KR20230113344A - 아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법 - Google Patents
아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
증가된 아토피성 질환 발병 위험을 갖는 모유수유 영아에서 아토피성 피부염을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 조성물 및 방법이 제공되며, 방법은 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 모유수유 영아에게 투여하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 대체로 아토피성 피부염과 같은 아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법에 관한 것이며, 특히 유효량의 비피도박테리움(Bifidobacterium)을 포함하는 조성물을 모유수유 영아에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
아토피성 질환은 면역계가 대체로 무해한 것으로 간주되는 일반적인 환경 알레르겐에 대해 면역글로불린을 발생시키는 질환의 부류이다. 아토피성 질환의 일례는 아토피성 피부염("AD")이다. 아토피성 습진으로도 알려진 AD는 아동기에서 빈번하게 발생하는 만성 염증성 알레르기성 피부 장애이다. AD는 습진성 병변, 즉, 발진, 수포, 및 딱지가 있는 홍반성 반을 특징으로 하며, 이는 만성인 경우 심한 가려움증과 함께 열창 및 태선화를 동반한 인설이 된다.
AD는 가장 흔한 소아 알레르기성 질환으로 최대 30%의 어린이에게 영향을 준다. AD의 발병률은 영아기에 최고조에 달하지만, 일반적으로 성인기까지 지속되고/지속되거나 반복된다. 다수의 국소 치료제(로션, 연고 등)가 있지만, 습진을 완전히 치료할 수 있는 것은 없다. 따라서, 영아의 아토피성 피부염(뿐만 아니라 다른 아토피성 질환)의 발병을 예방하고/예방하거나, 지연시키고/지연시키거나, 호전시키는 데 효과적인 치료제가 지속적으로 필요하다.
따라서, 본 발명의 일 태양은 모유수유 영아에서 아토피성 피부염을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 실시 형태에서, 방법은 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 모유수유 영아에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 롱검(longum), 수이스(suis), 인판티스(infantis), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검 아종이다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 비. 인판티스이다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 모유에 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 영아 포뮬러(formula)에 혼합된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유, 영아 포뮬러 또는 물과 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 모유수유 영아는 50% 초과로 모유수유된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 모유수유 영아는 전적으로 모유수유된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태이다. 하나 이상의 실시 형태에서, 약 50억 내지 약 150억 CFU의 비피도박테리움이 모유수유 영아에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 비. 인판티스는 1일 1회 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 첫 12주 전에 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 모유수유 영아는 증가된 아토피성 질환의 발병 위험을 갖는다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 균주 EVC001을 포함한다.
다른 태양은 아토피성 질환의 병력이 있는 적어도 1명의 직계 가족(first-degree relative)이 있는 모유수유 영아에서 아토피성 피부염을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 모유와 혼합된 유효량의 비. 인판티스를 모유수유 영아에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하며, 모유수유 영아는 적어도 90%로 모유수유되고, 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여된다.
일부 실시 형태에서, 비. 인판티스는 균주 EVC001을 포함한다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스를 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비. 인판티스는 약 3 내지 약 5 mL의 모유 또는 영아 포뮬러와 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 모유수유 영아는 전적으로 모유수유된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 락토오스와 혼합된 분말 형태이다. 일부 실시 형태에서, 80억 CFU의 비. 인판티스가 모유수유 영아에게 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 12주차까지 1일 1회 투여된다.
다른 태양은 모유수유 영아에서 식품 알레르기, 알레르기성 비염, 천식 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 상기 모유수유 영아에 대한 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 롱검, 수이스, 인판티스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검 아종이다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 비. 인판티스이다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 모유에 혼합된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 영아 포뮬러에 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유, 영아 포뮬러 또는 물과 혼합된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 모유수유 영아는 50% 초과로 모유수유된다. 일부 실시 형태에서, 모유수유 영아는 전적으로 모유수유된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태이다. 일부 실시 형태에서, 약 50억 내지 약 150억 CFU의 비피도박테리움이 모유수유 영아에게 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 1일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 첫 12주 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 모유수유 영아는 증가된 아토피성 질환의 발병 위험을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 균주 EVC001을 포함한다.
다른 태양은 모유수유 영아에서 영아 산통(infantile colic), 영아 수면 또는 영아 안트로포메트릭스(anthropometrics)를 개선하는 방법에 관한 것으로, 방법은 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 상기 모유수유 영아에 대한 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 롱검, 수이스, 인판티스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검 아종이다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 비. 인판티스이다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 모유에 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 영아 포뮬러에 혼합된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유, 영아 포뮬러 또는 물과 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 모유수유 영아는 50% 초과로 모유수유된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 모유수유 영아는 전적으로 모유수유된다. 일부 실시 형태에서, 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태이다. 하나 이상의 실시 형태에서, 약 50억 내지 약 150억 CFU의 비피도박테리움이 모유수유 영아에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 비. 인판티스는 1일 1회 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비. 인판티스는 생후 첫 12주 전에 투여된다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여된다. 일부 실시 형태에서, 모유수유 영아는 증가된 아토피성 질환의 발병 위험을 갖는다. 하나 이상의 실시 형태에서, 비피도박테리움은 균주 EVC001을 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징과 이점은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 쉽게 명백할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어"유효량"은 원하는 효과를 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 용어"안전한 양"은 심각한 부작용을 피하기에 충분히 적은 양을 의미한다. 화합물, 추출물, 또는 조성물의 안전한 및/또는 유효한 양은, 예를 들어 최종 사용자의 연령, 건강 및 환경적인 노출, 치료의 지속시간 및 유형, 사용되는 특정 추출물, 성분 또는 조성물, 이용되는 특정한 약학적으로 허용가능한 담체, 및 유사한 요인에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 성분이 "본질적으로 없는 또는 "실질적으로 없는"은 0.1 중량% 미만, 또는 0.01 중량% 미만의 성분을 함유하거나, 성분을 전혀 함유하지 않음을 의미한다.
본 발명의 일 태양은 아토피성 질환 발병 위험이 증가된 모유수유 영아에서 아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 모유수유 영아에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 태양은 아토피성 질환 발병 위험이 증가된 모유수유 영아에서 아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 데 있어서 비피도박테리움의 용도에 관한 것이다. 아토피성 질환은 식품 알레르기, 알레르기성 비염, 천식, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 아토피성 질환은 아토피성 피부염일 수 있다.
결함이 있는 표피 피부 장벽 기능, T-세포 활성화, 및 피부 공생 미생물의 디바이오시스(dysbiosis)의 조합으로 인해 발생하는 AD는 소위 "아토피 행진(atopic march)"에서 다른 아토피성 질환, 예를 들어, 식품 알레르기, 천식, 및 알레르기 비염의 발병에 선행할 수 있다. 습진성 피부를 통한 경피성 알레르기성 감작으로 인해, AD가 있는 어린이의 약 1/3에서 식품 알레르기가 발생한다. 실제로, 식품 알레르기와 관련된 독특한 AD 엔도타입(endotype)이 확인되었고, 이는 콜라겐 발현의 변화를 동반한 변경된 말단 표피 분화, T-헬퍼 2(Th2) 면역 전사체, 불량한 피부 장벽 기능, 및 경피성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 콜로니화 및 감염에 대한 소인을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 태양은 아토피성 질환 발병 위험이 증가된 모유수유 영아에서 영아 산통, 영아 수면 또는 영아 안트로포메트릭스를 개선하는 방법에 관한 것으로, 방법은 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 태양은 아토피성 질환 발병 위험이 증가된 모유수유 영아에서 영아 산통, 영아 수면 장애 또는 안트로포메트릭스를 개선하는 데 있어서 비피도박테리움의 용도에 관한 것이다.
상기 병태들 중 임의의 것과 관련된 개선 또는 호전은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 아토피성 피부염의 중증도의 개선은 하기에 추가로 정의되는 습진 면적 및 중증도 지수(Eczema Area and Severity Index; EASI)를 사용하여 측정될 수 있다. 영아 산통의 개선은 Rome IV 기준(하기에 정의됨)을 덜 충족함에 의해 또는 울음 또는 보챔 이벤트의 감소에 의해 표시될 수 있다. 영아 수면의 개선은 BISQ-R 점수(하기에 추가로 논의됨)를 사용하거나 수면 개시 잠복기, 밤에 깨는 횟수 및 지속 시간, 가장 긴 수면 시간, 총 야간 수면 등과 같은 하나 이상의 수면 패턴 이벤트의 감소에 의해 측정될 수 있다. 비피도박테리움으로 처리되지 않은 영아의 병태와 관련하여 개선 또는 호전이 있을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아토피성 질환 발병 위험 증가"는 아토피성 질환의 병력이 있는 1명의 직계 가족(즉, 모친-보고되고 의사-진단된 AD, 알레르기성 비염, 또는 천식이 있는 친부모 또는 친형제자매)이 있는 영아를 지칭한다. 영아는 자연분만에 의해 또는 C-섹션을 통해 출생될 수 있다.
놀랍게도, AD, 기타 아토피성 질환의 발병률, 영아 산통, 영아 수면, 또는 영아 안트로포메트릭스가 모유수유 중인 영아에서도 영향을 받을 수 있는 것으로 밝혀졌다. AD의 가장 큰 위험 인자는 아토피성 질환의 가족력으로, 한쪽 부모에 아토피성 질환이 있는 경우 질환의 위험은 50% 증가하고, 한쪽 부모에 AD가 있는 경우 위험이 300% 증가한다. AD에 대한 유전적 감수성은 피부 장벽 기능을 손상시키는 피부 중간 필라멘트 필라그린(FLG) 유전자의 반우성 기능 상실 돌연변이 및 염색체 5q31.1의 Th2 사이토카인 클러스터 유전자좌를 포함한 여러 유전자좌에서 발생한다. 생애초기 결정인자는 AD를 비롯한 아토피성 질환의 발생에서 역할을 한다. 장내 마이크로바이옴은 알레르기성 질환과 관련된 조절장애 반응에 대해 건강한 면역계를 발달시키고 조절하는 데 있어서 중추적인 역할을 하기 때문에 아동기-발병 AD와 알레르기의 발생에 큰 영향을 미친다. 신생아 및 영아 장내 마이크로바이옴 및 AD에 대한 연관 연구는 신생아기에서 감소된 다양성 및 증가된 분변 박테로이다세아에(Bacteroidaceae) 및 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 농도를 갖는 변경된 장내 미생물 마이크로바이옴을 보여주었다. 반대로, 비피도박테리아세아에(Bifidobacteriaceae) 및 락토바실라세아에(Lactobacillaceae)의 상대적으로 적은 양이 AD의 발생과 관련이 있다.
지금까지 당업계에서 수행된 연구의 결과는 일관되지 않았으며, 전부는 아니지만 일부 연구에서 프로바이오틱스가 AD의 발병률 및 중증도를 감소시켰다. AD의 병리생리학은 피부 장벽 기능장애의 요소(일부 경우, FLG 유전자에서의 매개된 기능 상실 돌연변이), 세포 매개 면역 반응의 변경, IgE 매개 과민성, 및 환경 요인을 포함하는 복잡하고 다인성이다. 장 마이크로바이옴은 장-피부 축의 주요 조절인자들 중 하나로서 피부와 통신하며, 예를 들어, 장 마이크로바이옴은 순환으로 들어갈 수 있는 분비된 인자 또는 대사산물의 생성을 통해 선천 면역 및 적응 면역 둘 모두에 영향을 미칠 수 있고, 그에 따라 전신 효과를 유도할 수 있다. 이 연결은 상피-분화 및 면역조절을 지원함으로써 피부 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 반대로, 장 마이크로바이옴은 건선 및 AD를 포함한 피부의 염증성 장애의 병리생리학에 관여한다.
결과의 가변성에 기여하는 것은 시험 설계, 연구 집단, 및 진단 기준의 이질성, 및 모든 경우에 영아 장에 콜로니를 형성하거나 영아 면역 훈련에 영향을 미치는 것으로 입증되지 않은 다양한 프로바이오틱스의 사용이다.
임의의 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 생애 초기의 비. 인판티스 또는 유사한 비피도박테리움에 의한 장의 우세한 콜로니화가 위험에 처한 영아의 생후 첫 해에 면역조절을 촉진하고 AD 발병 위험을 감소시킬 것이라고 생각된다.
영아의 장은 출생 전에 무균 상태이고, 후속적으로 발달하는 마이크로바이옴은 영아가 어떻게 태어나고 모유수유를 받는지 여부에 따라 크게 영향을 받는다. 일반적으로 제왕절개(C-섹션)를 통해 태어난 영아는 산도를 통과하지 않기 때문에 자연 분만된 영아와 다른 장 마이크로바이옴 프로파일을 발달시키는 것으로 생각된다. 대신에, C-섹션 영아는 주변 환경의 박테리아에 노출될 가능성이 더 높다. 추가적으로, 모유 자체는 프로바이오틱 특성을 가지며, 비피도박테리아세에 및 락토바실라세아에 성장을 자극하는 데 도움이 되는 올리고당을 함유한다. 따라서, 영아에게 모유수유를 하는 것이 영아가 어떻게 태어났는지에 관계없이 영아의 마이크로바이옴 프로파일을 이상적인 프로파일로 복원하는 데 도움이 될 것으로 예상될 것이다.
비피도박테리움
비피도박테리움은 인간을 포함한 포유동물의 위장관, 질, 및 구강에 상주하는 그람-양성 혐기성 박테리아의 속이다. 적합한 비피도박테리움은 적어도 하나의 인간 모유 올리고당(HMO) 유전자 클러스터를 갖는 것일 수 있다. 비피도박테리움은 비. 인판티스와 유사한 것일 수 있다. 비피도박테리움은 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 비피도박테리움은 비. 롱검일 수 있다. 비피도박테리움은 롱검, 수이스 및 인판티스로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검의 아종일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비피도박테리움 인판티스" 또는 "비. 인판티스"는 비피도박테리움 롱검의 아종인 subsp. 인판티스를 지칭하고자 한다. 비. 인판티스는 균주 EVC001을 포함할 수 있다. 비. 인판티스는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 단리되고 배양될 수 있다.
비. 인판티스는 하나 이상의 다른 프로바이오틱스(즉, 건강상의 이점이 있는 다른 박테리아)와 공동 투여될 수 있다. 다른 프로바이오틱스는 락토바실러스(Lactobacillus), 락티카이세이바실러스(Lacticaseibacillus) 및 비피도박테리움 속으로부터 선택된 균주일 수 있다. 비피도박테리움 종의 예에는 비. 인판티스, 비. 롱검(비. 인판티스 이외의 아종), 비. 브레베, 비. 카테눌라툼, 비. 아돌레센티스, 비. 아니말리스. 비. 갈리쿰, 비. 락티스, 비. 슈도카테눌라툼 및 비. 비피둠의 다른 균주가 포함된다. 락토바실러스 균주의 예에는 엘. 파라카세이(L. paracasei), 엘. 액시도필러스(L. acidophilus), 엘. 존소니(L. Johnsonii), 엘. 델부루엑키(L. delbrueckii), 엘. 크리스파투스(L. crispatus), 엘. 가세르(L. gasser), 엘. 제아에(L. zeae) 및 이들의 조합이 포함된다. 락티카세이바실러스의 예에는 엘. 카세이(L. casei), 엘. 람노수스(L. rhamnosus) 및 이들의 조합이 포함된다. 다른 프로바이오틱스는 락티플란티바실러스 플란타룸(Lactiplantibacillus plantarum),리모실락토바실러스 퍼멘툼(Limosilactobacillus fermentum) 및 리길락토바실러스 살리바리우스(Ligilactobacillus salivarius)를 포함한다. 대안적으로, 비피도박테리움은 임의의 다른 프로바이오틱스 없이 투여될 수 있다. 즉, 비피도박테리움은 임의의 다른 프로바이오틱스가 본질적으로 없도록 제형화될 수 있다.
영아의 장 마이크로바이옴 프로파일은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 비피도박테리움에 의한 콜로니화를 결정하기 위해 시험되고 모니터링될 수 있다. 대변 샘플이 그러한 방법에 사용될 수 있다.
조성물
비피도박테리움은 사용이 쉽고 일관된 투여를 가능하게 하는 조성물로 제형화될 수 있다. 비피도박테리움 생산으로부터의 발효 생성물은 농축되고 동결 건조되어 농축된 분말을 제공할 수 있다. 조성물은 건조 중량 그램당 약 100만, 5억, 10억, 20억, 30억, 40억, 50억, 60억, 70억, 80억, 90억, 100억 또는 120억 내지 약 80억, 90억, 100억, 200억, 300억, 400억, 500억, 600억, 700억, 800억, 900억, 1000억, 2000억, 2500억 또는 5000억 콜로니 형성 단위(CFU)의 비피도박테리움을 함유할 수 있다.
비피도박테리움은 또한 올리고당을 사용하여 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "올리고당"은 2 내지 20개, 2 내지 10개, 3 내지 20개 또는 3 내지 10개의 단당류 단위를 함유하는 당류 중합체를 지칭한다. 올리고당은 포유동물의 젖(예를 들어, 인간 또는 소)에서 발견되는 것일 수 있다. 올리고당은 합성될 수 있다.
비피도박테리움을 함유하는 조성물은 또한 보조 성분을 함유할 수 있다. 그러한 보조 성분은 당업계에서 일반적으로 사용되는 것으로, 대사산물, 유동제 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 유동제의 예에는 전분, 이산화규소, 셀룰로오스, 중탄산나트륨, 규산칼슘 등이 포함된다. 보조 성분은 또한 젖 단백질 또는 성분일 수 있다. 보조 성분은 락토오스를 포함할 수 있다. 즉, 그러한 예에서, 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태이다.
조성물의 최종 형태는 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 전술한 바와 같이, 비피도박테리움은 분말로서 건조된 형태(예를 들어, 분무 건조 또는 동결 건조된 형태)일 수 있다. 상기 분말은 패킷, 사셰, 정제, 식료품, 캡슐, 로젠지, 정제, 현탁액, 건조 형태 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시 형태에 따른 적합한 비피도박테리움 제품은 BioSystems(미국 캘리포니아주 데이비스 소재)로부터 입수가능한 Evivo® 프로바이오틱이며, 이는 락토오스와 함께 공동 제형화된 80억 CFU의 비. 인판티스(EVC001)를 함유하는 사셰에 포장되어 있다.
비피도박테리움의 투여
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여"는 영아에게 영양공급(feeding)의 일부로서 주어진 용량의 비피도박테리움을 제공함(즉, 이는 식품 보충제로 사용됨)을 지칭한다. 비피도박테리움은 영아에게 비피도박테리움을 투여하기 전에 모유, 영아 포뮬러, 물 또는 식품을 포함한 영아가 섭취할 수 있는 임의의 매체와 혼합될 수 있다. 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 모유에 혼합될 수 있다. 대안적으로, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 영아 포뮬러에 혼합될 수 있다. 비피도박테리움은 영아가 비피도박테리움을 완전히 혼입할 수 있고 영아가 여전히 비피도박테리움의 전체 용량을 섭취할 가능성이 있으며 섭취할 수 있도록 충분한 영아 포뮬러 또는 모유와 혼합된다. 따라서, 비피도박테리움을 모유수유 영아에게 투여하기 전에 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유 또는 영아 포뮬러와 혼합될 수 있다 비피도박테리움 조성물은 보울(bowl)에서 조성물을 매체(예를 들어, 영아 포뮬러, 모유, 물)와 단순히 교반하는 것(또는 혼합물을 얻기 위한 임의의 다른 적합한 수단)을 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 혼합될 수 있다. 이어서, 영아 포뮬러 또는 모유와 혼합된 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 영아에게 공급될 수 있다. 영아에게 영양공급하기 적합한 수단은 영양공급 주사기, 스푼, 또는 병의 사용을 포함한다. 비피도박테리움은 영아가 배고플 가능성이 높을 때 영아에게 영양공급하기 전에 투여될 수 있으며, 이는 영아가 전체 용량을 섭취할 가능성을 높일 것으로 생각된다.
용량 및 투여 빈도는 원하는 대로 선택될 수 있다. 예를 들어, 비피도박테리움은 1일 1회 투여될 수 있다. 그러한 예에서, 1일 1회 용량은 약 50억 내지 150억 또는 약 80억 CFU를 함유할 수 있다. 원하는 총 용량을 더 적은 용량으로 분할하는 것이 또한 고려된다. 예에는 하루 전체에 걸쳐 수회(예를 들어, 하루당 2, 3, 4 또는 5회)로 더 적은 용량이 포함될 수 있다.
하루당 주어진 총 용량은 약 100만, 5억, 10억, 20억, 30억, 40억, 50억, 60억, 70억, 80억, 90억, 100억 또는 120억 내지 약 80억, 90억, 100억, 200억, 300억, 400억, 500억, 600억, 700억, 800억, 900억, 1000억, 2000억, 2500억 또는 5000억 콜로니 형성 단위(CFU) 범위의 비피도박테리움일 수 있다. 하루당 주어진 총 용량은 약 50억 내지 약 150억 CFU 범위일 수 있거나, 약 80억 CFU일 수 있다. 그러한 총 용량 값은 하나의 용량으로 주어질 수 있다.
비피도박테리움은 생후 1, 2, 3, 4, 5, 6일차 또는 첫 주에 시작하거나, 생후 첫 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 내에 시작하거나, 생후 첫 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월에 시작하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "생후"는 출생 후를 의미한다. 일단 시작하면, 비피도박테리움은 생후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주차까지 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월차까지 계속 투여될 수 있다. 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여될 수 있다. 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여될 수 있다.
영아는 모유수유 영아일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모유수유"는 영아가 인간 모유로부터 영양분의 적어도 일부를 얻음을 의미한다. 영아는 젖을 먹을 수 있거나 모유를 유축하여(예를 들어, 펌핑하거나 손으로 유축하여) 영아에게 줄 수 있다. 모유수유 영아는 적어도 약 50, 60, 75, 80, 90% 또는 95%로 모유수유될 수 있다. 영아의 나머지 영양분은 영아 포뮬러 또는 다른 식품으로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, 모유수유 영아는 전적으로 모유수유될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전적으로 모유수유됨"은 비피도박테리움과 혼합하여 영아에게 투여하기 위한 목적으로만 소량의 영아 포뮬러가 사용될 수 있는 경우를 제외하고는 영아가 영아 포뮬러를 제공받지 않음을 의미한다. 의약품, 비피도박테리움 조성물, 또는 비피도박테리움 등을 전달하는 데 사용되는 임의의 매체를 포함한 생후 첫 3개월 동안의 다른 공급원으로부터의 임의의 칼로리 기여는 무시할 수 있는 것으로 간주된다.
전술한 상세한 설명이 본 발명의 예시적인 실시 형태를 나타내고 있지만, 본 발명의 사상과 범주를 벗어남이 없이 다양한 추가, 변경 및 대체가 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 특히, 본 발명의 사상 또는 본질적인 특징으로부터 벗어남이 없이, 본 발명이 다른 특정 형태, 구조, 배열, 비율로 그리고 다른 요소, 물질, 및 구성요소로 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 구조, 배열, 비율, 물질, 및 구성요소의 많은 변경을 갖고서 사용될 수 있고, 다르게는 본 발명의 원리로부터 벗어남이 없이 특정 환경 및 작동 요건에 맞추어 특별히 개조된 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 따라서, 현재 개시된 실시 형태는 모든 측면에서 예시적이고 비제한적인 것으로 간주되어야 하고, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지며 전술한 설명에 한정되지 않는다. 청구범위에서, 용어 "포함한다/포함하는"은 다른 요소 또는 단계의 존재를 배제하지 않음이 이해될 것이다. 또한, 단수형 언급은 복수형을 배제하지 않는다. 용어 부정관사("a", "an"), "제1", "제2" 등은 복수형을 배제하지 않는다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하며, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정될 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에서의 정량적 표현의 일부는 약 X의 양 내지 약 Y의 양의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 범위는 언급된 상한 및 하한으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 약 X의 양 내지 약 Y의 양의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
모든 백분율, 부(part) 및 비는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 열거된 성분들에 관여하는 그러한 모든 중량은 기재된 특정 성분의 수준을 기준으로 하며, 이에 따라, 달리 명시되지 않는 한, 구매가능한 재료 내에 포함될 수 있는 부산물 또는 담체를 포함하지 않는다.
예상 실시예
이 임상 시험은 출생 후 14일 이내에 시작하여 12주 동안 계속되는 비. 인판티스(균주 EVC001; 미국 캘리포니아주 데이비스 소재 Evolve BioSystems, Inc.) 보충의 임상 및 면역학적 효과를 조사할 것이다. 무작위배정, 위약-대조 실험 연구는 연구 개입 이외의 요인으로부터 알려진 교란 효과를 줄이거나 제거하는 것을 목표로 한다.
따라서, 이러한 유형의 연구 설계는 연구 개입(이 경우, 연구 보충제(Study Supplement))과 연구 종점 간의 인과 관계를 시험할 수 있기 때문에 엄격한 것으로 간주된다.
목적:
이 연구의 주요 목적은 AD 발병 위험이 있는 건강한 모유수유 영아에서 생후 첫 해 동안 의사-진단 AD의 누적 발병률에 대한 비. 인판티스(EVC001) 대 위약 보충의 효과를 평가하는 것이다. 이 연구의 2차 목적은 AD 발병 위험이 있는 건강한 모유수유 영아에서 하기에 대한 비. 인판티스(EVC001) 대 위약 보충의 효과를 평가하는 것이다:
추가 시점에서 AD의 누적 발병률
AD 발병까지의 시간
영아 장의 비. 인판티스 콜로니화
AD가 있는 대상체에 대한 AD 중증도
이 연구의 추가 목적은 다음과 같다:
1) AD 발병 위험이 있는 건강한 모유수유 영아에서 하기에 대한 비. 인판티스(EVC001) 대 위약 보충의 효과를 평가하는 것:
AD 이외의 아토피성 질환(식품 알레르기, 알레르기성 비염, 천식)의 발병률
알레르기성 감작
장 및 피부 마이크로바이옴
피부 면역학적 바이오마커 프로파일
영아 산통의 발생률
영아 수면
영아 안트로포메트릭스
기준선 산모 장 마이크로바이옴과 영아 장 마이크로바이옴의 발달 사이의 관계
2) 1년까지 AD를 발병하지 않는 영아와 비. 인판티스(EVC001) 보충 그룹 및 위약 보충 그룹에서 AD를 발병하는 영아 사이의 마이크로바이옴 및 면역학적 프로파일을 특징화하고 비교하는 것.
3) 비. 인판티스(EVC001) 보충 그룹 및 위약 보충 그룹에서 면역 반응자 표현형을 결정하는 것.
4) 보충제 개입 혜택과 관련된 해당 유전자 프로파일을 확인하는 것.
개요
이 연구는 무작위배정, 이중-맹검, 위약-대조, 2-아암, 병렬-그룹(그룹 1 및 2) 연구이다. 연구는 현재 모유수유 중인 아토피성 질환 병력이 있는 적어도 1명의 직계 가족(즉, 모친-보고되고 의사-진단된 AD, 알레르기성 비염, 또는 천식이 있는 친부모 또는 친형제자매)이 있는 약 286명의 영아를 등록할 것이며, 산모는 적어도 12주(약 3개월) 동안 전적인 모유수유를 유지하려는 의도가 있다. 각각의 영아는 그/그녀의 친모("보호자(Caregiver)")의 감독 하에 연구에 참여할 것이다.
영아 적격성 평가는 생후 첫 14일 내에 수행될 것이다. 적격 영아들은 등록되고, 위약(그룹 1) 또는 비. 인판티스(EVC001)(그룹 2)의 두 그룹 중 하나에 고르게(1:1) 무작위배정될 것이다. 무작위배정은 (상기 정의된 바와 같은) 관련 아토피성 질환의 병력이 있는 영아의 직계 가족의 수(1명 대 1명 초과)에 의해 계층화될 것이다. 모든 기준선 평가는 할당된 연구 보충제의 첫 번째 투여 전에 수행될 것이다.
할당된 연구 보충제의 투여는 0일째에 시작되어 12주 동안 계속될 것이다. 보호자는 적어도 이 12주 기간 동안 전적인 모유수유를 유지하기 위해 최선의 노력을 하도록 지시받을 것이며, 생후 첫 1년 동안 가능한 한 오랫동안 모유수유를 계속하도록 권장받을 것이다. 12주 보충 기간 후, 영아는 예정된 방문과 예정되지 않은 방문을 통해 104주차(약 2년)까지 추적될 것이다.
하위-연구는 장내 마이크로바이옴, 빈도, 및 말초 순환에서의 특정 면역 세포의 기능, 순환 사이토카인 프로파일과 AD의 발병 사이의 가능한 관계를 평가하기 위해 주요 연구 집단(약 80 내지 100명의 대상체)의 하위 집합으로 계획된다.
대상체 선택 및 등록
적격성 기준은 프로토콜 절차가 적절한 것으로 간주되는 대상체를 선택하도록 설계된다. 영아 적격성은 신생아 생후 첫 14일 내에 평가될 것이다. 적격성의 초기 검증은 의료 자격이 없는 개인에 의해 수행될 수 있다.
영아의 포함 기준은 하기를 포함한다:
1) 연구 등록 시점(0일차)에 14일 이하의 신생아 남아 또는 여아.
2) 건강한 만삭아.
3) 아토피성 질환(즉, 모친-보고되고 의사-진단된 AD, 알레르기성 비염 또는 천식)의 병력이 있는 적어도 1명의 직계 가족(즉, 친부모 또는 친형제자매)이 있음.
4) 연구 등록 시점(0일차)에 모유수유가 확립되고, 산모는 12주 이상 동안 전적인 모유수유를 유지하려는 의도가 있음.
영아의 배제 기준은 하기를 포함한다:
1) 조산(36주[252일] 미만의 임신 기간).
2) 정상적인 영양공급의 확립 이외의 문제로 신생아실에 입원.
3) PI 또는 지명자(designee)의 의견에 따라 영아가 연구에 등록되거나 달리 연구 참여를 배제하는 경우 유의한 안전 문제를 발생시킬 기준선 질병/질환(예를 들어, 비정상적인 출생 체중) 또는 질병/병태 발병의 유의한 위험(산모/임신 정보 검토 기준)의 증거.
4) PI 또는 지명자의 의견에 따라 안전 문제를 일으키거나 달리 연구를 혼란스럽게 할 유의한 선천적 결함/합병증(예를 들어, 복벽 결함, 선천성 심장병).
5) 중증의 광범위한 피부 병태(예를 들어, 콜로디온).
6) PI 또는 지명자의 의견에 따라 장 또는 피부 마이크로바이옴을 유의하게 변경시킬 수 있는 의학적 질환(영아) 또는 산모의 약물/보충제 사용(예를 들어, 매일 또는 일상적인 항생제 또는 전신 항진균제).
7) 등록(0일차) 전에 프로바이오틱 또는 (a) 비피도박테리움 롱검-함유 프로바이오틱 보충제/우유/포뮬러를 섭취했음.
8) 등록(0일차) 전 48시간 이내에 하루당 100 mL 초과의 포뮬러를 섭취했음.
9) 의학적 병태(영아) 또는 모유수유를 배제할 산모 수술/상해/병태.
10) 대두 또는 유제품 단백질 섭취에 대한 알려진 영아 민감성 또는 불내성.
11) 인간 면역결핍 바이러스, 결핵, C형 간염, 또는 B형 간염에 의한 산모 감염.
12) PI 또는 지명자의 의견에 따라 보호자 및/또는 영아가 연구 프로토콜 요건을 준수할 수 없게 할 보호자 상태.
13) 쌍둥이 또는 다태아 출산.
연구 동안, 영아의 보호자는 영아가 적어도 12주차까지 전적으로 모유수유되도록 최선의 노력을 다할 것을 지시받고 생후 첫 1년 동안 가능한 한 오랫동안 모유수유를 계속하도록 권장받을 것이다. 보호자는 또한 제공된 지침과 훈련에 따라 12주 동안 1일 1회 영아에게 할당된 연구 보충제를 투여할 것이다. 보호자는, 예를 들어 항생제 관련 설사를 예방 또는 치료하거나 위장염을 치료하기 위해, HCP에 의해 구체적으로 처방되지 않는 한, 연구 첫 12주 동안(또는 더 긴 경우 모유수유 기간 동안) 프로바이오틱스의 일상적인 영아 섭취를 피하도록 지침을 받을 것이다. 보호자는 또한 영아가 연구 첫 24주 동안 임의의 프리바이오틱스 또는 임의의 비피도박테리움-함유 프로바이오틱 보충제/우유/포뮬러를 섭취하지 않도록 지시받을 것이다.
샘플 크기, 무작위배정/연구 보충제 할당 및 맹검
대략 200 내지 400명의 대상체가 비. 인판티스(EVC001) 또는 위약을 투여받기 위해 1:1 비로 무작위 할당될 것이다. 등록된 영아들은 무작위배정 스케줄에 따라 활성 또는 위약 보충 아암에 고르게(1:1) 무작위배정될 것이다. 영아는 아토피의 병력이 있는 직계 가족의 수(1명 대 1명 초과)에 의해 계층화될 것이다. 연구는 이중-맹검이므로, 보호자와 PI/지명자는 연구 보충제 할당을 알지 못한다.
연구 보충제의 정체 및 사용
아래 표 1에 나타낸 바와 같이, 하기 연구 보충제가 제공될 것이다:
[표 1]
활성 보충제는 사셰 형태이며 하기 성분을 갖는 Evolve BioSystems, inc.로부터 입수가능한 비. 인판티스 보충제인 Evivo® 프로바이오틱 분말이다: 용량당 정제된 락토오스, 비. 롱검 아종인 인판티스 EVC001. 각각의 사셰는 625 mg의 프로바이오틱 분말을 함유하며 80억 CFU의 비. 인판티스(EVC001)를 함유한다. 위약 사셰는 625 mg의 락토오스를 함유한다.
영아는 비. 인판티스(EVC001) 또는 매칭 위약 연구 보충제의 1회분(single-serving) 사셰의 내용물을 12주 동안 1일 1회 섭취할 것이다. 보충 시에, 1회분 사셰의 내용물이 제공된 저장소에서 대략 3 내지 5 mL의 유축되거나 펌핑된 모유 (또는 필요한 경우 영아 포뮬러)와 혼합될 것이다. 제공된 주사기를 사용하여, 영아가 전체 용량을 섭취하도록 혼합물이 영아의 입 옆으로 분배될 것이다.
연구 지속기간, 절차 및 평가 스케줄
영아 적격성 평가는 영아의 생후 14일 내에 수행될 것이다. 등록 및 무작위배정(0일차) 후, 연구 보충제는 0일차부터 12주까지 매일 투여될 것이다. 보호자는 12주 이상 동안 전적인 모유수유를 유지하기 위해 최선의 노력을 다하도록 지침을 받을 것이다. 12주 보충 기간 후, 연구 대상체는 이 104주(2년) 연구를 완료하기 위해 추가 92주 동안 추적될 것이다.
평가 도구 및 추가 연구 절차 세부사항
의료, 가족, 약물, 및 보충제 이력 설문:
스크리닝 시, 연구 담당자는 임신, 출산 및 모유수유 중의/로부터의 노출을 포함한 영아의 병력 및 약물/보충제 이력을 기록하기 위해 각 영아의 보호자와 면담하여 의료, 가족, 약물 및 보충제 이력 설문을 완료할 것이다. 설문은 또한 아토피성 질환 병력, 예를 들어 AD의 현재 또는 이전 병력(발병 연령 및 진단 검사의 세부사항을 포함함), 알레르기성 비염/고초열(알레르겐의 확인을 포함함), 천식, 식품 반응/알레르기(예컨대 식품 및 반응의 유형; 임의의 다른 공식 알레르기 검사의 세부사항), 기타 피부 병태, 또는 면역-매개 질환이 있는 영아의 직계 가족에 대한 모친-보고된 정보를 수집할 것이다.
AD의 진단:
연구 담당자에 의해 확인된 AD 가능성이 있는 영아는 평가 및 진단을 위해 숙련된 의사에 의해 평가될 것이다. 간략하게 말하면, 하기 4가지 기준 중 3가지가 충족되는 경우 AD로 진단될 것이다: 1) 소양증, 2) 전형적인 형태 및 분포(안면 및 신전근 침범), 3) 만성 또는 만성 재발성 피부염, 4) 아토피성 질환의 개인 또는 가족력(문헌[Rajka G, Langeland T. Grading of the severity of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989;144:13-4.]; 문헌[ A, Svensson Å, Svedman C, BM, Johansson AC, Wahlgren CF. Usefulness of Rajka & Langeland Eczema Severity Score in clinical practice. Acta Derm Venereol 2016;96:521-4]).
영아가 AD로 진단되는 경우, 아래에 설명된 EASI 및 POEM을 사용하여 진단 시점과 12주, 52주 및 104주차에 중증도를 평가할 것이다.
8세 미만의 습진 면적 및 중증도 지수(EASI):
EASI는 아토피성 습진/AD의 정도(면적) 및 중증도를 측정하는 데 사용되는 도구이다(문헌[Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, Cherill R, Tofte SJ, Graeber M. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol 2001;10:11-8]) . 기기는 4개의 신체 영역을 평가한다: 각각 20%, 30%, 20%, 및 30%의 비례적인 체표면적이 할당된, 머리와 목(얼굴, 목, 및 두피를 포함함), 몸통(생식기 부위를 포함함), 상지(손을 포함함), 하지(엉덩이 및 발을 포함함). 영역 점수는 해당 신체 영역 내에서 (아래 나열된 4개의 주요 징후에 의해 정의되는 바와 같은) AD에 의해 영향을 받는 피부의 백분율에 기초하여 이러한 4개의 신체 영역 각각에 대해 결정된다(0 = 없음, 1 = 1 내지 9%, 2 = 10 내지 29%, 3 = 30 내지 49%, 4 = 50 내지 69%, 5 = 70 내지 89%, 6 = 90 내지 100%). 4개의 신체 영역 각각은 또한 0에서 3까지의 척도를 사용하여 AD의 4가지 주요 징후인 홍반, 경결/구진/부종, 찰과상 및 태선화의 중증도에 대해 평가된다: 0 = 없음; 1 = 경증; 2 = 중등도; 및 3 = 중증(참고: 0.5점이 허용됨). 각 신체 영역에 대한 총 점수는 4가지 주요 징후의 중증도 점수의 합에 면적 점수를 곱한 다음 그 결과에 해당 신체 영역에 할당된 일정한 신체 표면적을 곱하여 결정된다. 총 EASI 점수는 신체 영역 점수의 합이며, 0 내지 72 범위이다. 지정된 숙련된 의사가 AD 진단 시점과 12주, 52주 및 104주차에(AD가 있는 대상체의 경우에만) EASI를 사용하여 AD 중증도를 평가할 것이다.
환자-중심 습진 측정(POEM):
POEM은 AD를 평가하고 환자에게 중요한 질환의 양상을 모니터링하기 위한 간단하고 유효하고 쉽게 해석되며 재현 가능한 도구이다(문헌[Charman CR, Venn AJ, Williams HC. The Patient-Oriented Eczema Measure: Development and initial validation of a new tool for measuring atopic eczema severity from the patients' perspective. Arch Dermatol 2004;140:1513-9]; 문헌[Charman CR, Venn AJ, Ravenscroft JC, Williams HC. Translating Patient-Oriented Eczema Measure (POEM) scores into clinical practice by suggesting severity strata derived using anchor-based methods. Br J Dermatol 2013;169:1326-32]). 연구 담당자는 지난 주(일수 없음(no days), 1 내지 2일, 3 내지 4일, 5 내지 6일, 매일) 동안 발생 빈도의 5점 척도를 사용하여 7가지 증상(피부 가려움, 수면 장애, 피부 출혈, 피부 삼출/진물, 피부 벗겨짐, 피부 갈라짐, 피부 건조/거칠기)을 평가하기 위해 AD 진단 시점과 12주, 52주 및 104주차에(AD가 있는 대상체의 경우에만) 보호자와 면담할 것이다. 최대 총 POEM 점수는 28이다.
영아 산통
연구 담당자는 Rome IV 기준(문헌[Benninga M, Nurko S, Faure C, Hyman P, St. James-Roberts I, Schechter N. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2016;150:1443-55])에 기초하여 기준선(0일차)과 6주, 12주 및 24주차에 영아 산통의 징후 및 증상을 기록하기 위해 보호자와 면담할 것이다. Rome IV 기준에 의해 정의된 바와 같이, 영아 산통의 발생은 다이어리(diary)의 일일 보호자 기입내용과 함께 이러한 보호자 면담을 활용하여 결정될 것이다. 보호자는 기준선에서 그리고 5 내지 7주차, 11 내지 13주차 및 23 내지 24주차 동안 매일 울음, 보챔, 변통과 같은 기타 관련 증상의 발생 및 지속기간을 기록하기 위해 다이어리를 활용할 것이다. "보챔"은 간헐적으로 괴로워하는 발성을 지칭하며 "그다지 울지는 않지만 깨어 있지도 않고 만족하지도 않는 [행동]"으로 정의되었다(문헌[Benninga, 2016; Zeevenhooven J, Koppen IJ, Benninga MA. The new Rome IV criteria for functional gastrointestinal disorders in infants and toddlers. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2017;20:1-13]). 영아 산통의 발생은 방문 시 수행되는 보호자 면담과 함께 보호자 다이어리 기입내용을 활용하여 결정될 것이다.
영아 안트로포메트릭스
영아는 모든 연구 방문 중에 길이/신장(영아 길이 보드를 사용함), 체중 및 머리 둘레가 측정될 것이다. 하기 식에 따라 체중과 신체 길이/신장의 측정에 기초하여 체질량 지수(BMI)가 계산될 것이다: BMI(㎏/m 2) = 체중(㎏)/([cm 단위의 길이 또는 신장/100]2).
간략한 영아 수면 설문 - 개정(BISQ-R)
12주, 24주, 52주 및 76주차에, 보호자는 BISQ-R을 사용하여 이전 2주 동안 영아의 수면 루틴과 패턴을 기록할 것이다. BISQ-R은 영유아 수면 패턴(수면 개시 잠복기, 밤에 깨는 횟수 및 지속시간, 가장 긴 수면 시간, 및 총 야간 수면과 관련된 5가지 항목)뿐만 아니라 수면 결과에 영향을 미칠 수 있는 부모 인식(취침시간 곤란, 야간 수면, 전반적인 아동 수면 문제와 관련된 3가지 항목 및 부모 행동(취침시간 루틴 일관성, 취침시간, 수면 시작 시 및 밤에 깨어난 후의 부모 행동, 및 수면 시작 시 및 밤에 깨어난 후의 수면 장소와 관련된 11가지 항목)의 포괄적인 평가를 제공하는 연령-기반, 규범-참조 점수매김 시스템이다(문헌[Mindell JA, Gould RA, Tikotzy L, Leichman ES, Walters RM. Norm-referenced scoring system for the Brief Infant Sleep Questionnaire - Revised (BISQ-R). Sleep Med 2019;63:106-14]). 0 내지 100 범위의 점수가 각 하위 척도에 대해 도출되며, 점수가 높을수록 각각 더 나은 수면의 질, 수면의 질에 대한 더 긍정적인 인식, 건강한 수면 행동과 독립적인 영아 수면을 촉진하는 부모의 습관을 나타낸다. 총 점수는 영아 수면, 부모 인식 및 부모 행동 하위 척도 점수의 평균으로서 계산된다.
고체 식품 도입 체크리스트
보호자는 해당되는 경우 고체 식품의 유형과 양을 포함하기 위해 영아가 새로운 고체 식품을 처음 섭취할 때를 기록할 것이다.
영아 영양공급 및 연구 보충제 사용 로그
보호자는 산모 모유수유, 영아 포뮬러 사용(해당되는 경우) 및 연구 보충제의 투여에 관한 세부 사항을 12주차까지 매일 다이어리에 기록하고 선택적으로 그 이후에도 기록할 것이다. 보호자는 또한 임의의 연구 보충제 투여 누락, 불완전 투여 또는 추가 투여를 다이어리에 기록할 것이고; 누락된 보충은 후일에 대체되지 않을 것이다.
혈액 샘플
2.0 mL 정맥 전혈 샘플이 24주, 52주 및 104주차에 영아로부터 수집될 것이다. 혈액은 향후 분석을 위해 실험실 참조 매뉴얼에 제공된 지침에 따라 처리되고 보관될 것이다. 알레르겐-특이적 혈청 IgE 검사는 알레르기성 감작의 발생을 평가하기 위해 정맥 전혈 샘플을 사용하여 수행될 것이다. 또한, 혈액 샘플은 비. 인판티스(EVC001) 보충 그룹과 위약 보충 그룹에서 대상체의 일련의 RNA 발현 프로파일을 비교함으로써 영아 면역 반응자 표현형을 조사하기 위해 사용될 수도 있다. 혈액 샘플은 또한 아토피성 질환(예를 들어, AD, 천식 및 알레르기성 감작) 및 심상성 어린선과 관련될 수 있는 FLG 유전자를 비롯한 다양한 유전자에서 변이의 존재를 결정하기 위해 엑솜-시퀀싱에 사용될 수 있다.
대변 샘플
산모가 수집에 동의한 경우(선택 사항) 향후 마이크로바이옴 분석을 위한 산모 대변 샘플은 산후 2 내지 6주에 수집될 것이다. 보호자는 기준선(0일차) 및 6주, 12주, 24주, 52주 및 104주차 방문 전 5일 이내(바람직하게는 3일 이내)에 영아의 대변을 수집할 것이다. 기준 샘플은 비-태변 샘플이어야 하며; 이것이 보충 시작 전에 가능하지 않은 경우, 편차가 기록되고 비-태변 샘플은 보충이 시작된 후 가능한 한 빨리(바람직하게는 24시간 이내에) 수집되어야 한다.
모든 대변 샘플은 제공된 공급품을 사용하여 수집되어 직접 방문 동안 연구 담당자에 의해 수집될 때까지 제공된 수집 튜브 및 바이오헤저드 백(biohazard bag) 내에서 냉동 보관될 것이다. 아이스 팩이 장착된 소프트-사이디드 쿨러(soft-sided cooler)가 냉동된 대변 샘플을 향후 분석을 위해 -80℃에서 보관될 연구 현장으로 운반하는 데 사용될 것이다.
기준선(0일차) 및 6주, 12주, 24주, 52주 및 104주차에 수집된 대변은 콜로니화의 정도(각 영아 내 비. 인판티스 콜로니화의 비율) 및 발생률(장 비. 인판티스 콜로니화를 가진 영아의 비율)을 결정하기 위해 비. 인판티스의 존재를 포함한 장의 전반적인 박테리아 프로파일에 대해 분석될 것이다. 샷건 시퀀싱(shotgun sequencing)에 의해 결정된 비. 인판티스의 분변 농도가 총 박테리아의 50% 이상인 경우 영아의 장은 콜로니화된 것으로 간주될 것이다.
피부 스왑 샘플
보호자는 피부 샘플 수집을 방해하지 않기 위해 연구 방문 전 3시간 이내에 임의의 국소 처리를 적용하지 않도록 지침을 받을 것이다. 아래에 상세히 설명된 바와 같이 수집된 모든 피부 샘플은 실험실 참조 매뉴얼에 상세히 설명된 바와 같이 향후 분석을 위해 연구 현장에서 -80℃에서 냉동 보관될 것이다.
피부 바이오마커: 비. 인판티스(EVC001) 보충이 피부의 면역 조절에 미치는 영향을 평가하고 AD 발병과 관련된 바이오마커에 대해 알아보기 위해, 연구 담당자는 기준선(0일차), 12주차, 및 52주차에 FibroTX 피부 샘플 수집 스왑을 사용하여 2개의 피부 샘플을 수집할 것이며; AD가 진단된 경우, 이러한 시점들에서 병변 및 인접한 투명 비병변 위치로부터 2개의 추가 샘플이 수집될 것이다. FibroTX 피부 샘플 수집 스왑은 피부로부터 직접 비침습적 바이오마커를 측정하기 위한 고도로 민감한 다중-분석물 연구 도구이다.
피부 마이크로바이옴: 피부의 마이크로바이옴에 대한 연구 보충제의 전신 효과를 평가하기 위해, 연구 담당자는 미리 습윤시킨 스왑을 사용하여 기준선(0일차), 6주, 12주, 및 52주차에 2개의 피부 샘플을 수집하는데, 하나는 전주와(팔꿈치 주름)로부터 수집되고, 다른 하나는 연구 담당자 또는 스폰서에 의해 결정되는 위치에서 수집된다. AD가 확인된 경우, 이러한 시점들에서 병변 피부 및 인접한 투명 비-병변 피부로부터 2개의 추가 샘플이 얻어질 것이다.
연구 방문 및 평가:
연구 절차 및 평가 스케줄의 요약이 하기 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
연구 종점 및 데이터 분석
1차 종점: 52주차까지 AD의 누적 발병률. 52주차까지 AD의 누적 발병률은 보충 그룹들 사이에서 비교될 것이다.
2차 종점:
24주 및 104주차까지 AD의 누적 발병률
비. 인판티스 장 콜로니화가 있는 영아의 비율을 결정하기 위해 12주차에서의 비. 인판티스 장 콜로니화가 있는 영아의 비율: 12주차 대변 샘플이 비. 인판티스 콜로니화 및 전체 박테리아 부하에 대해 분석될 것임. 영아의 장은 상기에 정의된 바와 같이 콜로니화된 것으로 간주될 것임.
AD 발병 시점과 12주, 52주 및 104주차에서의 EASI 점수에 기초한 AD 중증도
AD 발병 시점과 12주, 52주 및 104주차에서의 POEM 점수에 기초한 AD 중증도
추가 종점:
24주, 52주 및 104주차까지 AD 이외의 아토피성 질환의 누적 발병률: 연구 담당자는 연구 기간 동안 (전문의/소아 알레르기 전문의에 의해 확인되는 바와 같이) 알레르기성 비염, 천식 및 식품 알레르기의 발병을 기록할 것이고, 이러한 장애의 누적 발병률은 24주, 52주 및 104주차에 결정될 것임.
24주, 52주 및 104주차까지 알레르기성 감작의 누적 발생률: 연구 담당자는 (특정 혈청 IgE 검사로 확인되는 바와 같이) 식이 또는 흡입 알레르겐과 같은 알레르기성 감작의 발생을 기록할 것이고, 누적 발생률은 24주, 52주 및 104주차에 결정될 것임.
기준선에서 104주까지의 장 및 피부 마이크로바이옴의 변화: 분변(6주, 12주, 24주, 52주 및 104주차) 및 피부(6주, 12주 및 52주차) 마이크로바이옴의 기준선으로부터의 변화가 결정될 것임.
24주차에 비. 인판티스 장 콜로니화가 있는 영아의 비율: 24주차 방문과 관련하여 수집된 대변 샘플은 위에서 상세히 설명된 바와 같이 비. 인판티스 장 콜로니화에 대해 분석될 것임.
12주 및 52주차에서의 피부 면역학적 바이오마커 프로파일의 기준선으로부터의 변화: 12주 및 52주차에서의 피부 바이오마커의 기준선으로부터의 변화가 결정될 것임.
6주, 12주 및 24주차까지 영아 산통의 누적 발생률: 영아 산통의 진단은 방문 면담 및 보호자 다이어리에 의해 생성된 데이터를 포함하는 Rome IV 기준에 기초할 것임.
12주, 24주, 52주 및 76주차의 BISQ-R 점수: 12주, 24주, 52주 및 76주차의 BISQ-R 영아 수면, 부모 인식, 및 부모 행동 하위 척도 점수뿐만 아니라 총 BISQ-R 점수가 결정될 것임.
6주, 12주, 24주, 52주, 76주 및 104주차에서의 영아 안트로포메트릭스의 기준선으로부터의 변화: 6주, 12주, 24주, 52주, 76주 및 104주차에서의 영아의 길이/신장, 체중, 머리 둘레 및 BMI의 기준선으로부터의 변화가 결정될 것임.
기준선에서 2세까지의 영아 장 마이크로바이옴 발달에 대한 산모 장 마이크로바이옴의 영향: 산후 2 내지 6주에 수집된 산모 대변 샘플의 마이크로바이옴이 기준선(0일차)과 6주, 12주, 24주, 52주 및 104주차에 영아 비. 인판티스 장 콜로니화를 포함한 영아 장 마이크로바이옴의 발달과의 상관관계에 대해 평가될 것이다.
AD가 있거나 없는 영아에서의 마이크로바이옴 및 면역학적 프로파일: 마이크로바이옴 및 면역학적 프로파일에 관한 결과 측정이 특징화되고 1년 동안 AD를 발병하지 않는 영아와 비. 인판티스(EVC001) 보충 그룹 및 위약 보충 그룹에서 AD를 발병하지 않는 영아 사이에서 비교될 것임.
24주, 52주 및 104주차에서의 연속 RNA 발현 분석: 영아 면역 반응자 표현형을 조사하기 위해 일련의 RNA 발현 프로파일에 관한 결과 측정이 특징화되고 24주, 52주 및 104주차에서 비. 인판티스(EVC001) 보충 그룹과 위약 보충 그룹의 대상체들 사이에서 비교될 것임.
대상체 유전적 분석: 개입으로부터 혜택을 받을 가능성이 있는 대상체를 확인하기 위해 대상체 유전적 프로파일에 관한 결과 측정이 특징화되고 1년 동안 AD를 발병하지 않는 영아와 비. 인판티스(EVC001) 보충 그룹에서 AD를 발병하지 않는 영아 사이에서 비교될 것임.
성공 기준
연구의 성공은 주로 52주차까지 AD의 누적 발병률에 대한 보충 대 위약의 통계적으로 유의한 효과에 의해 결정될 것이다
요약
상기 실시예는 비피도박테리움(비. 인판티스)을 포함하는 조성물을 아토피성 질환 발병 위험이 증가된 모유수유 영아에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 구성한다. 아토피성 피부염, 식품 알레르기, 알레르기성 비염 및 천식이 모니터링되고 모유수유 영아에서 예방, 지연 및/또는 호전의 징후에 대해 평가될 것이다. 영아 산통, 영아 수면 및 영아 안트로포메트릭스도 모니터링되고 평가될 것이다.
Claims (60)
- 모유수유 영아에서 아토피성 피부염을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법으로서,
a. 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 상기 모유수유 영아에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 롱검(longum), 수이스(suis), 인판티스(infantis), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검 아종인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 비. 인판티스인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 모유에 혼합되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 영아 포뮬러(formula)에 혼합되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유, 영아 포뮬러 또는 물과 혼합되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 50% 초과로 모유수유되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 전적으로 모유수유되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50억 내지 약 150억 CFU의 상기 비피도박테리움이 상기 모유수유 영아에게 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 12주 전에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 증가된 아토피성 질환의 발병 위험을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 균주 EVC001을 포함하는, 방법.
- 아토피성 질환의 병력이 있는 적어도 1명의 직계 가족이 있는 모유수유 영아에서 아토피성 피부염을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법으로서,
a. 모유와 혼합된 유효량의 비. 인판티스를 상기 모유수유 영아에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하며,
상기 모유수유 영아는 적어도 90%로 모유수유되고, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여되는, 방법. - 제18항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 균주 EVC001을 포함하는, 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 비. 인판티스를 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비. 인판티스는 약 3 내지 약 5 mL의 모유 또는 영아 포뮬러와 혼합되는, 방법.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 전적으로 모유수유되는, 방법.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 락토오스와 혼합된 분말 형태인, 방법.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 80억 CFU의 비. 인판티스가 상기 모유수유 영아에게 투여되는, 방법.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 12주차까지 1일 1회 투여되는, 방법.
- 모유수유 영아에서 식품 알레르기, 알레르기성 비염, 천식 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 아토피성 질환을 예방하거나, 지연시키거나, 호전시키는 방법으로서, 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 상기 영아에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 상기 모유수유 영아에 대한 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 롱검, 수이스, 인판티스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검 아종인, 방법.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 비. 인판티스인, 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 모유에 혼합되는, 방법.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 영아 포뮬러에 혼합되는, 방법.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유, 영아 포뮬러 또는 물과 혼합되는, 방법.
- 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 50% 초과로 모유수유되는, 방법.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 전적으로 모유수유되는, 방법.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태인, 방법.
- 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50억 내지 약 150억 CFU의 상기 비피도박테리움이 상기 모유수유 영아에게 투여되는, 방법.
- 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여되는, 방법.
- 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 12주 전에 투여되는, 방법.
- 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여되는, 방법.
- 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 증가된 아토피성 질환의 발병 위험을 갖는, 방법.
- 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 균주 EVC001을 포함하는, 방법.
- 모유수유 영아에서 영아 산통(infantile colic), 영아 수면 또는 영아 안트로포메트릭스(anthropometrics)를 개선하는 방법으로서, 유효량의 비피도박테리움을 포함하는 조성물을 상기 영아에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 상기 모유수유 영아에 대한 비. 롱검(B. longum), 비. 브레베(B. breve), 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 슈도카테눌라툼(B. pseudocatenulatum), 비. 글로보숨(B. globosum), 비. 아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 모우칼라벤스(B. moukalabense), 비. 류테리(B. reuteri), 비. 슈도롱검(B. pseudolongum), 비. 덴티움(B. dentium), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum), B. sp002742445, 비. 칼리트리코스(B. callitrichos), 비. 스카도비(B. scardovii), 비. 티시에리(B. tissieri), 비. 서브틸(B. subtile), 비. 갈리나룸(B. gallinarum), 비. 코에리넘(B. choerinum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 프리마티움(B. primatium), 비. 미오소티스(B. myosotis), 비. 몽골리엔스(B. mongoliense), 비. 메리시쿰(B. merycicum), 비. 레무룸(B. lemurum), 비. 스텔렌보쉬엔스(B. stellenboschense), 비. 스칼리게룸(B. scaligerum), 비. 사귀니(B. saguini), 비. 풀로룸(B. pullorum), 비. 펠시늄(B. felsineum), 비. 에울레무리스(B. eulemuris), 비. 쿠니쿨리(B. cuniculi), 비. 칼리트리코스_A(B. callitrichos_A), 비. 비아바티(B. biavatii), 비. 안세리스(B. anseris), 비. 반신데레니(B. vansinderenii), B. sp900551485, B. sp003952945, B. sp003952025, B. sp003952005, 비. 시미아룸(B. simiarum), 비. 슈도롱검_C(B. pseudolongum_C), 비. 파마에(B. parmae), 비. 마골레시(B. margollesii), 비. 카쉬와노헨스_A(B. kashiwanohense_A), 비. 이탈리쿰(B. italicum), 비. 임페라토리스(B. imperatoris), 비. 크리세티드(B. cricetid), 비. 카툴로룸(B. catulorum), 비. 칼리트리키다룸(B. callitrichidarum), 비. 아니말리스(B. animalis), 비. 아에스쿨라피(B. aesculapii), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 비. 롱검, 비. 브레베, 비. 카쉬와노헨스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 롱검, 수이스, 인판티스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비. 롱검 아종인, 방법.
- 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 비. 인판티스인, 방법.
- 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 모유에 혼합되는, 방법.
- 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 영아 포뮬러에 혼합되는, 방법.
- 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움을 상기 모유수유 영아에게 투여하기 전에 상기 비피도박테리움은 약 3 내지 약 5 mL의 모유, 영아 포뮬러 또는 물과 혼합되는, 방법.
- 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 50% 초과로 모유수유되는, 방법.
- 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 전적으로 모유수유되는, 방법.
- 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 락토오스와 혼합된 분말 형태인, 방법.
- 제43항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50억 내지 약 150억 CFU의 상기 비피도박테리움이 상기 모유수유 영아에게 투여되는, 방법.
- 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 2주 내에 처음 투여되는, 방법.
- 제43항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비. 인판티스는 생후 첫 12주 전에 투여되는, 방법.
- 제43항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 생후 첫 2주 내에 처음 투여되어 생후 12주차까지 투여되는, 방법.
- 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모유수유 영아는 증가된 아토피성 질환의 발병 위험을 갖는, 방법.
- 제43항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피도박테리움은 균주 EVC001을 포함하는, 방법.
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