IT202100032279A1 - Vitexina o suo isomero per uso nel trattamento di ASD - Google Patents
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Titolo
Vitexina o suo isomero per uso nel trattamento di ASD TITOLO: ?Vitexina o suo isomero per uso nel trattamento di ASD?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda l?impiego del principio attivo Vitexina o un suo isomero per uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD) e relative formulazioni orali e kit.
STATO DELL?ARTE
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) ? una condizione di disturbo del neurosviluppo che viene diagnosticato sulla base di un primo e secondo criterio; il primo criterio ? fondato su deficit persistenti nella comunicazione sociale, mentre il secondo si poggia sulle interazioni e modelli ristretti e ripetitivi di comportamento, di interessi e attivit?. Il primo criterio A comprende tre domini: deficit nella reciprocit? socio-emotiva (approccio sociale e conversazione anormali; ridotta condivisione di interessi; empatia; incapacit? di iniziare o rispondere alle interazioni sociali); carenze nei comportamenti comunicativi non verbali (comunicazione verbale e non verbale scarsamente integrata; anormale contatto visivo e linguaggio del corpo; e deficit nella comprensione e nell?uso delle espressioni facciali); carenza nel mantenimento e comprensione delle relazioni sociali (difficolt? di adattare il comportamento a vari contesti sociali e difficolt? nel condividere il gioco immaginativo o nel fare amicizia). Il secondo criterio ? diviso in quattro domini: movimenti motori stereotipati o ripetitivi (stereotipie motorie; mettere in fila i giocattoli; capovolgere gli oggetti; ecolalia; e inquadrare frasi idiosincratiche); insistenza sulle routine (visualizzazione di modelli comportamentali ritualizzati; bisogno di fare lo stesso percorso o di mangiare lo stesso cibo ogni giorno; ripetere la stessa domanda; estrema angoscia per i piccoli cambiamenti); interessi altamente limitati e fissati; iper- o ipo-reattivit? agli input sensoriali (dolore/temperatura; suoni; tatto, olfatto e visivo). Il disturbo dello spettro autistico mostra una prevalenza globale crescente che va da 42,6/10.000 in Cina a 1/58 negli Stati Uniti. L?ASD pu? essere diagnosticato in modo affidabile a 24 mesi o addirittura gi? a 18 mesi di et?, ed ? una condizione che dura tutta la vita <(1)>.
L?ASD potrebbe essere la conseguenza di modificazioni strutturali e disordini di neurotrasmissione a livello cerebrale. In particolare, secondo la pi? recente teoria <(2)>, l?ASD potenzialmente deriva dall?associazione di due condizioni disfunzionali: una strutturale, ovvero l?ipoplasia del ponte nel tronco cerebrale, che si verifica immediatamente dopo la chiusura del tubo neurale; l?altra invece coinvolge i sistemi dei neurotrasmettitori e consiste in disordini del fenomeno dello ?switch? del sistema gabaergico (dell?acido ?-amminobutirrico GABA), durante lo sviluppo nel periodo perinatale.
Per ?switch? del sistema gabaergico o del GABA si intende la trasformazione fisiologica della funzione del GABA da depolarizzante (?effetto eccitatorio?), necessaria durante lo sviluppo prenatale, a iperpolarizzante (?effetto inibitorio?), durante il periodo perinatale. Questo fenomeno ? mediato dall?ormone ossitocina. Durante lo sviluppo prenatale, ? prevalente l?effetto eccitatorio legato ad un?alta concentrazione di cloruro all?interno della cellula [Cl-]i, e ci? ? dovuto al fatto che ? predominante l?espressione dell?importatore di cloruro o co-trasportatore Na<+>-K<+>-2Cl-(NKCC1); pi? tardi, durante il periodo perinatale, NKCC1 gradualmente scompare mentre l?estrusore di cloruro o co-trasportatore K<+>-2Cl<- >(KCC2) si conserva e si sviluppa, abbassando quindi i livelli intracellulari di cloruro [Cl-]i e determinando un incremento dell?effetto inibitorio <(3)>.
In un cervello con ASD diagnosticata invece, si verifica un incremento del rapporto E/I (?Eccitatorio?/?Inibitorio?). In questo senso, in un cervello autistico, uno squilibrio eccitatorio-inibitorio (E-I) della funzionalit? gabaergica pu? influenzare i sistemi sensoriali, di memoria ed emotivi.
Recentemente, si ? osservato che la somministrazione di bumetanide pu? ridurre la gravit? dell?autismo cos? come le alterazioni EEG. La bumetanide ? un diuretico dell?ansa e il suo meccanismo funzionale comporta una riduzione del riassorbimento di sodio renale. Gli effetti collaterali comuni includono vertigini, pressione bassa, potassio basso nel sangue, crampi muscolari e problemi renali, perdita dell?udito e piastrine basse nel sangue. Nel cervello, la bumetanide blocca il co-trasportatore NKCC1, e quindi diminuisce la concentrazione interna di cloruro [Cl-]i nei neuroni.
Ci? ? stato valutato in modelli murini con ASD. La bumetanide, somministrata a concentrazioni di 10-20 ?M, ha dimostrato di funzionare come inibitore specifico e ad alta affinit? per il co-trasportare NKCC1, quindi riducendo [Cl-]i e ripristinando la fisiologica trasmissione gabaergica inibitoria <(1),(4),(5)>. Questo meccanismo apre ad un potenziale uso clinico della bumetanide per il trattamento dell?ASD.
In un altro studio, dopo 91 giorni, l?effetto dopo somministrazione di 1 mg di bumetanide non era superiore a quello indotto da placebo considerando la valutazione della SRS-2 (Social Responsiveness Scale-2) cos? come sulla Sensory o sulla Aberrant Behavior Checklist Irritability Subscale, mentre si osservava un effetto superiore considerando la scala Repetitive Behavior Scale Revised <(6)>.
La bumetanide potrebbe ridurre l?attivazione dell?amigdala negli adolescenti con ASD, ripristinando l?equilibrio eccitatorio-inibitorio del cervello <(7)>. In uno studio pilota in un gruppo di bambini con ASD di et? 3-6 anni ? stato somministrato 1 mg di bumetanide al giorno per 3 mesi. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con bumetanide ha ridotto la gravit? dei sintomi ASD e ne ha anche dimostrato il profilo di sicurezza. La diminuzione del rapporto GABA-Glut ? stata associata a una riduzione della gravit? dei sintomi valutata su CARS (Children Autism Rating Scale) <(8),(9)>.
Due studi clinici paralleli di fase 3, sponsorizzati da ADIR Servier, sono tuttora in corso: il primo ? relativo all?efficacia e sicurezza di una formulazione liquida orale di bumetanide in bambini e adolescenti di et? compresa tra 7 e meno di 18 anni con disturbo dello spettro autistico (NCT03715166); il secondo invece ? relativo all?efficacia e sicurezza di una formulazione liquida orale di bumetanide in bambini di et? compresa tra 2 e meno di 7 anni con disturbo dello spettro autistico. (NCT03715153). La data di completamento prevista ? rispettivamente dicembre 2021 e settembre 2022.
Vitexina
La Vitexina ? un flavone glucoside di apigenina che si trova in molte piante medicinali come il miglio perlato, il biancospino, il pisello piccione, il fagiolo Mung, i muschi, la Passiflora, il bamb?, la mimosa, le foglie di grano, l?albero del casto o agnocasto in semi, frutti, fiori, foglie, radici, eccetera <(10)>.
E? noto che la vitexina possiede un effetto cardioprotettivo, che pu? essere associato ai suoi effetti antiossidanti, all?attivazione dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) e all?inibizione del rilascio di citochine infiammatorie <(11),(12),(13)>. Inoltre, la vitexina fornisce una neuroprotezione a breve e lungo termine nelle crisi indotte dalla pilocarpina nei ratti ed esercita attivit? antiepilettica <(14)>.
L?attivit? inibitoria dell?attivazione dei recettori GABAA dipende da una bassa [Cl-]i, che ? modulata dalla regolazione opposta di NKCC1 e KCC2 nei neuroni. Come detto, NKCC1 ? frequentemente espresso nelle regioni in via di sviluppo del SNC, e la sua attivit? ? stata associata alle azioni depolarizzanti del GABA. Molti dei farmaci antiepilettici disponibili bloccano le crisi aumentando l?attivit? inibitoria dei recettori GABAA nel cervello <(15),(16)>.
L?attivazione inappropriata e l?aumento dell?espressione di NKCC1 contribuiscono all?aumento di [Cl-]i, che a sua volta rende l?input gabaergico meno inibitorio e pi? soggetto a crisi. Cos?, i farmaci che hanno come bersaglio NKCC1 potrebbero ridurre le convulsioni abbassando [Cl-]i. Come per il farmaco sintetico bumetanide, il flavonoide naturale vitexina modula l?espressione di NKCC1 in vivo e in vitro. In particolare la vitexina (45 mg/kg ip) inibisce il percorso NKCC1/F-actin <(17)>. La vitexina ? un ingrediente attivo della pianta Passiflora, principalmente della Passiflora incarnata Linn..
Finora molti studi in vitro e in vivo si sono concentrati sulla sicurezza della vitexina, ma molto rari sulla isovitexina. La vitexina non presenta citotossicit? (IC50 N 200 ?g/ml) in vitro <(18)>. In vivo, gli studi sull?estratto di foglie di Ficus deltoidea, che contiene alti livelli di vitexina e isovitexina, non hanno mostrato alcuna tossicit? acuta e sub-cronica significativa e genotossicit? <(19)>. Inoltre, per quanto riguarda le lesioni del fegato e della mucosa gastrica, anche il trattamento ripetuto con alte dosi di vitexina (10 mg/kg, ip) per un lungo periodo di sette giorni ? sicuro <(20)>.
La vitexina e la isovitexina sono scarsamente assorbite nel tratto gastrointestinale. Raggiungono direttamente il colon dove sono vengono idrolizzate dalla microflora intestinale attraverso la deglicosilazione e l?apertura dell?anello C eterociclico <(21)>.
Gli effetti di primo passaggio della vitexina sono rilevanti a livello intestinale (circa il 94%), gastrico (30%) ed epatico (50%), e ci? contribuisce alla sua bassa biodisponibilit?. Dopo la somministrazione orale, la vitexina mostra un pi? alto livello di concentrazione nello stomaco e nell?intestino a 0,5 ore; la pi? alta concentrazione appare essere nel fegato.
Panax ginseng
L?uso del metilfenidato in pazienti autistici iperattivi pu? migliorare l?iperattivit?, la disattenzione e l?impulsivit? in alcuni pazienti con disturbo autistico <(22)>. Il Piracetam ? stato segnalato come una terapia efficace per l?autismo, quando ? dato come monoterapia <(23) >o come terapia aggiuntiva con Risperidone <(24)>.
Il Panax ginseng ha effetti paragonabili a quelli del Piracetam e pu? essere efficace nel trattamento dei pazienti che soffrono di autismo. Gli effetti del Piracetam e dell?estratto standardizzato di Ginseng sull?azione di disturbo della memoria dello shock elettroconvulsivo sono stati studiati in esperimenti su ratti albini. Il Piracetam, somministrato in una dose di 600 mg/kg intraperitoneale (i.p.) per 5 giorni, prima dell?inizio delle sessioni di allenamento, ha eliminato l?amnesia retrograda indotta dall?elettroshock nei test di memoria, cos? come l?estratto standardizzato di ginseng, somministrato in una dose di 30 mg/kg per via orale per 10 giorni, prima dell?inizio della sessione di allenamento <(25)>.
Il Panax ginseng ha un effetto sedativo moderato con effetti soprattutto sulla vita quotidiana, e ci? che lo rende anche efficace nel trattamento del deficit di attenzione/disordini iperattivi. Nello studio condotto da (First Preliminary Results of an Observation of Panax ginseng Treatment in Patients With Autistic Disorder, Journal of Dietary Supplements, Vol.6(4), 2009), il trattamento, che consisteva in una somministrazione orale di compresse contenenti 250 mg al giorno di estratto alcolico di bacche di Panax ginseng, ? durato 4 settimane su 3 pazienti autistici maschi (range di et? 18,4-22,2 anni); esso ha rivelato un effetto terapeutico molto modesto del Panax ginseng come monoterapia. L?effetto del Panax ginseng come terapia aggiuntiva rimane aperto.
Inoltre, il trattamento a lungo termine del ginseng rosso coreano ha visto la normalizzazione di tutti i comportamenti legati all?ASD nei topi esposti al VPA, tranne la capacit? di coordinazione motoria <(26)>. In particolare, i modelli di ASD esposti a VPA mostrano difetti del tubo neurale (osservati come code storte), alterazioni neurochimiche e deficit comportamentali come i disturbi sociali <(27)>.
L?estratto di ginseng in pi? del 4% di ginsenosidi per dose orale migliora il deficit di attenzione, l?elaborazione delle informazioni, la cognizione, il tempo di reazione uditiva, le abilit? sociali e la salute mentale <(28)>.
Microbioma intestinale
Mentre la patogenesi dei disturbi dello spettro autistico rimane in gran parte poco chiara, composizioni alterate del microbioma intestinale sono state trovate per essere associate con ASD.
Oltre la met? di tutti i bambini con ASD hanno co-morbidit? gastrointestinali, tra cui costipazione cronica, diarrea e sindrome dell?intestino irritabile. La gravit? di questi sintomi ? stata correlata al grado di disbiosi microbica nel tratto gastrointestinale GI. Inoltre, la disbiosi nel microbioma intestinale pu? contribuire ai processi aberranti di sviluppo del cervello. Una percentuale pi? alta di permeabilit? intestinale anormale ? stata osservata nell?ASD. Una maggiore permeabilit? intestinale si traduce in un maggiore carico antigenico nel tratto gastrointestinale. I linfociti e le citochine associate all?ASD, come IL-1?, IL-6, IFN-? e TNF-?, sono presenti nella circolazione e attraversano la barriera ematoencefalica. Successivamente, IL-1? e TNF-? si legano alle cellule endoteliali del cervello e inducono risposte immunitarie nel cervello <(29)>.
Il trattamento con probiotici ha visto migliorare i comportamenti ASD in studi clinici, e serve come una potenziale opzione terapeutica per alleviare i sintomi GI e ridurre i comportamenti aberranti associati con ASD. I pazienti con ASD che presentano sintomi GI potrebbero mostrare manifestazioni comportamentali significative, come l?ansia, l?autolesionismo e l?aggressivit? <(30)>.
I metaboliti microbici, come i neurotrasmettitori e gli acidi grassi a catena corta (SCFA), interagiscono direttamente con l?asse di segnalazione intestino-cervello e mediano le risposte immunitarie. Gli acidi grassi a catena corta sono essenziali per la salute intestinale, con il butirrato che ? la principale fonte di energia per le cellule del colon. ? stata segnalata una diminuzione dell?abbondanza di batteri chiave produttori di butirrato, che pu? contribuire ai processi pro-infiammatori in ASD derivanti da alterato SCFA e metabolismo degli acidi grassi <(31)>. I generi rilevati e considerati produttori di butirrato includono Anaerostipes, Bacteroides, Blautia, Coprococcus, Eubacterium, Roseburia, Ruminococcus; le famiglie includono Lachnospiraceae e Ruminococcaceae. Due gruppi sono particolarmente abbondanti: batteri legati a Roseburia spp. e batteri legati a Eubacterium e Faecalibacterium prausnitzii <(32)>.
Inoltre, gli studi sui prebiotici hanno suggerito che l?integrazione con galattooligosaccaridi (GOS) possa promuovere la fioritura di Bifidobacterium e aumentare la produzione di SCFA in vitro <(33)>.
I soggetti del gruppo ASD hanno livelli plasmatici significativamente pi? elevati di IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-?, TNF-? e IFN-? rispetto ai controlli sani. Nei soggetti con ASD, gli alti livelli plasmatici di citochine pro-infiammatorie IFN-? e IL-6 sono associati ad un microbiota intestinale in gran parte includente patogeni. Inoltre, il microbioma intestinale ASD ? caratterizzato da livelli ridotti di microbiota benefici, tra cui Bacteroides, Lachnospiraceae e Bifidobacterium; d?altro canto, i soggetti con ASD possiedono abbondanze significativamente pi? elevate di Clostridium, Desulfovibrio, e Streptococcus, Neisseria, Bacillus e Streptomyces <(34),(35),(36)>.
Le raccomandazioni di probiotici ad alte dosi (ad esempio, contenenti Bifidobatteri e Lactobacilli) costituiscono una seria strategia terapeutica per i pazienti autistici in quanto questo trattamento sembra migliorare l?integrit? della mucosa intestinale e alleviare i sintomi dell?autismo <(37), (38)>.
I probiotici costituiti da Lattobacilli e Bifidobatteri sono anche in grado di trasformare i composti tossici del mercurio in metaboliti escreti nelle feci, e quindi possono anche svolgere un ruolo vitale in pazienti autistici con scarse capacit? di disintossicazione <(39)>. Per questo motivo, molti medici prescrivono farmaci chelanti per la contaminazione da metalli pesanti nei pazienti autistici. Vengono utilizzati diversi agenti chelanti, tra cui il dimercaptosuccinato (DMSA), l?acido etilen-diametetracetico (EDTA), il dimercaprolo e la penicillamina. Alcuni prodotti naturali come l?estratto di prezzemolo cinese (Coriandrum sativum), che lega metalli come il piombo, possono offrire una prognosi promettente <(40)>.
Vitamine e minerali
Molti studi trovano o suggeriscono che le persone con autismo abbiano un livello funzionalmente basso di vitamine e minerali essenziali <(41)>. I bambini con autismo in media mostrano livelli molto pi? bassi di vitamine A, C, D, ed E, e tutte le vitamine del gruppo B (tranne la colina) e alcuni minerali (zinco, magnesio, selenio) <(42)>.
L?analisi dei dati del laboratorio ?Pfeiffer? ha trovato che oltre il 99% dei 500 bambini con autismo aveva un elevato rapporto rame sierico/zinco plasmatico superiore a quello di qualsiasi altro gruppo testato. ? stato ipotizzato che questo squilibrio sia legato a un difetto della metallotioneina, e suggerisce che le persone con autismo dovrebbero evitare il rame e assumere pi? zinco <(43)>.
La vitamina C ha anche dimostrato in uno studio clinico di facilitare una riduzione della gravit? dei sintomi nei bambini con autismo <(44),(45)>.
Una carenza funzionale di B12 ? stata suggerita da uno studio che ha trovato acido metilmalonico urinario elevato negli autistici <(46)>. La combinazione B6/magnesio ha ridotto molti dei deficit e dei sintomi dell?autismo <(47)-(56)>.
Danfors et al. hanno dimostrato un miglioramento dell?interazione sociale nei bambini autistici trattati con tetraidrobiopterina <(57)>.
US 8,828,453 B2 divulga composizioni per migliorare i sintomi comportamentali e neurologici associati ai Disturbi Pervasivi dello Sviluppo, e comprendenti estratti di Passiflora, magnesio cloruro, vitamina B6 e coenzima Q10.
WO 2021/050965 A1 divulga una composizione e un metodo per trattare ASD comprendenti batteri fecali non coltivati derivati dalle feci di un uomo donatore e almeno uno, almeno due o tutti e tre tipi microbici non patogeni selezionati dal gruppo costituito da: isolato batterico, isolato fungino, e isolato archeale.
I farmaci attualmente utilizzati per il trattamento di ASD sono solo sintomatici e limitati ad alleviare i comportamenti ripetitivi, cos? come altri sintomi di comorbidit?, come la depressione, le convulsioni, l?aggressivit? e i disturbi del sonno o gastrointestinali.
Tuttavia, la terapia farmacologica comunemente impiegata per il trattamento di ASD comporta importanti effetti indesiderati (aumento di peso, effetti cardiovascolari, sintomi extrapiramidali discinesie, tremori, effetti neuroendocrini); inoltre, per alcuni farmaci come gli stimolanti si registrano effetti ?paradosso?, come l?aumento delle stereotipie.
Rimane dunque la necessit? di individuare un principio attivo, preferibilmente d?estrazione naturale, che risulti efficace nel trattamento di ASD e che sia caratterizzato da ridotti o nulli effetti collaterali. Al contempo, sarebbe utile anche includere detto principio attivo in formulazioni/composizioni, eventualmente in associazione ad altri attivi o elementi naturali che possano a loro volta coadiuvare e/o rinforzare l?azione del primo attivo. Si auspica anche che le predette formulazioni siano anche in grado di coadiuvare trattamenti terapeutici gi? noti.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La richiedente ha trovato che il principio attivo Vitexina o un suo isomero, preferibilmente la Isovitexina, per uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD).
Come gi? menzionato precedentemente, nonostante sia nota l?attivit? antiossidante e cardio/neuroprotettiva della Vitexina (o di un suo isomero), la Richiedente non ? a conoscenza di anteriorit? per cui tale attivo ? per uso specificatamente nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD).
In questo senso, la Richiedente ritiene che l?uso di Vitexina (o suo isomero), nella gestione di ASD rappresenti un modello integrativo al trattamento terapeutico attuale per ottenere i risultati desiderati.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Ai fini della presente invenzione, le espressioni ?costituito da? o ?composto da? vanno intese in modo esclusivo, cio? definendo l?invenzione sulla base delle caratteristiche/elementi espressamente indicati nella rivendicazione ed escludendo la presenza di tutto ci? che non ? stato menzionato. Al contrario, le espressioni ?contenente? o ?comprendente? vanno intese in modo inclusivo, cio? definiscono l'invenzione sulla base delle caratteristiche/elementi espressamente indicati nella rivendicazione, senza escludere la presenza di altri elementi non espressamente menzionati.
Per ?trattamento dei disturbi dello spettro autistico? si intende la capacit? di alleviare o modificare o diminuire i sintomi o i disturbi dello spettro autistico o la sintomatologia ASD, in cui per ?disturbi o sintomi dello spettro autistico o sintomatologia ASD? si intendono quelli scelti tra: deficit persistenti nella comunicazione sociale; deficit nella reciprocit? socio-emotiva; approccio sociale e conversazione anormale; ridotta condivisione di interessi; ridotta empatia; incapacit? di iniziare o rispondere alle interazioni sociali; comunicazione verbale e non verbale scarsamente integrata; anormale contatto visivo e linguaggio del corpo; deficit nella comprensione e nell?uso delle espressioni facciali; carenza nel mantenimento e comprensione delle relazioni sociali; difficolt? di adattare il comportamento a vari contesti sociali e difficolt? nel condividere il gioco immaginativo o nel fare amicizia; movimenti motori stereotipati o ripetitivi (stereotipie motorie; mettere in fila i giocattoli; capovolgere gli oggetti; ecolalia; e inquadrare frasi idiosincratiche); insistenza sulle routine (visualizzazione di modelli comportamentali ritualizzati; bisogno di fare lo stesso percorso o di mangiare lo stesso cibo ogni giorno; ripetere la stessa domanda; estrema angoscia per i piccoli cambiamenti; interessi altamente limitati e fissati; iporeattivit? agli input sensoriali (dolore/temperatura; suoni; tatto, olfatto e visivo); tendenza alla depressione; disturbi del sonno; ansia sociale; fenomeni epilettici.
Oltre ai suddetti disturbi/sintomi, ASD pu? essere associato anche a sintomi/disturbi gastrointestinali GI, quali, a titolo d?esempio, quelli scelti tra: costipazione cronica, diarrea, stitichezza, meteorismo, disbiosi intestinale, sindrome dell?intestino irritabile e combinazioni dei precedenti.
La Vitexina o un suo isomero ? adatta per il trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD) disturbi dello spettro autistico (ASD) eventualmente associati a loro volta a disturbi gastrointestinali.
Per ?disturbi dello spettro autistico (ASD) associati a loro volta a disturbi gastrointestinali? si intendono i disturbi ASD che sono provocati o accentuati o, in generale, si presentano in concomitanza o in associazione ai disturbi gastrointestinali.
La Vitexina o un suo isomero ? preferibilmente per uso coadiuvante in combinazione con una terapia nota nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD).
Per ?uso coadiuvante in combinazione con una terapia nota? si intende un?azione di un attivo di tipo coadiuvante o di rinforzo al fine cio? di completare o aumentare l?effetto terapeutico della terapia nota.
Per ?terapia nota nel trattamento di ASD? si intende una terapia farmacologica a base di farmaci antipsicotici tipici e atipici (ad esempio, aloperidolo, clorpromazina, risperidone, aripiprazolo); antidepressivi (ad esempio, fluoxetina, clorimipramina, clonidina); stimolanti (ad esempio, metilfenidato, atomoxetina); anticonvulsivanti (ad esempio, valproato).
La Vitexina o un suo isomero ? adatta nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD) preferibilmente in o per un soggetto in et? adulta e/o pediatrica, pi? preferibilmente in o per un soggetto in et? pediatrica.
Per soggetto in et? pediatrica si intende un soggetto con un numero di anni < 18; un soggetto in et? adulta ? un soggetto con un numero di anni ? 18.
Preferibilmente, l?isomero della vitexina ? la Isovitexina. Anche la Isovitexina ? preferibilmente un principio attivo per uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD), preferibilmente per questo uso la Isovitexina pu? essere in associazione o meno con la Vitexina.
Preferibilmente, la Vitexina o il suo isomero sono contenuti in almeno un estratto secco scelto tra: Passiflora caerulea, Passiflora incarnata, Passiflora edulis.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l?almeno un estratto secco contenente Vitexina o il suo isomero ? Passiflora incarnata, preferibilmente i fiori della Passiflora incarnata. Preferibilmente, l?estratto secco di Passiflora incarnata contiene preferibilmente detta vitexina o detto suo isomero in quantitativi compresi tra, preferibilmente in quantitativi compresi tra 3,5% e 5,5% in peso, pi? preferibilmente in quantitativi pari a 4% in peso sul peso totale dell?estratto secco.
L?estratto secco di Passiflora incarnata viene generalmente impiegato per il benessere e il rilassamento mentale, per promuovere il sonno o in caso di situazioni di stress per un soggetto. Inoltre, esso promuove la regolarit? della motilit? gastrointestinale, favorendo l?eliminazione dei gas corporei.
La Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente in associazione con un almeno un secondo estratto secco scelto tra: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare.
L?estratto secco di Panax Ginseng agisce principalmente da tonico-adattogeno per la stanchezza fisica e/o mentale, da antiossidante e nel metabolismo dei carboidrati. Preferibilmente, l?estratto secco di Panax Ginseng comprende un quantitativo di ginsenosidi compreso tra 10,5% e 25,5% in peso, preferibilmente pari a 20% in peso sul peso dell?estratto.
L?estratto secco di Boswellia serrata promuove principalmente la funzionalit? articolare, del sistema digerente e contrasta stati di tensione localizzati. Preferibilmente, l?estratto secco di Boswellia serrata comprende un quantitativo di acidi boswellici ? 90% in peso, preferibilmente pari a 95% in peso sul peso dell?estratto.
L?estratto secco di Avena sativa (o Fibra d?Avena) promuove principalmente il benessere mentale il rilassamento di un soggetto in caso di stress, e la regolarit? del transito intestinale; ma possiede anche un?azione antiossidante ed emolliente e lenitiva per il sistema digerente; limita l?assorbimento dei nutrienti.
L?estratto secco di Trigonella foenum-graecum svolge principalmente una funzione digestiva; un?azione emolliente e lenitiva del sistema digerente; infine modula il metabolismo dei carboidrati, dei trigliceridi e del colesterolo.
L?estratto secco di Viola tricolor promuove la fluidit? delle secrezioni bronchiali, le funzioni depurative dell?organismo, il benessere della pelle e la funzionalit? articolare.
L?estratto secco di Polygonum aviculare promuove principalmente la regolarit? del transito intestinale e, in generale, la funzionalit? del sistema digerente cos? come la funzionalit? delle prime vie respiratorie; esso inoltre contrasta i disturbi del ciclo mestruale.
Secondo una forma realizzativa preferita, la Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? in associazione con Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare.
Secondo una forma realizzativa particolarmente preferita, la Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? in associazione con i seguenti estratti secchi: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa.
La Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente in associazione con almeno una vitamina scelta nel gruppo costituito da: vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K1, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B8, vitamina B9, vitamina B12 e combinazioni dei precedenti.
La Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente in associazione con almeno un minerale scelto tra: zinco, magnesio, selenio, calcio e combinazioni dei precedenti. In particolare, il calcio ? preferibilmente in forma di calcio pantotenato; preferibilmente, lo zinco ? in forma di zinco gluconato; preferibilmente, il selenio ? in forma di sodio selenito; preferibilmente il magnesio ? in una forma scelta tra: magnesio ossido, magnesio liposomiale, magnesio citrato e combinazioni dei precedenti.
La Richiedente ritiene che l?associazione dell?attivo Vitexina (o di un suo isomero) con altri principi attivi o oligoelementi e/o con probiotici consenta di raggiungere un effetto coadiuvante e di rinforzo dell?attivit? stessa della Vitexina.
Secondo una soluzione particolarmente preferita la vitexina per l?uso secondo la presente invenzione ? in associazione contemporaneamente con:
? almeno uno dei suddetti estratti,
? almeno uno delle suddette vitamine,
? almeno uno dei suddetti minerali.
Secondo una forma di realizzazione dell?invenzione, la Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente in associazione con un probiotico scelto tra: almeno un Bifidobacterium, e almeno un Lactobacillus e relative combinazioni.
Ancor pi? preferibilmente, il probiotico ? scelto nel gruppo costituito da: Bifidobacterium Lactis, Bifidobacterium Longum, Bifidobacterium Breve, Lactobacillus Acidophilus, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus Salivarus, Lactobacillus Plantarum e combinazioni dei precedenti.
La Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo l?invenzione ? preferibilmente contenuta in una formulazione orale solida in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti, preferibilmente detta formulazione orale ? in forma di polvere, granulato, ed ? confezionata sotto forma di una bustina monodose disperdibile in acqua.
A mero scopo descrittivo e non limitativo, eccipienti e/o diluenti noti allo stato della tecnica e idonei o adatti alla preparazione di formulazioni sono: agenti di carica, agenti glidanti, agenti lubrificanti, agenti di scorrimento, agenti disgreganti, agenti aromatizzanti, agenti correttori del pH, agenti edulcoranti. Utili eccipienti ai fini dell?invenzione sono scelti preferibilmente tra: maltodestrine, sucralosio, biossido di silicio, acido citrico, betacarotene, aroma(i) e combinazioni dei precedenti.
Detta formulazione orale ? preferibilmente in forma di nutraceutico, integratore o Alimento a Fini Medici Speciali (AFMS), preferibilmente ? un integratore alimentare.
Per nutraceutico si intende una formulazione comprendente uno o pi? componenti o principi attivi di alimenti che hanno effetti positivi per la salute, la prevenzione e il trattamento delle malattie.
Per integratore alimentare si intende una formulazione che rientra nella definizione sottesa dalla Direttiva 2002/46/CE e successive modifiche. In questa normativa, gli integratori alimentari sono definiti precisamente come: ?prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare, ma non in via esclusiva, aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti che pluri-composti, in forme predosate?.
Per Alimenti a Fini Medici Speciali (o AFMS) si intendono prodotti alimentari espressamente elaborati o formulati per la gestione dietetica di pazienti con specifiche esigenze nutrizionali, inclusi i lattanti, da utilizzare ?sotto controllo medico?. Gli AFMS sono destinati all?alimentazione completa o parziale di pazienti che hanno una capacit? limitata o alterata nell?assumere, digerire, assorbire, metabolizzare o eliminare alimenti comuni o determinate sostanze nutrienti in essi contenute, oppure che hanno specifiche esigenze nutrizionali determinate da condizioni cliniche. Gli AFMS si differenziano dagli altri alimentari e dagli integratori alimentari stessi per alcune caratteristiche, quali: necessitano di controllo medico; possono sostituire ? totalmente o in parte ? la normale alimentazione; sono indicati per specifiche condizioni patologiche. Per quanto riguarda la composizione, gli AFMS sono regolamentati dal Regolamento 609/13.
Quando si somministra vitexina o un suo isomero assieme ad almeno un probiotico la formulazione orale questi attivi sono presenti in una formulazione orale monodose costituita da un?unica bustina con comparti separati in cui la vitexina ? contenuta in un comparto, mentre l?almeno un probiotico ? contenuta nel secondo comparto, oppure in due bustine singole per cui nella prima bustina ? contenuta la vitexina o un suo isomero e nella seconda bustina l?almeno un probiotico.
Per ?bustina orale monodose suddivisa in due comparti separati? si intende una bustina orale monodose costituita da due comparti (o porzioni) tali per cui il primo comparto ? separato fisicamente dal secondo comparto, in altre parole il contenuto del primo comparto non ? in contatto fisico con il contenuto del secondo comparto.
Sia nel caso che si somministri la vitexina e l?almeno un probiotico in forma di una bustina monodose a comparti separati o in forma di due bustine il contenuto di ciascun comparto o di ciascuna bustina pu? essere assunto contemporaneamente o con tempistiche differenti.
La suddivisione in due comparti separati o in due bustine singole della vitexina e dell?almeno un probiotico permette di raggiungere una certa stabilit? chimico-fisica del contenuto del primo comparto o della prima bustina e del secondo comparto o della seconda bustina dal momento che, la vitexina e gli eventuali ulteriori attivi presenti potrebbero influenzare negativamente la vitalit? dei probiotici inclusi nel secondo comparto in fase di stoccaggio.
Pertanto, costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione una formulazione orale monodose in forma di una bustina orale monodose suddivisa in due comparti separati, o in forma di due bustine singole in cui il primo comparto o la prima bustina comprende:
A) un estratto secco almeno scelto tra: Passiflora caerulea, Passiflora incarnata, Passiflora edulis, preferibilmente Passiflora incarnata;
B) almeno un secondo estratto secco scelto tra: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare, preferibilmente un?associazione di: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa;
C) almeno una vitamina scelta nel gruppo costituito da: vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K1, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B8, vitamina B9, vitamina B12 e combinazioni dei precedenti;
D) almeno un minerale scelto tra: zinco, magnesio, selenio, calcio e combinazioni dei precedenti,
e in cui il secondo comparto di detta bustina o la seconda bustina di detta formulazione orale monodose contiene almeno un probiotico, pi? preferibilmente scelto tra un Bifidobacterium, o un Lactobacillus e combinazioni dei precedenti, pi? preferibilmente scelto nel gruppo costituito da: Bifidobacterium Lactis, Bifidobacterium Longum, Bifidobacterium Breve, Lactobacillus Acidophilus, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus Salivarus, Lactobacillus Plantarum e relativr combinazioni.
Infine, ulteriore oggetto dell?invenzione ? un kit comprendente due serie di bustine disperdibili in acqua, in cui ciascuna bustina di detta prima serie comprende:
A?) un estratto secco almeno scelto tra: Passiflora caerulea, Passiflora incarnata, Passiflora edulis, preferibilmente ? Passiflora incarnata;
B?) almeno un secondo estratto secco scelto tra: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare, preferibilmente un?associazione di Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa;
C?) almeno una vitamina scelta nel gruppo costituito da: vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K1, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B8, vitamina B9, vitamina B12 e combinazioni dei precedenti;
D?) almeno un minerale scelto tra: zinco, magnesio, selenio, calcio e combinazioni dei precedenti,
e in cui ciascuna bustina di detta seconda serie del kit contiene almeno un probiotico, preferibilmente scelto tra un Bifidobacterium, o un Lactobacillus e combinazioni dei precedenti, pi? preferibilmente scelto un probiotico ? scelto nel gruppo costituito da: Bifidobacterium Lactis, Bifidobacterium Longum, Bifidobacterium Breve, Lactobacillus Acidophilus, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus Salivarus, Lactobacillus Plantarum e combinazioni dei precedenti.
Sia la formulazione orale monodose che le bustine del kit favoriscono la compliance del paziente proprio per il fatto che sono assunte per via orale.
Il quantitativo di Vitexina (o di Isovitexina):
? nel primo comparto della bustina o nella prima bustina della formulazione orale monodose dell?invenzione
? o nella bustina della prima serie di bustine nel kit ulteriore oggetto della presente invenzione
? preferibilmente compreso tra 0,15% e 0,35% in peso, pi? preferibilmente compreso tra 0,20% e 0,27% in peso, secondo una forma particolarmente preferita ? pari a 0,23% in peso sul peso totale dei componenti:
? del primo comparto della bustina o della prima bustina della formulazione orale monodose secondo la presente invenzione o
? della bustina della prima serie di bustine del kit ulteriore oggetto dell?invenzione.
Quando:
? il primo comparto della bustina o la prima bustina della formulazione orale monodose, oggetto dell?invenzione o
? la bustina della prima serie delle bustine del kit ulteriore oggetto dell?invenzione
contiene solo l?estratto di Passiflora incarnata, questo ? presente preferibilmente in un quantitativo compreso tra 3,5% e 7,5% in peso, pi? preferibilmente tra 4,5% e 6,5% in peso, ancora pi? preferibilmente tra 5,5% e 6,0% in peso, e secondo una soluzione particolarmente preferita, in un quantitativo pari a 5,7% in peso sul peso dei componenti:
? del primo comparto della bustina o della prima bustina della formulazione orale monodose o
? della bustina della prima serie di bustine del kit oggetto dell?invenzione.
Quando:
? il primo comparto della bustina monodose o la prima bustina della formulazione orale monodose o
? la bustina della prima serie del kit oggetto dell?invenzione,
contiene almeno un secondo estratto secco (B), costituito dalla miscela: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, e, questi estratti sono preferibilmente presenti in un quantitativo totale preferibilmente compreso tra 9,0% e 30% in peso (estremi inclusi), pi? preferibilmente compreso tra 12% e 25% in peso, ancora pi? preferibilmente tra 11% e 15% in peso, secondo una soluzione particolarmente preferita ? pari a circa 13,7% in peso sul peso totale dei componenti:
? del primo comparto o della prima bustina della formulazione orale monodose secondo la presente invenzione
? o della bustina della prima serie del kit, ulteriore oggetto dell?invenzione.
Il Panax Ginseng ? presente in quantitativi preferibilmente compresi tra 3,5% e 7,5% in peso, pi? preferibilmente tra 4,5% e 6,5% in peso, ancora pi? preferibilmente tra 5,5% e 6,0% in peso, secondo una soluzione particolarmente preferita ? pari a 5,7% circa sul peso totale dei componenti:
? del primo comparto o della prima bustina della formulazione monodose oggetto della presente invenzione o
? della bustina della prima serie del kit ulteriore oggetto dell?invenzione.
La Boswellia serrata, ? presente in quantitativi compresi preferibilmente tra 3,5% e 7,5% in peso, pi? preferibilmente tra 4,5% e 6,5% in peso, ancora pi? preferibilmente tra 5,5% e 6,0% in peso e, secondo una soluzione particolarmente preferita, in quantitativi pari a 5,7% in peso sul peso totale del primo comparto o della prima bustina.
L?Avena sativa (Fibra d?avena), ? presente in quantitativi compresi preferibilmente tra 2,0% e 5,0% in peso, pi? preferibilmente tra 4,5% e 6,5% in peso, ancora pi? preferibilmente tra 2,5% e 4,0% in peso e, secondo una soluzione particolarmente preferita, pari a 2,3% in peso sul peso totale delle componenti:
? del primo comparto o della prima bustina della formulazione monodose oggetto della presente invenzione o
? della bustina della prima serie del kit ulteriore oggetto dell?invenzione.
Il secondo comparto della bustina o della seconda bustina della formulazione orale dell?invenzione o la bustina della seconda serie di bustine del kit dell?invenzione contiene preferibilmente almeno un probiotico in un quantitativo tra 2 e 25 mld/UFC (miliardi/Unit? Formanti Colonia), pi? preferibilmente tra 7 e 20 mld/UFC, ancora pi? preferibilmente tra 5 e 18 mld/UFC, e, secondo una soluzione particolarmente preferita, pari a 16 mld/UFC.
ESEMPI
Di seguito la Richiedente riporta degli esempi a scopo meramente illustrativo e non limitativo.
Esempio 1 ? Formulazione orale o kit secondo l?invenzione
[*VNR: apporto minimo di vitamine e minerali con la quantit? di assunzione giornaliera ;indicata in etichetta non deve essere inferiore al 15% dei valori nutritivi di riferimento (VNR), o ?Nutrient Reference Values? (NRVs) riportati nell'allegato XIII, parte A, punto 1 del Regolamento (UE) 1169/2011; ;*RDA (Recommended Daily Allowance) ? dose giornaliera raccomandata, quantit? ottimale di vitamine e sali minerali che dovrebbero essere assunti giornalmente].
Esempio 2 ? Protocollo di sperimentazione in vivo
Il protocollo prevede la sperimentazione su 10 bambini autistici selezionati secondo i criteri di seguito riportati e trattati con la formulazione orale - secondo oggetto dell?invenzione - o il kit - terzo oggetto dell?invenzione - per 6 settimane.
2.1 Criteri di inclusione:
Sono stati inclusi pazienti di sesso maschile e femminile da 7 a meno di 18 anni; pazienti ambulatoriali; con diagnosi primaria di ASD secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, V Edizione (DSM-5); e/o pazienti selezionati secondo uno o pi? dei criteri seguenti:
- criteri soddisfatti per ASD su Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) e Autism Diagnosis In-terview Revised (ADI-R);
- CGI (Clinical Global Impression) - Punteggio di gravit? ? 4;
- Childhood Autism Rating Scale seconda edizione (CARS2-ST o HF) punteggio grezzo totale ? 34;
- Punteggio totale della Social Responsiveness Scale seconda edizione (SRS-2 T-Score) ? 66;
- Assenza di sindrome monogenica nota (X fragile, sindrome di Rett, ecc.);
- Assenza di qualsiasi anomalia clinicamente significativa in grado di interferire con la condotta dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
2.2 Criteri di esclusione:
Sono stati esclusi pazienti non in grado di seguire le valutazioni dello studio definite dal protocollo, con l?eccezione dei questionari di autovalutazione che saranno valutati dai genitori/rappresentanti legali/caregiver per quei pazienti incapaci di completarli; ancora, sono stati esclusi pazienti ad alto rischio di suicidio secondo il giudizio dello sperimentatore; con disfunzione renale cronica e/o disfunzione cardiaca cronica; pazienti con psicoterapia instabile, terapia comportamentale, cognitiva o cognitivocomportamentale; con grave squilibrio elettrolitico che potrebbe interferire con la condotta o la valutazione dello studio.
2.3 Misure di esito primarie:
Childhood Autism Rating Scale, seconda edizione (CARS2) - punteggio totale grezzo.
2.4 Misure di esito secondarie:
- Scala di reattivit? sociale, seconda edizione (SRS-2) punteggio grezzo totale;
- Punteggio CGI-I (Clinical Global Impression - Global Improvement);
- Scala del criterio di efficacia che valuta la gravit? della malattia e il miglioramento globale del paziente sotto il trattamento dello studio;
- Vineland Adaptative Behaviour Sales, seconda edizione (VABS II) sottopunteggi; - Scala del criterio di efficacia designata per misurare il comportamento adattativo; - Eventi avversi e Paediatric Adverse Event Rating Scale (PAERS);
- Criterio di sicurezza del rapporto di inventario utilizzato per identificare segni/sintomi sperimentati dal paziente dall?inizio del trattamento dello studio;
- Anomalie nei parametri dell?elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG);
- Criterio di sicurezza: Ecografia renale, valutazione della funzione renale;
- Columbia Suicide Severity Rating Scale versione per bambini (C-SSRS-C);
- Scala che valuta l?ideazione e il comportamento suicida;
- Stadio di Tanner;
- Criterio di sicurezza Valutazione dello sviluppo puberale;
- Questionario di accettabilit? e appetibilit?;
- Criterio di accettabilit? e palatabilit? e valutazione della facilit? d?uso del dispositivo di dosaggio;
- Questionario PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory);
- Criterio della qualit? della vita e valutazione della percezione dei genitori/rappresentanti legali della qualit? della vita legata alla salute del paziente.
Claims (18)
1. Vitexina o un suo isomero per uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD).
2. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti disturbi dello spettro autistico (ASD) sono associati a loro volta a disturbi gastrointestinali
3. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l?isomero della vitexina ? la Isovitexina.
4. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta Vitexina o detto isomero sono contenuti in almeno un estratto secco scelto tra: Passiflora caerulea, Passiflora incarnata, Passiflora edulis.
5. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detto estratto ? Passiflora incarnata.
6. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 5, in cui detti estratti contengono detta vitexina o detto suo isomero in quantitativi compresi tra 2,5% e 6,5% in peso sul peso totale di detto estratto.
7. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in associazione con un almeno un secondo estratto secco scelto tra: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare.
8. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 7, in cui detta vitexina ? in associazione con Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa.
9. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in associazione con un probiotico scelto tra: un Bifidobacterium, un Lactobacillus e loro combinazioni.
10. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 8, in cui il probiotico ? scelto nel gruppo costituito da: Bifidobacterium Lactis, Bifidobacterium Longum, Bifidobacterium Breve, Lactobacillus Acidophilus, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus Salivarus, Lactobacillus Plantarum e combinazioni dei precedenti.
11. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui detta vitexina o detto suo isomero ? in associazione con almeno una vitamina scelta nel gruppo costituito da: vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K1, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B8, vitamina B9, vitamina B12 e combinazioni dei precedenti.
12. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui detta vitexina o un suo isomero ? in associazione con almeno un minerale scelto tra: zinco, magnesio, selenio, calcio e combinazioni dei precedenti.
13. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, in cui detta vitexina o suo isomero ? contenuta in una formulazione orale in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti, preferibilmente in forma di una bustina o pi? bustine monodose disperdibili in acqua.
14. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 12, in cui, quando la vitexina ? in associazione con un almeno probiotico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, detta formulazione orale ? in forma di una bustina orale monodose suddivisa in due comparti separati, in cui il primo comparto contiene la vitexina, ed in cui il secondo comparto contiene almeno un probiotico.
15. Vitexina o un suo isomero per l?uso secondo la rivendicazione 12, in cui quando la vitexina ? in associazione con almeno un probiotico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 10 o 11, detta formulazione orale ? in forma di due bustine disperdibili in acqua in cui la prima bustina contiene la vitexina, e in cui la seconda bustina contiene i suddetti probiotici.
16. Vitexina per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 15, in cui la formulazione orale ? un nutraceutico, integratore o un Alimento a Fini Medici Speciali (AFMS), preferibilmente ? un integratore alimentare.
17. Formulazione orale monodose in forma di bustina disperdibile in acqua, suddivisa in due comparti separati, oppure in forma di due bustine. in cui il primo comparto o la prima bustina di detta formulazione orale monodose comprende:
A) un estratto secco scelto almeno tra: Passiflora caerulea, Passiflora incarnata, Passiflora edulis, preferibilmente Passiflora incarnata;
B) almeno un secondo estratto secco scelto tra: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare, preferibilmente un?associazione di Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa;
C) almeno una vitamina scelta nel gruppo costituito da: vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K1, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B8, vitamina B9, vitamina B12 e combinazioni dei precedenti.
D) almeno un minerale scelto tra: zinco, magnesio, selenio, calcio e combinazioni dei precedenti,
e in cui il secondo comparto di detta bustina monodose contiene almeno un probiotico scelto tra Bifidobacterium, Lactobacillus e combinazioni dei precedenti, preferibilmente scelto nel gruppo costituito da: Bifidobacterium Lactis, Bifidobacterium Longum, Bifidobacterium Breve, Lactobacillus Acidophilus, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus Salivarus, Lactobacillus Plantarum e combinazioni dei precedenti.
18. Kit comprendente due serie di bustine il cui contenuto ? disperdibile in acqua, in cui ciascuna bustina di detta prima serie comprende
A?) un estratto secco almeno scelto tra: Passiflora caerulea, Passiflora incarnata, Passiflora edulis, preferibilmente ? Passiflora incarnata;
B?) almeno un secondo estratto secco scelto tra: Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa, Trigonella foenum-graecum, Viola tricolor, Polygonum aviculare, preferibilmente un?associazione di Panax Ginseng, Boswellia serrata, Avena sativa;
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