CN116744950A - 预防、延迟或改善特应性疾病的方法 - Google Patents

预防、延迟或改善特应性疾病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116744950A
CN116744950A CN202180079062.4A CN202180079062A CN116744950A CN 116744950 A CN116744950 A CN 116744950A CN 202180079062 A CN202180079062 A CN 202180079062A CN 116744950 A CN116744950 A CN 116744950A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bifidobacterium
breast
infant
bifidobacteria
fed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180079062.4A
Other languages
English (en)
Inventor
K·法拉希
R·尹瑟
D·尼德曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson and Johnson Consumer Inc
Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson and Johnson Consumer Companies LLC filed Critical Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Publication of CN116744950A publication Critical patent/CN116744950A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/745—Bifidobacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A61K2035/115—Probiotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了预防、延迟或改善具有增加的发展特应性疾病风险的母乳喂养婴儿的特应性皮炎的组合物和方法，所述方法包括向所述母乳喂养的婴儿施用包含双歧杆菌的组合物。

Description

预防、延迟或改善特应性疾病的方法
技术领域
本发明整体涉及预防、延迟或改善特应性疾病如诸如特应性皮炎的方法，并且具体地讲涉及包括向母乳喂养的婴儿施用包含有效量的双歧杆菌的组合物的方法。
背景技术
特应性疾病是一类疾病，其中免疫系统产生针对通常被认为是无害的常见环境过敏原的免疫球蛋白。特应性疾病的一个示例是特应性皮炎(“AD”)。AD，也称为特应性湿疹，是一种在儿童时期经常发生的慢性炎性过敏性皮肤障碍。AD的特征在于湿疹性损伤，即具有出疹、起泡和结痂的红斑性斑块，当慢性时，其变成具有裂隙和苔癣样的鳞屑，伴有强烈的瘙痒。
作为最普遍的儿科过敏性疾病，AD影响高达30％的儿童。尽管AD的发病率在婴儿期达到高峰，但疾病通常持续和/或复发至成人期。具有许多局部治疗(洗剂、软膏等)，但没有一种能够完全治愈湿疹。因此，持续需要有效预防、延迟和/或改善婴儿特应性皮炎(以及其他特应性疾病)发作的治疗。
发明内容
因此，本发明的一个方面涉及一种预防、延迟或改善母乳喂养的婴儿的特应性皮炎的方法。在一个或多个实施方案中，该方法包括向母乳喂养的婴儿施用包含有效量的双歧杆菌的组合物，所述双歧杆菌选自：长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)、双叉双歧杆菌(B.bifidum)、假链双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)、球双歧杆菌(B.globosum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌(B.reuteri)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、齿双歧杆菌(B.dentium)、链双歧杆菌(B.catenulatum)、B.sp002742445、B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌(B.scardovii)、B.tissieri、细长双歧杆菌(B.subtile)、鸡双歧杆菌(B.gallinarum)、小猪双歧杆菌(B.choerinum)、角双歧杆菌(B.angulatum)、B.primatium、肌酸双歧杆菌(B.myosotis)、蒙古双歧杆菌(B.mongoliense)、反刍双歧杆菌(B.merycicum)、B.lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌(B.pullorum)、费地双歧杆菌(B.felsineum)、B.eulemuris、兔双歧杆菌(B.cuniculi)、B.callitrichos_A、双乳双歧杆菌(B.biavatii)、B.anseris、B.vansinderenii、B.sp900551485、B.sp003952945、B.sp003952025、B.sp003952005、B.simiarum、假长双歧杆菌_C(B.pseudolongum_C)、B.parmae、B.margollesii、B.kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌(B.imperatoris)、环状双歧杆菌(B.cricetid)、B.catulorum、B.callitrichidarum、动物双歧杆菌(B.animalis)、B.aesculapii、以及它们的组合。
在一些实施方案中，其中该双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。在一个或多个实施方案中，其中该双歧杆菌为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种、长双歧杆菌婴儿亚种以及它们的组合的长双歧杆菌亚种。在一些实施方案中，其中该双歧杆菌是婴儿双歧杆菌(B.infantis)。在一个或多个实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌混合到母乳中。在一些实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。在一个或多个实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳、婴儿代乳品或水混合。在一些实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是大于50％母乳喂养的。在一个或多个实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。在一些实施方案中，其中将双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。在一个或多个实施方案中，其中向母乳喂养的婴儿施用约50亿CFU至约150亿CFU的双歧杆菌。在一些实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌每日施用一次。在一个或多个实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。在一些实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌在出生的前12周之前施用。在一个或多个实施方案中，其中该双歧杆菌在出生的前2周内首次施用并直到出生的第12周。在一些实施方案中，其中该母乳喂养的婴儿具有增加的发展特应性疾病的风险。在一个或多个实施方案中，其中双歧杆菌包含菌株EVC001。
另一个方面涉及一种预防、延迟或改善具有至少一个患有特应性疾病病史的一级亲属的母乳喂养婴儿的特应性皮炎的方法，该方法包括：向该母乳喂养的婴儿每日一次使用有效量的与母乳混合的婴儿双歧杆菌，其中该母乳喂养的婴儿是至少90％母乳喂养的，并且其中该婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。
在一些实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌包含菌株EVC001。在一个或多个实施方案中，其中在将婴儿双歧杆菌施用于母乳喂养的婴儿之前，将该婴儿双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳或婴儿代乳品混合。在一些实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。在一个或多个实施方案中，其中将婴儿双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。在一些实施方案中，其中向母乳喂养的婴儿施用约80亿CFU的婴儿双歧杆菌。在一个或多个实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌每日施用一次直到出生的第12周。
另一方面涉及一种预防、延迟或改善母乳喂养的婴儿的特应性疾病的方法，所述特应性疾病选自食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘以及它们的组合，所述方法包括施用包含有效量的双歧杆菌的组合物。
在一些实施方案中，其中给予母乳喂养的婴儿的该双歧杆菌选自：长双歧杆菌、短双歧杆菌、双叉双歧杆菌、假链双歧杆菌、球双歧杆菌、青春双歧杆菌、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌、假长双歧杆菌、齿双歧杆菌、链双歧杆菌、B.sp002742445、B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌、B.tissieri、细长双歧杆菌、鸡双歧杆菌、小猪双歧杆菌、角双歧杆菌、B.primatium、肌酸双歧杆菌、蒙古双歧杆菌、反刍双歧杆菌、B.lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌、费地双歧杆菌、B.eulemuris、兔双歧杆菌、B.callitrichos_A、双乳双歧杆菌、B.anseris、B.vansinderenii、B.sp900551485、B.sp003952945、B.sp003952025、B.sp003952005、B.simiarum、假长双歧杆菌_C、B.parmae、B.margollesii、B.kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌、环状双歧杆菌、B.catulorum、B.callitrichidarum、动物双歧杆菌、B.aesculapii、以及它们的组合。在一个或多个实施方案中，其中该双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。在一些实施方案中，其中该双歧杆菌为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种、长双歧杆菌婴儿亚种以及它们的组合的长双歧杆菌亚种。在一个或多个实施方案中，其中该双歧杆菌是婴儿双歧杆菌。在一些实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌混合到母乳中。在一个或多个实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。在一些实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳、婴儿代乳品或水混合。在一个或多个实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是大于50％母乳喂养的。在一些实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。在一个或多个实施方案中，其中双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。在一些实施方案中，其中向母乳喂养的婴儿施用约50亿CFU至约150亿CFU的双歧杆菌。在一个或多个实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌每日施用一次。在一些实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。在一个或多个实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌在出生的前12周之前施用。在一些实施方案中，其中该双歧杆菌在出生的前2周内首次施用并直到出生的第12周。在一个或多个实施方案中，其中该母乳喂养的婴儿具有增加的发展特应性疾病的风险。在一些实施方案中，其中双歧杆菌包含菌株EVC001。
另一方面涉及一种改善母乳喂养婴儿的婴儿肠绞痛、婴儿睡眠或婴儿人体测量学的方法，所述方法包括施用包含有效量的双歧杆菌的组合物。
在一个或多个实施方案中，其中给予母乳喂养的婴儿的该双歧杆菌选自：长双歧杆菌、短双歧杆菌、双叉双歧杆菌、假链双歧杆菌、球双歧杆菌、青春双歧杆菌、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌、假长双歧杆菌、齿双歧杆菌、链双歧杆菌、B.sp002742445、B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌、B.tissieri、细长双歧杆菌、鸡双歧杆菌、小猪双歧杆菌、角双歧杆菌、B.primatium、肌酸双歧杆菌、蒙古双歧杆菌、反刍双歧杆菌、B.lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌、费地双歧杆菌、B.eulemuris、兔双歧杆菌、B.callitrichos_A、双乳双歧杆菌、B.anseris、B.vansinderenii、B.sp900551485、B.sp003952945、B.sp003952025、B.sp003952005、B.simiarum、假长双歧杆菌_C、B.parmae、B.margollesii、B.kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌、环状双歧杆菌、B.catulorum、B.callitrichidarum、动物双歧杆菌、B.aesculapii、以及它们的组合。在一些实施方案中，其中该双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。在一个或多个实施方案中，其中该双歧杆菌为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种、长双歧杆菌婴儿亚种以及它们的组合的长双歧杆菌亚种。在一些实施方案中，其中该双歧杆菌是婴儿双歧杆菌。在一个或多个实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌混合到母乳中。在一些实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。在一个或多个实施方案中，其中在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，将双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳、婴儿代乳品或水混合。在一些实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是大于50％母乳喂养的。在一个或多个实施方案中，其中母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。在一些实施方案中，其中将双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。在一个或多个实施方案中，其中向母乳喂养的婴儿施用约50亿CFU至约150亿CFU的双歧杆菌。在一些实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌每日施用一次。在一个或多个实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。在一些实施方案中，其中该婴儿双歧杆菌在出生的前12周之前施用。在一个或多个实施方案中，其中该双歧杆菌在出生的前2周内首次施用并直到出生的第12周。在一些实施方案中，其中该母乳喂养的婴儿具有增加的发展特应性疾病的风险。在一个或多个实施方案中，其中双歧杆菌包含菌株EVC001。
通过下文对本发明的详细描述，本发明的这些和其他特征和优点将变得显而易见。
具体实施方式
如本文所用，术语“有效量”意指足以诱导期望效果的量。术“安全量”意指足够低以避免严重副作用的量。化合物、提取物或组合物的安全且有效量将随着例如最终使用者的年龄、健康和环境暴露状况，治疗的持续时间和性质，采用的特定提取物、成分或组合物，以及所用的具体药学上可接受的载体等因素而变化。
如本文所用，“实质上不含”或“基本上不含”成分意指含有小于0.1重量％或小于0.01重量％的成分或不含成分。
本发明的一个方面涉及一种预防、延迟或改善具有增加的发展特应性疾病的风险的母乳喂养婴儿的特应性疾病的方法，该方法包括向该母乳喂养的婴儿施用包含有效量双歧杆菌的组合物。本发明的另一个方面涉及双歧杆菌在预防、延迟或改善具有增加的发展特应性疾病风险的母乳喂养婴儿的特应性疾病中的用途。该特应性疾病可选自食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘以及它们的组合。该特应性疾病可以为特应性皮炎。
在所谓的“特应性历程”中，由缺陷的表皮皮肤屏障功能、T-细胞激活和皮肤共生微生物的生态失调的组合产生的AD可先于其他特应性疾病(诸如食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎)的发作。由于通过湿疹性皮肤的经皮过敏性致敏，大约三分之一的患有AD的儿童发展为食物过敏。事实上，已经鉴定了与食物过敏相关的独特AD分子内型，其特征在于随着胶原表达、T-辅助细胞2(Th2)免疫转录本的改变而改变的终末表皮分化、较差皮肤屏障功能以及易患皮肤金黄色葡萄球菌定殖和感染。
本发明的另一个方面涉及一种改善具有增加的发展特应性疾病风险的母乳喂养婴儿的婴儿肠绞痛、婴儿睡眠或婴儿人体测量学的方法，该方法包括施用包含有效量双歧杆菌的组合物。本发明的另一个方面涉及双歧杆菌在改善具有增加特应性疾病风险的母乳喂养婴儿的婴儿肠绞痛、婴儿睡眠或婴儿人体测量学中的用途。
可通过本领域已知的方法测量上述病症中任一者的改善或改善。例如，特应性皮炎的严重性的改善可使用湿疹面积和严重性指数(EASI)测量，其在下文进一步定义。婴儿肠绞痛的改善可通过满足较少的罗马IV标准(下文定义)或通过减少哭泣或烦躁事件来指示。婴儿睡眠的改善可使用BISQ-R评分(下文进一步论述)或通过一个或多个睡眠模式事件(诸如入睡潜伏期、夜间醒来的次数和持续时间、最长睡眠时间、整晚睡眠时间等)的减少来测量。改善或改善可以是关于未用双歧杆菌治疗的婴儿的病症。
如本文所使用的，术语“增加的发展特应性疾病的风险”是指具有一个患有特应性疾病史的一级亲属的婴儿(即，具有母亲报告的、医生诊断的AD、过敏性鼻炎或哮喘的亲生父母或全同胞)。婴儿可以阴道或经由剖腹产出生。
已经令人惊讶地发现，甚至在母乳喂养的婴儿中，AD、其他特应性疾病、婴儿肠绞痛、婴儿睡眠或婴儿人体测量学的发病率也会受到影响。AD的最大风险因素是特应性疾病的家族史，如果父母一方患有特应性疾病，则发病率增加50％，如果父母一方患有AD，则发病率增加300％。对AD的遗传易感性由多个遗传基因座引起，包括损害皮肤屏障功能的皮肤中间丝聚蛋白(FLG)基因，以及染色体5q31.1上的Th2细胞因子簇基因座的半显性功能丧失突变。早期生命决定子在特应性疾病(包括AD)的发展中发挥作用。肠道微生物组，相对于与过敏性疾病相关的失调反应，由于其在发展和调节健康免疫系统方面的关键作用，严重影响儿童期发作AD和过敏的发展。新生儿和婴儿肠道微生物组和AD的联合研究已示在新生儿期的肠道微生物组改变，其具有降低的多样性和增加的粪便类杆菌和肠杆菌浓度。相反，双歧杆菌和乳酸杆菌的较低相对丰度与AD的发展有关。
迄今为止，本领域进行的研究结果是不一致的，在一些但不是全部的研究中，益生菌降低AD的发病率和严重性。AD的病理生理学是复杂和多因素的，涉及皮肤屏障功能障碍的要素(在一些情况下，在FLG基因中介导的功能缺失突变)、细胞介导的免疫反应的改变、IgE介导的超敏反应和环境因素。肠道微生物组作为肠道-皮肤轴中的主要调节剂之一与皮肤通信，例如，肠道微生物组可通过产生能够进入循环从而引发全身效应的分泌因子或代谢物来影响先天免疫和适应性免疫。这种联系通过支持上皮分化和免疫调节在维持皮肤稳态方面起重要作用。相反，肠道微生物组参与包括牛皮癣和AD在内的皮肤炎性障碍的病理生理学。
造成研究结果可变形的是试验设计、研究群体和诊断标准的不均一性以及不同益生菌的使用，在所有情况下，所述益生菌从未被证明定殖于婴儿肠道或影响婴儿免疫训练。
虽然不希望受任何特定理论的束缚，但认为婴儿双歧杆菌或类似双歧杆菌肠道在生命早期的主要定殖将促进免疫调节并降低处于危险中的婴儿在出生第一年AD发作的风险。
婴儿的肠在出生之前是无菌的，并且随后发育的微生物组受到婴儿出生方式和是否母乳喂养的严重影响。一般认为经由剖腹产(剖腹产)出生的婴儿发展出与阴道分娩的婴儿不同的肠道微生物组谱，因为他们不通过产道。相反，剖腹产婴儿更可能暴露于其环境的细菌。此外，母乳本身具有益生菌特性，并含有有助于刺激双歧杆菌科和乳杆菌生长的低聚糖。因此，预期母乳喂养婴儿将有助于将婴儿的微生物组谱恢复至理想谱，而不管婴儿是如何出生的。
双歧杆菌
双歧杆菌是革兰氏阳性厌氧细菌属，其存在于在内的哺乳动物的胃肠道、阴道和口腔道中。合适的双歧杆菌可以是具有至少一个人乳低聚糖(HMO)基因簇的那些。双歧杆菌可以是类似于婴儿双歧杆菌的双歧杆菌。该双歧杆菌可选自：长双歧杆菌、短双歧杆菌、双叉双歧杆菌、假链双歧杆菌、球双歧杆菌、青春双歧杆菌、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌、假长双歧杆菌、齿双歧杆菌、链双歧杆菌、B.sp002742445、B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌、B.tissieri、细长双歧杆菌、鸡双歧杆菌、小猪双歧杆菌、角双歧杆菌、B.primatium、肌酸双歧杆菌、蒙古双歧杆菌、反刍双歧杆菌、B.lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌、费地双歧杆菌、B.eulemuris、兔双歧杆菌、B.callitrichos_A、双乳双歧杆菌、B.anseris、B.vansinderenii、B.sp900551485、B.sp003952945、B.sp003952025、B.sp003952005、B.simiarum、假长双歧杆菌_C、B.parmae、B.margollesii、B.kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌、环状双歧杆菌、B.catulorum、B.callitrichidarum、动物双歧杆菌、B.aesculapii、以及它们的组合。该双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。该双歧杆菌可以为长双歧杆菌。该双歧杆菌可以为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种和长双歧杆菌婴儿亚种的长双歧杆菌亚种。
如本文所用，术语“婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)”或“婴儿双歧杆菌(B.infantis)”意指长双歧杆菌的亚种，婴儿亚种。婴儿双歧杆菌可包含菌株EVC001。婴儿双歧杆菌可使用本领域已知的方法分离和培养。
这些婴儿双歧杆菌可以与一种或多种其他益生菌共同施用(即，预期具有健康有益效果的其他细菌)。其他益生菌可以为选自乳杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌的菌株。双歧杆菌菌种的示例包括婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌(B.Longum，不是婴儿双歧杆菌的亚种)、短双歧杆菌(B.Breve)、链状双歧杆菌(B.catenulatum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、鸡双歧杆菌(B.gallicum)、乳酸双歧杆菌(B.lactis)、假链双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)和双叉双歧杆菌(B.bifidum)。乳杆菌菌株的示例包括副干酪乳杆菌(L.paracasei)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、德氏乳杆菌(L.delbrueckii)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、加塞尔乳杆菌(L.gasser)、玉米乳杆菌(L.zeae)、以及它们的组合。乳酸杆菌的示例包括干酪乳杆菌(L.casei)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、以及它们的组合。其他益生均包括植物乳杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)、发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus fermentum)和唾液乳杆菌(Ligilactobacillus salivarius)。另选地，可在不具有任何其他益生菌的情况下施用双歧杆菌。即，可将双歧杆菌配制为基本上不含任何其他益生菌。
可使用本领域已知的方法测试和监测婴儿肠道微生物组谱以确定双歧杆菌的定殖。可将粪便样品用于此类方法中。
组合物
可将双歧杆菌配制成易于使用并且允许一致给药的组合物。可将来自双歧杆菌生产的发酵产物浓缩并冷冻干燥以提供浓缩的粉末。组合物可含有每克干重约100万、5亿、10亿、20亿、30亿、40亿、50亿、60亿、70亿、80亿、90亿、100亿或120亿至约80亿、90亿、100亿、200亿、300亿、400亿、500亿、600亿、700亿、800亿、900亿、1000亿、2000亿、2500亿或5000亿菌落形成单位(CFU)的双歧杆菌。
双歧杆菌也可以与低聚糖一起配制。如本文所用，术语“低聚糖”是指含有2至20个、2至10个、3至20个或3至10个单糖单元的糖聚合物。低聚糖可以是在哺乳动物乳(例如，人或牛)中发现的那些。低聚糖可以合成。
含有双歧杆菌的组合物也可含有辅助成分。此类辅助组分是本领域常用的那些，并且可选自代谢物、流动剂或它们的组合。流动剂的示例包括淀粉、二氧化硅、纤维素、碳酸氢钠、硅酸钙等。辅助组分也可以是乳蛋白或成分。辅助组分可包括乳糖。即，在此类示例中，双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。
组合物的最终形式可以是本领域已知的任何形式。如上所述，双歧杆菌可以呈作为粉末的干燥形式(例如，喷雾干燥或冷冻干燥)。所述粉末可以以小包、小袋、片剂、食品、胶囊、锭剂、片剂、悬浮液、干燥形式等给药。
根据本发明的一个或多个实施方案适合的双歧杆菌产品是可购自EvolveBioSystems(Davis，CA)的益生菌，其包装在含有80亿CFU婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVC001)的小袋中，与乳糖共配制。
双歧杆菌的施用
如本文所用，术语“施用”是指向婴儿提供给定剂量的双歧杆菌作为其喂养的一部分(即，其用作食品补充剂)。在向婴儿施用双歧杆菌之前，可将双歧杆菌与可被婴儿食用的任何培养基混合，包括母乳、婴儿代乳品、水或食物。在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，可将双歧杆菌混合到母乳中。另选地，在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，可将双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。将双歧杆菌与足够的婴儿代乳品或母乳混合，使得婴儿能够完全吸收双歧杆菌并且使得婴儿仍然可能并能够食用全部剂量的双歧杆菌。因此，在向母乳喂养的婴儿施用双歧杆菌之前，可将双歧杆菌与约3mL至约5mL母乳或婴儿代乳品混合。双歧杆菌组合物可通过任何合适的方式混合，包括在碗中简单地搅拌(或任何其他合适的方式以获得混合物)组合物与培养基(例如，婴儿代乳品、母乳、水)。然后可通过任何合适的方式将与婴儿代乳品或母乳混合的组合物喂给婴儿。喂给婴儿的合适方式包括使用喂养注射器、勺子或奶瓶。当婴儿更可能饥饿时，可在喂养婴儿之前施用双歧杆菌，这被认为增加了婴儿食用全部剂量的可能性。
可根据需要选择剂量和给药频率。例如，双歧杆菌可每日施用一次。在此类示例中，每日一次的剂量可含有约50亿-150亿CFU或约80亿CFU。还考虑将总的期望剂量分成更小的剂量。示例可包括全天数次的较小剂量(例如，每天2、3、4或5次)。
每天给予的总剂量可在约100万、5亿、10亿、20亿、30亿、40亿、50亿、60亿、70亿、80亿、90亿、100亿或120亿至约80亿、90亿、100亿、200亿、300亿、400亿、500亿、600亿、700亿、800亿、900亿、1000亿、2000亿、2500亿或5000亿菌落形成单位(CFU)的双歧杆菌的范围内。每天给予的总剂量可在约50亿CFU至约150亿CFU的范围内，或为约80亿CFU。此类总剂量值可以在一个剂量中给出。
双歧杆菌可在出生后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天或第一周开始施用，或在出生的前2周、前3周、前4周、前5周、前6周、前7周、前8周、前9周、前10周、前11周或前12周开始施用，或从出生的前3个月、前4个月、前5个月、前6个月、前7个月、前8个月、前9个月、前10个月、前11个月或前12个月开始施用。如本文所用，术语“出生的”意指出生后。一旦开始，就可继续施用双歧杆菌直到出生的第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周，或直到出生的第3个月、第4个月、第5个月、第6个月、第7个月、第8个月、第9个月、第10个月、第11个月或第12个月。双歧杆菌可在出生后的前2周内首次施用。双歧杆菌可在出生的前2周内首次施用，直到出生的第12周。
婴儿可以是母乳喂养的婴儿。如本文所用，术语“母乳喂养”意指婴儿从人母乳获得其营养中的至少一些。婴儿可以吃奶，也可以将母乳挤出(例如，泵出或用手挤出)并给予婴儿。母乳喂养的婴儿可以是至少约50％、60％、75％、80％、90％或95％母乳喂养的。婴儿营养的剩余部分可来源于婴儿代乳品或其他食物。另选地，母乳喂养的婴儿可以是纯母乳喂养的。如本文所用，术语“纯母乳喂养”意指婴儿不接受婴儿代乳品，除了少量婴儿代乳品可用于与双歧杆菌混合并施用于婴儿的唯一目的之外。在出生的前3个月期间来自其他来源的任何热量贡献，包括药物、双歧杆菌组合物或用于递送双歧杆菌的任何培养基，被认为是可忽略的。
虽然前述说明书表示本发明的示例性实施方案，但应当理解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可在本文中进行各种添加、修改和替换。具体地，本领域的技术人员应该清楚的是，不脱离本发明的实质或本质特征，本发明可以以其他具体形式、结构、布置、比例，以及用其他要素、材料和部件来实施。本领域的技术人员应当理解，本发明可与在本发明的实践中使用的结构、布置、比例、材料和部件等的许多修改使用，这些修改尤其能够适用于具体环境和操作要求，而不脱离本发明的原理。因此，当前公开的实施方案在各方面被认为是例示性的而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书指出，且不受前述描述的限制。应当理解在权利要求中，术语“包括/包括的”不排除其他要素或步骤。此外，单数形式的引用不排除复数。术语“一个(a)”、“一种(an)”“第一”、“第二”等不排除复数。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或者其中的任何量或范围。
除非另外指明，否则所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量计。除非另外指明，否则所有与所列成分相关的此类重量均基于所述特定成分的水平，因此不包括可能包含在可商购获得的材料中的载体或副产物。
预示性实施例
该临床试验将研究在出生后14天内开始并持续12周的婴儿双歧杆菌(B.infantis，菌株EVC001；Evolve BioSystems,Inc.,Davis,Ca)补充的临床和免疫学效应。
随机、安慰剂对照的实验研究旨在减少或消除来自除研究干预以外的因素的已知混杂效应。
因此，这种类型的研究设计被认为是严格的，因为它能够测试研究干预(在这种情况下，研究补充剂)与研究终点之间的因果关系。
目标：
本研究的主要目的是评估在处于发展AD风险的健康母乳喂养婴儿中，婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)相对于安慰剂补充对出生后第一年期间医生诊断的AD的累积发病率的影响。本研究的次要目的是评估在处于发展AD风险的健康母乳喂养婴儿中，婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)相对于安慰剂补充对下列的影响：
·具有不良事件(AE)的婴儿的比例以便评价安全性和耐受性，
·AD在附加时间点的累积发病率
·AD发作的时间
·婴儿肠道的婴儿双歧杆菌定殖
·患有AD的受试者的AD严重性
本研究的附加目的是：
1)在处于发展AD风险的健康母乳喂养婴儿中，婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)相对于安慰剂补充对下列的影响：
·除AD之外的特应性疾病(食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘)的发病率
·过敏性致敏
·肠道和皮肤微生物组
·皮肤免疫生物标记谱
·婴儿肠绞痛的发病率
·婴儿睡眠
·婴儿人体测量学
·基线母体肠道微生物组与婴儿肠道微生物组的发育之间的关系
2)表征和比较在婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充组和安慰剂补充组中，到1岁未发展AD的婴儿和发展AD的婴儿之间的微生物组和免疫谱。
3)确定婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充组和安慰剂补充组中的免疫应答表型。
4)鉴定与从补充剂干预中获益相关的受试者遗传谱。
概述
该研究是随机、双盲、安慰剂对照、2-臂、平行组(组1和组2)研究。该研究将招募大约286名婴儿，其中至少一个一级亲属患有特应性疾病史(即，亲生父母或全同胞具有母亲报告的、医生诊断的AD、过敏性鼻炎或哮喘)，其目前母乳喂养的，并且母亲旨在维持醇母乳喂养并持续至少12周(大约3个月)。每位婴儿将在他/她的亲生母亲(“看护人”)的监督下参与研究。
婴儿资格评估将在出生的前14天内进行。有资格的婴儿将被招募并随机平均分配(1:1)到两组中的一组：安慰剂(组1)或婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)(组2)。
随机化将通过具有相关特应性疾病(如上文所定义)病史的婴儿的一级亲属(一个相对于多个)的数量进行分层。所有基线评估将在首次施用指定的研究补充剂之前进行。
指定的研究补充剂的施用将在第0天开始并持续12周。将指导看护者尽其最大努力维持纯母乳喂养并持续至少这12周的时间段，并鼓励他们在出生的第一年期间尽可能长时间地继续母乳喂养。在12周的补充期后，将通过计划和计划外的访问来跟踪婴儿到第104周(大约2岁)。
计划用主要研究群体的亚组(大约80-100名受试者)进行子研究，以评价肠道微生物组、外周循环中特定免疫细胞的频率和功能、循环细胞因子谱和发展AD之间的可能关系。
受试者选择和招募
资格标准被设计成选择方案程序认为是适合的受试者。婴儿资格将在新生儿出生的前14天内进行评估。资格的初始验证可由非医学合格个体进行。
婴儿的入选标准包括以下：
1)在研究登记时(第0天)≤14天龄的男性或女性新生儿。
2)健康的足月婴儿。
3)具有至少一个患有特应性疾病(即母亲报告的、医生诊断的AD、过敏性鼻炎或哮喘)的病史的一级亲属(即亲生父母或全同胞)。
4)母乳喂养在研究登记时(第0)建立，母亲意指维持纯母乳喂养≥12周。
婴儿的排除标准包括以下：
1)早产(<36周[252天]胎龄)。
2)为了建立正常喂养以外的问题进入新生儿病房。
3)基线疾病/病症(例如，出生体重异常)或发展疾病/病症的显著风险(基于对母亲/妊娠信息的审查)的证据，根据PI或指定人员的观点，如果婴儿在研究中被招募或以其他方式排除研究参与，则其将引入显著的安全问题。
4)显著的出生缺陷/并发症，根据PI或指定人员的观点，其将产生安全问题或以其他方式混淆研究(例如，腹壁缺陷、先天性心脏病)。
5)严重的广泛性皮肤病(例如，火棉胶婴儿)。
6)医学病症(婴儿)或母体药物/补充剂使用(例如，每日或常规抗生素或全身抗真菌剂)，根据PI或指定人员的观点，其可显著改变肠道或皮肤微生物组。
7)在招募前(第0天)已经食用了益生元或(a)含有长双歧杆菌的益生菌补充剂/乳/代乳品。
8)在招募前(第0天)48小时内每天食用>100mL代乳品。
9)医学病症(婴儿)或排除母乳喂养的母体手术/损伤/病症。
10)已知婴儿对大豆或乳制品蛋白质食用敏感或不耐受。
11)母体感染有人免疫缺陷病毒、肺结核、丙型肝炎或乙型肝炎。
12)看护人病症，根据PI或指定人员的观点，其将不允许看护人和/或婴儿符合研究方案要求。
13)双胞胎或多胞胎。
在研究期间，将指导婴儿的看护人尽其最大努力确保婴儿纯喂养母乳到至少第12周，并且鼓励其在出生的第一年期间尽可能长时间地继续母乳喂养。看护人还将根据提供的指导和训练向婴儿每日一次施用指定的研究补充剂并持续12周。将指示看护人在研究的前12周内(或如果更长，则在母乳喂养期间)避免婴儿常规摄入益生菌，除非由HCP特别规定，例如，以预防或治疗抗生素相关性腹泻或治疗肠胃炎。还将制备看护人以确保婴儿在研究的前24周期间不摄入任何益生菌或任何含有双歧杆菌的益生菌补充剂/乳/代乳品。
样本大小、随机化/研究补充剂分配和盲试
大约200-400名受试者将以1:1的比率随机分配以接受婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVC001)或安慰剂。根据随机化时间表将招募的婴儿均匀地随机化(1:1)到活性补充组或安慰剂补充组。婴儿将通过具有特应性史的一级亲属(一个相对于多个)的数量来分层。该研究将是双盲的，因此看护人和PI/指定人员不知道研究补充剂分配。
研究补充剂的鉴定和使用
将提供以下研究补充剂，如下表1中所示：
表1：研究补充剂
活性补充剂是婴儿双歧杆菌补充剂益生菌粉末，其购自EvolveBioSystems，Inc.，在小袋中并且每剂量具有以下成分：纯化乳糖、长双歧杆菌亚种婴儿EVC001。每个小袋含有625mg益生菌粉末并含有80亿CFU婴儿双歧杆菌(B.Infantis，EVC001)。安慰剂小袋含有625mg乳糖。
婴儿将每日一次摄取婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)或匹配安慰剂研究补充剂的单份小袋的内容物，并持续12周。在补充时，单份小袋的内容物将与大约3-5mL挤出或泵送的母乳(或婴儿代乳品，如果需要的话)在提供的贮存器中混合。使用所提供的注射器，将混合物分配到婴儿嘴边以确保婴儿摄取全部剂量。
研究持续时间、程序和评价时间表
婴儿资格评价将在婴儿出生的前14天内进行。在招募和随机化后(第0天)，从第0天至第12周每日施用研究补充剂。将指导看护人尽其最大努力维持纯母乳喂养≥12周。在12周补充期后，对研究受试者进行跟踪另外的92周以完成该104周(2年)研究。
评估工具和附加的研究程序细节
医疗、家庭、药物和补充剂历史调查问卷：
在筛选时，研究人员将采访每个婴儿的看护人，以完成医疗、家庭、药物和补充剂历史的调查问卷，以记录婴儿的医疗历史和药物/补充剂历史，包括在怀孕、出生和母乳喂养期间/自怀孕、出生和母乳喂养起的暴露。调查问卷还将获取关于婴儿具有特应性疾病史的一级亲属的母亲报告的信息，例如当前或既往的AD病史AD(包括发病年龄和诊断测试的细节)、过敏性鼻炎/花粉症(包括过敏原的鉴定)、哮喘、食物反应/过敏(例如食物和反应的类型；任何其他正式过敏测试的细节)、其他皮肤病症或免疫介导的疾病。
AD的诊断：
由研究人员鉴定的可能患有AD病例的婴儿将由受过训练的医师评估以进行评价和诊断。训的医生进行评估和诊断。简二言之，如果满足以下四个标准中的三个，则诊断为AD：1)瘙痒症，2)典型的形态和分布(面部和伸肌受累)，3)慢性或慢性复发性皮炎，4)特应性疾病的个人或家族史(Rajka G,Langeland T.Grading of the severity of atopicdermatitis.Acta Derm Venereol Suppl(Stockh)1989；144:13–4.；A,SvenssonSvedman C,/>BM,Johansson AC,Wahlgren CF.Usefulness ofRajka&Langeland Eczema Severity Score in clinical practice.Acta Derm Venereol 2016；96:521–4.)。
如果婴儿被诊断患有AD，则将采用下述EASI和POEM在诊断时和在第12周、第52周和第104周评估其严重性。
湿疹面积和严重性指数(EASI)<8岁：
EASI是用于测量特应性湿疹/AD的程度(面积)和严重性的工具(Hanifin JM,Thurston M,Omoto M,Cherill R,Tofte SJ,Graeber M.The eczema area and severityindex(EASI):assessment of reliability in atopic dermatitis.EASI EvaluatorGroup.Exp Dermatol 2001；10:11–8.)。该仪器评估四个身体区域：头和颈(包括面部、颈部和头皮)、躯干(包括生殖器区域)、上肢(包括手)和下肢(包括臀部和脚)，它们分别被分配了20％、30％、20％和30％的成比例身体表面积。基于该身体区域内受AD影响的皮肤的百分比(如由下文列出的四个关键体征所定义)来确定这四个身体区域中的每一个的面积分数(0＝无，1＝1-9％，2＝10-29％，3＝30-49％，4＝50-69％，5＝70-89％，6＝90-100％)。还评估了四个身体区域中的每一个的AD的四个关键体征(红斑、硬结/丘疹/浮肿、表皮脱落和苔藓样变)的严重性，使用0至3评分：0＝无；1＝轻度；2＝中度；3＝严重(注意：允许打半分)。通过将四个关键体征的严重性分数的总和乘以面积分数，然后将结果乘以分配给该身体区域的恒定体表面积来确定每个身体区域的总分数。总EASI分数是身体区域分数的总和并且范围从0到72。指定的受过训练的医师将在AD诊断时和(仅对于患有AD的受试者而言)在第12周、第52周和第104周时使用EASI评估AD严重性。
患者定向湿疹测量(POEM)：
POEM是用于评估AD和监测对患者重要的疾病方面的一种简单、有效、易于解释和可再现的工具(Charman CR,Venn AJ,Williams HC.The Patient-Oriented EczemaMeasure:Development and initial validation of a new tool for measuring atopiceczema severity from the patients'perspective.Arch Dermatol 2004；140:1513–9.；Charman CR,Venn AJ,Ravenscroft JC,Williams HC.Translating Patient-OrientedEczema Measure(POEM)scores into clinical practice by suggesting severitystrata derived using anchor-based methods.Br J Dermatol 2013；169:1326–32.)。研究人员将在AD诊断时和(仅对于患有AD的受试者而言)在第12周、第52周和第104周时采访看护人，以使用前一周期间的发生频率的5分量表(零日、1-2日、3-4日、5-6日、每天)评价七种症状(皮肤瘙痒、睡眠障碍、皮肤出血、皮肤渗出/渗出、皮肤剥落、皮肤开裂、皮肤干燥/粗糙)。最大总POEM分数为28。
婴儿肠绞痛
研究人员将基于罗马IV标准在基线(第0天)和第6周、第12周和第24周采访看护人以记录婴儿肠绞痛的体征和症状(Benninga M,Nurko S,Faure C,Hyman P,St.James-Roberts I,Schechter N.Childhood functional gastrointestinal disorders:neonate/toddler.Gastroenterology 2016；150:1443-55)。如罗马IV标准所定义的，婴儿肠绞痛的发生将利用这些看护人采访结合每日看护人在日记中的日常记录来确定。看护人将利用该日记记录在基线和第5-7周、第11-13周和第23-24周期间每日的哭闹、烦躁和其他相关症状(如排便)的发生和持续时间。“烦躁”是指间歇性痛苦发声，并被定义为“不完全哭泣但不清醒和满足的[行为]”(Benninga,2016；Zeevenhooven J,Koppen IJ,BenningaMA.The new Rome IV criteria for functional gastrointestinal disorders ininfants and toddlers.Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2017；20:1–13)。如罗马IV标准所定义的，婴儿肠绞痛的发生将利用看护人日记记录结合在访问时进行的看护人采访来确定。
婴儿人体测量学
在所有研究访问期间，将测量婴儿的长度/高度(使用婴儿长度板)、体重和头围。体重指数(BMI)将根据以下等式基于体重和身体长度/高度的测量结果来计算：BMI(kg/m2)＝体重(kg)/([长度或高度，以cm/100计]2)。
简要婴儿睡眠调查问卷修订版(BISQ-R)
在第12周、第24周、第52周和第76周，看护人将使用BISQ-R记录前2周期间婴儿的睡眠习惯和模式。BISQ-R是基于年龄的常模参考评分系统，其提供对婴儿和学步儿童睡眠模式(与入睡潜伏期、夜间醒来次数和持续时间、最长睡眠时间和整夜睡眠相关的5项)、以及父母感知(与就寝困难、夜间睡眠、整体儿童睡眠问题相关的3项)和父母行为(与就寝习惯一致性、就寝时间、父母在入睡时和夜间醒来后的行为、以及入睡时和夜间醒来时的睡眠位置相关的11项)的全面评价，所述睡眠模式可影响睡眠结果(Mindell JA,Gould RA,Tikotzy L,Leichman ES,Walters RM.Norm-referenced scoring system for the BriefInfant Sleep Questionnaire-Revised(BISQ-R).Sleep Med 2019；63:106–14.)。对于每个子评分表的得分范围为0-100，其中较高的分数分别表示较好的睡眠质量、对睡眠质量更积极的感知以及促进健康睡眠行为和独立婴儿睡眠的父母习惯。总分数计算为婴儿睡眠、父母感知和父母行为子评分表分数的平均值。
固体食物引入检查表
看护人将记录婴儿第一次摄入新的固体食物的时间，包括固体食物的类型和量，如果适用。
婴儿喂养和研究补充剂使用日志
看护人将每日在日记中记录母亲母乳喂养、婴儿代乳品使用(如果适用)和施用研究补充剂的细节，到第12周和任选地此后。看护人还将在日记中记录任何遗漏、不完全或额外施用的研究补充剂；遗漏的补充将不在随后的日子被替换。
血液样本
在第24周、第52周和第104周从婴儿收集2.0mL静脉全血样本。血液将根据实验室参考手册中提供的指导进行处理和存档以供将来分析。将使用静脉全血样本进行过敏原特异性血清IgE测试以评价过敏性致敏的发展。此外，血液样本也可用于通过比较婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充组和安慰剂补充组中受试者的连续RNA表达谱来研究婴儿免疫应答表型。血液样本也可用于外显子组测序，以确定在不同的基因中存在变异，包括FLG基因，其可能与特应性疾病(例如AD、气喘和过敏性致敏)和寻常性鱼鳞病相关。
粪便样本
如果母亲同意收集(任选的)，将在产后2-6周收集用于未来微生物组分析的母亲粪便样本。看护人将在基线(第0天)和第6周、第12周、第24周、第52周和第104周访问之前的5天内(优选地3天内)收集婴儿粪便。基线样本应为非胎便样本；如果这在开始补充之前是不可能的，则应当记录偏差并且一旦补充已经开始(优选地在24小时内)就应当尽可能快地收集非胎便样本。
所有粪便样品将使用所提供的用品来收集，并且冷冻储存在所提供的收集管和生物危害袋中，直到由研究人员在现场访问期间收集。配有冰袋的软边冷却器将被用于将冷冻的粪便样本运输到研究场所，其中它们将被储存在-80℃以用于将来的分析。
分析在基线(第0天)和第6周、第12周、第24周、第52周和第104周收集的粪便的肠道总细菌谱，包括婴儿双歧杆菌的存在，以确定程度(定殖在肠道内的婴儿双歧杆菌百分比)和定殖发生率(肠道婴儿双歧杆菌定殖的婴儿的百分比)。如果通过鸟枪法测序确定的婴儿双歧杆菌的粪便浓度为总细菌的≥50％，则将认为婴儿的肠道被定殖。
皮肤拭子样本
指导看护人避免在研究访问前3小时内施用任何局部治疗，以便不干扰皮肤样本的收集。如下文详述收集的所有皮肤样本将在研究场所于-80℃下冷冻储存以供将来分析，如实验室参考手册中详述。
皮肤生物标记：评估婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充对皮肤免疫调节的影响并了解与AD发作相关的生物标记，研究人员将在基线(第0天)、第12周和第52周使用FibroTX皮肤样本收集拭子收集两个皮肤样本；如果诊断为AD，则将在这些时间点从损伤性位置和相邻明显非损伤性位置收集两个附加样本。FibroTX皮肤样本收集拭子是用于直接从皮肤进行无创生物标记测量的高度灵敏的多分析物研究工具。
皮肤微生物组：为了评估研究补充剂对皮肤微生物组的全身效应，研究人员将利用预润湿的拭子在基线(第0天)、第6周、第12周和第52周收集两个皮肤样本，一个来自肘前窝(肘横纹)，另一个处于由研究人员或赞助商确定的位置。如果确认为AD，则将在这些时间点从损伤性皮肤和相邻明显非损伤性皮肤获得两个附加样本。
研究访问和评价：
研究程序和评价时间表的汇总示于下表2中。
/>
/>
/>
研究终点和数据分析
主要终点：到第52周的AD累积发病率。将在补充组之间比较到第52周的AD累积发病率。
次要终点：
·将在补充组之间比较AD发作到第104周的时间分布
·到第24周和第104周的AD累积发病率
·第12周时具有婴儿双歧杆菌肠道定殖的婴儿比例：将分析第12周粪便样本的婴儿双歧杆菌定殖和总细菌载量，以确定具有婴儿双歧杆菌肠道定殖的婴儿比例。婴儿的肠道将被认为是如上文所定义的定殖的。
·AD严重性基于AD发作时以及第12周、第52周和第104周时的EASI评分
·AD严重性基于AD发作时和以及第12周、第52周和第104周时的POEM评分
附加终点：
·到第24周、第52周和第104周除AD以外的特应性疾病的累积发病率：研究人员将在整个研究期间记录过敏性鼻炎、哮喘和食物过敏(由专科医生/儿科过敏症专家确认)的发展，并且这些疾病的累积发病率将在第24周、第52周和第104周确定。
·到第24周、第52周和第104周的过敏性致敏的累积发病率：研究人员将记录过敏性致敏的发展，诸如针对饮食或吸入过敏原(如通过特异性血清IgE测试所证实的)，并且累积发病率将在第24周、第52周和第104周确定。
·到第104周肠道和皮肤微生物组自基线的变化：将确定粪便(第6周、第12周、第24周、第52周和第104周)和皮肤(第6周、第12周和第52周)微生物组自基线的变化。
·在第24周时具有婴儿双歧杆菌肠道定殖的婴儿比例：将分析与第24周访问相关收集的粪便样本的婴儿双歧杆菌肠道定殖，如上文所详述的。
·第12周和第52周时皮肤免疫生物标记谱自基线的变化：将确定在第12周和第52周时皮肤生物标记自基线的变化。
·到第6周、第12周和第24周的婴儿肠绞痛的累积发病率：婴儿肠绞痛的诊断将基于罗马IV标准，其包括通过访问采访和看护人日记产生的数据。
·第12周、第24周、第52周和第76周时的BISQ-R评分：将确定BISQ-R婴儿睡眠、父母感知和父母行为子评分表分数，以及第12周、第24周、第52周和第76周时的总BISQ-R分数。
·第6周、第12周、第24周、第52周、第76周和第104周时婴儿人体测量学自基线的变化：将确定第6周、第12周、第24周、第52周、第76周和第104周时婴儿的长度/高度、体重、头围和BMI自基线的变化。
·从基线到两岁，母体肠道微生物组对婴儿肠道微生物组发育的影响：将在基线(第0天)、第6周、第12周、第24周、第52周和第104周，评估产后2-6周收集的母体粪便样本的微生物组与婴儿肠微生物组发育(包括婴儿双歧杆菌肠道定殖)的相关性。
·患有或不患有AD的婴儿的微生物组和免疫谱：将表征并比较在婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充组和安慰剂补充组中，到1岁未发展AD的婴儿和发展AD的婴儿之间的与微生物组和免疫谱相关的结果测量。
·在第24周、第52周和第104周的连续RNA表达分析：将表征并比较在第24周、第52周和第104周，在婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充组和安慰剂补充组中，与连续RNA表达谱相关的结果测量，以研究婴儿免疫应答表型。
·受试者遗传分析：将表征并比较在婴儿双歧杆菌(B.infantis，EVCOO1)补充组中，到1岁未发展AD的婴儿和发展AD的婴儿之间的与受试者遗传谱相关的结果测量，以鉴定容易从干预获益的受试者。
成功标准
研究的成功将主要通过到第52周，补充剂相对于安慰剂对AD累积发病率的统计学显著影响来确定。
总结
上述实施例构成了包括向具有增加的发展特应性疾病风险的母乳喂养的婴儿施用包含双歧杆菌(婴儿双歧杆菌)的组合物的方法。对特应性皮炎、食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘进行监测并评价对母乳喂养婴儿的预防、延迟和/或改善的指示。还将监测和评价婴儿肠绞痛、婴儿睡眠和婴儿人体测量学。

Claims (60)

1.一种预防、延迟或改善母乳喂养的婴儿的特应性皮炎的方法，所述方法包括：
a.向所述母乳喂养的婴儿施用包含有效量的双歧杆菌的组合物，所述双歧杆菌选自：长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.
breve)、双叉双歧杆菌(B.bifidum)、假链双歧杆菌(B.
pseudocatenulatum)、球双歧杆菌(B.globosum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌(B.
reuteri)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、齿双歧杆菌(B.
dentium)、链双歧杆菌(B.catenulatum)、B.sp002742445、
B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌(B.scardovii)、B.
tissieri、细长双歧杆菌(B.subtile)、鸡双歧杆菌(B.
gallinarum)、小猪双歧杆菌(B.choerinum)、角双歧杆菌(B.
angulatum)、B.primatium、肌酸双歧杆菌(B.myosotis)、蒙古双歧杆菌(B.mongoliense)、反刍双歧杆菌(B.
merycicum)、B.lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌(B.pullorum)、费地双歧杆菌(B.
felsineum)、B.eulemuris、兔双歧杆菌(B.cuniculi)、B.
callitrichos_A、双乳双歧杆菌(B.biavatii)、B.anseris、B.
vansinderenii、B.sp900551485、B.sp003952945、B.
sp003952025、B.sp003952005、B.simiarum、假长双歧杆菌_C(B.pseudolongum_C)、B.parmae、B.margollesii、B.
kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌(B.
imperatoris)、环状双歧杆菌(B.cricetid)、B.catulorum、B.
callitrichidarum、动物双歧杆菌(B.animalis)、B.aesculapii、以及它们的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述双歧杆菌为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种、长双歧杆菌婴儿亚种以及它们的组合的长双歧杆菌亚种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌为婴儿双歧杆菌(B.infantis)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌混合到母乳中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳、婴儿代乳品或水混合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是大于50％母乳喂养的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中将所述双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中向所述母乳喂养的婴儿施用约50亿CFU至约150亿CFU的双歧杆菌。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌每日施用一次。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前12周之前施用。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌在出生的前2周内首次施用并直到出生的第12周。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿具有增加的发展特应性疾病的风险。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌包含菌株EVC001。
18.一种预防、延迟或改善具有至少一个患有特应性疾病病史的一级亲属的母乳喂养婴儿的特应性皮炎的方法，所述方法包括：
a.向所述母乳喂养的婴儿每日一次施用有效量的与母乳混合的婴儿双歧杆菌，
其中所述母乳喂养的婴儿是至少90％母乳喂养的，并且其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。
19.根据权利要求18的方法，其中所述婴儿双歧杆菌包含菌株EVC001。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中在将所述婴儿双歧杆菌施用于所述母乳喂养的婴儿之前，将所述婴儿双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳或婴儿代乳品混合。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中向所述母乳喂养的婴儿施用约80亿CFU的婴儿双歧杆菌。
24.根据权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌每日施用一次直到出生的第12周。
25.一种预防、延迟或改善母乳喂养的婴儿的特应性疾病的方法，所述特应性疾病选自食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘以及它们的组合，所述方法包括向所述婴儿施用包含有效量的双歧杆菌的组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中给予所述母乳喂养的婴儿的所述双歧杆菌选自：长双歧杆菌、短双歧杆菌、双叉双歧杆菌、假链双歧杆菌、球双歧杆菌、青春双歧杆菌、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌、假长双歧杆菌、齿双歧杆菌、链双歧杆菌、B.
sp002742445、B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌、B.tissieri、细长双歧杆菌、鸡双歧杆菌、小猪双歧杆菌、角双歧杆菌、B.
primatium、肌酸双歧杆菌、蒙古双歧杆菌、反刍双歧杆菌、B.
lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌、费地双歧杆菌、B.eulemuris、兔双歧杆菌、B.
callitrichos_A、双乳双歧杆菌、B.anseris、B.vansinderenii、B.
sp900551485、B.sp003952945、B.sp003952025、B.sp003952005、B.
simiarum、假长双歧杆菌_C、B.parmae、B.margollesii、B.
kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌、环状双歧杆菌、B.
catulorum、B.callitrichidarum、动物双歧杆菌、B.aesculapii、以及它们的组合。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种、长双歧杆菌婴儿亚种以及它们的组合的长双歧杆菌亚种。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌为婴儿双歧杆菌。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌混合到母乳中。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳、婴儿代乳品或水混合。
33.根据权利要求25-32中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是大于50％母乳喂养的。
34.根据权利要求25-33中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。
35.根据权利要求25-34中任一项所述的方法，其中将所述双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。
36.根据权利要求25-35中任一项所述的方法，其中向所述母乳喂养的婴儿施用约50亿CFU至约150亿CFU的双歧杆菌。
37.根据权利要求25-36中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌每日施用一次。
38.根据权利要求25-37中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。
39.根据权利要求25-38中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前12周之前施用。
40.根据权利要求25-39中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌在出生的前2周内首次施用并直到出生的第12周。
41.根据权利要求25-40中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿具有增加的发展特应性疾病的风险。
42.根据权利要求25-41中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌包含菌株EVC001。
43.一种改善母乳喂养婴儿的婴儿肠绞痛、婴儿睡眠或婴儿人体测量学的方法，所述方法包括向所述婴儿施用包含有效量的双歧杆菌的组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中给予所述母乳喂养的婴儿的所述双歧杆菌选自：长双歧杆菌、短双歧杆菌、双叉双歧杆菌、假链双歧杆菌、球双歧杆菌、青春双歧杆菌、B.moukalabense、罗伊氏双歧杆菌、假长双歧杆菌、齿双歧杆菌、链双歧杆菌、B.
sp002742445、B.callitrichos、苏卡鲁道维伊双歧杆菌、B.tissieri、细长双歧杆菌、鸡双歧杆菌、小猪双歧杆菌、角双歧杆菌、B.
primatium、肌酸双歧杆菌、蒙古双歧杆菌、反刍双歧杆菌、B.
lemurum、B.stellenboschense、B.scaligerum、B.saguini、小鸡双歧杆菌、费地双歧杆菌、B.eulemuris、兔双歧杆菌、B.
callitrichos_A、双乳双歧杆菌、B.anseris、B.vansinderenii、B.
sp900551485、B.sp003952945、B.sp003952025、B.sp003952005、B.
simiarum、假长双歧杆菌_C、B.parmae、B.margollesii、B.
kashiwanohense_A、B.italicum、不动双歧杆菌、环状双歧杆菌、B.
catulorum、B.callitrichidarum、动物双歧杆菌、B.aesculapii、以及它们的组合。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、B.kashiwanohense、以及它们的组合。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述双歧杆菌为选自长双歧杆菌长亚种、长双歧杆菌猪亚种、长双歧杆菌婴儿亚种以及它们的组合的长双歧杆菌亚种。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌为婴儿双歧杆菌。
48.根据权利要求43-47中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌混合到母乳中。
49.根据权利要求43-48中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌混合到婴儿代乳品中。
50.根据权利要求43-49中任一项所述的方法，其中在向所述母乳喂养的婴儿施用所述双歧杆菌之前，将所述双歧杆菌与约3mL至约5mL的母乳、婴儿代乳品或水混合。
51.根据权利要求43-50中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是大于50％母乳喂养的。
52.根据权利要求43-51中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿是纯母乳喂养的。
53.根据权利要求43-52中任一项所述的方法，其中将所述双歧杆菌以粉末形式与乳糖混合。
54.根据权利要求43-53中任一项所述的方法，其中向所述母乳喂养的婴儿施用约50亿CFU至约150亿CFU的双歧杆菌。
55.根据权利要求43-54中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌每日施用一次。
56.根据权利要求43-55中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前2周内首次施用。
57.根据权利要求43-56中任一项所述的方法，其中所述婴儿双歧杆菌在出生的前12周之前施用。
58.根据权利要求43-57中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌在出生的前2周内首次施用并直到出生的第12周。
59.根据权利要求43-58中任一项所述的方法，其中所述母乳喂养的婴儿具有增加的发展特应性疾病的风险。
60.根据权利要求43-59中任一项所述的方法，其中所述双歧杆菌包含菌株EVC001。
CN202180079062.4A 2020-11-24 2021-11-22 预防、延迟或改善特应性疾病的方法 Pending CN116744950A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063117562P 2020-11-24 2020-11-24
US63/117,562 2020-11-24
PCT/IB2021/060830 WO2022112927A1 (en) 2020-11-24 2021-11-22 Methods of preventing, delaying or ameliorating atopic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116744950A true CN116744950A (zh) 2023-09-12

Family

ID=79018944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180079062.4A Pending CN116744950A (zh) 2020-11-24 2021-11-22 预防、延迟或改善特应性疾病的方法

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4251183A1 (zh)
JP (1) JP2023550962A (zh)
KR (1) KR20230113344A (zh)
CN (1) CN116744950A (zh)
AU (1) AU2021388018A1 (zh)
CA (1) CA3202748A1 (zh)
MX (1) MX2023006086A (zh)
WO (1) WO2022112927A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024091672A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods of preventing, delaying or ameliorating pediatric atopic disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI110668B (fi) * 2000-06-20 2003-03-14 Aboatech Ab Oy Probioottien käyttö atooppisten sairauksien primaariseen ehkäisyyn
WO2006091103A2 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 N.V. Nutricia Nutritional composition with probiotics
WO2018202657A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Nestec S.A. Treatment of infant colic

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022112927A1 (en) 2022-06-02
KR20230113344A (ko) 2023-07-28
EP4251183A1 (en) 2023-10-04
JP2023550962A (ja) 2023-12-06
CA3202748A1 (en) 2022-06-02
AU2021388018A1 (en) 2023-07-20
MX2023006086A (es) 2023-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dissanayake et al. Skin care and synbiotics for prevention of atopic dermatitis or food allergy in newborn infants: a 2× 2 factorial, randomized, non-treatment controlled trial
Nauta et al. Relevance of pre-and postnatal nutrition to development and interplay between the microbiota and metabolic and immune systems
Arslanoglu et al. Early Neutral Prebiotic Oligosaccharide Supplentation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life
EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) Guidance on the scientific requirements for health claims related to the immune system, the gastrointestinal tract and defence against pathogenic microorganisms
Xiao et al. Probiotics maintain intestinal secretory immunoglobulin A levels in healthy formula-fed infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled study
KR102303587B1 (ko) 건선의 치료 및/또는 예방에서의 프로바이오틱스의 용도
US20230048705A1 (en) Use of probiotics in the treatment and/or prevention of atopic dermatitis
Fiocchi et al. Current use of probiotics and prebiotics in allergy
CN110913879A (zh) 乳酸菌用以治疗或预防产后抑郁症和产后焦虑症中至少一种的用途
Yan et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial assessing the oral administration of a heat-treated Lactobacillus paracasei supplement in infants with atopic dermatitis receiving topical corticosteroid therapy
KR20170005806A (ko) 신생아 마이크로바이옴 보충
Manzano et al. Safety and tolerance of three probiotic strains in healthy infants: A multi-centre randomized, double-blind, placebo-controlled trial
US20130302298A1 (en) Treatment and prevention of eczema
CN116987608A (zh) 一种益生菌组合物及其在制备抑郁症并发腹泻型肠易激综合症药物中的应用
CN116744950A (zh) 预防、延迟或改善特应性疾病的方法
Yamashita et al. Intake safety of Lactobacillus helveticus SBT2171 and its effects on nasal and ocular symptoms associated with mites and house dust: An open-label study and a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study
CN115068591B (zh) 一种包含骨桥蛋白的益生菌组合物
Ren et al. Safety and tolerance of Lacticaseibacillus paracasei N1115 in caesarean-born young children: a randomised, placebo-controlled trial
KR20200096263A (ko) 밀 민감증을 치료하기 위한 hmo 혼합물
CN112654358A (zh) 用于缓解肠易激综合征和用于缓解其它胃肠道疾病的乳酸杆菌组合
Riedel Clinical significance of Bifidobacteria
WO2023233331A1 (en) Combination method for treating or preventing childhood atopic disease
Naaktgeboren Effects of maternal probiotic exposure during pregnancy and lactation on the mother and infant.
JP2019502736A (ja) 経表皮水分損失を予防又は低減するための組成物
Ayar et al. The Effect of Probiotic Supplements on C-Reactive Protein, Lipid Profile and Body Composition in Elite Greco-Roman Wrestlers

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40099244

Country of ref document: HK