類桿菌(Bacteroides massiliensis )、普通類桿菌(Bacteroides vulgatus )、潰瘍類桿菌(Bacteroides helcogenes )、釀膿類桿菌(Bacteroides pyogenes )、隱蔽類桿菌(Bacteroides tectus )、單形類桿菌(Bacteroides uniformis )、糞便類桿菌(Bacteroides stercoris )、埃氏類桿菌(Bacteroides eggerthii )、芬氏類桿菌(Bacteroides finegoldii )、多形類桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron )、卵形類桿菌(Bacteroides ovatus )、生酸類桿菌(Bacteroides acidifaciens )、糞類桿菌(Bacteroides caccae )、諾迪類桿菌(Bacteroides nordii )、薩利爾斯氏類桿菌(Bacteroides salyersiae )、脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis )、腸類桿菌(Bacteroides intestinalis )、豬糞類桿菌(Bacteroides coprosuis )、吉氏類桿菌(Bacteroides distasonis )、格氏類桿菌(Bacteroides goldsteinii )、屎類桿菌(Bacteroides merdae )、福塞斯類桿菌(Bacteroides forsythus )、內臟類桿菌(Bacteroides splanchnicus )、多毛類桿菌(Bacteroides capillosus )、溶纖維素類桿菌(Bacteroides cellulosolvens )及解脲類桿菌(Bacteroides ureolyticus )。

在一態樣中，醫藥組合物包含活非病原性芽孢梭菌及來自選自由柯林斯菌、糞球菌、多爾氏菌、真細菌及瘤胃球菌組成之群之一或多個屬之複數個活非病原性微生物。在另一態樣中，醫藥組合物包含來自選自由芽孢梭菌、柯林斯菌、糞球菌、多爾氏菌、真細菌及瘤胃球菌組成之群之一或多個屬之複數個活非病原性微生物。

在一態樣中，醫藥組合物包含選自由柯林斯菌、糞球菌、多爾氏菌、真細菌及瘤胃球菌組成之群之兩個或更多個屬。在另一態樣中，醫藥組合物包含選自由糞球菌、多爾氏菌、真細菌及瘤胃球菌組成之群之兩個或更多個屬。在另一態樣中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個物種：靈巧糞球菌、陪伴糞球菌、長鏈多爾氏菌、挑剔真細菌、龐大真細菌(Eubacterium hadrum )、霍氏真細菌、直腸真細菌及扭鏈瘤胃球菌。

在一態樣中，本文所描述之未經培養糞細菌製備物包含來自於自其中衍生糞細菌糞便中呈現之100%活細菌分類群之活細胞。在一態樣中，本文所描述之未經培養糞細菌製備物包含來自於自其中衍生糞細菌糞便中呈現之至少99%活細菌分類群之活細胞。在一態樣中，本文所描述之未經培養糞細菌製備物包含來自於自其中衍生糞細菌之糞便中呈現之至少98%活細菌分類群之活細胞。在一態樣中，本文所描述之未經培養糞細菌製備物包含來自於自其中衍生糞細菌之糞便中呈現之至少97%活細菌分類群之活細胞。在一態樣中，本文所描述之未經培養糞細菌製備物包含來自於自其中衍生糞細菌之糞便中呈現之96%活細菌分類群之活細胞。在一態樣中，本文所描述之未經培養糞細菌製備物包含來自於自其中衍生糞細菌之糞便中呈現之至少95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%或40%活細菌分類群之活細胞。

在一態樣中，本文所揭示之醫藥組合物包含無菌糞濾液或非細胞糞濾液。在一個態樣中，無菌糞濾液源自供體糞便。在另一態樣中，無菌糞濾液源自經培養微生物。在另一態樣中，無菌糞濾液包含非細胞非微粒糞組分。在一個態樣中，如2014年5月30日公佈之WO2014/078911中所描述來製造無菌糞濾液。在另一態樣中，如Ott等人, Gastroenterology 152:799-911(2017)中所描述來製造無菌糞濾液。

在一個態樣中，糞濾液包含經分泌、經排泄或其他液體組分或微生物相，例如生物活性分子(BAM)，其可為抗生素或消炎劑、於生物叢提取物中保存、保留或復原。

在一個態樣中，包含糞濾液之例示性醫藥組合物包含來自經界定供體池之供體之起始材料，其中此供體貢獻糞便，該糞便經均質化且經離心，隨後使用例如金屬篩分或Millipore過濾器或等效方法經極高位準過濾來過濾，以最終准許僅保留例如直徑常常小於約5微米之細菌起源之細胞。在最初離心之後，可使固體材料與液體分離，且隨後例如使用Millipore過濾且視情況亦包含使用奈米膜過濾在尺寸逐漸地減小之過濾器及切線過濾器中過濾固體。過濾亦可如WO 2012/122478中所描述，但相反地使用小於.0120 mm至約.0110 mm之篩來藉由篩進行，此舉最終引起僅存在細菌細胞。

在一些態樣中，在離心期間分離之上清液可在例如Millipore過濾或等效系統之過濾中逐漸地過濾以產生經由約0.22微米過濾器精細地過濾之液體。此舉移除包括有包括細菌及病毒之全部活物質之全部粒狀物質。隨後，產物為無菌的，但目標在於移除細菌、但保留其分泌物，尤其為包括以下之抗微生物細菌素、細菌源性細胞介素樣產物及全部隨附生物活性分子(BAM)：蘇雲金菌素(thuricin) (其由供體糞便中之桿菌分泌)、細菌素(包括大腸桿菌素、特杜利辛(troudulixine)或普他地辛(putaindicine)或微菌素或枯草桿菌素A)、羊毛硫抗生素(lantibiotic) (包括乳酸鏈球菌素、枯草菌素、纖維蛋白、變鏈素、美殺菌素(mersacidin)、阿卡加定(actagardine)、肉桂黴素)、乳鏈球菌素及其他抗微生物或消炎化合物。

在一個態樣中，醫藥組合物包含基本上由經純化糞微生物相(包含未經培養糞細菌製備物)與非細胞糞濾液之組合組成之經復原糞生物叢。在另一態樣中，醫藥組合物包含補充有一或多個非細胞非微粒糞組分之經純化糞微生物相(包含未經培養糞細菌製備物)。在一個態樣中，醫藥組合物包含一或多個非細胞非微粒糞組分。在一個態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含合成分子、由糞微生物產生之生物活性分子或兩者。在另一態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含生物活性蛋白或肽、微量營養素、脂肪、糖、小碳水化合物、痕量元素、礦物鹽、灰分、黏液、胺基酸、營養素、維生素、礦物質或其任何組合。在一個態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含選自由細菌素、羊毛硫抗生素及乳鏈球菌素組成之群之一或多個生物活性分子。在另一態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含選自由大腸桿菌素、特杜利辛、普他地辛、微菌素及枯草桿菌素A組成之群之一或多個細菌素。在一個態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含選自由蘇雲金菌素、乳酸鏈球菌素、枯草菌素、纖維蛋白、變鏈素、美殺菌素、阿卡加定及肉桂黴素組成之群之一或多個羊毛硫抗生素。在另一態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含抗孢子化合物、抗微生物化合物、消炎化合物或其任何組合。在另一態樣中，一或多個非細胞非微粒糞組分包含介白素、細胞介素、白三烯、類廿烷酸或其任何組合。

在另一態樣中，醫藥組合物包含例如人類GI微生物相之部分或完全表示之未經培養糞細菌製備物及生物叢(微生物相)之經分離、經處理、經過濾、經濃縮、經復原及/或人工液體組分(例如，糞濾液)，該液體組分除其他成分之外尤其包含諸如以下之細菌分泌性產物：細菌素(由細菌產生之蛋白質毒素，包括大腸桿菌素、特杜利辛或普他地辛或微菌素或枯草桿菌素A)、羊毛硫抗生素(一類肽抗生素，其含有特徵性多環硫醚胺基酸羊毛硫胺酸或甲基羊毛硫胺酸以及不飽和胺基酸去氫丙胺酸及2-胺基異丁酸；其包括蘇雲金菌素(其由供體糞便中之桿菌分泌)、乳酸鏈球菌素、枯草菌素、纖維蛋白、變鏈素、美殺菌素、阿卡加定、肉桂黴素)、乳鏈球菌素(造孔肽毒素科)及其他抗微生物或消炎化合物及/或由微生物相之細菌或其他微生物產生及/或在微生物相之「液體組分」中發現的額外生物活性分子(BAM)。

在一個態樣中，包含未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物與基於糞非細胞濾液之醫藥組合物並行使用。在另一態樣中，用第一基於糞非細胞濾液之醫藥組合物治療患者，之後給予第二包含未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物，反之亦然。在另一態樣中，治療方法包含三個步驟：第一，用於非選擇性地移除一或多個感染性病原體之抗生素預治療；第二，用於進一步抑制經選擇之一或多個感染性病原體之基於糞非細胞濾液之治療步驟；及第三，用於重建功能性腸微生物體之用包含未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物進行之治療。

在一態樣中，投與至個體(例如，ASD患者)之包含有包含未經培養糞細菌製備物之細菌混合物之組合物基於用來自所投與細菌混合物之細菌細胞進行之個體腸生物叢之內源性細菌細胞置換而實現症狀治癒、減輕或症狀減輕百分比。生物叢變化可儘可能地為「幾乎完全的」。通常，腸生物叢變化包含將來源於健康人類供體糞便之一系列生物叢引入個體胃腸系統中，此舉可實質上或完全置換需要該治療之患者(例如，ASD患者)之病原性腸生物叢。

此處所描述之醫藥組合物可包含來源於例如健康人類供體之供體糞便樣品之例如細菌之微生物。在一態樣中，組合物併有來源於健康人類供體之糞便樣品之糞微生物相之全部或一部分的未經培養糞細菌製備物。舉例而言，組合物可併有健康人類供體糞便樣品之實質上完整糞微生物相。在一態樣中，組合物併有糞微生物相之細菌分離株，其中細菌分離株已自來自健康人類供體糞便樣品之糞微生物相之全部或一部分純化且/或培養。因此，可執行糞微生物相自糞便樣品之收取、提取及/或純化以製備包含未經培養糞細菌製備物或細菌分離株中之至少一者的組合物。

在一個態樣中，用於製備本文所描述之組合物(例如，包含有包含未經培養糞細菌製備物及至少一個細菌分離株中之一或多者之細菌混合物)的例示性糞微生物相包含來自人類供體的起始材料。在另一態樣中，例示性糞微生物相包含來自一或多個健康人類供體之材料。在又另一態樣中，例示性糞微生物相包含來自已知經界定供體池之起始材料。在另一態樣中，供體為成年雄性。在另一態樣中，供體為成年雌性。在又另一態樣中，供體為青年雄性。在另一態樣中，供體為青年雌性。在另一態樣中，供體為雌性幼兒。在另一態樣中，供體為雄性幼兒。在另一態樣中，供體為健康的。在一個態樣中，人類供體為約18、15、12、10、8、6、4、3、2或1歲以下兒童。在另一態樣中，人類供體為老年個體。在另一態樣中，人類供體為約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95歲以上個體。在另一態樣中，供體在1歲與5歲之間、在2歲與10歲之間、在3歲與18歲之間、在21歲與50歲之間、在21歲與40歲之間、在21歲與30歲之間、在50歲與90歲之間、在60歲與90歲之間、在70歲與90歲之間、在60歲與80歲之間或在65歲與75歲之間。在一個態樣中，供體為年輕的老年個體(65-74歲)。在一個態樣中，供體為中等的老年個體(75-84歲)。在一個態樣中，供體為老年個體(＞85歲)。在又另一態樣中，供體為經謹慎地篩檢之健康一般神經狀態人類。

在一態樣中，針對糞供體之糞微生物體概況對其進行預篩檢。在另一態樣中，針對一或多個糞細菌綱、科、屬或物種在供體之糞便中之存在來選擇糞供體。在另一態樣中，針對高於臨限豐度之含量之一或多個糞細菌綱、科、屬、物種或菌株在供體之糞便中之存在來選擇糞供體。在一態樣中，可基於選自由乳酸桿菌、雙叉桿菌、鏈球菌、普雷沃菌、去硫弧菌(Desulfovibrio )及其組合組成之群之一或多個細菌屬在糞供體之糞便中之存在或臨限豐度來選擇糞供體。在一態樣中，可基於選自由芽孢梭菌、類桿菌、埃格特菌(Eggerthella )、雙叉桿菌、普雷沃菌及去硫弧菌以及其組合組成之群之一或多個細菌屬在糞供體之糞便中之存在或臨限豐度來選擇糞供體。在一態樣中，可基於選自由普雷沃菌、糞球菌、普雷沃菌科及範永氏球菌科以及其組合組成之群之一或多個細菌分類群在糞供體之糞便中之存在或臨限豐度來選擇糞供體。在一態樣中，可基於選自由乳酸桿菌、雙叉桿菌、鏈球菌及其組合組成之群之一或多個細菌屬之存在或臨限豐度來選擇糞供體。在一態樣中，可基於乳酸桿菌屬在糞供體之糞便中之存在或臨限豐度來選擇糞供體。在一態樣中，可基於洛德乳酸桿菌在糞供體之糞便中之存在或臨限豐度來選擇糞供體。

在一態樣中，可基於一或多個細菌綱、科、屬、物種或菌株在糞便樣品中之存在或臨限豐度來選擇糞便樣品作為用於併入醫藥組合物中之未經培養糞細菌製備物之源。在一態樣中，可基於選自由乳酸桿菌、雙叉桿菌、鏈球菌及其組合組成之群之細菌屬成員之存在或臨限豐度來選擇糞樣品。在一態樣中，可基於洛德乳酸桿菌在糞便樣品中之存在或臨限豐度來選擇糞便樣品。

基於一或多個細菌屬、物種或菌株之存在或豐度(例如，洛德乳酸桿菌之存在或臨限豐度)選擇之自供體糞便提取之未經培養糞細菌製備物可直接併入本文所描述之醫藥組合物中，其中不向製備物中添加任何細菌分離株，或可替代地可摻加有與作為選擇基礎之屬、物種或菌株相同之屬、物種或菌株的細菌分離株。

在一態樣中，與在不存在益生菌及/或益菌助生質攝取之情況下之細菌屬、物種或菌株之相對糞豐度相比，糞供體藉由攝取促進細菌屬、物種或菌株在供體消化道中之增殖或存在之益生菌及/或益菌助生質而具有較高相對糞豐度之細菌屬、物種或菌株。

在另一態樣中，在進行糞供給之前，供體接受或攝取諸如果寡糖、菊糖、大麥益菌助生質或另一膳食纖維之特定益菌助生質。在另一態樣中，在進行糞供給之前，供體接受或攝取用於經選擇糞細菌之生長刺激物。在另一態樣中，在進行糞供給之前，供體接受或攝取蘋果果膠、N-乙醯基葡萄糖胺、半胱胺酸、麩胱甘肽、核黃素及黃素中之一或多者。

在一態樣中，經謹慎地篩檢之供體經歷完整病史及身體檢查。若供體具有感染原風險，則將其排除在外。額外排除準則包含以下： 1.      已知病毒感染B型肝炎、C型肝炎或HIV。 2.      已知在任何時間暴露於HIV或病毒性肝炎。 3.      高風險行為，包括因藥物或金錢發生之性行為、男性與男性發生之性行為、在前12個月內超過一位性伴侶、靜脈內藥物或鼻內古柯鹼之任何過去使用、幽閉史。 4.       12個月內之紋身或身體穿孔。 5.       旅行至旅人下痢風險高於美國之世界地區。 6.       例如上呼吸道病毒感染之現行傳染病。 7.       腸躁症候群史。具體症狀可包括頻繁腹部痙攣、過度脹氣、腹脹、腹部膨大、便急、下痢、便秘。 8.      諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、顯微鏡下結腸炎之發炎性腸病史。 9.       慢性下痢。 10.    慢性便秘或使用輕瀉劑。 11.    胃腸惡性病或已知結腸瘜肉病史。 12.    例如胃繞道術、腸切除術、闌尾切除術、膽囊切除術等之任何腹部手術史。 13.    出於調節消化之目的使用益生菌或潛在供體所使用之任何其他非處方助劑。若酸酪乳及克菲爾產品僅僅作為食品而非營養補充劑服用，則其得到允許。 14.    前6個月內用於任何適應症之抗生素。 15.    任何處方免疫抑制性或抗贅生性藥物(medication)。 16.    已建立或新出現之代謝症候群。此處用於定義之準則比任何已建立準則更嚴格。代謝症候群包括高血壓史、糖尿病或葡萄糖失耐史。 17.    例如結締組織疾病、多發性硬化症之已知全身性自體免疫。 18.    包括氣喘或濕疹之已知異位性疾病。 19.    包括肌肉纖維疼痛、慢性疲勞症候群之慢性疼痛症候群。 20.    持續(甚至間歇性)使用包括吸入劑或局部乳膏及軟膏之任何處方藥物。 21.    包括自閉症、帕金森氏病之神經、神經發展性及神經退化性病症。 22.    綜述。＞ 26 kg/m² 之身體質量指數，由＞ 0.85 (雄性)及＞ 0.80 (雌性)之腰臀比定義之中心型肥胖。 23.    ＞ 135 mmHg收縮及＞ 85 mmHg舒張之血壓。 24.   皮膚—一年內置放之疹、紋身或身體穿孔或黃疸之存在。 25.   經放大淋巴結。 26.    聽診時喘鳴。 27.    肝病之肝腫大或皮膚紅斑。 28.    關節腫脹或壓痛。肌無力。 29.    異常神經檢查。 30.   藉由PCR測試之陽性糞便難養芽孢梭菌毒素B。 31.    用於包括沙氏桿菌(Salmonella)、志賀桿菌(Shigella)、耶氏桿菌(Yersinia)、彎曲桿菌(Campylobacter)、大腸桿菌0157:H7之常規病原體中之任一之陽性糞便培養物。 32.    異常卵及寄生蟲檢查。 33.    陽性梨形鞭毛蟲、隱胞子蟲或幽門螺旋桿菌抗原。 34.   針對包括HIV 1及2、A型病毒性肝炎IgM、肝炎表面抗原及核Ab之任何病毒性疾病之陽性篩檢。 35.   異常RPR (梅毒篩檢)。 36.   包括鹼性磷酸酶、天冬胺酸胺基轉胺酶、丙胺酸轉胺酶之任何異常肝功能測試。 37.    ＞ 150 mg/Dl之高血清三酸甘油酯 38.   ＜ 40 mg/dL (雄性)及＜ 50 mg/dL (雌性)之HDL膽固醇 39.    ＞ 2.4 mg/L之高敏感度CRP 40.   高空腹血漿葡萄糖(＞ 100 mg/dL)

在一個態樣中，本文提供收集且處理糞便樣品以產生未經培養糞細菌製備物及/或一或多個細菌分離株之方法。該方法可包含首先自一或多個健康(例如，經篩檢)供體收集糞便樣品。在一個態樣中，經由糞便收集裝置運輸新鮮糞便，該糞便收集裝置可提供或包含合適地不含氧氣(或實質上不含氧氣)之適當容器。在一個態樣中，可藉由例如將例如如例如美國專利第7,541,091號中所描述之氧氣清除丸粒之內建式或夾戴式氧氣清除機制併入容器中來製造不含氧氣之容器。在另一態樣中，容器自身係由例如氧氣清除鐵(例如如O2BLOCKTM所描述)或同等物之氧氣清除材料製成，該容器使用經純化且經改良分層黏土作為氧氣清除鐵之效能增強載劑；活性鐵直接分散於聚合物中。在一個態樣中，使用氧氣清除聚合物以製造容器自身或以塗佈容器，或作為待添加之丸粒；例如如美國專利申請公開案20110045222 (特此以全文引用之方式併入本文中)中所描述，該案描述具有以下之聚合物摻合物：一或多種不飽和烯烴均聚物或共聚物；一或多種聚醯胺均聚物或共聚物；一或多種聚對苯二甲酸乙二酯均聚物或共聚物；該等聚合物摻合物展現氧氣清除活性。在一個態樣中，使用氧氣清除聚合物以製造容器自身或以塗佈容器，或作為待添加之丸粒；例如如美國專利申請公開案20110008554 (特此以全文引用之方式併入本文中)中所描述，該案描述包含聚酯、共聚酯醚及氧化催化劑之組合物，其中共聚酯醚包含有包含聚(四亞甲基-共-伸烷基醚)之聚醚鏈段。在一個態樣中，使用氧氣清除聚合物以製造容器自身或以塗佈容器，或作為待添加之丸粒；例如如美國專利申請公開案201000255231 (特此以全文引用之方式併入本文中)中所描述，該案描述於聚合物基質中之經分散鐵/鹽粒子及具有氧氣清除微粒之氧氣清除膜。

可替代地，除氧氣清除機制之外或代替氧氣清除機制，容器中之空氣可經氮氣及/或一或多種其他惰性非反應性氣體(完全或實質上)置換。在一個態樣中，容器部分、實質上或完全模擬(創建)厭氧環境。

在一個態樣中，將糞便(例如，糞便樣品)保持在不滲漏、亦不發出氣味、但維持厭氧環境之美觀性上可接受之容器中。在一個態樣中，容器在容納糞生物叢之前為無菌的。

在一個態樣中，本文所提供糞便樣品在大部分或全部其運輸及/或在例如「糞便庫」處之儲存期間係維持在室溫下。舉例而言，一旦遞送至「處理糞便庫」，則將其儲存於例如室溫之周圍溫度下。在一個態樣中，將諸如甘油之穩定劑添加至所收集及/或儲存之材料中。

在一個態樣中，如上文所指出，測試糞便之各種病原體。在一個態樣中，一旦清除掉感染原，則對糞便樣品進行均質化及過濾以移除大物質粒子。在一個態樣中，將糞便再分為所需體積，例如該等所需體積可在5立方公分與3公升或更大體積之間。舉例而言，在一個態樣中，容器包含50公克(g)糞便，該糞便可保持在例如金屬化聚對苯二甲酸乙二酯聚酯膜或金屬化MYLARTM之適當耐氧塑膠中。

在一個態樣中，藉由例如混合、攪動、攪拌或搖晃使糞便經受均質化。在某些態樣中，在均質化之前用均質化緩衝劑稀釋糞便樣品。均質化緩衝劑可例如含有低溫保護劑(例如，海藻糖)、抗氧化劑或抗還原劑(例如，半胱胺酸)及緩衝劑(例如，在pH 7.4下之0.25× PBS)。

在一個態樣中，為將非細菌組分與糞微生物相分離，可自粗糙粒狀物質均質化且過濾糞便。在一個態樣中，隨後，將顯微鏡下纖維/非活物質與細菌分離。可使用包括例如用過濾器尺寸，例如逐漸地降至典型細菌尺寸之過濾器尺寸進行之反覆過濾的數種方法。

在一個態樣中，使用不同過濾器或如Williams在WO 2011/033310A1 (特此以全文引用之方式併入本文中)中所使用之技術以分離細菌物種，該案使用用紗布進行之粗過濾技術。

在一個態樣中，合適地使用用於過濾全糞便之過濾程序以達到幾乎100%之最高濃度之細菌。在一個態樣中，過濾程序為合適地使用用於初始澄清之玻璃纖維深度過濾器之二步驟程序。在一個態樣中，在正壓下過濾糞便。在一個態樣中，此舉應使用具有30微米PVDF過濾器之組合或夾層組態進行。在一個態樣中，此夾層程序應在正壓下過濾產物。之後，在一個態樣中，可使用膜濃縮作為另一步驟以減小濾液體積。在一個態樣中，此舉可在氮氣覆蓋下之冷凍乾燥或噴霧乾燥之前進行。

可用於過濾之替代膜包括但不限於耐綸過濾器、硝酸纖維素過濾器、聚醚碸(PES)過濾器、聚四氟乙烯(PTFE)過濾器、TEFLON™過濾器、混合纖維素酯過濾器、聚碳酸酯過濾器、聚丙烯過濾器、聚氯乙烯(PVC)過濾器或石英過濾器。此等過濾器之各種組合可用於在移除固體及液體之情況下達成高純度細菌。醫藥組合物、調配物及投與

本文描述於各種調配物中之包含有包含未經培養糞細菌製備物及/或一或多個細菌分離株之細菌混合物之醫藥組合物。本文所描述之任何醫藥組合物可呈錠劑、丸劑、小丸劑、膠囊、含液體膠囊、含多微粒膠囊、散劑、溶液、乳液、滴劑、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸浮液、延遲釋放型調配物、持續釋放型調配物、受控釋放型調配物或適合使用之任何其他形式之形式。

包含醫藥組合物之調配物可適宜地以單位劑型呈現。舉例而言，劑型可藉由包括使治療劑與構成一或多種附屬成分之載劑締合之步驟的方法來製備。舉例而言，調配物係藉由均一地且密切地使治療劑與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者締合且隨後必要時將產物塑形成所需調配物之劑型(例如，濕式或乾式粒化、粉末摻合等，接著為壓錠)來製備。

在另一態樣中，可提供醫藥組合物以及醫藥學上可接受之載劑。如本文所使用之「醫藥學上可接受之載劑」係指無毒溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑或與活細菌混合以便准許形成例如能夠投與至患者之劑型之醫藥組合物的其他材料。醫藥學上可接受之載劑可為液體(例如，鹽水)、凝膠或固體形式之稀釋劑、佐劑、賦形劑或耐酸經囊封成分。合適稀釋劑及賦形劑包括醫藥級生理鹽水、右旋糖、甘油、甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂及其類似物以及其組合。在另一態樣中，醫藥組合物可含有諸如潤濕劑或乳化劑、穩定劑或pH緩衝劑之輔助物質。在一態樣中，醫藥組合物含有約1%-5%、5%-10%、10%-15%、15-20%、20%-25%、25-30%、30-35%、40-45%、50%-55%、1%-95%、2%-95%、5%-95%、10%-95%、15%-95%、20%-95%、25%-95%、30%-95%、35%-95%、40%-95%、45%-95%、50%-95%、55%-95%、60%-95%、65%-95%、70%-95%、45%-95%、80%-95%或85%-95%活性成分。在一態樣中，醫藥組合物含有約2%-70%、5%-60%、10%-50%、15%-40%、20%-30%、25%-60%、30%-60%或35%-60%活性成分。

在一態樣中，可將醫藥組合物併入錠劑、大劑量藥液、集團、膠囊、預混物或貼片中。此等活性成分成該等劑型之調配可藉由醫藥調配技術中眾所周知之方法來實現。參見例如美國專利第4,394,377號。用任何所需形式之活性成分填充明膠膠囊易於產生膠囊。視需要，出於方便地填充膠囊起見，可用諸如糖、澱粉、粉末狀乳、經純化結晶纖維素或其類似物之惰性粉末狀稀釋劑稀釋此等材料以增大體積。

在一態樣中，為製備諸如錠劑之固體組合物，使活性成分與例如習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠之醫藥載劑或例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本文所描述之組合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質預調配組合物時，意謂活性成分均勻地分散在整個組合物中，以使得組合物可易於再分為同等有效之諸如錠劑、丸劑及膠囊之單位劑型。隨後，將此固體預調配組合物再分為含有所需量之活性成分(例如，至少約10⁵ 、10⁶ 、10⁷ 、10⁸ 、10⁹ 、10¹⁰ 、10¹¹ 、10¹² 或10¹³ 個CFU)之上文所描述類型之單位劑型。本文所描述之醫藥組合物可經調味。

在一態樣中，包含本文所描述之細菌混合物(及視情況選用之一或多種額外治療劑)之醫藥組合物經調配為適於本文所描述之投與模式的組合物。

在各個態樣中，醫藥組合物投與係經口、靜脈內、腹膜內及非經腸中之任一者進行。舉例而言，投與途徑包括但不限於經口、腹膜內、靜脈內、肌內或經直腸。在各個態樣中，醫藥組合物投與係經口、鼻胃、順行胃腸、逆行胃腸、內視鏡或灌腸(enemic)進行。

在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物可經調配為適於經口投與之組合物。用於經口遞送之組合物可例如呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、顆粒劑、散劑、撒劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式。經口投與之組合物可包含例如以下之一或多種試劑：甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥學上適口之製劑。此外，在呈錠劑或丸劑形式之情況下，組合物可經包覆包衣以延遲崩解以提供在經延長時間段內細菌混合物之持續遞送。包圍滲透活性劑之選擇性可透膜亦適用於經口投與之組合物。在此等後述平台中，包圍膠囊之來自環境之流體經驅動化合物吸收，使其膨脹以經由孔口置換藥劑或藥劑組合物。相對於立即釋放型調配物之摻加概況，此等遞送平台可提供基本上零級之遞送概況。諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯之時間延遲材料亦可為適用的。經口組合物可包括諸如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、乙基丙烯酸及其衍生聚合物以及碳酸鎂之標準賦形劑。在一態樣中，賦形劑係醫藥級。除活性化合物之外，懸浮液亦可含有諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍等及其混合物之懸浮劑。

在各個態樣中，醫藥組合物經調配為諸如錠劑、分散散劑、顆粒劑或膠囊之固體劑型。在一態樣中，醫藥組合物經調配為膠囊。在另一態樣中，醫藥組合物經調配為錠劑。在又另一態樣中，醫藥組合物經調配為軟凝膠膠囊。在另一態樣中，醫藥組合物經調配為明膠膠囊。

在一態樣中，醫藥組合物呈以下形式：可經適當稀釋劑復原之灌腸劑組合物；包覆腸溶包衣之膠囊；包覆腸溶包衣之微膠囊；耐酸錠劑；耐酸膠囊；耐酸微膠囊；用於鼻腸輸注或結腸鏡輸注之適當稀釋劑復原用散劑；用於經口攝取之適當稀釋劑、調味劑及胃酸抑制劑復原用散劑；食品或飲品復原用散劑；或包含組合物之包覆腸溶包衣及/或耐酸微膠囊之食品或食品補充劑、散劑、膠凍或液體。

在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物經調配呈微膠囊形式。微囊封為用抑制揮發且防止化學變質之保護壁材料包覆液體或固體。壁材料內所含之固體或液體稱為核，且經完全微囊封之粒子稱為微膠囊。此處可使用之壁材料包括阿拉伯膠、羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、乳清蛋白、酪蛋白鈉及大豆蛋白。

在一態樣中，將(a)未經培養糞細菌製備物及(b)一或多個細菌分離株之混合物共囊封在同一微膠囊池中且投與至個體。在另一態樣中，將未經培養糞細菌製備物與一或多個細菌分離株分開微囊封且分開(例如，依序)或一起(例如，在混合具有不同經囊封內容物之微膠囊之後)投與至個體。在另一態樣中，根據細菌分離株中之各者之所需比率或比例，將來自各不同細菌分離株之細菌分開微囊封且隨後將所得微膠囊混合在一起，以投與至個體(在具有或不具有含有未經培養糞細菌製備物之獨立微膠囊之情況下)。

微囊封可用包括微流體小滴生成或囊封裝置之微囊封裝置執行。例示性微囊封裝置描述於例如美國專利第7,482,152號中，該案特此以全文引用之方式併入本文中。微膠囊可包含可用於使微膠囊或乳液穩定之一或多種穩定劑或膠凝劑。穩定劑或膠凝劑可包括但不限於海藻酸鹽(以及海藻膠或海藻酸)及瓊脂。海藻酸鹽可以包括但不限於諸如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣及其組合之無機鹽之各種形式使用。海藻酸鹽可來源於諸如海藻(例如，梨形囊巨藻(Macrocystis pyrifera)、褐藻(Ascophyllum nodosum)、海帶屬(Laminaria spp.))或細菌(例如，假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、固氮菌屬(Azotobacter spp.))之源。諸如氯化鈣之交聯劑或溶液可用於使微膠囊穩定或膠凝。在一態樣中，根據US20160317583製造且使用基於海藻酸鹽之微膠囊。在一態樣中，海藻酸鹽聚合物之濃度為約2.5% (w/v)，其中微膠囊包含聚-L-離胺酸之額外連續外表麵包衣。在另一態樣中，微膠囊包含來自鈣或鋇或鈣與鋇之混合物之群之二價陽離子以使海藻酸鹽聚合物交聯成微膠囊。

微膠囊之特徵可在於尺寸(例如，直徑)。微膠囊尺寸可為約0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫米。微膠囊尺寸可小於或等於約0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫米。微膠囊尺寸可大於或等於約0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫米。微膠囊尺寸可為約0.05至約1毫米。微膠囊群中之尺寸分佈可為均勻或實質上均勻的。舉例而言，微膠囊群之特徵可在於小於或等於約20、19、18、17、16、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.45、1.40、1.35、1.30、1.25、1.20、1.15、1.14、1.13、1.12、1.11、1.10、1.09、1.08、1.07、1.06、1.05、1.04、1.03、1.02、1.01或1.00之分散性或多分散性指數(PDI)。

在各個態樣中，調配物可另外包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。當熟習此項技術者應認識到時，調配物可呈適合於所需用途及投與途徑之任何合適形式。

在一些劑型中，本文所描述之醫藥組合物與以下混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉、磷酸二鈣等；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、矽酸、微晶纖維素及烘焙專用糖等；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)及羥甲基纖維素等；c)保濕劑，諸如甘油等；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、特定矽酸鹽、碳酸鈉、諸如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium/cross-linked sodium carboxymethylcellulose)之交聯聚合物、乙醇酸澱粉鈉等；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟等；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物等；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯等；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土等；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、二十二烷酸甘油酯等；以及該等賦形劑之混合物。熟習此項技術者應認識到，在經口劑型中特定賦形劑可具有兩種或更多種功能。在例如膠囊或錠劑之經口劑型之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

在一態樣中，包含細菌混合物之醫藥組合物與以下組合：一或多種醫藥學上可接受之低溫保護劑、凍乾保護劑、黏合劑、崩解劑、賦形劑、填充劑及/或防腐劑、酸抑制劑、抗酸劑、H2拮抗劑及質子泵抑制劑或其組合。在一態樣中，包含細菌混合物之醫藥組合物與一或多種醫藥學上可接受之味覺掩蔽用試劑(例如，味覺掩蔽劑)組合。在一態樣中，包含細菌混合物之醫藥組合物與用以改善顏色吸引力、味覺及/或味道之一或多種醫藥學上可接受之可混合散劑組合以易於在ASD患者中，尤其在兒童ASD患者中進行投與。例示性味覺掩蔽劑包括Smoothenol。例示性調味劑包括桃子、橙子、草莓、葡萄、番木瓜、綜合莓、黑巧克力、鳳梨及藍莓。

在一態樣中，包含細菌混合物之醫藥組合物與諸如抗酸劑之用以減弱胃中之細菌失活之其他佐劑(例如，胃能達(Mylanta)、胃卡因(Mucaine)、胃凝膠(Gastrogel))組合。在另一態樣中，亦可使用H2拮抗劑或質子泵抑制劑藥理學上抑制胃中之酸分泌。例示性H2拮抗劑為雷尼替丁(ranitidine)。例示性質子泵抑制劑為奧美拉唑(omeprazole)。在一個態樣中，酸抑制劑係在投與醫藥組合物之前投與或與醫藥組合物共投與。

在一個態樣中，本文所投與之醫藥組合物進一步包含酸抑制劑、抗酸劑、H2拮抗劑、質子泵抑制劑或其組合。在一個態樣中，本文所投與之醫藥組合物實質上不含非活物質。在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物實質上不含選自由殘餘纖維、DNA、病毒包衣材料及非活材料組成之群之非細胞材料。在另一態樣中，所投與之醫藥組合物不包含酸抑制劑、抗酸劑、H2拮抗劑、質子泵抑制劑或其組合。在又另一態樣中，所投與之醫藥組合物不包含酸抑制劑。在另一態樣中，所投與之醫藥組合物不包含抗酸劑。在另一態樣中，所投與之醫藥組合物不包含H2拮抗劑。在另一態樣中，所投與之醫藥組合物不包含質子泵抑制劑。在另一態樣中，所投與之醫藥組合物不包含甲氧氯普胺。

在一態樣中，例如當細菌混合物包括經凍乾細菌細胞/孢子或包含乾燥黏合劑、填充劑及分散劑時，其為乾燥的。可替代地，例如當所包含之細菌混合物包含非乾燥黏合劑、填充劑及分散劑時，其可為水性的。

在一態樣中，本文所描述之細菌混合物可經受凍乾。如本文所使用之「凍乾」或「冷凍乾燥」係指藉由首先冷凍材料且隨後在真空環境中在其內促進冰昇華來乾燥材料之過程。

在一個態樣中，細菌混合物包含進一步包含還原劑及/或抗氧化劑之經凍乾調配物。在某些態樣中，還原劑包含選自由D-半胱胺酸及L-半胱胺酸組成之群之半胱胺酸。在另一態樣中，半胱胺酸之濃度為至少約0.025%。在一個態樣中，半胱胺酸之濃度為約0.025%。在另一態樣中，半胱胺酸之濃度為0.025%。在另一態樣中，除半胱胺酸以外之另一還原劑係代替半胱胺酸使用或與半胱胺酸組合使用。在一態樣中，另一還原劑選自包含以下之群：抗壞血酸、抗壞血酸鈉、硫代乙醇酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、麩胱甘肽、甲硫胺酸、硫代甘油及α生育酚。

在一個態樣中，半胱胺酸之濃度為至少約0.005%、至少約0.01%、至少約0.015%、至少約0.02%、至少約0.025%、至少約0.03%、至少約0.035%、至少約0.04%、至少約0.045%、至少約0.05%、至少約0.055%、至少約0.06%、至少約0.065%、至少約0.07%、至少約0.075%、至少約0.08%、至少約0.085%、至少約0.09%、至少約0.095%、至少約0.1%、至少約0.12%、至少約0.14%、至少約0.16%、至少約0.18%、至少約0.2%、至少約0.25%、至少約0.3%、至少約0.4%、至少約0.5%、至少約0.6%、至少約0.7%、至少約0.8%、至少約0.9%、至少約1%、至少約2%、至少約4%、至少約6%、至少約8%、至少約10%、至少約12%、至少約14%、至少約16%、至少約18%、至少約20%、至少約22%、至少約24%或至少約26%。

在一個態樣中，細菌混合物包含低溫保護劑或低溫保護劑混合物。如本文所使用之「低溫保護劑」係指添加至調配物中以便在冷凍期間保護活性成分之物質。舉例而言，低溫保護劑可包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：聚乙二醇、脫脂乳、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙胺酸、甘胺酸、脯胺酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲亞碸(DMSO)或等效物、甘油、聚乙二醇(PEG)或等效物或胺基酸(例如，丙胺酸、甘胺酸、脯胺酸)。在本發明之一態樣中，低溫保護劑可選自包含以下之群：5%蔗糖；10%蔗糖；10%脫脂乳；10%海藻糖及2.5%蔗糖；5%海藻糖及2.5%蔗糖；5%甘露糖醇；5%甘露糖醇及0.1%聚山梨糖醇酯80；10%甘露糖醇；10%甘露糖醇及0.1%聚山梨糖醇酯80；5%海藻糖；5%海藻糖及0.1%聚山梨糖醇酯80；10%海藻糖；以及10%海藻糖及0.1%聚山梨糖醇酯80。

在一態樣中，細菌混合物包含凍乾保護劑。如本文所使用之「凍乾保護劑」係指添加至調配物中以便在凍乾(亦稱為冷凍乾燥)階段期間保護活性成分之物質。在一個態樣中，使用相同物質或相同物質組合作為低溫保護劑及凍乾保護劑。例示性凍乾保護劑包括糖，諸如蔗糖或海藻糖；胺基酸，諸如麩胺酸單鈉或組胺酸；甲胺，諸如甜菜鹼；向液性鹽，諸如硫酸鎂；多元醇，諸如三元醇或例如甘油、赤藻糖醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇之更高級糖醇；丙二醇；聚乙二醇；普洛尼克(Pluronic)；及其組合。在一態樣中，凍乾保護劑為諸如海藻糖或蔗糖之非還原性糖。在一態樣中，低溫保護劑或凍乾保護劑基本上由以下組成或由以下組成：此段及上一段中所提及之一或多種物質。

在一態樣中，低溫保護劑或凍乾保護劑包含例如DMSO、甘油或PEG之胞內試劑，該胞內試劑穿透細胞內部，防止可能導致膜破裂之冰晶形成。在一態樣中，低溫保護劑或凍乾保護劑包含例如蔗糖、海藻糖或右旋糖之胞外試劑，該胞外試劑不穿透至細胞膜中，但用以改善冷凍期間發生之滲透不平衡。

在一個態樣中，本發明提供包含經凍乾糞微生物製備物之醫藥組合物，該經凍乾糞微生物製備物包含有包含至少約12.5%海藻糖之凍乾調配物。

在一態樣中，經凍乾調配物包含海藻糖。在一態樣中，經凍乾調配物包含2%至30%、3%至25%、4%至20%、5%至15%、6%至10%、2%至30%、2%至25%、2%至20%、2%至15%或2%至10%海藻糖。在一態樣中，經凍乾調配物包含至少2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或15%海藻糖。在一態樣中，經凍乾調配物包含至多2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或15%海藻糖。在另一態樣中，經凍乾調配物包含約5%海藻糖。在另一態樣中，經凍乾調配物包含海藻糖及蔗糖。在另一態樣中，經凍乾調配物包含在約8%與12%之間之海藻糖及在約1.5%與3.5%之間之蔗糖以及在約0.5%與1.5%之間之NaCl。

在一個態樣中，凍乾調配物包含至少約5%、至少約7.5%、至少約10%、至少約12.5%、至少約13%、至少約13.5%、至少約14%、至少約14.5%、至少約15%、至少約15.5%、至少約16%、至少約16.5%、至少約17%、至少約17.5%、至少約18%、至少約18.5%、至少約19%、至少約19.5%、至少約20%、至少約22.5%、至少約25%、至少約27.5%、至少約30%、至少約32.5%、至少約35%、至少約37.5%、至少約40%、至少約42.5%、至少約45%、至少約47.5%、至少約50%、至少約52.5%、至少約55%、至少約57.5%或至少約60%海藻糖。

在一態樣中，在周圍溫度或更低溫度下儲存至少12週之後，此處所提供之醫藥組合物有效地治療患有ASD之個體。在一態樣中，在周圍溫度或更低溫度下儲存至少4、8、10、16、20、24、30、40、50、60、70、80或100週之後，醫藥組合物保持有效。

在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物可經凍乾或冷凍乾燥且儲存於周圍溫度(例如，室溫)下、冷凍溫度下或在約2℃與8℃之間。在一態樣中，冷凍乾燥允許大部分細胞保持活性，且產生可輕輕地粉碎成粉末之粉末狀形式之產物。隨後，可將粉末或經凍乾或冷凍乾燥組合物囊封至例如錠劑、膠凝劑、丸劑或膠囊(例如包覆腸溶包衣之膠囊)之載劑中，或置放至油填充膠囊中以供攝取。可替代地，可將經冷凍乾燥或凍乾產物或粉末在遞送至個體之前在周圍溫度下在例如流體，例如無菌流體(諸如鹽水)、緩衝劑或介質(諸如流體-葡萄糖-纖維二糖瓊脂(RGCA)介質)中進行復原。

在一態樣中，為進行冷凍乾燥，將細菌保持在液體中，此舉防止細胞在解凍時爆裂。此液體可包括例如甘油及適當緩衝劑及/或乙二醇之各種穩定劑。在一態樣中，低溫保護過程使用最終濃度在約10%與80%、20%與70%、30%與60%或40%與50%之間之一或多種穩定劑，此係視所使用之一或多種穩定劑而定；在一態樣中，此舉藉由防止以其他方式破壞蛋白質結構之冰晶形成來幫助使蛋白質穩定。

在一態樣中，幫助減少活細菌破壞之穩定劑包括脫脂乳、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖及其他多元醇。亦可使用諸如聚葡萄糖及聚乙二醇之聚合物以使細菌細胞穩定。

在一態樣中，製造醫藥組合物可包含以下步驟：(1)用外部腸溶包衣包覆經解離膠囊(亦即，包含獨立膠囊體及膠囊帽)外部，(2)用細菌混合物(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物)填充膠囊體，及(3)在膠囊體上方封閉膠囊帽，藉此將細菌混合物囊封在包覆腸溶包衣之膠囊中。

視情況而言，製造醫藥組合物可包含以下步驟：(1)用外部腸溶包衣包覆經解離膠囊(亦即，包含獨立膠囊體及膠囊帽)外部，(2)用內部包衣包覆經解離膠囊內部，(3)用細菌混合物(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物)填充膠囊體，及(4)在膠囊體上方封閉膠囊帽，藉此將細菌混合物囊封在包覆雙重包衣之膠囊中。

可替代地，製造醫藥組合物可包含以下步驟：(1)用內部包衣包覆經解離膠囊(亦即，包含獨立膠囊體及膠囊帽)內部，(2)用外部腸溶包衣包覆經解離膠囊外部，(3)用細菌混合物(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物)填充膠囊體，及(4)在膠囊體上方封閉膠囊帽，藉此將細菌混合物囊封在包覆雙重包衣之膠囊中。

在一態樣中，一或多種額外治療劑可包括於醫藥組合物中且經膠囊囊封。

在一態樣中，明膠膠囊(例如，尺寸號00)之體及帽經分離。外部腸溶包衣懸浮液係藉由將一或多種腸溶包衣聚合物以及其他組分分散在溶液中來製備。例如使用流化床Wurster管柱塗佈機、流化床塗佈機或等效裝置將外部腸溶包衣懸浮液塗覆至經分離膠囊體及帽外部。在產品槽中流體化膠囊，且噴霧外部腸溶包衣懸浮液以產生外部包衣，達到在約2 mg/cm² 與6 mg/cm² 之間，例如3 mg/cm² 之目標。在完成此步驟之後，例如在約8小時與24小時之間，將膠囊設定成乾燥。在乾燥之後，對例示性膠囊進行稱重以計算相對於外部腸溶包衣之重量增加。可檢查膠囊之不規則性。

在一態樣中，將EUDRAGIT® S100 (聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))、澱粉、檸檬酸三乙酯及PlasACRYL® T20溶解於水、乙醇及正丁醇之溶液中，混合，且隨後裝填至合適噴霧裝置中。隨後，將溶液噴霧塗佈於膠囊體及膠囊帽之外表面上，達到目標重量增加。使膠囊體及膠囊帽乾燥約8小時至約24小時或更長時間，例如一週、一個月或更長時間，之後進行進一步處理，例如用細菌混合物進行填充。

在一態樣中，除在膠囊體中提供組合物之外，亦可能需要向膠囊帽提供一定量之細菌混合物。在此態樣中，膠囊中應包括更多組合物且/或經封閉膠囊中應含有更少空氣。

在一態樣中，膠囊內表面包含例如水不可溶內部包衣之內部包衣。

上文所描述之組合物及材料(例如，細菌混合物、內部包衣、膠囊及外部包衣)中之任一者可組合至本文所描述之醫藥組合物中。熟習此項技術者應已知如何根據他/她之當前需要選擇內部包衣、膠囊及外部包衣，該選擇可例如基於併入組合物中之一或多個特定細菌分離株及/或個體中之所需遞送位置(例如，包括迴腸、空腸或十二指腸之結腸或小腸中)，且其中一或多個細菌分離株應經遞送。

在一態樣中，包含有包含乳酸桿菌屬之細菌之細菌分離株之醫藥組合物在腸的迴腸中釋放細菌分離株。在一態樣中，細菌分離株包含洛德乳酸桿菌。

額外相關教示內容揭示於WO 2007122374中，該案特此以全文引用之方式併入本文中。

在一態樣中，在製造醫藥組合物期間，可將醫藥學上可接受之低溫保護劑、凍乾保護劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、防腐劑、酸抑制劑、抗酸劑、H2拮抗劑及質子泵抑制劑或其組合混合至醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)中以促成所需特性。

在一態樣中，醫藥組合物包含界面活性劑。適合使用之界面活性劑包括但不限於任何醫藥學上可接受之無毒界面活性劑。適合使用之界面活性劑類包括但不限於聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯及二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油轉酯化產物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯混合物、單甘油酯及二甘油酯、固醇及固醇衍生物、聚乙二醇去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基苯酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、去水山梨糖醇脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、離子界面活性劑及其混合物。在一些態樣中，組合物可包含包括但不限於月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80及檸檬酸三乙酯之一或多種界面活性劑。

在一態樣中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之塑化劑以獲得諸如可撓性及硬度之所需機械特性。該等塑化劑包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨糖醇酯或其他塑化劑。

在另一態樣中，醫藥組合物包含一或多種塗覆溶劑。例如延遲釋放型塗佈組合物之可用於塗覆之更常見溶劑中之一些包括異丙醇、丙酮、二氯甲烷及其類似溶劑。

在又另一態樣中，醫藥組合物包含一或多種鹼性材料。適用於組合物中之鹼性材料包括但不限於諸如磷酸、碳酸、檸檬酸之酸之鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其他鋁/鎂化合物。另外，鹼性材料可選自諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂及氧化鎂之抗酸劑材料。

除惰性稀釋劑之外，經口投與之組合物亦可包括諸如甜味劑、調味劑及芳香劑之佐劑。

在各個態樣中，醫藥組合物經調配用於全身性或局部遞送。在一態樣中，投與係全身性投與。在另一態樣中，可能需要局部投與至需要治療之區域。

可使用各種方法以調配本文所描述之醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)且/或遞送至所關注之位置。舉例而言，醫藥組合物可經調配用於遞送至GI道。GI道包括諸如口腔、食道、胃、小腸、十二指腸、空腸、迴腸、大腸及直腸之消化系統器官且包括其全部子部分(例如，小腸可包括十二指腸、空腸及迴腸；大腸可包括橫結腸、降結腸、升結腸、乙狀結腸及盲腸)。舉例而言，組合物可經調配用於將一或多種活性劑遞送至胃、小腸、大腸及直腸或其任何子部分(例如，十二指腸、空腸及迴腸、橫結腸、降結腸、升結腸、乙狀結腸及盲腸)中之一或多者。在一些態樣中，本文所描述之組合物可經調配以遞送至上或下GI道。在一態樣中，可藉由例如使GI道之黏膜組織與組合物直接地或間接地接觸來將組合物投與至個體。

在各個態樣中，醫藥組合物投與係經由例如經口遞送、鼻胃管、腸插管(例如，腸管或諸如空腸管或胃-空腸管之飼管等)、直接輸注(例如，十二指腸輸注)、內視鏡檢、結腸鏡檢或灌腸劑到達GI道中。

在一個態樣中，方法包含經口、藉由灌腸劑或經由直腸栓劑投與醫藥組合物。在一個態樣中，本文所投與之醫藥組合物經調配為包覆腸溶包衣(及/或耐酸)膠囊或微膠囊，或經調配為以下之一部分或與以下一起投與：食品、食品添加劑、基於乳製品之產品、基於大豆之產品或其衍生物、膠凍、基於明膠之咀嚼物(例如，膠狀物)、調味液體、冰塊、冰淇淋或酸酪乳。在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物經調配為耐酸包覆腸溶包衣之膠囊。醫藥組合物可以粉末形式提供以與食品或飲品組合銷售。食品或飲品可為基於乳製品之產品或基於大豆之產品。在另一態樣中，食品或食品補充劑含有含醫藥組合物之包覆腸溶包衣及/或耐酸微膠囊。

在一態樣中，醫藥組合物包含液體培養物。在另一態樣中，醫藥組合物經均質化、經凍乾、經粉碎及呈粉末狀。隨後，其可作為灌腸劑輸注、溶解於諸如鹽水中。可替代地，粉末可經囊封為包覆腸溶包衣及/或耐酸之延遲釋放型膠囊以用於經口投與。在一態樣中，粉末可經耐酸/延遲釋放型膠囊雙重囊封以用於經口投與。此等膠囊可呈包覆腸溶包衣及/或耐酸之延遲釋放型微膠囊之形式。粉末可以適口形式提供以復原用於飲用或復原為食品添加劑。在另一態樣中，食品為酸酪乳。在一個態樣中，粉末可經復原以經由鼻-十二指腸輸注來輸注。

在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物係呈液體、經冷凍、經冷凍乾燥、經噴霧乾燥、經發泡體乾燥、經凍乾或粉末形式。在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物經調配為延遲或逐步腸釋放形式。在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物包含賦形劑、鹽水、緩衝劑(buffer/buffering agent)或流體-葡萄糖-纖維二糖瓊脂(RGCA)介質。在另一態樣中，本文所投與之醫藥組合物包含低溫保護劑。在一個態樣中，低溫保護劑包含聚乙二醇、脫脂乳、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙胺酸、甘胺酸、脯胺酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲亞碸(DMSO)、甘油或其組合。

在各個態樣中，本文提供包含細菌混合物(例如，包含一或多個細菌分離株以及未經培養糞細菌製備物)之改良釋放型調配物，其中調配物將大量細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)釋放至GI道之一或多個區域中。舉例而言，調配物可在胃之後釋放至少約60%細菌分離株且到達GI道之一或多個區域中。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可在胃之後釋放至少60%細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)至腸之一或多個區域中。舉例而言，改良釋放型調配物在腸中釋放至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可在小腸中釋放至少60%細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)。舉例而言，改良釋放型調配物在小腸(例如，十二指腸、空腸、迴腸及迴盲接合處中之一或多者)中釋放至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可在大腸中釋放至少60%細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)。舉例而言，改良釋放型調配物在大腸(例如，盲腸、結腸之升部分、橫部分、降部分或乙狀部分及直腸中之一或多者)中釋放至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%細菌分離株(及/或額外治療劑)。

在一些態樣中，醫藥組合物經調配用於在胃中釋放。在其他態樣中，醫藥組合物經調配以免在胃中實質上釋放細菌混合物。

在某些態樣中，改良釋放型調配物在特定pH下釋放細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)。舉例而言，在一些態樣中，改良釋放型調配物在酸性環境中實質上穩定且在幾乎中性至鹼性環境中實質上不穩定(例如，迅速地溶解或物理上不穩定)。在一些態樣中，穩定性指示實質上不釋放，而不穩定性指示實質上釋放。舉例而言，在一些態樣中，改良釋放型調配物在約7.0或更小、或約6.5或更小、或約6.0或更小、或約5.5或更小、或約5.0或更小、或約4.5或更小、或約4.0或更小、或約3.5或更小、或約3.0或更小、或約2.5或更小、或約2.0或更小、或約1.5或更小、或約1.0或更小之pH下實質上穩定。在一些態樣中，本發明調配物在較低pH區域中穩定且因此在例如胃中實質上不釋放。在一些態樣中，改良釋放型調配物在約1至約4或更低之pH下實質上穩定且在更大之pH值下實質上不穩定。在此等態樣中，改良釋放型調配物在胃中實質上不釋放。在此等態樣中，改良釋放型調配物在小腸(例如，十二指腸、空腸及迴腸中之一或多者)及/或大腸(例如，盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸中之一或多者)中實質上釋放。在一些態樣中，改良釋放型調配物在約4至約5或更低之pH下實質上穩定且必然地在更大之pH值下實質上不穩定，且因此在胃及/或小腸(例如，十二指腸、空腸及迴腸中之一或多者)中實質上不釋放。在此等態樣中，改良釋放型調配物在大腸(例如，盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸中之一或多者)中實質上釋放。在各個態樣中，本文所敍述之pH值可如此項技術中已知來加以調節以解釋個體狀態，例如不論呈空腹或餐後狀態。

在一些態樣中，改良釋放型調配物在胃液中實質上穩定且在腸液中實質上不穩定，且相應地在小腸(例如，十二指腸、空腸及迴腸中之一或多者)及/或大腸(例如，盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸中之一或多者)中實質上釋放。

在一些態樣中，改良釋放型調配物在胃液中穩定或在酸性環境中穩定。此等改良釋放型調配物在約15或約30或約45或約60或約90分鐘內在pH為約4至約5或更小之胃液或pH為約4至約5或更小之模擬胃液中釋放約30重量%或更少之於改良釋放型調配物中之醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)。改良釋放型調配物可在約15或約30或約45或約60或約90分鐘內在pH為4-5或更小之胃液或pH為4-5或更小之模擬胃液中釋放約0重量%至約30重量%、約0重量%至約25重量%、約0重量%至約20重量%、約0重量%至約15重量%、約0重量%至約10重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約10重量%於改良釋放型調配物中之組合物。改良釋放型調配物可在約15或約30或約45或約60或約90分鐘內在pH為5或更小之胃液或pH為5或更小之模擬胃液中釋放約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10重量%於改良釋放型調配物中之總組合物。

在一些態樣中，改良釋放型調配物在腸液中不穩定。此等改良釋放型調配物在約15或約30或約45或約60或約90分鐘內在腸液或模擬腸液中釋放約70重量%或更多之於改良釋放型調配物中之細菌混合物及/或額外治療劑。在一些態樣中，改良釋放型調配物在幾乎中性至鹼性環境中不穩定。此等改良釋放型調配物在約15或約30或約45或約60或約90分鐘內在pH為約4-5或更大之腸液或pH為約4-5或更大之模擬腸液中釋放約70重量%或更多之於改良釋放型調配物中之細菌混合物及/或額外治療劑。在幾乎中性或鹼性環境中不穩定之改良釋放型調配物可在約5分鐘至約90分鐘、或約10分鐘至約90分鐘、或約15分鐘至約90分鐘、或約20分鐘至約90分鐘、或約25分鐘至約90分鐘、或約30分鐘至約90分鐘、或約5分鐘至約60分鐘、或約10分鐘至約60分鐘、或約15分鐘至約60分鐘、或約20分鐘至約60分鐘、或約25分鐘至約90分鐘、或約30分鐘至約60分鐘內在pH大於約5之流體(例如，pH為約5至約14、約6至約14、約7至約14、約8至約14、約9至約14、約10至約14或約11至約14之流體)中釋放70重量%或更多之於改良釋放型調配物中之醫藥組合物(例如，包含微生物混合液)。

模擬胃液及模擬腸液之實例包括但不限於2005 Pharmacopeia 23NF/28USP中之Test Solutions中第2858頁處所揭示之模擬胃液及模擬腸液及/或熟習此項技術者已知之其他模擬胃液及模擬腸液，例如在無酶情況下製備之模擬胃液及/或腸液。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可在食糜中實質上穩定。舉例而言，在一些態樣中，自投與起約10或9或8或7或6或5或4或3或2或1小時內細菌混合物中之細菌活性或活力損失少於約50%或約40%或約30%或約20%或約10%。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可經設計用於立即釋放(例如，在攝取時)。在各個態樣中，改良釋放型調配物可具有持續釋放概況，亦即一或多種活性成分在經延長時間段內在身體(例如，GI道)中之緩慢釋放。在各個態樣中，改良釋放型調配物可具有延遲釋放概況，亦即在攝取時不立即釋放一或多種活性成分；相反地，推遲釋放一或多種活性成分直至組合物在GI道中較低為止；例如以在小腸(例如，十二指腸、空腸、迴腸中之一或多者)或大腸(例如，盲腸、結腸之升部分、橫部分、降部分或乙狀部分及直腸中之一或多者)中釋放。舉例而言，組合物可經包覆腸溶包衣以延遲釋放一或多種活性成分直至其到達小腸或大腸為止。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可利用一或多種諸如延遲釋放型包衣之改良釋放型包衣以提供到達GI道之細菌混合物以及視情況選用之額外治療劑的有效、延遲但實質性遞送。

在一態樣中，延遲釋放型包衣包括在酸性環境中實質上穩定且在幾乎中性至鹼性環境中實質上不穩定之腸溶試劑。在一態樣中，延遲釋放型包衣含有在胃液中實質上穩定之腸溶試劑。腸溶試劑可選自例如以下之溶液或分散液：甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素及EUDRAGIT®型聚合物(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、苯偏三酸乙酸纖維素、蟲膠或其他合適腸溶包衣聚合物。EUDRAGIT®型聚合物包括例如EUDRAGIT® FS 30D、L 30 D-55、L 100-55、L 100、L 12,5、L 12,5 P、RL 30 D、RL PO、RL 100、RL 12,5、RS 30 D、RS PO、RS 100、RS 12,5、NE 30 D、NE 40 D、NM 30 D、S 100、S 12,5及S 12,5 P。類似聚合物包括Kollicoat® MAE 30 DP及Kollicoat® MAE 100 P。在一些態樣中，使用EUDRAGIT® FS 30D、L 30 D-55、L 100-55、L 100、L 12,5、L 12,5 P RL 30 D、RL PO、RL 100、RL 12,5、RS 30 D、RS PO、RS 100、RS 12,5、NE 30 D、NE 40 D、NM 30 D、S 100、S 12,5 S 12,5 P、Kollicoat® MAE 30 DP及Kollicoat® MAE 100 P中之一或多者。在各個態樣中，腸溶試劑可為前述溶液或分散液之組合。

在某些態樣中，一或多種包覆系統添加劑與腸溶試劑一起使用。舉例而言，一或多種PlasACRYLTM添加劑可用作抗黏著劑包覆添加劑。說明性PlasACRYLTM添加劑包括但不限於PlasACRYLTM HTP20及PlasACRYLTM T20。

在另一態樣中，延遲釋放型包衣在處於水溶液中時在不考慮溶液中之pH及/或酶存在之情況下可隨時間而降解。此類包衣可包含水不可溶聚合物。因此，其在水溶液中之溶解度不依賴於pH。如本文所使用之術語「非pH依賴性」意指聚合物滲水性及其釋放醫藥成分之能力不隨pH而變且/或僅極略微地視pH而定。該等包衣可用於製備例如持續釋放型調配物。不依賴於溶液之pH，合適水不可溶聚合物包括實質上不可溶於例如水之水性介質中之醫藥學上可接受之無毒聚合物。合適聚合物包括但不限於纖維素醚、纖維素酯或纖維素醚-酯，亦即其中纖維素骨架上之羥基中之一些經烷基取代且一些經烷醯基改質的纖維素衍生物。實例包括乙基纖維素、乙醯基纖維素、硝化纖維素及其類似物。不可溶聚合物之其他實例包括但不限於漆及丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯聚合物、具有低四級銨含量之丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯之聚合物或共聚物或其混合物及其類似物。不可溶聚合物之其他實例包括EUDRAGIT RS®、EUDRAGIT RL®及EUDRAGIT NE®。不可溶聚合物可包括聚乙烯酯、聚乙烯縮醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物及其類似物。在一態樣中，結腸遞送係藉由使用緩慢地侵蝕之蠟栓塞(例如，包括例如PEG6000之各種PEG)來達成。

在另一態樣中，延遲釋放型包衣可被存在於消化道生物從叢中之微生物酶降解。在一態樣中，延遲釋放型包衣可由存在於小腸中之細菌降解。在另一態樣中，延遲釋放型包衣可由存在於大腸中之細菌降解。

在各個態樣中，改良釋放型調配物可經設計用於在結腸中釋放。可利用各種結腸特異性遞送方法。舉例而言，改良釋放型調配物可如例如Li等人, AAPS PharmSciTech (2002), 3(4): 1-9中所描述使用結腸特異性藥物遞送系統(CODES)來調配，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。此類系統中之藥物釋放係由與pH敏感性聚合物包衣偶合之結腸微生物叢觸發。舉例而言，調配物可經設計為具有三層聚合物之核錠劑。第一包衣為酸可溶聚合物(例如，EUDRAGIT E)，外部包衣為腸溶的，以及其間插入有羥丙基甲基纖維素障壁層。在另一態樣中，結腸遞送可藉由用諸如果膠之在結腸中降解之特異性聚合物調配醫藥組合物(例如，包含微生物混合液)來達成。果膠可經進一步膠化或與諸如鋅陽離子之陽離子交聯。在一態樣中，調配物呈進一步包覆有聚合物(例如，EUDRAGIT聚合物)之以離子方式交聯之果膠珠粒之形式。額外結腸特異性調配物包括但不限於控壓式藥物遞送系統(用例如乙基纖維素製備)及控滲透壓式藥物遞送系統(亦即，ORDS-CT)。

如本文所描述，用於結腸特異性遞送細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)之調配物可使用例如活體外溶解測試來加以評估。舉例而言，可在不同緩衝劑中進行平行溶解研究以表徵在不同pH位準下之調配物行為。可替代地，可進行活體外酶測試。舉例而言，調配物可在含有合適細菌用培養基之醱酵槽中培育，且測定以不同時間間隔釋放之藥物之量。亦可在含有酶或大鼠或天竺鼠或兔盲腸內容物之緩衝介質中進行藥物釋放研究，且測定在特定時間內釋放之藥物之量。在另一態樣中，活體內評估可使用諸如狗、天竺鼠、大鼠及豬之動物模型來進行。此外，結腸特異性藥物遞送調配物之臨床評估可藉由計算考慮RCE (針對藥物之相對結腸組織暴露)與RSC (血液中之藥物相對量，亦即針對藥物之相對全身暴露)之相對比的藥物遞送指數(DDI)來加以評估。愈高藥物DDI指示愈佳結腸藥物遞送。結腸藥物吸收可藉由結腸鏡檢及插管來監測。

在各個態樣中，本發明調配物提供細菌混合物(及視情況選用之額外治療劑)在GI道之釋放區域中之實質性均一遞送。在一態樣中，本發明調配物將細菌混合物之片狀或不均勻釋放減至最少。

在各個態樣中，本發明調配物提供多次劑量之一或多種細菌混合物沿GI道之釋放。舉例而言，組合物及/或調配物可在沿腸之不同位置處、在不同時間及/或在不同pH下釋放多次劑量之相同細菌混合物。可替代地，組合物及/或調配物可在沿腸之不同位置處、在不同時間及/或在不同pH下釋放一定劑量之不同細菌混合物。在一態樣中，醫藥組合物包含在腸中之第一位置處釋放之包含一或多個細菌分離株之第一細菌混合物及在腸中之第二位置處釋放之包含未經培養糞細菌製備物之第二細菌混合物。在一態樣中，第一細菌混合物在迴腸中釋放，且第二細菌混合物在結腸中釋放。

此類調配物之總釋放概況可使用例如多個粒子類型或多個層來加以調節。舉例而言，在一態樣中，第一細菌混合物(或第一劑量之細菌混合物)可經調配用於在例如小腸(例如，十二指腸、空腸、迴腸中之一或多者)中釋放，而第二細菌混合物(或第二劑量之細菌混合物)經調配用於在例如大腸(例如，盲腸、結腸之升部分、橫部分、降部分或乙狀部分及直腸中之一或多者)中延遲釋放。在另一實例中，第一細菌混合物(或第一劑量之細菌混合物)可經調配用於在例如小腸(例如，十二指腸、空腸、迴腸中之一或多者)中釋放，而第二細菌混合物(或第二劑量之細菌混合物)經調配用於在例如小腸之另一部分(例如，十二指腸、空腸、迴腸中之一或多者)中延遲釋放。在另一態樣中，第一細菌混合物(或第一劑量之細菌混合物)可經調配用於在例如大腸(例如，盲腸、結腸之升部分、橫部分、降部分或乙狀部分及直腸中之一或多者)中釋放，而第二細菌混合物(或第二劑量之細菌混合物)經調配用於在例如大腸之另一部分(例如，盲腸、結腸之升部分、橫部分、降部分或乙狀部分及直腸中之一或多者)中延遲釋放。在各個態樣中，組合物及/或調配物可在沿腸之不同位置處、在不同時間及/或在不同pH下釋放至少一次劑量、至少兩次劑量、至少三次劑量、至少四次劑量或至少五次劑量之細菌混合物。同樣，在各個態樣中，組合物及/或調配物可在沿腸之不同位置處、在不同時間及/或在不同pH下釋放至少一種細菌混合物、至少兩種細菌混合物、至少三種細菌混合物、至少四種細菌混合物或至少五種細菌混合物。

在另一態樣中，延遲或逐步腸溶釋放型調配物包含使用包含有包含聚氧化烯、聚乙烯吡咯啶酮、潤滑劑或其混合物之第一層及包含聚氧化乙烯、羧甲基纖維素或兩者之第二滲透推層的雙層錠劑或膠囊。在一態樣中，延遲或逐步腸溶釋放型調配物包含使用選自由以下組成之群之延緩釋放型基質材料：丙烯酸聚合物、纖維素、蠟、脂肪酸、蟲膠、玉米蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯啶酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯醇共聚物、聚氧化乙烯、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氰基乙酯聚合物、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、天然蠟、合成蠟、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氫化脂肪、烴蠟、硬脂酸、硬脂醇、蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸及乙醇酸共聚物、羧甲基澱粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯苯共聚物、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇、非交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物或其任何組合。在一態樣中，延遲或逐步腸溶釋放型調配物包含使用微環境pH調節劑。

應理解，本文所描述之醫藥組合物可包含多種不同細菌混合物，例如以達成各細菌混合物之不同遞送位置概況。在一態樣中，醫藥組合物包含至少兩種細菌混合物以使得第一細菌混合物包含一或多個細菌分離株且第二細菌混合物包含未經培養糞細菌製備物。在一態樣中，第二細菌混合物進一步包含與第一細菌混合物中之細菌分離株不同之一或多個細菌分離株。可替代地，第二細菌混合物可基本上由未經培養糞細菌製備物組成。在另一態樣中，第一細菌混合物包含僅一個細菌分離株。醫藥組合物可包含任何數目之細菌混合物，例如一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種或超過十種各自含有不同細菌分離株、細菌分離株之不同組合、未經培養糞細菌製備物或未經培養糞細菌製備物與一或多個細菌分離株之不同組合的細菌混合物。

在一態樣中，醫藥組合物可為大劑量藥液。在一個態樣中，大劑量藥液係藉由選擇鹽水懸浮形式之醫藥組合物來製備。可藉由製備一種成分之懸浮液與另一成分之水溶液來使一種成分之水可溶形式與另一成分之水不可溶形式結合使用。任一活性成分之水不可溶形式可以懸浮液形式製備或在諸如聚乙二醇之一些生理學上可接受之溶劑中製備。任一活性成分之水不可溶形式之懸浮液可視特定活性成分之溶解度而在諸如花生油、玉米油、芝麻油或其類似油之油中、在諸如丙二醇或聚乙二醇之二醇中或在水中製備。合適生理學上可接受之佐劑可為必需的以便保持活性成分懸浮。佐劑可包括以下且自以下當中選擇：諸如羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、明膠及海藻酸鹽之增稠劑。界面活性劑一般用以使活性成分，詳言之脂溶性丙酸酯增強型化合物懸浮。烷基苯酚聚氧化乙烯加合物、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽及聚氧乙烯去水山梨糖醇酯最可用於在液體非溶劑中製造懸浮液。另外，在個別情況下，影響液體之親水性、密度及表面張力之許多物質可輔助製造懸浮液。舉例而言，聚矽氧抗發泡體、二醇、山梨糖醇及糖可為適用懸浮劑。

在一態樣中，醫藥組合物可藉由貼片投與。

在一些態樣中，本文所描述之細菌分離株呈活無性細胞形式。在一些態樣中，本文所描述之細菌分離株呈孢子形式。在一些態樣中，特此所描述之細菌分離株經凍乾。作為非限制性實例，凍乾可經由此項技術中已知之方法，包括美國專利第7,799,328號中所描述之方法來進行，該案之內容特此以全文引用之方式併入。在一些態樣中，將本文所描述之經凍乾細菌混合物置放於包覆腸溶包衣之軟凝膠或膠囊中。

在各個態樣中，調配物可呈以下中之一或多者中所描述之形式之形式：美國專利第8,535,713號及第8,9117,77號以及美國專利公開案第20120141585號、第20120141531號、第2006/001896號、第2007/0292523號、第2008/0020018號、第2008/0113031號、第2010/0203120號、第2010/0255087號、第2010/0297221號、第2011/0052645號、第2013/0243873號、第2013/0330411號、第2014/0017313號及第2014/0234418號，該等案之內容特此以全文引用之方式併入。

在各個態樣中，調配物可呈如國際專利公開案第WO 2008/135090號中所描述之形式之形式，該案之內容特此以全文引用之方式併入。

在各個態樣中，調配物可呈以下中之一或多者中所描述之形式之形式：美國專利第4,196,564號；第4,196,565號；第4,247,006號；第4,250,997號；第4,268,265號；第5,317,849號；第6,572,892號；第7,712,634號；第8,074,835號；第8,398,912號；第8,440,224號；第8,557,294號；第8,646,591號；第8,739,812號；第8,810,259號；第8,852,631號；及第8,911,788號以及美國專利公開案第2014/0302132號；第2014/0227357號；第20140088202號；第20130287842號；第2013/0295188號；第2013/0307962號；及第20130184290號，該等案之內容特此以全文引用之方式併入。投與及劑量

應瞭解，醫藥組合物或於其中之細菌細胞(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物之細菌混合物)之劑量應根據例如特定劑型、投與至個體之模式、組合物中之細菌分離株(若存在)之一致性、組合物中之細菌分離株(若存在)之數目及組合物中之未經培養糞細菌製備物之存在或不存在而變。可調節細菌混合物中之細菌活性之此等因素以及變數(例如，個體體重、性別及膳食、投與時間、投與途徑、排泄速率、個體條件、藥物組合、遺傳傾向及反應敏感度)可為熟習此項技術者所考慮以生成有效劑量或劑量方案來治療或預防患者之ASD之至少一種症狀。投與可在最大耐受劑量內連續地或以一或多次離散劑量進行。用於給定條件集合之最佳投與速率可由熟習此項技術者使用習知劑量投與測試確定。

在各個態樣中，醫藥組合物或於其中之細菌細胞(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物之細菌混合物)之劑量可有效地調節患者之微生物體以促進生態平衡，以便治療或預防ASD之一或多種症狀。

在一個態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之細菌分離株之醫藥活性或治療有效劑量包含至少10⁵ 、至少10⁶ 、至少10⁷ 、至少10⁸ 、至少10⁹ 、至少10¹⁰ 、至少10¹¹ 、至少10¹² 、至少10¹³ 、至少10¹⁴ 或至少10¹⁵ 個CFU的細菌分離株。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之細菌分離株之醫藥活性或治療有效劑量包含至多10⁵ 、至多10⁶ 、至多10⁷ 、至多10⁸ 、至多10⁹ 、至多10¹⁰ 、至多10¹¹ 、至多10¹² 、至多10¹³ 、至多10¹⁴ 或至多10¹⁵ 個CFU的細菌分離株。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之細菌分離株之藥理活性或治療有效劑量選自由以下組成之群：10⁸ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹³ 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹² 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹¹ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹² 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹¹ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹⁰ 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹³ 個CFU、10¹¹ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10¹¹ 個CFU至10¹³ 個CFU、10¹² 個CFU至10¹⁴ 個CFU及10¹³ 個CFU至10¹⁴ 個CFU的細菌分離株。

在一態樣中，醫藥組合物包含一或多個細菌分離株，其中各細菌分離株以約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0公克之單位重量或約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升之單位體積以前述醫藥活性或治療有效劑量中之一種存在於各單位劑量中。

在一個態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之細菌分離株之醫藥活性或治療有效劑量包含至少10⁵ 、至少10⁶ 、至少10⁷ 、至少10⁸ 、至少10⁹ 、至少10¹⁰ 、至少10¹¹ 、至少10¹² 、至少10¹³ 、至少10¹⁴ 或至少10¹⁵ 個細菌分離株之細胞或孢子。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之細菌分離株之醫藥活性或治療有效劑量包含總計至多10⁵ 、至多10⁶ 、至多10⁷ 、至多10⁸ 、至多10⁹ 、至多10¹⁰ 、至多10¹¹ 、至多10¹² 、至多10¹³ 、至多10¹⁴ 或至多10¹⁵ 個細菌分離株之細胞或孢子。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之細菌分離株之藥理活性或治療有效劑量選自由以下組成之群：10⁸ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹³ 、10¹⁰ 至10¹² 、10¹⁰ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹² 、10⁹ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁰ 、10¹⁰ 至10¹⁴ 、10¹⁰ 至10¹³ 、10¹¹ 至10¹⁴ 、10¹¹ 至10¹³ 、10¹² 至10¹⁴ 及10¹³ 至10¹⁴ 個細菌分離株之細胞或孢子。

在一態樣中，細菌分離株之醫藥活性或治療有效劑量細胞計數係關於活細胞。在一個態樣中，醫藥組合物包含一或多個細菌分離株，其中各細菌分離株以約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0公克之單位重量或約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升之單位體積以前述醫藥活性或治療有效劑量中之一種存在於各劑量單位中。

在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物呈膠囊形式，且各膠囊包含至少10⁵ 、至少10⁶ 、至少10⁷ 、至少10⁸ 、至少10⁹ 、至少10¹⁰ 、至少10¹¹ 、至少10¹² 、至少10¹³ 、至少10¹⁴ 或至少10¹⁵ 個細菌分離株之細胞或孢子。在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物呈膠囊形式，且各膠囊包含10⁸ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹³ 、10¹⁰ 至10¹² 、10¹⁰ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹² 、10⁹ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁰ 、10¹⁰ 至10¹⁴ 、10¹⁰ 至10¹³ 、10¹¹ 至10¹⁴ 、10¹¹ 至10¹³ 、10¹² 至10¹⁴ 或10¹³ 至10¹⁴ 個細菌分離株之細胞或孢子。

在一個態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之未經培養糞細菌製備物之醫藥活性或治療有效劑量包含至少10⁵ 、至少10⁶ 、至少10⁷ 、至少10⁸ 、至少10⁹ 、至少10¹⁰ 、至少10¹¹ 、至少10¹² 、至少10¹³ 、至少10¹⁴ 或至少10¹⁵ 個CFU的未經培養糞細菌製備物。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之未經培養糞細菌製備物之醫藥活性或治療有效劑量包含至多10⁵ 、至多10⁶ 、至多10⁷ 、至多10⁸ 、至多10⁹ 、至多10¹⁰ 、至多10¹¹ 、至多10¹² 、至多10¹³ 、至多10¹⁴ 或至多10¹⁵ 個CFU的未經培養糞細菌製備物。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之未經培養糞細菌製備物之藥理活性或治療有效劑量選自由以下組成之群：10⁸ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹³ 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹² 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹¹ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹² 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹¹ 個CFU、10⁹ 個CFU至10¹⁰ 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10¹⁰ 個CFU至10¹³ 個CFU、10¹¹ 個CFU至10¹⁴ 個CFU、10¹¹ 個CFU至10¹³ 個CFU、10¹² 個CFU至10¹⁴ 個CFU及10¹³ 個CFU至10¹⁴ 個CFU的未經培養糞細菌製備物。

在一態樣中，未經培養糞細菌製備物以約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0公克之單位重量或約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升之單位體積以前述醫藥活性或治療有效劑量中之一種存在於各單位劑量之醫藥組合物中。

在一個態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之未經培養糞細菌製備物之醫藥活性或治療有效劑量包含至少10⁵ 、至少10⁶ 、至少10⁷ 、至少10⁸ 、至少10⁹ 、至少10¹⁰ 、至少10¹¹ 、至少10¹² 、至少10¹³ 、至少10¹⁴ 或至少10¹⁵ 個未經培養糞細菌製備物之細胞或孢子。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之未經培養糞細菌製備物之醫藥活性或治療有效劑量包含總計至多10⁵ 、至多10⁶ 、至多10⁷ 、至多10⁸ 、至多10⁹ 、至多10¹⁰ 、至多10¹¹ 、至多10¹² 、至多10¹³ 、至多10¹⁴ 或至多10¹⁵ 個未經培養糞細菌製備物之細胞或孢子。在另一態樣中，投與至個體(亦即，在單次或多次投與中)以治療ASD之至少一種症狀之未經培養糞細菌製備物之藥理活性或治療有效劑量選自由以下組成之群：10⁸ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹³ 、10¹⁰ 至10¹² 、10¹⁰ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹² 、10⁹ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁰ 、10¹⁰ 至10¹⁴ 、10¹⁰ 至10¹³ 、10¹¹ 至10¹⁴ 、10¹¹ 至10¹³ 、10¹² 至10¹⁴ 及10¹³ 至10¹⁴ 個未經培養糞細菌製備物之細胞或孢子。

在一態樣中，未經培養糞細菌製備物之醫藥活性或治療有效劑量細胞計數係關於活細胞。在一個態樣中，未經培養糞細菌製備物以約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0公克之單位重量或約0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升之單位體積以前述醫藥活性或治療有效劑量中之一種存在於各單位劑量之醫藥組合物中。

在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物呈膠囊形式，且各膠囊包含至少10⁵ 、至少10⁶ 、至少10⁷ 、至少10⁸ 、至少10⁹ 、至少10¹⁰ 、至少10¹¹ 、至少10¹² 、至少10¹³ 、至少10¹⁴ 或至少10¹⁵ 個未經培養糞細菌製備物之細胞或孢子。在一態樣中，本文所描述之醫藥組合物呈膠囊形式，且各膠囊包含10⁸ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹³ 、10¹⁰ 至10¹² 、10¹⁰ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁴ 、10⁹ 至10¹² 、10⁹ 至10¹¹ 、10⁹ 至10¹⁰ 、10¹⁰ 至10¹⁴ 、10¹⁰ 至10¹³ 、10¹¹ 至10¹⁴ 、10¹¹ 至10¹³ 、10¹² 至10¹⁴ 或10¹³ 至10¹⁴ 個未經培養糞細菌製備物之細胞或孢子。

可向個體投與一或多個細菌分離株以及未經培養糞細菌製備物以治療ASD之一或多種症狀。在該等情況下，可將一或多個細菌分離株及未經培養糞細菌製備物一起在同一醫藥組合物中或在獨立組合物中投與至個體。此外，可將醫藥組合物(例如，包含一或多個細菌分離株、未經培養糞細菌製備物或兩者)在單次單位劑量或多次單位劑量中例如作為劑量方案之一部分投與至個體。在一態樣中，投與至個體之未經培養糞細菌製備物之劑量(例如，藉由CFU或細胞/孢子計數量測)大於細菌分離株之劑量。可替代地，投與至個體之未經培養糞細菌製備物之劑量(例如，藉由CFU或細胞/孢子計數量測)可小於細菌分離株之劑量。在另一態樣中，未經培養糞細菌製備物之劑量(例如，藉由CFU或細胞/孢子計數量測)可約相同於細菌分離株之劑量。舉例而言，在一態樣中，可向個體投與劑量為約10¹⁰ 個細胞之細菌分離株(例如，洛德乳酸桿菌)及劑量為約10¹⁰ 個細胞之未經培養糞細菌製備物以治療或預防ASD之一或多種症狀。

在一態樣中，投與至個體以治療ASD之一或多種症狀之細菌分離株之細胞數目約相同於或大於投與至個體之未經培養糞細菌製備物之細胞總數目。可替代地，投與至個體以治療ASD之一或多種症狀之細菌分離株之細胞數目可約相同於或小於投與至個體之未經培養糞細菌製備物之細胞總數目。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含多個細菌分離株之細菌混合物。在另一態樣中，至少兩種細菌分離株以約相同量或劑量(例如，約相同數目之活細胞或孢子或約相同CFU)存在。在另一態樣中，至少三個細菌分離株、至少四個細菌分離株、至少五個細菌分離株、至少六個細菌分離株、至少七個細菌分離株、至少八個細菌分離株、至少九個細菌分離株、至少十個細菌分離株或超過十個細菌分離株以約相同量或劑量(例如，約相同數目之活細胞或孢子或約相同CFU)存在於醫藥組合物中。在另一態樣中，細菌混合物中之全部細菌分離株以約相同量存在。

在一態樣中，醫藥組合物包含有包含多個細菌分離株之細菌混合物，且多個細菌分離株中之至少兩個以不同量或劑量(例如，不同數目之活細胞或孢子或不同CFU)存在。在另一態樣中，至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個或超過十個細菌分離株以不同量或劑量存在於細菌混合物中。

醫藥組合物可包含有包含多個細菌分離株以及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物。在一態樣中，各細菌分離株以大於未經培養糞細菌製備物之量或劑量的量或劑量(例如，量測為活細胞或孢子數目或CFU)存在於組合物中。在另一態樣中，各細菌分離株以小於未經培養糞細菌製備物之量或劑量的量或劑量(例如，量測為活細胞或孢子數目或CFU)存在於組合物中。在另一態樣中，至少一種細菌分離株以大於未經培養糞細菌製備物之量或劑量的量或劑量(例如，量測為活細胞或孢子數目或CFU)存在於組合物中，且至少一種細菌分離株以小於未經培養糞細菌製備物之量或劑量的量或劑量存在於組合物中。

在一態樣中，醫藥組合物包含量或劑量等於或高於投與至個體以在個體腸中發生細菌分離株移植所需之細菌分離株之最少量或劑量的一或多個細菌分離株。舉例而言，將細菌分離株移植至個體腸中所需之細菌分離株之最少劑量可為至少10⁶ 個細胞、至少10⁷ 個細胞、至少10⁸ 個細胞、至少10⁹ 個細胞、至少10¹⁰ 個細胞、至少10¹¹ 個細胞或至少10¹² 個細胞。在一態樣中，微生物混合液之第一細菌分離株及第二細菌分離株以不同最少劑量或量移植至個體腸中，且微生物混合液中之第一細菌分離株及第二細菌分離株中之各者之劑量或量對應於移植各別細菌分離株所需的各別最少劑量或量變化。

個別劑量之醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)可在含有例如以下之單位劑型(例如，錠劑或膠囊)中投與：約0.01 mg至約5,000 mg、約0.01 mg至約4,000 mg、約0.01 mg至約3,000 mg、約0.01 mg至約2,000 mg、約0.01 mg至約1,000 mg、約0.01 mg至約950 mg、約0.01 mg至約900 mg、約0.01 mg至約850 mg、約0.01 mg至約800 mg、約0.01 mg至約750 mg、約0.01 mg至約700 mg、約0.01 mg至約650 mg、約0.01 mg至約600 mg、約0.01 mg至約550 mg、約0.01 mg至約500 mg、約0.01 mg至約450 mg、約0.01 mg至約400 mg、約0.01 mg至約350 mg、約0.01 mg至約300 mg、約0.01 mg至約250 mg、約0.01 mg至約200 mg、約0.01 mg至約150 mg、約0.01 mg至約100 mg、約0.1 mg至約90 mg、約0.1 mg至約80 mg、約0.1 mg至約70 mg、約0.1 mg至約60 mg、約0.1 mg至約50 mg、約0.1 mg至約40 mg、約0.1 mg至約30 mg、約0.1 mg至約20 mg、約0.1 mg至約10 mg、約0.1 mg至約5 mg、約0.1 mg至約3 mg、約0.1 mg至約1 mg活性成分/單位劑型或約5 mg至約80 mg活性成分/單位劑型。舉例而言，單位劑型可包括約0.01 mg、約0.02 mg、約0.03 mg、約0.04 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg、約0.09 mg、約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg 約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1,000 mg、約2,000 mg、約3,000 mg、約4,000 mg或約5,000 mg (包括其間之全部值及範圍)活性成分。

在一態樣中，醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)以每天約0.01 mg至約100 mg之量、每天約0.01 mg至約5,000 mg、每天約0.01 mg至約4,000 mg、每天約0.01 mg至約3,000 mg、每天約0.01 mg至約2,000 mg、每天約0.01 mg至約1,000 mg、每天約0.01 mg至約950 mg、每天約0.01 mg至約900 mg、每天約0.01 mg至約850 mg、每天約0.01 mg至約800 mg、每天約0.01 mg至約750 mg、每天約0.01 mg至約700 mg、每天約0.01 mg至約650 mg、每天約0.01 mg至約600 mg、每天約0.01 mg至約550 mg、每天約0.01 mg至約500 mg、每天約0.01 mg至約450 mg、每天約0.01 mg至約400 mg、每天約0.01 mg至約350 mg、每天約0.01 mg至約300 mg、每天約0.01 mg至約250 mg、每天約0.01 mg至約200 mg、每天約0.01 mg至約150 mg、每天約0.1 mg至約100 mg、每天約0.1 mg至約95 mg、每天約0.1 mg至約90 mg、每天約0.1 mg至約85 mg、每天約0.1 mg至約80 mg、每天約0.1 mg至約75 mg、每天約0.1 mg至約70 mg、每天約0.1 mg至約65 mg、每天約0.1 mg至約60 mg、每天約0.1 mg至約55 mg、每天約0.1 mg至約50 mg、每天約0.1 mg至約45 mg、每天約0.1 mg至約40 mg、每天約0.1 mg至約35 mg、每天約0.1 mg至約30 mg、每天約0.1 mg至約25 mg、每天約0.1 mg至約20 mg、每天約0.1 mg至約15 mg、每天約0.1 mg至約10 mg、每天約0.1 mg至約5 mg、每天約0.1 mg至約3 mg、每天約0.1 mg至約1 mg或每天約5 mg至約80 mg之量投與。在各個態樣中，細菌混合物以約0.01 mg、約0.02 mg、約0.03 mg、約0.04 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg、約0.09 mg、約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg 約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1,000 mg、約2,000 mg、約3,000 mg、約4,000 mg或約5,000 mg (包括其間之全部值及範圍)之日劑量投與。

在一些態樣中，醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)之合適劑量在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg個體體重，例如約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.03 mg/kg、約0.04 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.06 mg/kg、約0.07 mg/kg、約0.08 mg/kg、約0.09 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg體重、約20 mg/kg體重、約30 mg/kg體重、約40 mg/kg體重、約50 mg/kg體重、約60 mg/kg體重、約70 mg/kg體重、約80 mg/kg體重、約90 mg/kg體重或約100 mg/kg體重(包括其間之全部值及範圍)範圍內。在其他態樣中，組合物之合適劑量在約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約90 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約80 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約70 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約60 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約50 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約40 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約30 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約10 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約9 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約8 mg/kg體重範圍內、在約0.01 mg/kg至約7 mg/kg體重範圍內、在0.01 mg/kg至約6 mg/kg體重範圍內、在約0.05 mg/kg至約5 mg/kg體重範圍內、在約0.05 mg/kg至約4 mg/kg體重範圍內、在約0.05 mg/kg至約3 mg/kg體重範圍內、在約0.05 mg/kg至約2 mg/kg體重範圍內、在約0.05 mg/kg至約1.5 mg/kg體重範圍內或在約0.05 mg/kg至約1 mg/kg體重範圍內。

根據某些態樣，可例如超過每天一次、約每天一次、約每隔一天、約每三天、約一週一次、約每兩週一次、約每月一次、約每兩個月一次、約每三個月一次、約每六個月一次或約每年一次投與醫藥組合物(例如，包含細菌混合物)。

在一態樣中，可向有需要之患者每天至少一次投與醫藥組合物，連續至少兩天。在另一態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在另一態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在另一態樣中，每週至少兩次、三次、四次或五次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在另一態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在另一態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週或月。在又另一態樣中，至少一次投與醫藥組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在一態樣中，可向有需要之患者每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至少兩天。在一態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在另一態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在另一態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在另一態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週或月。在另一態樣中，至少兩次投與醫藥組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在本發明之一態樣中，可向有需要之患者每天至少三次投與醫藥組合物，連續至少兩天。在一態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在一態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在一態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在一態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週或月。在一態樣中，至少三次投與醫藥組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在一態樣中，可以每天至少一次或兩次、連續至少三天或週之給藥排程向有需要之患者投與醫藥組合物。在一態樣中，每天至少一次、兩次或三次投與劑量達在1與12週之間、在2與12週之間、在3與12週之間、在4與12週之間、在5與12週之間、在6與12週之間、在7與12週之間、在8與12週之間、在9與12週之間、在10與12週之間、在1與2週之間、在2與3週之間、在3與4週之間、在4與5週之間、在5與6週之間、在6與7週之間、在7與8週之間、在8與9週之間、在9與10週之間或在10與11週之間之時段。

在一態樣中，可以一週一次、一週兩次或一週三次之給藥排程向有需要之患者投與醫藥組合物。術語「一週一次」意指通常僅一週一次，例如在各週同一天投與劑量。「一週兩次」意指通常僅一週兩次，例如在各每週時段相同兩天投與劑量。「一週三次」意指通常僅一週三次，例如在各每週時段相同三天投與劑量。

在一態樣中，可向有需要之患者投與醫藥組合物，其中投與包含第一給藥排程、接著為第二給藥排程。在一態樣中，第一給藥排程包含治療或誘導劑量。在一態樣中，第二給藥排程包含維持劑量。舉例而言，第二給藥排程之醫藥活性維持劑量可低於或等於第一給藥排程之醫藥活性誘導劑量。在其他實例中，第二給藥排程之維持劑量可高於第一給藥排程之誘導劑量。

用於投與醫藥組合物之第一給藥排程及第二給藥排程中之至少一者可包含每天至少一次投與組合物達至少一天。在一態樣中，第一給藥排程或第二給藥排程中之至少一者包含每天至少一次投與組合物，連續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在一態樣中，第一給藥排程或第二給藥排程中之至少一者包含每天至少一次投與組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在一態樣中，第一給藥排程或第二給藥排程中之至少一者包含投與組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在一態樣中，第一給藥排程或第二給藥排程中之至少一者包含投與組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週或月。在一態樣中，第一給藥排程或第二給藥排程中之至少一者包含投與組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在一態樣中，方法中所使用之第一給藥排程或第二給藥排程中之至少一者可為一週一次、一週兩次或一週三次。

在一態樣中，第一給藥排程及第二給藥排程中之至少一者可持續至少約2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72或96個月。在一態樣中，第二給藥排程永久地持續、持續經治療個體之整個壽命或持續不定時間段。在一態樣中，第一給藥排程及第二給藥排程中之至少一者為連續性給藥排程。在一態樣中，第一給藥排程及第二給藥排程中之至少一者為間歇性給藥排程。在一態樣中，第一給藥排程及第二給藥排程中之至少一者為包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之治療期、接著為至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之休眠期的間歇性給藥排程。在一態樣中，第一給藥排程及第二給藥排程中之至少一者包含每隔一天、每兩天或每3、4、5、6、7、8天投與劑量。在一態樣中，在滴定或不滴定(或另外改變劑量或給藥排程)之情況下投與劑量達經延長時間段。

在一態樣中，第一給藥排程與第二給藥排程之間之間隔為至少約1、2、3、4、5、6或7天、或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週、或至少約1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或12個月。

在一態樣中，第二給藥排程(例如，維持劑量)包含比第一給藥排程中所使用之劑量(例如，初始誘導劑量)少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、75、100、200、400、800、1000、5000倍或更多倍之劑量。在另一態樣中，第二給藥排程(例如，維持給藥排程)具有與第一給藥排程(例如，初始治療給藥排程)相等或比其低之給藥頻率。在一態樣中，第二給藥排程(例如，維持給藥排程)具有比第一給藥排程(例如，初始治療給藥排程)高之給藥間隔。在一態樣中，初始治療給藥排程中之全部劑量係來自單個供體。在另一態樣中，初始治療給藥排程中之劑量係來自多個供體。在一態樣中，維持給藥排程中之全部劑量係來自單個供體。在另一態樣中，維持給藥排程中之劑量係來自多個供體。

在一態樣中，第一給藥排程包含向個體投與單次劑量之醫藥組合物。在一態樣中，第二給藥排程包含向個體投與單次劑量或多次劑量之醫藥組合物，其中第二給藥排程期間之醫藥組合物之劑量小於第一給藥排程期間之醫藥組合物之劑量。

在各個態樣中，本文所描述之方法適用於治療人類個體。在一些態樣中，人類為小兒人類。在其他態樣中，人類為成年人類。在其他態樣中，人類為老年人類。在其他態樣中，人類可稱為患者。在一些態樣中，人類為女性。在一些態樣中，人類為男性。

在某些態樣中，人類年齡在約1至約18個月、約18至約36個月、約1至約5歲、約5至約10歲、約10至約15歲、約15至約20歲、約20至約25歲、約25至約30歲、約30至約35歲、約35至約40歲、約40至約45歲、約45至約50歲、約50至約55歲、約55至約60歲、約60至約65歲、約65至約70歲、約70至約75歲、約75至約80歲、約80至約85歲、約85至約90歲、約90至約95歲或約95至約100歲範圍內。

在一個態樣中，所治療之個體為人類患者。在一個態樣中，患者為男性患者。在一個態樣中，患者為女性患者。在一個態樣中，患者為早產新生兒。在一個態樣中，患者為足月新生兒。在一個態樣中，患者為新生兒。在一個態樣中，患者為嬰兒。在一個態樣中，患者為幼兒。在一個態樣中，患者為幼童。在一個態樣中，患者為兒童。在一個態樣中，患者為青年。在一個態樣中，患者為小兒患者。在一個態樣中，患者為老年患者。在一個態樣中，人類患者為約18、15、12、10、8、6、4、3、2或1歲以下兒童患者。在另一態樣中，人類患者為成年患者。在另一態樣中，人類患者為年老患者。在另一態樣中，人類患者為約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95歲以上患者。在另一態樣中，患者約在1歲與5歲之間、在2歲與10歲之間、在3歲與18歲之間、在21歲與50歲之間、在21歲與40歲之間、在21歲與30歲之間、在50歲與90歲之間、在60歲與90歲之間、在70歲與90歲之間、在60歲與80歲之間或在65歲與75歲之間。在一個態樣中，患者為年輕的老年患者(65-74歲)。在一個態樣中，患者為中等的老年患者(75-84歲)。在一個態樣中，患者為老年患者(＞85歲)。 額外治療劑及共調配

除細菌混合物之外，本文所描述之醫藥組合物亦可包括可在本文所描述之方法中投與至有需要之個體之一或多種治療劑。額外治療劑可與本文所描述之細菌混合物(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物)同時或依序投與。此外，本發明組合物及調配物可包含額外治療劑(例如，經由共調配)。舉例而言，額外治療劑、一或多個細菌分離株及未經培養糞細菌製備物可組合至單一調配物中。

在一態樣中，額外治療劑及細菌混合物係同時投與至個體。如本文所使用之術語「同時」意指額外治療劑及細菌混合物係以不超過約60分鐘，諸如不超過約30分鐘、不超過約20分鐘、不超過約10分鐘、不超過約5分鐘或不超過約1分鐘之時間間隔投與。額外治療劑及細菌混合物之投與可藉由同時投與單一調配物(例如，包含額外治療劑及細菌混合物之調配物)或獨立調配物(例如，包括額外治療劑之第一調配物及包括細菌混合物之第二調配物)來進行。

若額外治療劑之投與時序使得額外治療劑與細菌混合物(例如，包含一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物)之藥理活性在時間上重疊，則共投與不需要同時投與額外治療劑。舉例而言，額外治療劑及細菌混合物可依序投與。如本文所使用之術語「依序」意指額外治療劑及細菌混合物係以超過約60分鐘之時間間隔投與。舉例而言，額外治療劑及細菌混合物之依序投與之間之時間可間隔超過約60分鐘、超過約2小時、超過約5小時、超過約10小時、超過約1天、超過約2天、超過約3天或超過約1週。最佳投與時間應視代謝、排泄速率及/或所投與之額外治療劑及細菌混合物之藥力活性而定。額外治療劑或細菌混合物中之任一者可首先投與。

在另一態樣中，額外治療劑及細菌混合物可同時投與至個體，但額外治療劑及細菌混合物自其各別劑型(或若經共調配，則單一單位劑型)在GI道中之釋放可依序發生。

共投與亦不需要藉由與細菌混合物相同之投與途徑將多種額外治療劑投與至個體。相反地，各額外治療劑可藉由例如非經腸或經腸之任何適當途徑來投與。

在一些態樣中，額外治療劑為用於治療個體之ASD之一或多種症狀之藥劑。在一些態樣中，額外治療劑選自由以下組成之群：利培酮(risperidone)、氟西汀(fluoxetine)、阿立哌唑(aripiprazole)、維生素D、左旋肉鹼(levocarnitine)及其組合。

在一些態樣中，額外治療劑為諸如類固醇消炎劑或非類固醇消炎劑(NSAIDS)之消炎劑。類固醇，詳言之腎上腺皮質類固醇及其合成類似物在此項技術中眾所周知。可作為額外治療劑投與至個體之皮質類固醇之非限制性實例包括羥基特安皮質醇、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、β-甲基倍他米松(beta-methyl betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、戊酸倍氯松(clobetasol valerate)、地奈德(desonide)、去氫氧迪皮質醇(desoximetasone)、地塞米松、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)、氟拉曲龍(fluadrenolone)、丙酮氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、特戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、丙酮氟輕鬆(fluosinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、氟可丁丁酯(flucortine butylester)、氟可龍(fluocortolone)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene/fluprednylidene)、氟氫縮松(flurandrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、乙酸氫皮質酮、丁酸氫皮質酮、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、皮質酮、可托多松(cortodoxone)、氟賽奈德(flucetonide)、氟可體松(fludrocortisone)、二乙酸二氟若松(difluorosone diacetate)、丙酮氟雄諾龍(fluradrenolone acetonide)、甲羥松、安西法爾(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松及其酯之其餘部分、氯普賴蘇(chloroprednisone)、氯可特龍(clocortelone)、氯西龍(clescinolone)、二氯松、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟米龍(fluoromethalone)、氟培龍(fluperolone)、氟普賴蘇穠(fluprednisolone)、氫皮質酮、甲普賴蘇(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴蘇(prednisone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)。可使用之(NSAIDS)包括但不限於柳酸、乙醯基柳酸、柳酸甲酯、乙二醇柳酸酯、柳醯胺、苄基-2,5-二乙醯氧基苯甲酸、伊布洛芬(ibuprofen)、氟林達克(fulindac)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、依託芬那酯(etofenamate)、苯基丁氮酮、吲哚美辛(indomethacin)及其組合。額外消炎劑描述於例如美國專利第4,537,776號中，該案之全部內容特此以全文引用之方式併入本文中。

在一些態樣中，可併入醫藥組合物中之額外治療劑為益菌助生質。益菌助生質為投與至個體以促進一或多個微生物(例如，細菌)在個體腸中之生長、增殖或活動(例如，藉由提供待由一或多個微生物代謝之受質)的一或多種化合物(例如，包含一或多種營養素)。在不希望受理論束縛之情況下，可將益菌助生質添加至醫藥組合物中以在個體內源性微生物體中及/或在醫藥組合物自身中營養學上補充細菌，例如以刺激一或多個未經培養糞細菌製備物之菌株及/或一或多個細菌分離株的生長或活動。另外，可將一或多個益菌助生質添加至組合物中以例如在分離且/或純化未經培養糞細菌製備物之後或在冷凍、冷凍乾燥、噴霧乾燥、在溶液中復原及其類似者之前或之後將細菌細胞轉移至新環境時緩衝對彼等細胞之「衝擊」。

可添加至醫藥組合物中之益菌助生質之非限制性實例包括胺基酸、乳酸、硝酸銨、直鏈澱粉、大麥覆蓋物、生物素、碳酸酯、纖維素、幾丁質、膽鹼、果寡醣(FOS)、果糖、半乳寡醣(GOS)、葡萄糖、甘油、異元多醣、組胺酸、同元多醣、羥磷灰石、菊糖、異麥芽酮糖、乳糖、乳酮糖、麥芽糊精、麥芽糖、甘露寡醣、氮氣、寡右旋糖、果寡糖、增濃果寡糖之菊糖、寡糖、果膠、磷酸鹽、磷、聚右旋糖、多元醇、鉀鹼、鉀、硝酸鈉、澱粉、蔗糖、硫、太陽纖維、塔格糖、硫胺、反式半乳寡醣、海藻糖、維生素、水可溶碳水化合物、木寡醣(XOS)及其組合。說明性益菌助生質包括複合碳水化合物、胺基酸、肽或用於細菌組合物存活之其他基本營養組分。

在一態樣中，在用醫藥組合物治療個體之前不用益菌助生質預治療。在另一態樣中，醫藥組合物不補充有益菌助生質。

在一態樣中，例如包含細菌混合物之本文所描述之醫藥組合物中可包括益菌助生質(例如，呈乾燥或液體形式)。

可替代地或另外，缺乏細菌混合物之相異醫藥組合物中可包括待投與至個體(例如，患有ASD之一或多種症狀)之益菌助生質(例如，呈乾燥或液體形式)。

可在投與包含細菌混合物之醫藥組合物之前、同時及/或之後將益菌助生質在同一醫藥組合物中或在獨立醫藥組合物中投與至個體。

益菌助生質可在單次劑量中或在多次劑量中提供且投與。當作為單次劑量提供時，單一組合物可包含僅一種益菌助生質或益菌助生質混合物。當在多次劑量中提供時，給藥至個體之各組合物可包含單一益菌助生質或益菌助生質混合物，且/或給藥至個體之第一組合物可包含一或多種與給藥至個體之第二組合物不同之益菌助生質。

作為實例，當提供多次劑量時，包含益菌助生質之第一組合物可包括例如菊糖之第一益菌助生質，且具有或不具有第一益菌助生質之第二組合物可包括例如果膠之不同益菌助生質。可替代地，第一組合物可包括例如菊糖及果膠之益菌助生質組合且第二組合物可包括例如菊糖及FOS之益菌助生質不同組合。第一組合物可包括益菌助生質組合且第二組合物可包括僅一種益菌助生質。

組合物中所包括之益菌助生質之量係視特定益菌助生質、益菌助生質所靶向之一或多個特定細菌菌株及/或個體/患者之疾病狀態而定。

在一些態樣中，可併入醫藥組合物中之額外治療劑為止瀉劑。適用於包括於本文所描述之醫藥組合物中之止瀉劑之非限制性實例包括但不限於DPP-IV抑制劑、諸如鴉片酊、安神鴉片酊及可待因之天然類鴉片、諸如苯乙哌啶、地芬諾新(difenoxin)及洛哌丁胺(loperamide)之合成類鴉片、次柳酸鉍、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)及奧曲肽(octreotide)、腸動素拮抗劑、COX2抑制劑樣塞內昔布(COX2 inhibitors like celecoxib)、麩醯胺酸、沙立度胺(thalidomide)及諸如高嶺土、果膠、小蘖鹼及蕈毒鹼藥劑之傳統止瀉治療物以及其組合。

在一些態樣中，併入醫藥組合物中之額外治療劑可為鎮痛劑。適用於本文所描述之組合物及方法中之鎮痛劑包括但不限於嗎啡、可待因、海洛因(heroine)、美沙酮及相關化合物、蒂巴因(thebaine)、奧列巴文(oripavine)及其衍生物、丁基原啡因、哌啶、嗎啡喃、苯并嗎啡烷、四氫異喹啉、噻丁烷(thiambutane)、苄胺、替利定(tilidine)、維米醇(viminol)、奈福泮(nefopam)、辣椒鹼(8-甲基-N-香草基-6E-壬烯醯胺)、「合成」辣椒鹼(N-香草基壬醯胺)及相關化合物以及其組合。

在一些態樣中，額外治療劑為包括但不限於以下之抗細菌劑：頭孢菌素抗生素(頭孢力欣(cephalexin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢卓西(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、塞吩頭孢菌素(cephalothin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)及頭孢吡普(ceftobiprole))；氟喹諾酮抗生素(西普樂(cipro)、左氧氟沙星(Levaquin)、氟沙星(floxin)、天坤(tequin)、威洛速(avelox)及諾氟沙星(norflox))；四環素抗生素(四環素、米諾四環素(minocycline)、土黴素(oxytetracycline)及多西環素(doxycycline)；青黴素抗生素(阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、青黴素V、雙氯西林(dicloxacillin)、卡本西林(carbenicillin)、萬古黴素(vancomycin)及二甲苯青黴素)；單環β-內醯胺抗生素(胺曲南(aztreonam))；碳青黴烯抗生素(厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)/西司他汀(cilastatin)及美羅培南(meropenem))；以及其組合。在一些態樣中，抗細菌劑可為青黴素、頭孢菌素、單環β-內醯胺及碳青黴烯抗生素中之任一者或其組合。

在一個態樣中，方法進一步包含在投與治療性細菌混合物之前用抗生素組合物預治療個體。在一個態樣中，本文所投與之抗生素組合物包含選自由以下組成之群之抗生素：利福布汀(rifabutin)、克拉黴素(clarithromycin)、氯法齊明(clofazimine)、萬古黴素、利福平(rifampicin)、硝基咪唑、氯黴素及其組合。在另一態樣中，本文所投與之抗生素組合物包含選自由以下組成之群之抗生素：利福昔明(rifaximin)、利福黴素(rifamycin)衍生物、利福平、利福布汀、利福噴丁(rifapentine)、利福拉齊(rifalazil)、二環黴素、胺基醣苷、健大黴素(gentamycin)、新黴素、鏈黴素、巴龍黴素(paromomycin)、威大米星(verdamicin)、突變黴素(mutamicin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)、瑞特米星(retymicin)、康黴素(kanamycin)、胺曲南、胺曲南巨環內酯、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、阿奇黴素(azithromycin)、次柳酸鉍、萬古黴素、鏈黴素、非達黴素(fidaxomicin)、阿米卡星(amikacin)、阿貝卡星(arbekacin)、新黴素、奈替米星、巴龍黴素、紅鏈黴素(rhodostreptomycin)、托普黴素(tobramycin)、安普黴素(apramycin)及其組合。在另一態樣中，在投與細菌混合物之前不用抗生素組合物預治療個體。在另一態樣中，醫藥組合物不補充有抗生素組合物。在另一態樣中，方法進一步包含在投與細菌混合物之前用消炎藥預治療個體。在又另一態樣中，在投與細菌混合物之前不用消炎藥預治療個體。在另一態樣中，細菌混合物不補充有消炎劑。

如本文所描述，額外治療劑之遞送可靶向GI道之各個部分。

可向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物(例如，包含有包含例如一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物之一或多種細菌混合物)以治療或預防一或多種病症、疾病或病況。在一態樣中，向個體投與醫藥組合物以預防或治療個體之ASD之一或多種症狀。本文提供治療或預防有需要之個體之ASD之一或多種症狀的方法，該方法包含向個體投與本文所描述之醫藥組合物。

本文所提供之方法引起或旨在達成ASD之一或多種適應症或症狀之可偵測改善，包括但不限於眼動追蹤、膚電傳導及/或響應於視覺刺激之EEG量測中之變化、參與及響應於社交互動之困難、語文及非語文溝通問題、重複行為、智能障礙、運動協調困難、注意力問題、睡眠紊亂及諸如胃腸紊亂之身體健康問題。

用於評估個體之社交及溝通發展之數個篩檢儀器為此項技術中已知的且因此可在泛自閉症障礙之溝通技能、社交互動及侷限性、重複且刻板行為模式特徵之減弱嚴重程度變化篩檢及偵測中用作輔助儀器。評估可包括神經及遺傳評估以及深度認知及語言測試。用於診斷及評估自閉症之經特定地研發之額外量測表包括自閉症診斷會談修訂版(Autism Diagnosis Interview-Revised，ADI-R)、自閉症診斷觀測計劃表(Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS-G)及兒童自閉症評級量表(Childhood Autism Rating Scale，CARS)。

自閉症診斷會談修訂版(ADI-R)為2小時結構式會談且為用於臨床診斷自閉症及泛自閉症障礙之初級工具中之一種。如本文所使用之ADI-R可用於驗證ASD診斷。ADI-R為用於兒童及成年人照顧者之標準化半結構式臨床綜述。會談含有於以下三個內容區域或領域中之93個項目及行為焦點：社交互動品質(例如，情感分享、奉獻及尋求舒適度、社交微笑及對其他兒童之回應)；溝通及語言(例如，刻板話語、代名詞反轉、社交語言使用)；及重複、侷限性且刻板興趣及行為(例如，異常注意散漫、手及手指作態、異常感官興趣)。量測表亦包括諸如自我損傷及過度活動之治療規劃相關之其他項目。反應係由臨床醫師基於照顧者之兒童行為描述來評分。ADI-R會談生成三個內容區域(亦即，溝通及語言、社交互動及侷限性重複行為)中之各者中之分數。經增加分數指示特定區域中之問題行為。分數係基於照顧者報導兒童行為及發展之後之臨床醫師判斷。對於各項目，臨床醫師給出範圍為0至3之分數。0分指示編碼中之規定類型之行為不存在；1分指示規定類型之行為以異常形式存在，但不足夠嚴重或頻繁，從而不符合針對2之準則；2分指示符合規定準則之明確異常行為；且3分指示規定行為之極端嚴重程度。量測表作者在計算演算法中重編碼3為2。在某些情形下亦給出7分(指示編碼之一般區域中、但非規定類型之明確異常)、8分(指示不適用)及9分(指示未知或未要求)，該等分數在計算演算法中全部轉化成0。

當溝通、社交互動及行為模式之全部三個內容區域中之分數符合或超過規定截止值時給出自閉症分類，且病症發作截至36個月齡顯而易見。相同演算法用於心理年齡為18個月至成年之兒童，其中三個版本含有微小修改：1)永久版本；2)基於現行行為之版本；及3)用於4歲年齡以下兒童之版本。演算法規定各區域中之最低分數以產生如ICD-10 (第10版國際疾病與相關健康問題統計分類(international Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems))及DSM-IV (第4版精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders))中所描述之自閉症診斷。用於溝通及語言領域之總截止值分數對於語文個體而言為8且對於非語文個體而言為7。對於全部個體，用於社交互動領域之截止值為10，且用於侷限性且重複行為之截止值為3。

根據CARS，評估者依以下15個區域中之各者中之1至4之量表對個體進行評級：與人相關；模仿；情感反應；身體使用；對象使用；針對變化之調適；視覺反應；傾聽反應；味覺、嗅覺及觸覺反應及使用；恐懼；語文溝通；非語文溝通；活動；智能反應之位準及連貫性；及一般印象。

稱為兒童自閉症評級量表-2或CARS-2之第二版CARS係由Schopler等人(Childhood Autism Rating Scale-Second edition (CARS2): Manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 2010)研發。原始CARS係初次針對具有共生病症智能功能之個體研發且經鑑定用於非精確地識別患有ASD之較高功能個體。CARS-2保留用於較年輕或較低功能個體之原始CARS形式(現重命名為用於「標準形式」之CARS2-ST)，但亦包括用於較高功能個體之獨立評級量表(命名為用於「高功能」之CARS2-HF)及用於制定CARS2ST及CARS2-HF等級之未經評分資訊搜集量表(「父母或照顧者問卷」或CARS2-QPC)。

可用於根據本文所提供之方法評估治療之前、期間或之後之症狀嚴重程度變化之另一症狀評級儀器為異常行為檢核表(Aberrant Behavior Checklist，ABC)。參見Aman等人, Psychometric characteristics of the aberrant behavior checklist.Am J Ment Defic. 1985年3月;89(5):492-502。ABC為用於評估患有發展障礙(智能障礙、ASD、腦性麻痺、癲癇)之兒童及成年人之問題行為之症狀檢核表。其亦可用於對患有發展障礙之兒童及青年在家、在教學環境、基於社區之設施中及在發展中心中之問題行為進行分類。其含有解析至5個子量表上之58個項目且施行時間為10-15分鐘。

ABC識別其中對人員進行觀測之環境及功能限制之存在/嚴重程度。對特定症狀進行評級且詳盡手冊提供對各經評估行為之全面描述。ABC五個子量表包括：(1)刺激感應性/精神激動、(2)嗜睡/社交退縮、(3)刻板行為、(4)過動症/不循規及(5)不當言語。ABC-2為ABC之修訂版。ABC-2亦含有解析至與ABC相同之5個子量表中之58個項目。

可用於根據本文所提供之方法評估治療之前、期間或之後之症狀嚴重程度變化之另一症狀評級儀器為社交反應量表(Social Responsiveness Scale，SRS)。SRS量表為評估社交障礙之65個項目量表，該等社交障礙為自閉症核心問題，包括社交意識、社交資訊處理、交互社交溝通能力、社交焦慮/回避及自閉症注意散漫及特質。參見Constantino等人, Validation of a brief quantitative measure of autistic traits: comparison of the social responsiveness scale with the autism diagnostic interview-revised.J Autism Dev Disord. 2003年8月;33(4):427-33。

如本文所使用之SRS-2為SRS之更新版。SRS-2亦為評估社交障礙之65個項目量表，該等社交障礙為自閉症核心問題，包括社交意識、社交資訊處理、交互社交溝通能力、社交焦慮/回避及自閉症注意散漫及特質。

如本文所使用之文蘭適應性行為量表II (Vineland Adaptive Behavior Scale II，VABS-II)為以下四個不同領域以及11個子領域中之功能位準量測表：溝通、日常生活技能、社會化及運動技能。原分數轉化成年齡等效分數。其補充評估問題行為之ABC。參見Sara等人, Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (Vineland™-II), Pearson Publishing, 2005。VABS-II之範圍包括0-80臨界性適應性功能；51-70：輕度缺陷型適應性功能；35-50：中度缺陷型適應性行為；20-35：嚴重缺陷型適應性行為；小於20：明顯地或極度地缺陷型適應性行為。高於80之分數在大致相同之範圍(低於平均值、平均值、高於平均值、優良)內經分類為IQ分數。

如本文所使用之第III版VABS (VABS-III)為用於評估患有智能障礙、發展障礙及其他障礙之個體之經個別地施行之適應性行為量測表(量表)。量表量測四個主要領域中之適應性行為：溝通、日常生活技能、社會化及總運動技能。此等領域中之前三個包括數個子領域(溝通：接收型溝通、表達型溝通、書面溝通；日常生活技能：家庭技能、個人技能、團體技能、社會化人際關係、玩樂/休閒及因應技能)。VABS-III為父母經由Q-global (安全在線測試平台)在線施行且花費約40分鐘完成。父母不需要全部一次性完成工具，且可根據需要開始及停止工具直至完成為止。全部評分係在線完成且在工具完成時可供主持者使用。量測表之完成可在就診之前進行至多48小時，但不遲於就診之日。

如本文所使用之父母總體印象-III (Parent Global Impressions - III，PGI-III)為PGI-R之增訂版。參見Adams等人, Effect of a Vitamin/Mineral Supplement on Children with Autism,BMC Pediatrics , 11:111(2011)。PGI-III評估17個區域中之變化，且總體而言，使用範圍為「顯著地更糟」至「顯著地更佳」之7點量表。「平均變化」係藉由計算最終版PGI-III之全部18個分數之平均值來計算。PGI-III為較佳的，此係因為發現直接詢問父母關於所觀測到之變化比在開始及結束時讓其估計症狀嚴重程度且隨後計算差異更可靠。此外，使用7點量表偵測變化似乎產生高變化敏感度。

如本文所使用之另一症狀評級儀器為臨床總體印象量表(Clinical Global Impressions Scale，CGI)，其為量測患有精神症狀之個體之疾病嚴重程度以及治療反應之3個項目量表。評級係由臨床醫師或經訓練評級者執行。在初始評估(CGI-嚴重程度或CGI-S)之後，執行連續評估以測定對干預之反應。CGI-改善(CGI-I)量測疾病嚴重程度、臨床發展及治療『功效』(後者包括治療相關AE以及功效評估)。

CGI-S量表為如下之評估患者心理疾病之七點評級量表：1=正常，絲毫未病；2=臨界性患心理疾病；3=輕度患病；4=中度患病；5=明顯患病；6=嚴重患病；7=最極端患病患者之一。參見Busner等人, The Clinical Global Impressions Scale,Psychiatry , 4(7): 28-37, 2007，該文獻以全文引用之方式併入本文中(「Busner 2007」)。

CGI-I量表亦為比較患者之總臨床病況與僅在啟動藥物使用(或初次就診)之前一週時段臨床病況的七點評級量表。如下與藥物啟動之前相比對患者病況進行評級：1=由於治療啟動而極顯著地改善；2=顯著地改善；3=最低程度地改善；4=相對於基線(治療啟動)無變化；5=最低程度地更糟；6=顯著地更糟；7=由於治療啟動而極顯著地更糟。參見Busner 2007。

功效指數係依4點量表(範圍為『未改變或超過治療作用之更糟且副作用』至『明顯改善及無副作用』)進行量測。在初次篩檢時，僅評估CGI-S。在後續就診時，量測總體改善及功效指數(CGI-I)。在最後一次就診(例如第32週)時，執行全部三項量測。

待在CGI中評估(亦即，關於嚴重程度、改善及治療影響)之特定參數係來源於在初始CY-BOCS中識別之錨點或1-3種關鍵行為。

兒童耶魯布朗強迫症量表(Children's Yale Brown Obsessive Compulsive Scale，CY-BOCS)為設計成對年齡為6至17歲之青年之強迫症嚴重程度進行評級的量表。在一段時間內利用CY-BOCS診斷強迫症，確定現行及過去症狀，且評估強迫症嚴重程度。CY-BOCS嚴重程度分數範圍如下：0-7=亞臨床，8-15=輕度，16-23=中度，24-31=嚴重，及32-40=極端。參見McKay等人, The Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale: item structure in an outpatient setting,Psychol Assess, 15(4): 578-81, 2003，特此以全文引用之方式併入本文中。如本文所使用之CY-BOCS為臨床醫師提供臨床醫師應隨時間推移使用CGI-I評分系統追蹤之錨點或1-3種關鍵行為。

本發明人已發現，恢復消化道細菌之物種多樣性有助於治療有需要之患者之自閉症症狀。在一個態樣中，本申請案提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之一或多種症狀的方法，該方法包含向個體投與有效地治療ASD之量之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含未經培養糞細菌製備物及至少一種細菌分離株，其中個體在治療之後展現相較於啟動治療之前而言至少10%之ASD症狀嚴重程度減輕。在一個態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由兒童自閉症評級量表(CARS)來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由兒童自閉症評級量表2-標準形式(CARS2-ST)來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由兒童自閉症評級量表2-高功能(CARS2-HF)來評估。在一個態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由異常行為檢核表(ABC)來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由社交反應量表(SRS)來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由文蘭適應性行為量表II (VABS-II)來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由CGI來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由CGI-S來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由CY-BOCS來評估。在另一態樣中，ASD症狀嚴重程度係藉由ADI-R來評估。在一個態樣中，基於利特國際效能量表(Leiter International Performance Scale)，治療在ASD患者中引起至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%改善(參見Roid, G. H.及Miller, L. J. (1997). Leiter International Performance Scale-Revised. Wood Dale, IL: Stoelting)。在另一態樣中，量測至少8、16、24、32、40、50、60或80週治療之後之利特分數改善且與治療之前之利特分數進行比較。

一般熟習此項技術者理解，前述評估系統僅為用於評估ASD相關社交及認知症狀之例示性工具。其他類似工具可用於或設計成評估核心ASD相關症狀。舉例而言，在一個態樣中，基於自閉症治療評估檢核表(Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC)，治療引起至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%改善。參見Rimland及Edelson: Autism Treatment Evaluation Checklist: Statistical Analyses. Autism Research Institute 2000。在另一態樣中，基於廣泛性發展障礙行為量表(Pervasive Developmental Disorders Behavior Inventory，PDD-BI)，治療引起至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%改善。參見Cohen等人, The PDD Behavior Inventory: a rating scale for assessing response to intervention in children with pervasive developmental disorder.J Autism Dev Disord . 2003 33(1):31-45。在又另一態樣中，基於自閉症嚴重程度量表(Severity of Autism Scale，SAS)，治療引起至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%改善。參見Adams等人, The severity of autism is associated with toxic metal body burden and red blood cell glutathione levels.J Toxicol. 2009, 2009:532640。在另一態樣中，基於Aman等人, Outcome Measures for Clinical Drug Trials in Autism,CNS Spectr . 9(1): 36-47 (2004)中所提及之系統或量表中之任一者評估自閉症相關症狀改善或症狀嚴重程度減輕。在另一態樣中，基於表1中列舉之症狀表徵系統中之任一者評估自閉症相關症狀改善或症狀嚴重程度減輕。在一個態樣中，在至少8、16、24、32、40、50、60或80週治療之後量測到優於前述系統中之任一者之症狀改善且將其與治療之前之利特分數進行比較。在一個態樣中，在中斷治療至少2、4、6、8、10週或更多週之後量測到優於前述系統中之任一者之症狀改善且將其與治療之前之量測結果進行比較。表 1 ： 可用於監測核心 ASD 相關社交及認知症狀之經選擇結果量測

經驗證結果量測
工具	描述
	自閉症症狀	評級者
ADOS	自閉症診斷觀測計劃表(ADOS)為具有最大證據基礎以及最高敏感度及特異性之用於診斷ASD之金標準儀器。	經訓練檢查員
OACIS	使用評估ASD行為嚴重程度及改善之焦點式量表系統研發與廣泛地使用之臨床總體印象量表類似之對細微、但臨床上有意義之核心及相關ASD症狀變化敏感的俄亥俄自閉症臨床印象量表(Ohio Autism Clinical Impression Scale)。	臨床醫師
SRS	社交反應量表為量測為ASD特徵之社交障礙之嚴重程度及類型的標準化且經驗證定量量表。	父母或教師
SCQ	社交溝通問卷為評估溝通技能及社交功能之簡單儀器。適當時使用現行版本及永久版本。	父母或教師
AIM	自閉症影響量測表(Autism Impact Measure)為評估過去2週期間現行核心ASD症狀之頻率及影響之近期研發之父母報導量測表。初始研究已展現極佳心理特性及建構效度。	父母
CGI	臨床總體印象為充當臨床醫師對研究藥物啟動之前及之後患者總體功能之檢視之單獨評估的經驗證問卷。CGI已顯示與標準公認研究藥物功效量表(例如，陽性及陰性症候群量表、陰性症狀評估量表及其他量表)充分相關。	臨床醫師
CY-BOCS	兒童耶魯布朗強迫症量表為最風行之強迫症症狀嚴重程度量測表中之一者。量表包括症狀檢核表、目標症狀清單及嚴重程度評級。	臨床醫師或經訓練檢查員
	行為
ABC	異常行為檢核表為對患有發展障礙之個體之過動症、刺激感應性、嗜睡及刻板行為之症狀進行評級之經驗證問卷。其已用於多個ASD臨床試驗中且具有聚合效度及分歧效度。	父母或教師
CBCL	兒童行為檢核表易於完成評估廣泛範圍之ASD症狀相關行為之標準化問卷，該等行為包括焦慮、抑鬱、退縮、睡眠問題、體質問題以及侵襲性及破壞性行為。	父母或教師
BASC	兒童行為評估系統提供認知功能、行為、社交功能及學術問題量表。此量表量測包括過動症、注意力、抑鬱、焦慮及執行功能之廣泛範圍之行為。	父母或教師
	語言
CELF	語言基礎臨床評估為跨越大部分參與者之年齡範圍之唯一標準化、經充分驗證之語言評估儀器中之一者(使用學齡前CELF-2及CELF-4)。其評估僅部分藉由其他語言測試量測之廣泛範圍之語言技能，包括在患有ASD之個體中異常之高位準語言技能，諸如語言語用學，且已用於聚焦於ASD中之核心語言缺陷之數項近期研究中。	經訓練檢查員
PLS	學齡前語言量表-4與CELF結合使用，此係因為其亦為標準化、經充分驗證之語言評估儀器且可量測具有不良語言能力之兒童之細微語言變化。	經訓練檢查員
	適應性行為
VABS	文蘭適應性行為量表為量測數個領域內之功能性能力之用於患有發育遲緩之兒童的廣泛地使用之標準化、經充分驗證之評估工具。其特別適用於患有通常與ASD共出現之智能障礙之兒童且具有對患有ASD之兒童之社交障礙的有效量測。	經訓練會談者
	智能
RIAS-NV	RIAS為提供必需資訊以幫助臨床醫師作出關於分類、選擇及教學安置之決策的用於3-94歲範圍之全面智力測試。非語文智力係藉由使用主要非語文之新穎情形及刺激以量測推理及空間能力來加以評估。	臨床醫師
利特-R	當語言障礙存在時，利特-R由於其非語文性質而為極佳無偏性智能量測表。其評估廣泛範圍之年齡(2-21歲)且含有為在ASD中常常受到破壞之技能之注意力及記憶力組合。利特-R設計成量測其所評估之全部領域中之生長，使得對歸因於治療之變化敏感。研究已顯示良好心理特性且已驗證，一般推薦其用於患有ASD之兒童中。	經訓練檢查員
WISC  WPPSI	韋氏兒童智力量表(Wechsler Intelligence Scale for Children)為最舊且使用最廣泛之兒童智力測試中之一者。對於6歲以下兒童，使用韋氏學齡前及小學智力測試量表(Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence test)。對患有ASD之兒童使用此量表時之一種缺點為其語言依賴性。	經訓練檢查員

在一個態樣中，用本文所描述之醫藥組合物進行之治療在2週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由CARS、CARS2-ST、CARS2-HF、ABC、SRS及VABS-II組成之群之方法來加以評估。在一個態樣中，治療在4週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由兒童自閉症評級量表-2 (CARS-2)、異常行為檢核表-2 (ABC-2)、雷諾智能評估量表-非語文(Reynolds Intellectual Assessment Scales-Nonverbal，RIAS-NV)、社交反應量表-2 (SRS-2)及父母總體印象-III (PGI-III)組成之群之方法來加以評估。在一個態樣中，治療在6週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由兒童自閉症評級量表-2 (CARS-2)、異常行為檢核表-2 (ABC-2)、雷諾智能評估量表-非語文(RIAS-NV)、社交反應量表-2 (SRS-2)及父母總體印象-III (PGI-III)組成之群之方法來加以評估。在一個態樣中，治療在2週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由兒童自閉症評級量表-2 (CARS-2)、異常行為檢核表-2 (ABC-2)、雷諾智能評估量表-非語文(RIAS-NV)、社交反應量表-2 (SRS-2)及父母總體印象-III (PGI-III)組成之群之方法來加以評估。

在另一態樣中，用本文所描述之醫藥組合物進行之治療在2週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言在10%與20%之間、在10%與30%之間、在10%與40%之間、在10%與50%之間、在10%與60%之間、在10%與70%之間、在10%與80%之間、在10%與90%之間、在20%與30%之間、在20%與40%之間、在20%與50%之間、在20%與60%之間、在20%與70%之間、在20%與80%之間、在20%與90%之間、在30%與40%之間、在30%與50%之間、在30%與60%之間、在30%與70%之間、在30%與80%之間、在30%與90%之間、在40%與50%之間、在40%與60%之間、在40%與70%之間、在40%與80%之間、在40%與90%之間、在50%與60%之間、在50%與70%之間、在50%與80%之間或在50%與90%之間之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之方法來加以評估。在另一態樣中，治療在2週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言在10%與90%之間、在20%與80%之間、在30%與70%之間或在40%與60%之間之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之方法來加以評估。在另一態樣中，治療在12週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言在10%與90%之間、在20%與80%之間、在30%與70%之間或在40%與60%之間之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之方法來加以評估。在另一態樣中，治療在2週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言在10%與90%之間、在20%與80%之間、在30%與70%之間或在40%與60%之間之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之方法來加以評估。在另一態樣中，治療在24週或更多週治療之後達成相較於啟動治療之前而言在10%與90%之間、在20%與80%之間、在30%與70%之間或在40%與60%之間之ASD症狀嚴重程度減輕，其中ASD症狀嚴重程度係藉由選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之方法來加以評估。

在一個態樣中，用本文所描述之醫藥組合物進行之治療達成至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕且在中斷治療之後實質上維持症狀嚴重程度減輕至少8、12、16、20、24或28週，其中ASD症狀嚴重程度係藉由CARS來加以評估。在一個態樣中，治療達成至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕且在中斷治療之後實質上維持症狀嚴重程度減輕至少8、12、16、20、24或28週，其中ASD症狀嚴重程度係藉由CARS2-ST來加以評估。在一個態樣中，治療達成至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕且在中斷治療之後實質上維持症狀嚴重程度減輕至少8、12、16、20、24或28週，其中ASD症狀嚴重程度係藉由CARS2-HF來加以評估。在一個態樣中，治療達成至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕且在中斷治療之後實質上維持症狀嚴重程度減輕至少8、12、16、20、24或28週，其中ASD症狀嚴重程度係藉由ABC來加以評估。在一個態樣中，治療達成至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕且在中斷治療之後實質上維持症狀嚴重程度減輕至少8、12、16、20、24或28週，其中ASD症狀嚴重程度係藉由SRS來加以評估。在一個態樣中，治療達成至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之ASD症狀嚴重程度減輕且在中斷治療之後實質上維持症狀嚴重程度減輕至少8、12、16、20、24或28週，其中ASD症狀嚴重程度係藉由VABS-II來加以評估。

在一個態樣中，所治療之ASD個體在啟動治療之前不展現胃腸(GI)症狀。在一個態樣中，所治療之ASD個體在治療之前不展現胃腸(GI)症狀至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、6個月、1年或2年。在另一態樣中，所治療之ASD個體在啟動治療之前展現一或多種GI症狀。在一個態樣中，所治療之ASD個體在治療之前在連續性或間歇性基礎上展現胃腸(GI)症狀至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、6個月、1年或2年。在一個態樣中，所治療之ASD個體展現慢性異常腸功能症狀達1年最短時間。該等慢性異常腸功能症狀可包括例如便秘及/或下痢。在一個態樣中，所治療之ASD個體在治療之後展現相較於啟動治療之前而言至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之GI症狀嚴重程度減輕。在一個態樣中，GI症狀嚴重程度係藉由胃腸症狀評級量表(Gastrointestinal Symptom Rating Scale，GSRS)來加以評估。在另一態樣中，GI症狀嚴重程度係藉由針對自閉症之胃腸糞便及症狀問卷(Gastrointestinal Stool and Symptom Questionnaire for Autism，GSSQA)來加以評估。在另一態樣中，治療在2週或更多週治療之後在ASD患者中達成相較於啟動治療之前而言在20%與30%之間、在20%與40%之間、在20%與50%之間、在20%與60%之間、在20%與70%之間、在20%與80%之間、在20%與90%之間、在30%與40%之間、在30%與50%之間、在30%與60%之間、在30%與70%之間、在30%與80%之間、在30%與90%之間、在40%與50%之間、在40%與60%之間、在40%與70%之間、在40%與80%之間、在40%與90%之間、在50%與60%之間、在50%與70%之間、在50%與80%之間或在50%與90%之間之GI症狀嚴重程度減輕，其中GI症狀嚴重程度係藉由GSRS或GSSQA來加以評估。

GSRS為組合至描繪逆流、腹痛、消化不良、下痢及便秘之五個症狀簇中之15個項目疾病特異性儀器。參見Svedlund等人, Dig. Dis. Sci., 33(2):129-34(1988)。GSRS具有具備用以增加量表敏感度之半步之七點分級李克特型量表，其中0表示困擾性症狀不存在且3表示症狀之極端程度。在一個態樣中，此處所提供之治療方法減輕、緩解或消除選自由以下組成之群之一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種、六種或更多種或七種或更多種GI症狀：上腹痛、腸絞腹痛、鈍腹痛、不明確腹痛、胃灼熱、胃酸逆流、上腹中之吸吮感、噁心及嘔吐、腹鳴、腹部膨脹、噯氣、胃腸氣增多、通便減少、通便增多、稀便、硬便、排便需求迫切、排出不盡感。在另一態樣中，此處所提供之治療方法減輕、緩解或消除選自由以下組成之群之在種2與4種之間、在4種與6種之間、在6種與8種之間、在8種與10種之間、在10種與12種之間、在2種與3種之間、在2種與4種之間、在2種與5種之間、在2種與6種之間、在2種與7種之間、在2種與8種之間、在2種與9種之間、在2種與10種之間、在2種與11種之間、在2種與12種之間、在3種與4種之間、在3種與5種之間、在3種與6種之間、在3種與7種之間、在3種與8種之間、在3種與9種之間、在3種與10種之間、在3種與11種之間、在3種與12種之間、在4種與5種之間、在4種與6種之間、在4種與7種之間、在4種與8種之間、在4種與9種之間、在4種與10種之間、在4種與11種之間、在4種與12種之間、在5種與6種之間、在5種與7種之間、在5種與8種之間、在5種與9種之間、在5種與10種之間、在5種與11種之間、在5種與12種之間、在6種與7種之間、在6種與8種之間、在6種與9種之間、在6種與10種之間、在6種與11種之間、在6種與12種之間、在7種與8種之間、在7種與9種之間、在7種與10種之間、在7種與11種之間或在7種與12種之間之GI症狀：上腹痛、腸絞腹痛、鈍腹痛、不明確腹痛、胃灼熱、胃酸逆流、上腹中之吸吮感、噁心及嘔吐、腹鳴、腹部膨脹、噯氣、胃腸氣增多、通便減少、通便增多、稀便、硬便、排便需求迫切、排出不盡感及每週少於3次完全自發性腸運動。

針對自閉症之胃腸糞便及症狀問卷(GSSQA)為針對患有自閉症之4至17歲個體之GI症狀之臨床評估工具。GSSQA利用觀測者報導結果(Observer-Reported Outcome，ObsRO)。

在一個態樣中，經治療之個體之腹痛自較嚴重程度降低至不太嚴重程度，其中疼痛程度選自由以下組成之群：對全部社交活動具有影響之嚴重或有嚴重危害之疼痛、導致舒減要求且干擾許多社交活動之經延長且困擾性隱痛及疼痛、干擾一些社交活動之偶發性隱痛及疼痛以及無疼痛或暫時疼痛。

在另一態樣中，經治療之個體之胃灼熱自較嚴重程度降低至不太嚴重程度，其中疼痛程度選自由以下組成之群：僅伴有藉由抗酸劑進行之暫時舒減之連續不適、頻繁經延長不適事件、要求舒減、偶發性短時間不適以及無胃灼熱或暫時胃灼熱。

在另一態樣中，經治療之個體之胃酸逆流病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：一天數次回流、藉由抗酸劑進行之僅暫時且不顯著舒減、一天一次或兩次回流、要求舒減、偶發性困擾性回流以及無回流或暫時回流。

在另一態樣中，經治療之個體之上腹中之吸吮感自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：連續不適、餐食之間頻繁要求食品或抗酸劑、頻繁經延長不適事件、餐食之間要求食品及抗酸劑、偶發性短時間不適、餐食之間不要求食品或抗酸劑以及無吸吮感或暫時吸吮感。如本文所使用之上腹中之吸吮感表示伴有藉由食品或抗酸劑進行之舒減之上腹中之吸吮感。若食品或抗酸劑不可用，則吸吮感發展成隱痛及疼痛。

在另一態樣中，經治療之個體之噁心或嘔吐病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：伴隨著頻繁嘔吐之連續噁心、不伴有嘔吐之頻繁且經延長噁心、偶發性短時間噁心事件以及不噁心。

在另一態樣中，經治療之個體之腹鳴病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：嚴重干擾社交表現之連續腹鳴、在不削弱社交表現之情況下可藉由運動控制之頻繁且經延長事件、偶發性短時間困擾性腹鳴以及無腹鳴或暫時腹鳴。

在另一態樣中，經治療之個體之腹部膨脹病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：嚴重干擾社交表現之連續不適、可藉由調節衣服控制之頻繁且經延長事件、偶發性短時間不適以及無膨脹或暫時膨脹。

在另一態樣中，經治療之個體之噯氣病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：嚴重干擾社交表現之頻繁事件、干擾一些社交活動之頻繁事件、偶發性困擾性噯氣以及無噯氣或暫時噯氣。

在另一態樣中，經治療之個體之胃腸氣增多病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中病況程度選自由以下組成之群：嚴重干擾社交表現之頻繁事件、干擾一些社交活動之頻繁且經延長事件、偶發性短時間不適以及無胃腸氣增多。

在另一態樣中，經治療之個體之糞便頻率降低自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中程度選自由以下組成之群：頻率為每隔六天或更短時間、每隔五天、每隔四天、每隔三天、每隔兩天、每隔一天及一天一次。

在另一態樣中，經治療之個體之糞便頻率增加自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中程度選自由以下組成之群：頻率為一天七次或更多次、一天六次、一天五次、一天四次、一天三次、一天兩次及一天一次。

在另一態樣中，經治療之個體之稀便病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中程度選自由以下組成之群：水樣、水分過多、略稀及正常稠度。

在另一態樣中，經治療之個體之硬便病況自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中程度選自由以下組成之群：伴有偶發性下痢之硬且分段、硬、略硬及正常稠度。在一態樣中，經治療之個體之糞便係使用每天糞便記錄(Daily Stool Records，DSR)來加以評估。在一個態樣中，根據DSR，經治療之個體展現全部1型硬便、2型硬便、6型軟便、7型液體糞便及異常糞便減輕。

在另一態樣中，經治療之個體之排便緊急自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中程度選自由以下組成之群：不能控制排便、干擾社交表現之伴有突然如廁需求之頻繁排便需求迫切感、偶發性排便需求迫切感及正常排便控制。

在另一態樣中，經治療之個體之排出不盡感自較嚴重程度改善至不太嚴重程度，其中程度選自由以下組成之群：伴有定期排出不盡感之極端困難排便、伴有經常性排出不盡感之明確困難排便、略困難排便、偶發性排出不盡感以及在無應變情況下之排出完盡感。

在另一態樣中，經治療之個體之每週完全自發性腸運動(CSBM)次數相較於基線而言增加。在另一態樣中，經治療之個體之CSBM在至少1、2、3、4、5、6、7或8週治療之後增加每週至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次完全自發性腸運動(CSBM)。在另一態樣中，個體之完全自發性腸運動(CSBM)次數在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週或7或更多週治療之後增加每週至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次CSBM。在另一態樣中，經治療之個體之每週CSBM次數在治療完成之後維持至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週。在另一態樣中，經治療之個體之每週CSBM次數相較於基線而言在4、8、16及32週時增加每週至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次CSBM。

在一個態樣中，症狀嚴重程度減輕(例如，對於ASD症狀、GI症狀或兩者)在治療期間不間斷或在完成或中斷治療之後持續。在一個態樣中，症狀嚴重程度減輕(例如，對於ASD症狀、GI症狀或兩者)係在治療期間或之後之特定時間點，例如在啟動治療之後約2、4、6、8、12、18、24、32、40、48週或在完成或中斷治療之後約2、4、6、8、12、18、24、32、40、48週加以評估。

在一個態樣中，方法進一步包含在投與包含糞微生物製備物之醫藥組合物之前向個體投與抗生素。在另一態樣中，方法進一步包含使個體經受腸清潔。

在另一態樣中，本文提供治療人類個體之泛自閉症障礙之方法。在例示性態樣中，該方法包含以下步驟或基本上由以下步驟組成：向人類個體投與抗生素；在投與抗生素之後使人類個體經受腸清潔；及在腸清潔之後向人類個體投與本文所描述之醫藥組合物，其中人類個體之泛自閉症障礙得以治療。

在例示性態樣中，治療ASD包含緩解、改善一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種、六種或更多種、七種或更多種、八種或更多種ASD之特徵症狀、延遲其發作、抑制其發展或減輕其嚴重程度。在一個態樣中，治療緩解、改善一或多種社交及認知核心ASD相關症狀、延遲其發作、抑制其發展或減輕其嚴重程度。在一些態樣中，一或多種症狀選自由以下組成之群：(i)堅持相同性或抵抗變化；(ii)難以表示需求；(iii)重複字語或片語而非正常反應語言；(iv)笑、哭、出於他人不清楚之原因而顯示痛苦；(v)偏好獨處或冷漠；(vi)發脾氣；(vii)難以融入他人；(viii)可能不想要擁抱或被擁抱；(ix)很少或沒有眼神接觸；(x)對正常教學方法無反應；(xi)持續怪異活動；(xii)對疼痛之明顯過度敏感度或不足敏感度；(xiii)很少或沒有真實危險恐懼；(xiv)可辨身體過度活動或極端不足活動；(xv)不均勻之總/精細運動技能；及/或(xvi)對語文提示無反應。在一些態樣中，一或多種症狀選自由以下組成之群：強迫性行為、儀式化行為、侷限性行為、刻板、相同性或自我損傷。此處所描述之方法可引起前述症狀之任何組合之改善。

在例示性態樣中，如根據ASD評級量表所評估，人類個體展現顯著之自閉症症狀嚴重程度減輕。在一些情況下，舉例而言，如藉由兒童自閉症評級量表(CARS)所評估，人類個體展現相對於如在啟動該方法之前所評估之嚴重程度而言至少10%或20%之自閉症症狀嚴重程度減輕。

適合於根據本文所提供之方法進行治療之個體可不伴有或報導啟動如本文所提供之方法之前之胃腸痛苦症狀。在一些情況下，舉例而言，適合於根據本文所提供之方法進行治療之人類個體在治療開始之前或之時不顯現胃腸症狀。在一個態樣中，本文經治療之ASD個體展現選自由以下組成之群之一或多種或兩種或更多種GI症狀：腹痛、逆流、消化不良、腸躁症候群、慢性持久性腹瀉、腹瀉、胃腸積氣、便秘及交替便秘/腹瀉。

與胃腸痛苦症狀之存在或不存在無關，適合於本文所提供之方法之人類個體通常在該治療方法之前具有相較於一般神經狀態人類而言顯著地較少之消化道細菌物種。在一些情況下，待藉由該方法治療之人類個體在投與醫藥組合物之前展現相較於一般神經狀態人類而言少於至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之消化道細菌物種。

在一個態樣中，經治療之個體在治療期間具有經減少之不良事件。在另一態樣中，經治療之個體在治療期間不具有不良事件。在本發明之一態樣中，不良事件選自由以下組成之群：腹部痙攣、脹滿感、胃腸積氣、腹脹、下痢、便血、發燒及其組合。在另一態樣中，與嚴重程度、任何臨床上顯著之實驗室異常或在身體檢查期間偵測到之任何異常無關，不良事件為任何徵象或症狀。在又另一態樣中，不良事件歸結於醫藥活性劑量。在另一態樣中，不良事件不歸結於醫藥活性劑量。在又另一態樣中，不良事件包含懇求不良事件、未經懇求不良事件、嚴重不良事件或其組合。在一態樣中，嚴重不良事件要求住院病人住院或延長現有住院；導致持久性或相當大障礙及/或無能，導致先天性異常及/或生育缺陷；或基於醫療及科學判斷而為任何重要醫療事件，該醫療事件可不立即危及生命或導致死亡或住院，但可能對患者造成實質性風險或可能要求醫療干預以預防上文列舉之其他結果中之一者。

在本發明之一態樣中，經2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30或32週治療，經治療之個體具有經減少或不具有不良事件。

本文亦提供減輕自閉症人類個體之自閉症嚴重程度之方法。在例示性態樣中，該方法包含以下步驟或基本上由以下步驟組成：向自閉症人類個體經口投與不可吸收抗生素；使自閉症人類個體經受腸清潔；及向人類個體投與包含來自一般神經狀態人類供體之一或多個細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物，其中如藉由兒童自閉症評級量表(CARS)所評估，人類個體在該方法之後展現相較於啟動該方法之前而言顯著之自閉症症狀嚴重程度減輕。在一些情況下，如藉由兒童自閉症評級量表(CARS)所評估，人類個體展現相對於如在啟動該方法之前所評估之嚴重程度而言至少10%或20%之自閉症症狀嚴重程度減輕。

在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之ASD之方法，其中該方法包含向個體經口投與醫藥活性劑量之本文所描述之醫藥組合物，其中醫藥活性劑量與至少50 ml水一起投與。在另一態樣中，方法包含在食用食品或除水以外之液體之後不少於2小時投與細菌混合物。在又另一態樣中，方法包含在投與細菌混合物之後不少於一小時食用食品或水。在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中該方法包含在攝入任何固體或液體熱量之後至少2小時投與醫藥組合物。在另一態樣中，該方法包含在攝入任何固體或液體熱量之前至少1小時投與醫藥組合物。

在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之ASD之方法，該方法包含向個體投與有效地提供至少10%評估分數改進之量之醫藥組合物。在一態樣中，醫藥組合物包含有包含未經培養糞細菌製備物(例如，實質上完整糞微生物相)及一或多個細菌分離株之細菌混合物。在另一態樣中，個體具有伴有每週少於3次完全自發性腸運動之便秘GI症狀達一段時間。在又另一態樣中，個體在治療之後展現相較於啟動治療之前而言改進之評估分數，且其中評估分數係基於選自由以下組成之群之評估系統：臨床總體印象量表(CGI)、兒童耶魯布朗強迫症量表(CY-BOCS)、異常行為檢核表(ABC)、文蘭適應性行為量表II (VABS-II)及VABS-III。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與一定量之本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中有需要之個體具有伴有每週少於3次完全自發性腸運動之便秘GI症狀。在另一態樣中，有需要之個體具有伴有每週少於2次完全自發性腸運動之便秘GI症狀。在另一態樣中，有需要之個體具有伴有每週少於2次完全自發性腸運動之便秘GI症狀。在又另一態樣中，有需要之個體具有伴有每週少於1次完全自發性腸運動之便秘GI症狀。在一態樣中，有需要之個體具有便秘GI症狀達選自由約1週、2週、3週及4週組成之群之時間段。在另一態樣中，有需要之個體具有便秘GI症狀達選自由約10天、20天、30天及40天組成之群之時間段。在另一態樣中，有需要之個體具有便秘GI症狀達在10天與15天、15天與20天、20天與25天、25天與30天、30天與35天、35天與40天之間之時段。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中有需要之個體在至少1、2、3、4、5、6、7或8週治療之後具有改進每週至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次完全自發性腸運動(CSBM)之便秘GI症狀。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週或7週或更多週之間之治療之後具有改進每週至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次完全自發性腸運動(CSBM)之便秘GI症狀。在另一態樣中，有需要之個體在完成治療之後具有保持經改善至少1、2、3、4、5、6、7或8週之便秘GI症狀。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中有需要之個體具有伴有每週少於3次完全自發性腸運動之便秘GI症狀且在治療前展現ASD限定評估分數。在一態樣中，限定評估分數係基於選自由以下組成之群之評估系統：臨床總體印象量表(CGI)、兒童耶魯布朗強迫症量表(CY-BOCS)、異常行為檢核表(ABC)、自閉症診斷會談修訂版(ADI-R)、文蘭適應性行為量表II (VABS-II)及VABS-III。

在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中有需要之個體在治療之前之CGI-S分數為2、3、4、5、6或7。在另一態樣中，有需要之個體在治療之前之CGI-S分數為2或更高、3或更高、4或更高、5或更高或6或更高。在又另一態樣中，有需要之個體進一步具有伴有每週少於3次CSBM之包含便秘之GI症狀。

在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中個體在一或多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之患者在兩週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之個體在三週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之個體在四週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之個體在五週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之個體在6週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之個體在7週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2、3或4。在另一態樣中，有需要之個體在2週或更多週治療之後之CGI-I分數為1、2或3。在又另一態樣中，有需要之個體在至少1、2、3、4、5、6、7或8週治療之後之CGI-I分數自5改進至4、自5改進至3、自5改進至2、自5改進至1、自4改進至3、自4改進至2、自4改進至1、自3改進至2、自3改進至1或自2改進至1。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週或8週治療之後之CGI-I分數自5改進至4、自5改進至3、自5改進至2、自5改進至1、自4改進至3、自4改進至2、自4改進至1、自3改進至2、自3改進至1或自2改進至1。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週或8週治療之後之CGI-I分數改進至少1、2、3或4個點。

在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中治療有效地提供至少10%之選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之一或多種評估分數改進。在一態樣中，有需要之個體在治療開始之前具有伴有每週少於3次CSBM之包含便秘之GI症狀。在一態樣中，10%一或多種評估分數改進係在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後。在另一態樣中，治療有效地提供至少10%之選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之兩種或更多種評估分數改進。在另一態樣中，治療有效地提供至少10%之選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之三種或更多種評估分數改進。在另一態樣中，治療有效地提供至少10%之選自由CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III組成之群之四種或更多種評估分數改進。

在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中該方法包含分析個體之治療之前、期間及之後血液、糞便或尿液中之代謝物概況。在另一態樣中，該方法進一步包含分析個體之至少兩次治療期間及至少一次治療之後血液、糞便或尿液中之代謝物概況。在另一態樣中，該方法進一步包含分析個體之啟動治療之前血液中之代謝物概況。

在本發明之一態樣中，有需要之個體之年齡在5歲與17歲之間。在另一態樣中，有需要之個體為至少5歲。在另一態樣中，有需要之個體為17歲以下。

在另一態樣中，有需要之個體不具有需要藥物劑量調節之任何嚴重醫療病症，其中嚴重醫療病症選自由以下組成之群：單基因病症、嚴重腦畸形、管餵食、要求立即治療之嚴重GI問題(危及生命)、經診斷乳糜瀉、嗜酸性球性胃腸炎、嚴重體重不足/營養不良及近期/經排程手術。

在一態樣中，本發明提供藉由投與含有安慰劑之膠囊連續至少7天來篩檢個體之順適性之方法。在另一態樣中，連續至少14天投與安慰劑膠囊。

在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之方法，其中該方法包含向個體投與一定量之本文所描述之醫藥組合物，在治療之後有效地提供相較於啟動治療之前而言至少10%之兒童耶魯布朗強迫症量表(CY-BOCS)評估分數改進。在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少10%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少10%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少10%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少10%之CY-BOCS評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少10%之CY-BOCS評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少15%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少15%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少15%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少15%之CY-BOCS評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少15%之CY-BOCS評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少20%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少20%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少20%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少20%之CY-BOCS評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少20%之CY-BOCS評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少30%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少30%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少30%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少30%之CY-BOCS評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少30%之CY-BOCS評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少40%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少40%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少40%之CY-BOCS評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少40%之CY-BOCS評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少40%之CY-BOCS評估分數改進。

在另一態樣中，有需要之個體在治療之前之CY-BOCS評估分數為8或更高。在另一態樣中，有需要之個體在治療之前之CY-BOCS評估分數為16或更高。在一態樣中，有需要之個體在治療開始之前進一步包含伴有每週少於3次CSBM之包含便秘之GI症狀。

在一態樣中，有需要之個體在治療之前之CY-BOCS分數為8至15、16至23、24至31或32至40。在一態樣中，有需要之個體在至少1、2、3、4、5、6、7或8週治療之後之CY-BOCS分數為0至7、8至15或16至23。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後之CY-BOCS分數為0至7、8至15、16至23。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後之CY-BOCS分數自嚴重或極端改進至中等、輕度或亞臨床。在又另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週或8週治療之後之CY-BOCS分數改進至少1個嚴重程度範圍。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後之CY-BOCS分數改進至少2個嚴重程度範圍。在另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後之CY-BOCS分數改進至少3個嚴重程度範圍。在又另一態樣中，有需要之個體在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後之CY-BOCS分數改進至少4個嚴重程度範圍。在另一態樣中，有需要之個體之CY-BOCS分數維持至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少10%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少10%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少10%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少10%之ABC評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少10%之ABC評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少15%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少15%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少15%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少15%之ABC評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少15%之ABC評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少20%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少20%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少20%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少20%之ABC評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少20%之ABC評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少30%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少30%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少30%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少30%之ABC評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少30%之ABC評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少40%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少40%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少40%之ABC評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少40%之ABC評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少40%之ABC評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少10%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少10%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少10%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少10%之CARS評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少10%之CARS-2評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少15%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少15%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少15%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少15%之CARS-2評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少15%之CARS-2評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少20%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少20%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少20%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少20%之CARS-2評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少20%之CARS-2評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少30%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少30%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少30%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少30%之CARS-2評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少30%之CARS-2評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少40%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少40%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少40%之CARS-2評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少40%之CARS-2評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少40%之CARS-2評估分數改進。

在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中醫藥組合物在治療之後有效地提供相較於啟動治療之前而言至少10%之文蘭適應性行為量表II (VABS-II)評估分數改進。在一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少10%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少10%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少10%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少10%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少15%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少15%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少15%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少15%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少15%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少20%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少20%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少20%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少20%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少20%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少30%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少30%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少30%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少30%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少30%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少40%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少40%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少40%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少40%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少40%之VABS-II或VABS-III評估分數改進。

在一態樣中，有需要之個體在啟動治療之前展現85或更低之VABS-II領域評估分數及12或更低之至少一個亞領域分數。在另一態樣中，有需要之個體在啟動治療之前展現75或更低之VABS-II領域評估分數及12或更低之至少一個亞領域評估分數。在另一態樣中，有需要之個體在啟動治療之前展現65或更低之VABS-II領域評估分數及12或更低之至少一個亞領域評估分數。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週或8週治療之後有效地提供相較於啟動治療之前而言至少10%之VABS-II評估分數改進。在又另一態樣中，在已完成治療之後，10%之VABS-II評估分數改進維持至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週。

在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之方法，其中該方法包含向個體投與一定量之本文所描述之醫藥組合物，在治療之後有效地提供相較於啟動治療之前而言至少10%之Reynolds Intellectual Assessment Scales™ - Nonverbal (RIAS-NV) IQ分數改進。在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週治療之後有效地提供至少10%之RIAS-NV分數評估分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少10%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少10%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週有效地維持至少10%之RIAS-NV分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週有效地維持至少10%之RIAS-NV分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少15%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少15%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少15%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少15%之RIAS-NV分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少15%之RIAS-NV分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少20%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少20%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少20%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少20%之RIAS-NV分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少20%之RIAS-NV分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少30%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少30%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少30%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少30%之RIAS-NV分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少30%之RIAS-NV分數改進。

在一態樣中，醫藥組合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週治療之後有效地提供至少40%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週或16週治療之後有效地提供至少40%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在1週與3週、3週與5週、5週與7週、7週與9週、9週與11週、11週與13週、13週與16週治療之間有效地提供至少40%之RIAS-NV分數改進。在另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24週之後有效地維持至少40%之RIAS-NV分數改進。在又另一態樣中，醫藥組合物在已完成治療之後1週或更多週、2週或更多週、3週或更多週、4週或更多週、5週或更多週、6週或更多週、7週或更多週、8週或更多週、9週或更多週、10週或更多週、11週或更多週、12週或更多週、13週或更多週、14週或更多週、15週或更多週、或16週或更多週、17週或更多週、18週或更多週、19週或更多週、20週或更多週、21週或更多週、22週或更多週、23週或更多週或24週或更多週之後有效地維持至少40%之RIAS-NV分數改進。

在一態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中醫藥組合物有效地提供至少10%之評估分數改進，其中個體展現藉由自閉症診斷會談修訂版(ADI-R)評估識別之泛自閉症障礙準則。在另一態樣中，有需要之個體展現藉由ADI-R評估識別之泛自閉症障礙準則且進一步包含伴有每週少於3次CSBM之便秘GI症狀。在另一態樣中，有需要之個體展現藉由ADI-R評估識別之泛自閉症障礙準則，且至少10%之評估分數改進係基於選自由以下組成之群之評估系統：CARS-2、ABC-2、RIAS-NV、SRS-2及PGI-III。在另一態樣中，有需要之個體展現藉由ADI-R評估識別之泛自閉症障礙準則，且至少10%之評估分數改進係基於選自由以下組成之群之評估系統：CGI、CY-BOCS、ABC、VABS-II及VABS-III。

在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之ASD之方法，其中該方法包含向個體投與醫藥活性或治療有效劑量之本文所描述之醫藥組合物。在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之ASD之方法，其中該方法包含每天向個體投與治療有效劑量之本文所描述之醫藥組合物。在一個態樣中，向有需要之患者每天至少一次投與醫藥組合物，連續至少兩天。在一個態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在另一態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週。在一個態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在另一態樣中，每天至少一次投與醫藥組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週或月。在另一態樣中，至少一次投與醫藥組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在一個態樣中，向有需要之患者每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至少兩天。在一個態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在另一態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週。在一個態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在另一態樣中，每天至少兩次投與醫藥組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週或月。在另一態樣中，至少兩次投與醫藥組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在一個態樣中，向有需要之患者每天至少三次投與醫藥組合物，連續至少兩天。在一個態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在另一態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週。在一個態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天或週。在另一態樣中，每天至少三次投與醫藥組合物，連續至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週或月。在另一態樣中，至少三次投與醫藥組合物連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或年、長期投與達個體整個壽命或達不定時間段。

在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之ASD之方法，其中該方法包含向個體經口投與治療活性劑量之包含細菌混合物之醫藥組合物，其中劑量係以每天至少一次或兩次、連續至少三天或週之給藥排程投與。在另一態樣中，劑量係每天至少一次、兩次或三次投與達在1週與16週之間、在2週與16週之間、在3週與16週之間、在4週與16週之間、在5週與16週之間、在6週與16週之間、在7週與16週之間、在8週與16週之間、在10週與16週之間、在12週與16週之間、在1週與12週之間、在2週與12週之間、在3週與12週之間、在4週與12週之間、在5週與12週之間、在6週與12週之間、在7週與12週之間、在8週與12週之間、在9週與12週之間、在10週與12週之間、在1週與2週之間、在2週與3週之間、在3週與4週之間、在4週與5週之間、在5週與6週之間、在6週與7週之間、在7週與8週之間、在8週與9週之間、在9週與10週之間或在10週與11週之間之時段。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中該方法包含單次給藥排程。在一個態樣中，給藥排程包含連續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週之治療期。在一態樣中，給藥排程包含每天、每隔一天、每兩天或每3、4、5、6、7、8天投與劑量。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與本文所描述之醫藥組合物來治療有需要之個體之ASD的方法，其中該方法包含第一給藥排程、接著為第二給藥排程。在一個態樣中，第一給藥排程包含治療或誘導劑量。在一個態樣中，第一給藥排程包含連續性給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續兩天之給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含等效劑量之連續兩天給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含單日劑量。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續三天之給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續四天之給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續五天之給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續六天之給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續七天之給藥排程。在另一態樣中，第一給藥排程包含連續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天之給藥排程。在另一態樣中，第二給藥排程包含小於或等於第一給藥排程之醫藥活性劑量之維持劑量。在另一態樣中，第二給藥排程持續至少約2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72或96週。在另一態樣中，第二給藥排程包含連續至少2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72或96週之給藥排程。在另一態樣中，第二給藥排程包含連續至少2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72或96週之給藥排程。在另一態樣中，第二給藥排程包含連續至少12、14、21、28、35、42、49、56、63、70或77天之給藥排程。在一個態樣中，第二給藥排程永久地持續、持續經治療個體之整個壽命或持續不定時間段。在一個態樣中，第二給藥排程為連續性給藥排程。在另一態樣中，第二給藥排程為間歇性給藥排程。在另一態樣中，第二給藥排程為包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之治療期、接著為至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之休眠期的間歇性給藥排程。在另一態樣中，第二給藥排程包含每隔一天、每兩天或每3、4、5、6、7、8天投與第二劑量(例如，維持劑量)。在另一態樣中，在滴定或不滴定(或另外改變劑量或給藥排程)之情況下投與維持劑量達經延長時間段。在一個態樣中，第一給藥排程與第二給藥排程之間不存在間隔。在另一態樣中，第一給藥排程與第二給藥排程之間之間隔為至少1、2、3、4、5、6或7天。在一個態樣中，第一給藥排程與第二給藥排程之間之間隔為至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16週。在另一態樣中，第二給藥排程包含比第一給藥排程中所使用之劑量(例如，初始治療劑量)少約2、3、4、5、10、50、100、200、400或500倍之劑量(例如，維持劑量)。在另一態樣中，第二給藥排程(例如，維持給藥排程)具有與第一給藥排程(例如，初始治療給藥排程)相等或比其低之給藥頻率。在另一態樣中，第二給藥排程(例如，維持給藥排程)具有比第一給藥排程(例如，初始治療給藥排程)高之給藥間隔。

在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之方法，其中該方法包含向個體投與醫藥活性劑量之包含有包含多個經謹慎地篩檢之健康供體之未經培養糞細菌製備物之細菌混合物的醫藥組合物。在一態樣中，在給藥期內向個體投與醫藥組合物，其中第一劑量包含至少一種包含單個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物，且包含單個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物之第二劑量不同於供體之第一劑量。在另一態樣中，第一劑量包含有包含單個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物且第二劑量包含供體池之未經培養糞細菌製備物。第一劑量及第二劑量不指示向個體投與之次序，而實際上來自獨立供體之未經培養糞細菌製備物可以非摻合形式使用。在又另一態樣中，來自多個經謹慎地篩檢之健康供體之未經培養糞細菌製備物係以摻合形式提供。

在一態樣中，本文所使用之醫藥組合物包含有包含來源於具有預先選擇所需特徵或接受一或多個特定預治療之供體之未經培養糞細菌製備物的細菌混合物。在一態樣中，供體不具有現行或先前ASD診斷或不具有ASD症狀。在另一態樣中，供體不具有診斷患有ASD或展現ASD症狀之家族成員或直系親屬。在另一態樣中，供體不具有診斷患有ASD或展現ASD症狀之同胞、父母或孩子。在一態樣中，供體先前尚未接受任何糞微生物相移植。在一態樣中，用於ASD治療之糞供體先前供給糞便以治療例如難養芽孢梭菌感染或發炎性腸病(IBD)之GI病症。

在一態樣中，接受此處所描述之治療之個體為孕婦。在另一態樣中，接受此處治療之孕婦具有診斷患有ASD或展現ASD症候群之較年長孩子。在另一態樣中，接受此處治療之孕婦處於生育患有ASD之孩子之風險下。在另一態樣中，糞供體懷孕。在另一態樣中，將由來自懷孕供體之糞便製備之未經培養糞細菌製備物(例如，以及一或多個細菌分離株)投與至處於生育患有ASD之孩子之風險下的懷孕個體。

在一態樣中，治療患有ASD之個體之方法包含向個體投與包含有包含乳酸桿菌屬成員之細菌混合物之醫藥組合物。舉例而言，投與至個體之於醫藥組合物中之細菌混合物可包含洛德乳酸桿菌(例如，於細菌混合物內所包括之未經培養糞細菌製備物及/或細菌分離株中)。向展現ASD之一或多種症狀或易罹患ASD之一或多種症狀之個體投與特定細菌菌株(例如，洛德乳酸桿菌)可治療或預防ASD。在不受理論束縛之情況下，在向個體投與洛德乳酸桿菌之後，洛德乳酸桿菌可移植至個體腸中且用以經由催產素依賴性作用機制治療或預防ASD。舉例而言，洛德乳酸桿菌可經由自腸黏膜至影響個體行為之腦區(例如，室旁核或PVN)之傳入迷走神經連接來刺激神經元信號傳導。在一態樣中，洛德乳酸桿菌可藉由PVN神經元誘導催產素釋放且經由調節社交行為之催產素受體來調節多巴胺激導性神經元中之突觸可塑性。

在一態樣中，本文揭示將乳酸桿菌屬成員(例如，洛德乳酸桿菌)移植至人類腸中之方法，該方法包含向個體投與包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含乳酸桿菌成員之細菌分離株；其中在投與組合物之後個體腸中之乳酸桿菌成員移植大於在投與組合物之前之移植。移植可例如藉由測定個體腸微生物相，例如糞微生物相中之乳酸桿菌成員相對豐度來加以量測。在一態樣中，在投與未經培養糞細菌製備物及包含乳酸桿菌成員之細菌分離株之後之腸微生物相中之乳酸桿菌成員相對豐度大於在投與單獨細菌分離株時之腸微生物相中之乳酸桿菌相對豐度。亦即，投與未經培養糞細菌製備物以及包含乳酸桿菌成員之細菌分離株有助於、促進且/或協同洛德乳酸桿菌細菌分離株在個體腸中之移植。

在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之方法，該治療係藉由向個體投與醫藥活性劑量之包含單個供體之未經培養糞細菌製備物及視情況選用之一或多個細菌分離株的醫藥組合物來進行。在另一態樣中，投與之後為用以測定醫藥活性劑量之醫藥組合物之功效之測試。在另一態樣中，個體測試提供用以判定醫藥組合物之活性劑量是否應加以調節之結果。在另一態樣中，測試之後為投與包含來自多個供體之經摻合之未經培養糞細菌製備物及視情況選用之一或多個微生物分離株的醫藥組合物。在本發明之一個態樣中，提供治療有需要之個體之方法，該等方法包含：(1)向個體投與第一醫藥活性劑量之包含單個供體之未經培養糞細菌製備物(及視情況選用之一或多個細菌分離株)之醫藥組合物；(2)若額外劑量為必需的或若劑量應加以調節，則對個體進行測試以測定功效；(3)投與包含來自多個供體之經摻合之未經培養糞細菌製備物(及視情況選用之一或多個細菌分離株)之第二醫藥組合物；(4)視情況而言，若額外劑量為必需的或若劑量應加以調節，則對個體進行測試以測定功效；及(5)視情況投與包含來自多個供體之經摻合之未經培養糞細菌製備物(及視情況選用之一或多個細菌分離株)之第三醫藥組合物，其中多個供體(a)包含第二醫藥組合物之全部供體及額外供體，(b)包含第二醫藥組合物中不包括之糞細菌供體，(c)包含一些但並非全部第二醫藥組合物中所包括之糞細菌供體，或包含第二醫藥組合物中不包括之糞細菌供體。在另一態樣中，第一、第二及第三醫藥組合物係以不同次序(亦即，第一、第三、第二；第三、第二、第一；第三、第一、第二；第二、第一、第三等)投與。

在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之方法，該治療係用含有包含來自單個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物的膠囊來進行。在另一態樣中，膠囊包含有包含來自多個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物。在一個態樣中，向個體投與包含來自單個但不同供體之未經培養糞細菌製備物之兩個或更多個丸劑。

在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之方法，該等方法包含投與類似於或不同於治療期內之先前投與之包含單個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物。在另一態樣中，治療期包括投與包含有包含單個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物之第一劑量且投與包含有包含多個供體之未經培養糞細菌製備物之醫藥組合物之第二劑量。

在一態樣中，根據本文所描述之方法將未經培養糞細菌製備物及一或多個細菌分離株於相同醫藥組合物中投與至個體。在一態樣中，根據本文所描述之方法將未經培養糞細菌製備物及一或多個細菌分離株於不同醫藥組合物中投與至個體。在一態樣中，根據本文所描述之方法將多個細菌分離株於相同醫藥組合物中投與至個體。在一態樣中，根據本文所描述之方法將多個細菌分離株於不同醫藥組合物中投與至個體。舉例而言，方法可包含向有需要之個體投與有效量之如本文所揭示之複數種醫藥組合物，例如兩種或更多種醫藥組合物、三種或更多種醫藥組合物、四種或更多種醫藥組合物或五種或更多種醫藥組合物。可同時或依序提供複數種醫藥組合物。因此，若個體將經例如未經培養糞細菌製備物及兩個細菌分離株治療，則第一組合物可包含細菌分離株中之兩個且第二組合物可包含未經培養糞細菌製備物。在一不同實例中，若個體將經未經培養糞細菌製備物及兩個細菌分離株治療，則第一組合物可包含組合有(或「摻加」有)第一細菌分離株之未經培養糞細菌製備物，且第二組合物可包含第二細菌分離株。在一不同實例中，若個體將經未經培養糞細菌製備物及三個細菌分離株治療，則第一組合物可包含第一細菌分離株，第二組合物可包含第二細菌分離株，第三組合物可包含第三細菌分離株，且第四組合物可包含未經培養糞細菌製備物。

在一態樣中，治療有需要之個體之ASD之一或多種症狀的方法包含向個體投與：(i)一或多個細菌分離株；(ii)未經培養糞細菌製備物；及(iii)一或多種抗生素。(i)-(iii)之不同組分可以任何次序投與至個體。舉例而言，可向個體投與一或多種抗生素，接著為包含未經培養糞細菌製備物及一或多個細菌分離株之細菌混合物。在另一實例中，可向個體投與一或多種抗生素，接著為未經培養糞細菌製備物，接著為一或多個細菌分離株。在另一實例中，可向個體投與一或多種抗生素，接著為一或多個細菌分離株，接著為未經培養糞細菌製備物。對於上文實例中之各者，應進一步理解，治療方法中之任何給定組分可多次投與。舉例而言，可向個體投與抗生素，接著為未經培養糞細菌製備物，接著為一或多個細菌分離株，接著第二次投與未經培養糞細菌製備物。

在一態樣中，治療有需要之個體之ASD之一或多種症狀的方法包含向個體投與：(i)一或多個細菌分離株；(ii)未經培養糞細菌製備物；及(iii)一或多種益菌助生質。(i)-(iii)之不同組分可以任何次序投與至個體。舉例而言，可向個體投與一或多種益菌助生質，接著為包含未經培養糞細菌製備物及一或多個細菌分離株之細菌混合物。在另一實例中，可向個體投與一或多種益菌助生質，接著為未經培養糞細菌製備物，接著為一或多個細菌分離株。在另一實例中，可向個體投與一或多種益菌助生質，接著為一或多個細菌分離株，接著為未經培養糞細菌製備物。在另一實例中，可在投與一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物中之一或兩者之後向個體投與一或多種益菌助生質。對於上文實例中之各者，應進一步理解，治療方法中之任何給定組分可多次投與。舉例而言，可向個體投與未經培養糞細菌製備物，接著為一或多個細菌分離株，接著為益菌助生質，接著第二次投與未經培養糞細菌製備物。

在一態樣中，治療有需要之個體之ASD之一或多種症狀的方法包含向個體投與：(i)一或多個細菌分離株；(ii)未經培養糞細菌製備物；(iii)一或多種益菌助生質；及(iv)一或多種抗生素。(i)-(iv)之不同組分可以任何次序投與至個體。舉例而言，可向個體投與一或多種抗生素，接著為一或多種益菌助生質，接著為包含未經培養糞細菌製備物及一或多個細菌分離株之細菌混合物。在另一實例中，可向個體投與一或多種抗生素，接著為一或多種益菌助生質，接著為未經培養糞細菌製備物，接著為一或多個細菌分離株。在另一實例中，可向個體投與一或多種抗生素，接著為一或多種益菌助生質，接著為一或多個細菌分離株，接著為未經培養糞細菌製備物。在另一實例中，可在投與一或多個細菌分離株及/或未經培養糞細菌製備物中之一或兩者之後投與益菌助生質。對於上文實例中之各者，應進一步理解，治療方法中之任何給定組分可多次投與。舉例而言，可向個體投與抗生素，接著為未經培養糞細菌製備物，接著為一或多個細菌分離株，接著為益菌助生質，接著第二次投與未經培養糞細菌製備物。

在上文組合治療中之各者中，不同治療之間(例如，未經培養糞細菌製備物與一或多個細菌分離株之投與之間)之持續時間可為至少1小時、至少2小時、至少6小時、至少12小時、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週或多於8週。

在一個態樣中，所治療之個體為已患有病症(例如，ASD)之個體。向基因上傾向於或易於患病症(例如，ASD)之臨床上無症狀之人類個體投與所揭示之醫藥組合物亦適用於預防臨床症狀發作。基因上傾向於或易於患ASD之人類個體可為具有展現或已患有病症(例如，ASD)之親密家族成員或親屬之人類個體。在另一態樣中，所治療之個體為其中ASD將得到預防之個體。在另一態樣中，所治療之個體傾向於或易患有病症(例如，ASD)。在另一態樣中，所治療之個體為診斷為患有病症(例如，ASD)之個體。在一個態樣中，所治療之個體為有需要之患者。

在一個態樣中，所治療之個體為人類患者。在一個態樣中，患者為男性患者。在一個態樣中，患者為女性患者。在一個態樣中，患者為早產新生兒。在一個態樣中，患者為足月新生兒。在一個態樣中，患者為新生兒。在一個態樣中，患者為嬰兒。在一個態樣中，患者為幼兒。在一個態樣中，患者為幼童。在一個態樣中，患者為兒童。在一個態樣中，患者為青年。在一個態樣中，患者為小兒患者。在一個態樣中，患者為老年患者。在一個態樣中，人類患者為約18、15、12、10、8、6、4、3、2或1歲以下兒童患者。在另一態樣中，人類患者為成年患者。在另一態樣中，人類患者為年老患者。在另一態樣中，人類患者為約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95歲以上患者。在另一態樣中，患者約在1歲與5歲之間、在2歲與10歲之間、在3歲與18歲之間、在21歲與50歲之間、在21歲與40歲之間、在21歲與30歲之間、在50歲與90歲之間、在60歲與90歲之間、在70歲與90歲之間、在60歲與80歲之間或在65歲與75歲之間。在一個態樣中，患者為年輕的老年患者(65-74歲)。在一個態樣中，患者為中等的老年患者(75-84歲)。在一個態樣中，患者為老年患者(＞85歲)。

在一個態樣中，方法包含經口、藉由灌腸劑或經由直腸栓劑投與醫藥組合物。在一個態樣中，醫藥組合物經調配為膠凝劑、丸劑、微膠囊、膠囊或錠劑。在一個態樣中，醫藥組合物經調配為包覆腸溶包衣之膠囊或微膠囊、耐酸膠囊或微膠囊，或經調配為以下之一部分或與以下一起投與：食品、食品添加劑、基於乳製品之產品、基於大豆之產品或其衍生物、膠凍或酸酪乳。在另一態樣中，醫藥組合物經調配為耐酸包覆腸溶包衣之膠囊。醫藥組合物可以粉末形式提供以與食品或飲品組合銷售。食品或飲品可為基於乳製品之產品或基於大豆之產品。在另一態樣中，食品或食品補充劑含有含醫藥組合物之包覆腸溶包衣及/或耐酸微膠囊。

本文描述包含任何本文所揭示之醫藥組合物及使用說明書之套組。舉例而言，套組可包括包含一或多種細菌混合物之單位劑型。此類套組可包括包含未經培養糞細菌製備物及一或多個細菌分離株中之至少一者之一或多種細菌混合物及視情況選用之用以將組合物投與至個體之遞送裝置或用於經由適當遞送途徑將劑量投與至個體之說明書。在一些情況下，劑型包含任何合適形式之活細菌(新鮮、經冷凍、經凍乾等)且經調配用於經口、藉由鼻胃管、藉由結腸鏡檢或經肛門投與至人類個體。如本文所描述之適用於本文所提供之套組之劑型包括但不限於液體溶液、膠囊、錠劑、散劑、顆粒劑及經凍乾形式。

套組之說明書可描述例如套組中之一或多種醫藥組合物之給藥資訊。作為實例，組合物之投與頻率及劑量，例如待在給定時間投與之醫藥組合物之膠囊數目及每天/週之投與次數。在其中套組包含超過一種組合物(例如，多種細菌混合物或缺乏細菌混合物之額外醫藥組合物)之一態樣中，說明書可描述各組合物之給藥。舉例而言，一種組合物可在另一組合物之前投與，例如間隔數分鐘、數小時、數天、數週、數月或更長時間依序投與兩種醫藥組合物。可替代地，兩種組合物可同時投與。

在另一態樣中，本文提供本文所描述之細菌混合物用於製造用以治療泛自閉症障礙或用以減輕泛自閉症障礙之一或多種症狀之嚴重程度之藥劑的用途。

本文揭示包含基於細菌分類群(例如，門、綱、目、科、屬、物種或菌株)在人類糞便供體之糞便中之豐度來選擇人類糞便供體且隨後自待用作糞細菌源之供體收集糞便以製造未經培養糞細菌製備物的方法。舉例而言，可使用諸如PCR (例如，定量PCR)之基於核酸雜交之技術針對所關注之特定分類群(例如，乳酸桿菌屬或洛德乳酸桿菌物種)之存在或豐度對潛在供體之糞便或糞微生物相進行篩檢，且若分類群以高於臨限豐度之含量存在於糞便中，則供體可經選擇為用於製備包含所關注之分類群之醫藥組合物之糞便供體。在一態樣中，由供體之糞便製備之未經培養糞細菌製備物(亦即，含有所關注之分類群)可補充有一或多個細菌分離株(例如，包含諸如洛德乳酸桿菌之所關注之細菌分類群)以增加包含未經培養糞細菌製備物之細菌混合物中的細菌分類群。

在另一態樣中，在進行糞供給之前，糞便供體可攝取例如呈一或多個益生菌形式之一或多個細菌分離株(例如，乳酸桿菌屬成員，例如洛德乳酸桿菌)。在一態樣中，糞便供體可在供給糞便之前攝取細菌分離株以便將細菌分離株引入所供給糞便之糞微生物相中，亦即作為細菌菌株。因此，可經由糞便供體攝取包括於醫藥組合物之細菌混合物中所需之細菌分離株來將細菌分離株引入供體之糞微生物相中，藉此使未經培養糞細菌製備物來自「現成」具有或已包括源自所需細菌分離株之細菌菌株之糞便。可將來自已攝取細菌分離株(例如，呈益生菌形式)之供體之糞便之未經培養糞細菌製備物直接併入本文所描述之醫藥組合物中，且不向製備物中添加任何額外細菌分離株，或可替代地可進一步摻加或增濃額外劑量之細菌分離株。糞便供體之糞微生物相之起源為給藥至糞便供體之細菌分離株之一或多個所需細菌菌株的該「預摻加」可為尤其有利的，其中供體之糞微生物相不內源性地包含與細菌分離株相同分類類別(例如，門、綱、目、科、屬或物種)之細菌菌株，或不內源性地包含與細菌分離株具有高於臨限位準之基因一致性(例如，具有與細菌分離株之16S rRNA序列具有大於97%一致性、大於98%一致性、大於99%一致性、大於99.1%一致性、大於99.2%一致性、大於99.3%一致性、大於99.4%一致性、大於99.5%一致性、大於99.6%一致性、大於99.7%一致性、大於99.8%一致性或大於99.9%一致性之16S rRNA序列)的細菌菌株。在本文中，經由糞微生物相供體攝取細菌分離株而併入糞微生物相中之細菌分離株稱為「細菌菌株」(亦即，源自所攝取細菌分離株)以將其與離體存在之經純化細菌分離株區分開。

在一態樣中，供體可攝取包含在攝取益生菌之前之供體之糞便中不可偵測或以低於臨限豐度之相對豐度存在之分類類別之細菌分離株的益生菌。舉例而言，可針對特定分類群(門、綱、目、科、屬、物種或菌株)在供體微生物相中之存在對供體之糞便之微生物相進行篩檢(例如，使用諸如PCR之核酸雜交技術)。若分類群在微生物相中未經發現或以低於臨限豐度之相對豐度存在，則供體可投與有或攝取包含彼分類群之細菌分離株之益生菌。

在一態樣中，糞便供體可攝取包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株以增加供體之糞便中之洛德乳酸桿菌含量。隨後，可自糞便提取包括源自所攝取細菌分離株之洛德乳酸桿菌菌株之未經培養糞細菌製備物且將其併入本文所描述之醫藥組合物中。在一態樣中，使未經培養糞細菌製備物補充有一定量之供體所攝取之相同細菌分離株及/或一或多個額外細菌分離株。視情況而言，可在供體攝取益生菌之前及/或之後對供體之糞微生物相進行篩檢以判定洛德乳酸桿菌是否存在於微生物相中，且若如此，則測定糞微生物相中之洛德乳酸桿菌豐度。

在一態樣中，糞便供體攝取一或多個細菌分離株與自供體收集糞便(亦即，包含源自一或多個細菌分離株之細菌菌株)之間之持續時間可變化；舉例而言，持續時間可為至少1小時、至少2小時、至少4小時、至少6小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少14小時、至少16小時、至少18小時、至少20小時、至少22小時、至少24小時、至少26小時、至少28小時、至少30小時、至少32小時、至少34小時、至少36小時、至少38小時、至少40小時、至少42小時、至少44小時、至少46小時、至少48小時、至少50小時、至少52小時、至少54小時、至少56小時、至少58小時、至少60小時、至少62小時、至少64小時、至少66小時、至少68小時、至少70小時、至少72小時或多於72小時。

在一態樣中，供體可一次或多次攝取一定劑量之細菌分離株以有助於將細菌分離株作為細菌菌株併入供體糞微生物相中。在一個態樣中，供體可每天至少一次或兩次攝取一定劑量之細菌分離株，連續至少三天或週。在另一態樣中，劑量係每天至少一次、兩次或三次攝取達在1週與16週之間、在2週與16週之間、在3週與16週之間、在4週與16週之間、在5週與16週之間、在6週與16週之間、在7週與16週之間、在8週與16週之間、在10週與16週之間、在12週與16週之間、在1週與12週之間、在2週與12週之間、在3週與12週之間、在4週與12週之間、在5週與12週之間、在6週與12週之間、在7週與12週之間、在8週與12週之間、在9週與12週之間、在10週與12週之間、在1週與2週之間、在2週與3週之間、在3週與4週之間、在4週與5週之間、在5週與6週之間、在6週與7週之間、在7週與8週之間、在8週與9週之間、在9週與10週之間或在10週與11週之間之時段。

本文揭示製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體之糞便提取細菌群或群落；及將所提取之細菌群或群落併入醫藥組合物中，其中細菌群或群落包含源自健康人類供體所攝取之益生菌之細菌菌株。

本文揭示製造包含健康人類供體之細菌群或群落之醫藥組合物之方法，該方法包含：在供體攝取包含細菌菌株之益生菌之後自供體取得糞便；自糞便提取細菌群或群落，其中細菌群或群落包含細菌菌株；將細菌群或群落併入醫藥組合物中，其中細菌群或群落未經培養；且其中在供體攝取益生菌之前供體之糞便不包含該細菌菌株。

應瞭解，如本文所描述之組合物、劑型及藥劑包括其中一或多種額外化合物或藥物經添加至經純化糞微生物相組合物中或另外與經純化糞微生物相組合物一起共投與的組合醫藥組合物。

本說明書提供且包括以下實施例：

實施例1.  一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株。

實施例2.  如實施例1之醫藥組合物，其中該糞便、該未經培養糞細菌製備物或兩者不包含洛德乳酸桿菌。

實施例3.  如實施例1之醫藥組合物，其中該糞便、該未經培養糞細菌製備物或兩者不包含與該包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株具有100%基因一致性之細菌菌株。

實施例4.  如實施例3之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物不包含與該包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株具有大於98%基因一致性之細菌菌株。

實施例5.  如實施例3或實施例4之醫藥組合物，其中該基因一致性係藉由比較該包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株之16S rRNA序列與該未經培養糞細菌製備物之16S rRNA序列來測定。

實施例6.  如實施例1至5中任一項之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物包含相對豐度小於5%之洛德乳酸桿菌細菌。

實施例7.  如實施例1至6中任一項之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物包含相對豐度小於3%之洛德乳酸桿菌細菌。

實施例8.  如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物包含相對豐度小於1%之洛德乳酸桿菌細菌。

實施例9.  如實施例1至8中任一項之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物包含相對豐度小於0.5%之洛德乳酸桿菌細菌。

實施例10. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含乳酸桿菌一個物種之細菌分離株；其中該未經培養糞細菌製備物不包含乳酸桿菌屬之物種。

實施例11. 如實施例10之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物不包含與該包含乳酸桿菌一個物種之細菌分離株具有大於99%基因一致性之細菌菌株。

實施例12. 如實施例10或實施例11之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物不包含與該包含乳酸桿菌一個物種之細菌分離株具有大於97%基因一致性之細菌菌株。

實施例13. 如實施例11或實施例12之醫藥組合物，其中該基因一致性係藉由比較該包含乳酸桿菌一個物種之細菌分離株之16S rRNA序列與該未經培養糞細菌製備物之16S rRNA序列來測定。

實施例14. 如實施例10至13中任一項之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌之物種為洛德乳酸桿菌。

實施例15. 如實施例10至13中任一項之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌之物種為植物乳酸桿菌。

實施例16. 如實施例10至13中任一項之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌之物種為嗜酸乳酸桿菌。

實施例17. 如實施例10至13中任一項之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌之物種為副乾酪乳酸桿菌。

實施例18. 如實施例10至13中任一項之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌之物種為德氏乳酸桿菌保加利亞亞種。

實施例19. 如實施例1至18中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含一或多個額外細菌分離株。

實施例20. 如實施例19之醫藥組合物，其中該一或多個額外細菌分離株包含雙叉桿菌屬或鏈球菌屬之成員。

實施例21. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之活細胞相對豐度為至少10%。

實施例22. 如實施例21之醫藥組合物，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之該活細胞相對豐度為至少30%。

實施例23. 如實施例21之醫藥組合物，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之該活細胞相對豐度為至少45%。

實施例24. 如實施例21至23中任一項之醫藥組合物，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之該活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌物種之活細胞相對豐度。

實施例25. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中該細菌混合物中之該細菌分離株之活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。

實施例26. 如實施例25之醫藥組合物，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之該活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌物種之活細胞相對豐度。

實施例27. 如實施例25之醫藥組合物，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之該活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌屬之活細胞相對豐度。

實施例28. 如實施例25之醫藥組合物，其中該細菌混合物中之該細菌分離株之該活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌門之活細胞相對豐度。

實施例29. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中該細菌分離株為一物種之成員，其中該細菌分離株為該細菌混合物中之該物種之唯一成員。

實施例30. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中該未經培養糞細菌製備物不包含具有與該細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株。

實施例31. 如實施例30之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物不包含具有與該細菌分離株之16S rRNA序列具有大於97%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株。

實施例32. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株，其中該細菌分離株移植至經該組合物投與之個體迴腸中。

實施例33. 如實施例21至32中任一項之醫藥組合物，其中該細菌分離株包含乳酸桿菌屬之成員。

實施例34. 如實施例33之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌屬之成員選自由以下組成之群：洛德乳酸桿菌、植物乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、副乾酪乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種及其組合。

實施例35. 如實施例34之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌屬之成員為洛德乳酸桿菌。

實施例36. 如實施例21至35中任一項之醫藥組合物，其中該細菌分離株包含雙叉桿菌屬之成員。

實施例37. 如實施例35之醫藥組合物，其中該雙叉桿菌屬之成員選自由以下組成之群：短型雙叉桿菌、長雙叉桿菌、長雙叉桿菌嬰兒亞種及其組合。

實施例38. 如實施例21至36中任一項之醫藥組合物，其中該細菌分離株包含鏈球菌屬之成員。

實施例39. 如實施例38之醫藥組合物，其中該鏈球菌屬之成員為唾液鏈球菌嗜熱亞種。

實施例40. 如實施例21至39中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含多個細菌分離株。

實施例41. 如實施例1至40中任一項之醫藥組合物，其中該未經培養糞細菌製備物包含非經選擇糞細菌。

實施例42. 如實施例1至41中任一項之醫藥組合物，其中該細菌混合物包含經凍乾細菌。

實施例43. 如實施例1至42中任一項之醫藥組合物，其中該細菌混合物包含低溫保護劑。

實施例44. 如實施例1至43中任一項之醫藥組合物，其中該細菌混合物經封閉於膠囊中。

實施例45. 如實施例44之醫藥組合物，其中該膠囊為延遲釋放型膠囊。

實施例46. 如實施例45之醫藥組合物，其中該延遲釋放型膠囊經調配以在經該組合物投與之個體迴腸中釋放該細菌分離株。

實施例47. 一種治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向該個體投與如實施例1至47中任一項之醫藥組合物。

實施例48. 一種治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向該個體投與(i)包含來源於人類供體之糞便之細菌群之醫藥組合物，其中該細菌群未經培養；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株。

實施例49. 如實施例48之方法，其中該醫藥組合物包含該細菌分離株。

實施例50. 如實施例48或實施例49之方法，其中該細菌群缺乏洛德乳酸桿菌。

實施例51. 一種將洛德乳酸桿菌移植至人類腸中之方法，該方法包含向該人類投與包含以下之醫藥組合物：(i)未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株；其中在投與該組合物之後該人類之腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度大於在投與該組合物之前該腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度。

實施例52. 如實施例51之方法，其中該腸微生物相包含迴腸微生物相。

實施例53. 如實施例51之方法，其中該腸微生物相包含糞微生物相。

實施例54. 如實施例51至53中任一項之方法，其中在投與該組合物之後該人類之該腸微生物相中之該洛德乳酸桿菌相對豐度大於在單獨投與該細菌分離株之後該腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度。

實施例55. 如實施例51至54中任一項之方法，其中投與該組合物治療該人類之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀。

實施例56. 一種方法，其包含：自健康人類供體之糞便提取細菌群；及混合該細菌群與包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株；其中該細菌群未經培養。

實施例57. 如實施例56之方法，其進一步包含混合該細菌群與額外細菌分離株。

實施例58. 一種方法，其包含：基於人類糞便供體之糞微生物相中之乳酸桿菌之至少一個成員之豐度選擇人類糞便供體；自該供體之糞便提取細菌群，其中該細菌群包含該乳酸桿菌之至少一個成員；及將該細菌群併入醫藥組合物中，其中該細菌群未經培養。

實施例59. 如實施例58之方法，其中該方法進一步包含混合該細菌群與包含該乳酸桿菌之至少一個成員之細菌分離株。

實施例60. 如實施例58或實施例59之方法，其中該乳酸桿菌之至少一個成員選自由以下組成之群：洛德乳酸桿菌、植物乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、副乾酪乳酸桿菌、德氏乳酸桿菌保加利亞亞種及其組合。

實施例61. 如實施例60之方法，其中乳酸桿菌屬之至少一個成員為洛德乳酸桿菌。

實施例62. 一種製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體之糞便提取細菌群；及將所提取之細菌群併入該醫藥組合物中，其中該細菌群包含源自該健康人類供體所攝取之益生菌之細菌菌株。

實施例63. 一種製造包含健康人類供體之細菌群之醫藥組合物之方法，該方法包含：在該供體攝取包含細菌菌株之益生菌之後自該供體取得糞便；自該糞便提取該細菌群，其中該細菌群包含該細菌菌株；將該細菌群併入該醫藥組合物中，其中該細菌群未經培養；且其中在該供體攝取該益生菌之前該供體之糞便不包含該細菌菌株。

實施例64. 如實施例63之方法，其進一步包含確定在該供體攝取該益生菌之前該供體之糞便不包含該細菌菌株。

實施例65. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)具有一乳酸桿菌物種之非病原性細菌分離株；其中該細菌混合物中之該乳酸桿菌物種之活細胞相對豐度大於該糞便之糞細菌中之該乳酸桿菌物種之活細胞相對豐度。

實施例66. 如實施例65之醫藥組合物，其中該乳酸桿菌物種為洛德乳酸桿菌。

實施例67. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該混合物中之該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之活細胞相對豐度為至少10%。

實施例68. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該混合物中之該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。

實施例69. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該細菌分離株為第一物種之成員，其中該細菌分離株為該混合物中之該第一物種之唯一成員；其中該真菌分離株為第二物種之成員，其中該真菌分離株為該混合物中之該第二物種之唯一成員；其中該古細菌分離株為第三物種之成員，其中該古細菌分離株為該混合物中之該第三物種之唯一成員。

實施例70. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞微生物製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該未經培養糞微生物製備物不包含具有與該細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株，其中該未經培養糞微生物製備物不包含具有與該真菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的真菌菌株，其中該未經培養糞微生物製備物不包含具有與該古細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的古細菌菌株。

實施例71. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體之糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型移植至經該組合物投與之個體迴腸中。

實施例72. 一種治療有需要之個體之泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向該個體投與(i)包含來源於人類供體之糞便之細菌群之醫藥組合物，其中該細菌群未經培養；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。

實施例73. 一種方法，其包含：自健康人類供體之糞便提取細菌群；及混合該細菌群與(i)非病原性細菌分離株及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該細菌群未經培養。

實施例74. 一種方法，其包含：基於人類糞便供體之糞微生物相中之至少一個成員之豐度選擇人類糞便供體；自該供體之糞便提取微生物群，其中該微生物群包含該至少一個成員；及將該微生物群併入醫藥組合物中，其中該微生物群未經培養，其中該至少一個成員包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。

實施例75. 一種製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體之糞便提取微生物群；及將所提取之微生物群併入該醫藥組合物中，其中該微生物群包含源自該健康人類供體所攝取之益生菌之至少一個成員，其中該至少一個成員包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。

實施例76. 一種製造包含健康人類供體之微生物群之醫藥組合物之方法，該方法包含：在該供體攝取包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之益生菌之後自該供體取得糞便；自該糞便提取該微生物群，其中該微生物群包含該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；將該微生物群併入該醫藥組合物中，其中該微生物群未經培養；且其中在該供體攝取該益生菌之前，該供體之糞便不包含該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之微生物。

本發明可藉由參考以下非限制性實例來加以更好地理解，該等非限制性實例係作為本發明之實例而提供。呈現以下實例以便更完全地說明本發明之較佳態樣，然而，決不解釋為限制本發明之廣泛範疇。因此，所附申請專利範圍之範疇不應限於本文所含之態樣之描述。實例 實例 1 ：人類供體糞便中之洛德乳酸桿菌之可變相對豐度

屬於乳酸桿菌屬及洛德乳酸桿菌物種之操作分類單元(OTU)係由GreenGenes (v 13_8)及SILVA (SSU r132)使用此等資料庫中所包括之分類註解來加以識別。GreenGenes及SILVA OTU表係藉由將來自起源於90個糞便供體及15個運作對照中之1195個樣品之NGS讀段(在布洛德研究所(Broad Institute)處執行之定序)定位至一致性分別為97%及99%之GreenGenes及SILVA資料庫來建構。

圖1顯示來自各供體之全部樣品中之全部乳酸桿菌OTU及僅洛德乳酸桿菌OTU之中值總計相對豐度。圖式顯示，健康糞便供體之糞微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度中存在可變性。實例 2 ： 由基於供體之糞便中之洛德乳酸桿菌之存在選擇之供體之糞便產生醫藥組合物

基於圖1結果，基於供體之糞便中之洛德乳酸桿菌之存在選擇供體。自供體收集糞便樣品，用含15%海藻糖及0.05%半胱胺酸之PBS鹽水將其稀釋，均質化且過濾。對濾液進行凍乾且對經凍乾細菌混合物進行囊封以形成醫藥組合物。實例 3 ：產生細菌混合物

自經篩檢之健康人類供體收集糞便樣品，用含15%海藻糖及0.05%半胱胺酸之PBS鹽水將其稀釋，均質化且過濾。使濾液經受凍乾，產生經凍乾之未經培養糞細菌製備物。獲得包含經凍乾洛德乳酸桿菌之細菌分離株(ATCC PTA 6475)且將其與經凍乾之未經培養糞細菌製備物混合以產生包含洛德乳酸桿菌細菌分離株及未經培養糞細菌製備物之細菌混合物。實例 4 ：用所關注之經同化細菌菌株產生供體源性細菌組合物

經預篩檢之健康供體攝取含有一或多個所需細菌菌株(例如，乳酸桿菌)之益生菌組合物。自供體收集糞便樣品且對其進行處理以提取包括益生菌之所需細菌菌株之細菌群。此類所需細菌菌株在攝取之前在供體之糞微生物相中不存在或含量較低。隨後，將所提取之細菌群調配至醫藥組合物中。實例 5 ： 來自供體源性細菌組合物以及所關注之細菌菌株之免疫刺激效應

在液體vBHI3培養基中培養包括洛德乳酸桿菌(ATCC PTA 6475)、洛德乳酸桿菌(DSM 17938)及植物乳酸桿菌之三個乳酸桿菌分離株。洗滌細胞且使其以1 × 10⁹ 個CFU/mL再懸浮(視情況而言，儲存於-80℃下直至後續共培養步驟為止)。將人類PBMC接種至24孔盤中且在5% CO₂ 中培育隔夜。將各細菌刺激物添加至PBMC中且共培養24小時。對於全部單刺激物及共刺激物，相對於PBMC數目而言以2×之感染倍率(MOI)添加乳酸桿菌菌株，以2×或10×之MOI添加非經選擇供體源性糞微生物相(FSM)組分，且以0.4×之MOI添加大腸桿菌。隨後，收集共培養物上清液，且藉由流式螢光偵測術定量(IL-10、IL-12p70、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α及IL-23之)細胞介素含量。FSM與乳酸桿菌菌株洛德乳酸桿菌(DSM 17938) (圖2至5)、植物乳酸桿菌(圖5)及洛德乳酸桿菌(ATCC PTA 6475) (圖2至6)之組合引起促發炎細胞介素(圖2至4)下調、消炎細胞介素(圖5)上調及對應於發炎性刺激物(大腸桿菌)之IL-10/IL-12比增加。此等結果顯示，可將包含未經培養糞細菌製備物及乳酸桿菌細菌分離株之細菌混合物投與至經培養人類細胞以促進消炎免疫概況。實例 6 ：治療 ASD

ASD患者經分組且接受不同治療方案，該等治療方案之不同之處在於預治療(例如，抗生素(萬古黴素)或腸製備物)、治療長度(單次劑量或多次劑量)、劑量(個別劑量或總體劑量)或給藥頻率(每天或每週) (圖7及圖8)。使用來自各個供體之糞材料以產生以給定劑量使用之細菌組合物。以不同劑量位準使用之細菌組合物可來自同一供體之糞材料。在治療之前、期間及之後觀測患者症狀且執行臨床檢查。亦進行患者糞樣品之治療前、治療期間及治療後DNA環境基因體學以測定細菌移植。

圖1：顯示健康糞便供體之糞微生物相中之洛德乳酸桿菌之可變相對豐度的圖。

圖2：用於顯示藉由IFN-γ含量量測之利用單獨或與經選擇細菌分離株組合之非經選擇供體源性糞微生物相(FSM)進行之免疫刺激效應的PBMC刺激分析。

圖3：用於顯示藉由IL-12p70含量量測之利用單獨或與經選擇細菌分離株組合之非經選擇供體源性糞微生物相(FSM)進行之免疫刺激效應的PBMC刺激分析。

圖4：用於顯示藉由IL-23含量量測之利用單獨或與經選擇細菌分離株組合之非經選擇供體源性糞微生物相(FSM)進行之免疫刺激效應的PBMC刺激分析。

圖5：用於顯示藉由GM-CSF含量量測之利用單獨或與經選擇細菌分離株組合之非經選擇供體源性糞微生物相(FSM)進行之免疫刺激效應的PBMC刺激分析。

圖6：用於顯示藉由IL-10與IL-12p70之間之比率量測之利用單獨或與經選擇細菌分離株組合之非經選擇供體源性糞微生物相(FSM)進行之免疫刺激效應的PBMC刺激分析。

圖7：用於使用供體源性細菌組合物以及所關注之細菌菌株治療ASD之第一試驗設計。

圖8：用於使用供體源性細菌組合物以及所關注之細菌菌株治療ASD之第二試驗設計。

Claims (25)

1. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含洛德乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri )之細菌分離株。
2. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含乳酸桿菌之物種之細菌分離株；其中該未經培養糞細菌製備物不包含乳酸桿菌屬之物種。
3. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株，其中該細菌混合物中該細菌分離株之活細胞相對豐度為至少10%。
4. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中該細菌混合物中該細菌分離株之活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中任何細菌菌株之活細胞相對豐度。
5. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中該細菌分離株為物種成員，其中該細菌分離株為該細菌混合物中該物種之唯一成員。
6. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株；其中該未經培養糞細菌製備物不包含具有與該細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株。
7. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)非病原性細菌分離株，其中該細菌分離株係移植至經該組合物投與之個體迴腸中。
8. 一種治療有需要個體中泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至7中任一項之醫藥組合物。
9. 一種治療有需要個體中泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向該個體投與(i)包含來源於人類供體糞便細菌群之醫藥組合物，其中該細菌群未經培養；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株。
10. 一種將洛德乳酸桿菌移植至人類腸中之方法，該方法包含向該人類投與包含以下之醫藥組合物：(i)未經培養糞細菌製備物；及(ii)包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株；其中在投與該組合物之後該人類之腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度大於在投與該組合物之前該腸微生物相中之洛德乳酸桿菌相對豐度。
11. 一種方法，其包含：自健康人類供體糞便提取細菌群；及混合該細菌群與包含洛德乳酸桿菌之細菌分離株；其中該細菌群未經培養。
12. 一種方法，其包含： 基於人類糞便供體之糞微生物相中之乳酸桿菌之至少一個成員的豐度選擇人類糞便供體； 自該供體糞便提取細菌群，其中該細菌群包含該乳酸桿菌之至少一個成員；及 將該細菌群併入醫藥組合物中，其中該細菌群未經培養。
13. 一種製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體糞便提取細菌群；及將所提取之細菌群併入該醫藥組合物中，其中該細菌群包含源自該健康人類供體所攝取之益生菌之細菌菌株。
14. 一種製造包含健康人類供體細菌群之醫藥組合物之方法，該方法包含： 在該供體攝取包含細菌菌株之益生菌之後，自該供體取得糞便； 自該糞便提取細菌群，其中該細菌群包含該細菌菌株； 將該細菌群併入該醫藥組合物中，其中該細菌群未經培養；及 其中在該供體攝取該益生菌之前，該供體糞便不包含該細菌菌株。
15. 一種包含細菌混合物之醫藥組合物，該細菌混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)具有乳酸桿菌物種之非病原性細菌分離株；其中該細菌混合物中之該乳酸桿菌物種之活細胞相對豐度大於該糞便之糞細菌中之該乳酸桿菌物種之活細胞相對豐度。
16. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該混合物中之該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之活細胞相對豐度為至少10%。
17. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該混合物中之該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之活細胞相對豐度大於該未經培養糞細菌製備物中之任何細菌菌株之活細胞相對豐度。
18. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該細菌分離株為第一物種之成員，其中該細菌分離株為該混合物中之該第一物種之唯一成員；其中該真菌分離株為第二物種之成員，其中該真菌分離株為該混合物中之該第二物種之唯一成員；其中該古細菌分離株為第三物種之成員，其中該古細菌分離株為該混合物中之該第三物種之唯一成員。
19. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞微生物製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該未經培養糞微生物製備物不包含具有與該細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的細菌菌株，其中該未經培養糞微生物製備物不包含具有與該真菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的真菌菌株，其中該未經培養糞微生物製備物不包含具有與該古細菌分離株之16S rRNA序列具有大於99%一致性之16S rRNA序列的古細菌菌株。
20. 一種包含混合物之醫藥組合物，該混合物包含：(i)來源於人類供體糞便之未經培養糞細菌製備物；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型移植至經該組合物投與之個體迴腸中。
21. 一種用於治療有需要個體中泛自閉症障礙(ASD)之至少一種症狀的方法，該方法包含向該個體投與(i)包含來源於人類供體糞便之細菌群之醫藥組合物，其中該細菌群未經培養；及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。
22. 一種方法，其包含：自健康人類供體糞便提取細菌群；及混合該細菌群與(i)非病原性細菌分離株及(ii)選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；其中該細菌群未經培養。
23. 一種方法，其包含：基於人類糞便供體之糞微生物相中之至少一個成員之豐度選擇人類糞便供體；自該供體糞便提取微生物群，其中該微生物群包含該至少一個成員；及將該微生物群併入醫藥組合物中，其中該微生物群未經培養，其中該至少一個成員包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。
24. 一種製造醫藥組合物之方法，該方法包含：自健康人類供體糞便提取微生物群；及將所提取之微生物群併入該醫藥組合物中，其中該微生物群包含源自該健康人類供體所攝取之益生菌之至少一個成員，其中該至少一個成員包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型。
25. 一種製造包含健康人類供體微生物群之醫藥組合物的方法，該方法包含：在該供體攝取包含選自由細菌分離株、真菌分離株及古細菌分離株組成之群之至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之益生菌之後，自該供體取得糞便；自該糞便提取該微生物群，其中該微生物群包含該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型；將該微生物群併入該醫藥組合物中，其中該微生物群未經培養；且其中在該供體攝取該益生菌之前，該供體糞便不包含該至少一個、至少兩個或全部三個非病原性微生物類型之微生物。

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