BRPI0609077A2 - uso de lgg na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de alergias respiratórias - Google Patents
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Abstract
USO DE LGG NA FABRICAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENçãO OU TRATAMENTO DE ALERGIAS RESPIRATóRIAS. A presente invenção refere-se a um novo uso de LGG na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de alergias respiratórias em um indivíduo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE LGG NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE ALERGIAS RESPIRATÓRIAS".
REFERÊNCIA CRUZADA ÀS PATENTES E PEDIDOS DE PATENTE RE- LACIONADOS
Este pedido é um pedido de continuação e reivindica o benefício de prioridade de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de Série 11/106.792, depositado em 15 de abril de 2005, que está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO (1) Campo da Invenção
A presente invenção geralmente refere-se a um uso de LGG na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de alergias respiratórias.
(2) Descrição da Técnica Relacionada
A alergia é definida como uma "hipersensibilidade anormal a uma substância que é normalmente tolerada e geralmente considerada inofensiva". Os sintomas de alergias podem variar de um nariz gotejante a choque anafilático. Quase 50 milhões de americanos sofrem de doença alérgica,
e a incidência destas doenças está aumentando.
Há duas fases básicas envolvidas com a resposta alérgica. O primeiro estágio envolve o desenvolvimento da fase precoce de uma resposta de hipersensibilidade de tipo imediato aos alérgenos. A primeira vez que um alérgeno encontra o sistema imune, nenhuma reação alérgica acontece. Ao contrário, o sistema imune se prepara para encontros futuros com o alérgeno. Os macrófagos, que são células limpadoras, cercam e separam o a-lérgeno invasor. Os macrófagos então exibem os fragmentos de alérgeno em suas paredes celulares para linfócitos T, que são os principais orques-tradores da reação imune do corpo. Este sinal cognitivo mais vários sinais não cognitivos (por exem-
plo, citocinas) ativam as células T naíve e instruem a diferenciação de célula T em subpopulações efetoras de célula T. Os jogadores principais na casca-
PI0609077-0ta alérgica são as células T do fenótipo Th-2 (TH-2). As células T tipo TH-2 são caracterizadas pela secreção de várias citocinas incluindo interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13. As citocinas IL-4 e IL-13 então ativam os linfócitos B que produzem anticorpos da subclasse E (IgE). Os anticorpos de IgE são dire-5 cionados contra o alérgeno particular. A interação de anticorpos de IgE específicos na superfície de células efetoras (mastócitos e basófilos) com um alérgeno, ativa a fase precoce de respostas de hipersensibilidade de tipo imediato.
Esta ativação de mastócito normalmente ocorre dentro de minu-tos após a segunda exposição a um alérgeno. Os anticorpos de IgE em mastócitos, construídos durante a fase de sensibilização, reconhecem o alérgeno e se ligam ao invasor. Uma vez que o alérgeno está ligado ao receptor, os grânulos nos mastócitos liberam seus conteúdos. Estes conteúdos, ou mediadores, são substâncias pró-inflamatórias, tal como histamina, fator de ativa-ção de plaqueta, prostaglandinas, citocinas e leucotrienos. Estes mediadores na verdade ativam o ataque de alergia. A histamina estimula a produção de muco e causa vermelhidão, inchaço, e inflamação. As prostaglandinas cons-tringem as vias aéreas e dilatam os vasos sangüíneos.
A segunda fase da resposta imune alérgica é caracterizada por infiltração de células inflamatórias, tal como eosinófilos, nas vias aéreas a-pós uma exposição ao alérgeno. Uma ligação importante entre a sensibilização e inflamação é representada por células T que segregam mediadores não somente envolvidos na síntese de IgE, porém também responsável pela ativação, sobrevivência e recrutamento de eosinófilo. Os mastócitos de teci-do e células vizinhas produzem mensageiros químicos que sinalizam eosinófilos, basófilos circulantes, e outras células para migrar naquele tecido e ajudar a combater o material estrangeiro. Os eosinófilos segregam as suas próprias substâncias químicas que mantêm a inflamação, causam dano ao tecido, e ainda recrutam mais células imunes. Esta fase pode ocorrer em qual-quer lugar entre várias horas e vários dias após a exposição do alérgeno e pode durar horas e até mesmo dias.
A alergia respiratória é um tipo particular de alergia que afeta otrato respiratório. O revestimento das vias aéreas do nariz para os pulmões é similar na estrutura e é geralmente similarmente afetado pelo processo alérgico. Portanto, um alérgeno que afeta o nariz ou seio também poderia afetar os pulmões.
Por exemplo, a rinite alérgica, também conhecida como febre do
feno, é causada por reações alérgicas das membranas mucosas no nariz e via aérea aos alérgenos no ar. Os sintomas de rinite alérgica geralmente incluem coceira no nariz, garganta e olho e espirro excessivo. Nariz entupido e gotejante freqüentemente também acompanha.
Como os alérgenos em uma área do trato respiratório podem
afetar outras áreas da trato respiratório, a rinite nas passagens nasais pode levar à asma, que é uma doença muito mais séria que ocorre nos pulmões. A asma é caracterizada pelo desenvolvimento de hiper-reatividade das vias aéreas, falta de ar, respiração difícil ao expirar, tosse seca e uma sensaçãode aperto no tórax. A exposição de alérgeno repetida pode manter a resposta imune inflamatória nas vias aéreas, resultando em uma remodelagem das vias aéreas, geralmente conhecida como asma crônica. Nem todo o mundo com rinite alérgica desenvolverá os sintomas de asma, porém um número significante, especialmente aqueles com alergias não tratadas, recorrentes,
mostrará alterações inflamatórias pulmonares. Cerca de quarenta por cento das pessoas com rinite alérgica de fato desenvolverão asma na verdade desenvolvida.
Se a inflamação nasal que acompanha a rinite alérgica alcançar os seios, o resultado pode ser uma infecção incômoda chamada sinusite, ou rino-sinusite na qual os seios não podem se esvaziar de bactérias. Os sintomas incluem congestão nasal, nariz gotejante, dor de garganta, febre, dor de cabeça, fadiga e tosse, bem como dor na testa, atrás das bochechas, e até mesmo dentes e mandíbula doloridos.
As alergias respiratórias são uma das aflições mais comuns de infância. Como com adultos, as alergias respiratórias em crianças são mais prováveis de aparecerem na forma de rinite alérgica e asma.
A prevenção de alergias respiratórias é especialmente importan-te nas crianças e crianças jovens, quando parece que a sensibilização alérgica precoce aos alérgenos é associada com uma demora na maturação de respostas imunes normais. Adicionalmente, a sensibilização alérgica é geralmente considerada a primeira etapa no desenvolvimento de doença atópi- ca. Baena-Cagnani, Role of Food Allergy in Asthma in Childhood, Allergy. Clin. Immun. 1(2): 145-149 (2001 ). Geralmente, a asma que começa cedo na vida é associada com atopia, desse modo, a sensibilização alérgica precoce parece desempenhar um papel importante em asma persistente também. Martinez, F., Development of Wheezing Disorders and Asthma in Preschool
Children, Pediatr. 109:362-367(2002).
Não somente há uma forte associação entre a sensibilização alérgica e a asma, porém a associação parece ser dependente da idade. Embora poucas crianças se tornem sensibilizadas ao alérgeno durante os primeiros anos de vida, a grande maioria dessas que são sensibilizadas du-
rante este período desenvolve sintomas tipo asma mais tarde na vida. Martinez, F., Viruses and Atopic Sensitization in the First Years of Life, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 162:S95-S99 (2000). Desse modo, é importante encontrar modos para prevenir a sensibilização de alérgeno precoce e prevenir alergias respiratórias mais tarde na vida.
Há evidência crescente que muitos aspectos de saúde e doença
são determinados não somente durante a infância, porém também durante a gravidez. Isto é especialmente verdade com doença alérgica, onde as respostas imunes no nascimento envolvem a exposição intrauterina como um evento de sensibilização primário. Por exemplo, as células T específicas de
alérgeno já estão presentes no nascimento e a sensibilização precoce aos alérgenos de comida é identificada como prognóstico para o desenvolvimento posterior de alergias respiratórias. Illi, e outros, The Natural Course of A-topic Dermatitis from Birth to Age 7 Years and the Association with Asthma, Clin. Exp. Allergy 27:28-35 (1997). Além disso, o desenvolvimento pulmonar
começa muito cedo depois da fertilização e continua durante pelo menos dois ou três anos depois de nascimento. Desse modo, ambos o desenvolvimento das vias aéreas pré-natal e pós-natal são importantes na patogênesede alergia respiratória em bebês e crianças.
Também foi mostrado que o feto humano desenvolve células B produtoras de IgE precocemente na gestação e é capaz de produzir anticorpos de IgE em resposta aos estímulos antigênicos apropriados de uma ma- neira análoga às respostas de IgM bem-reconhecidas que são observadas em várias infecções pré-natais. Weil, G., e outros, Prenatal Allergic Sensiti-zation to Helminth Antigens in Offspring of Parasite-lnfected Mothers, J. Clin. Invest. 71 :1124-1129 (1983). Isto também ilustra a importância de prevenir tanto a sensibilização alérgica pré-natal quanto pós-natal a alérgenos respi- ratórios.
Os medicamentos tradicionais para alergias respiratórias incluem anti-histamínicos, esteróides nasais tópicos, descongestionantes, e solução de cromolina. Como uma alternativa para medicações tradicionais, os, probióticos emergiram como possíveis tratamentos para certos tipos de aler- gias.
As bactérias probióticas são microorganismos vivos que exercem efeitos benéficos na saúde do hospedeiro. Lactobacillus spp. e Bifido-bacterium spp., que são os habitantes normais do intestino saudável, são espécies comuns de probióticos. Infelizmente, há muito poucos estudos pu-
blicados sobre os efeitos clínicos de suplementação de probiótico em crianças. Agostoni, C, e outros, Probiotic Bactéria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-74 (2004).
O Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 20040208863 por
Versalovic, e outros, trata de um composto que tem atividade antiinflamatória e é segregado de bactérias de ácido láctico. A aplicação descreve o uso de Lactobacillus GG (LGG) para inibir a produção de citocina pró-inflamatória. A referência entretanto, foca em modelos adultos e não descreve ou sugere que a administração de LGG durante a gravidez ou infância seria benéfica.
A Patente dos Estados Unidos No. 6.506.380 por Isolauri, e ou-
tros, descreve um método para suprimir as reações de hipersensibilidade induzidas por comida em pacientes que sofrem de alergia a comida adminis-trando-se a eles um probiótico. Entretanto, a referência não descreve o uso de probióticos para tratar alergias respiratórias. Adicionalmente, embora a patente discuta o tratamento de crianças com probióticos, ela não descreve a importância de tratar igualmente pré- e pós-natalmente. 5 Vários estudos têm focado na administração pré- e pós-natal de
probióticos para prevenir certas alergias em bebês e crianças. Por exemplo, um estudo conclui que os probióticos, administrados durante gravidez e a-mamentação, poderiam conferir proteção de eczema atópico para o bebê. Rautava, S, e outros, Probiotics During Pregnancy and Breast-Feeding Might Confer Immunomodulatory Protection Against Atopic Disease in the Infant, J. Allergy Clin. Immunol. 109: 119-121 (2002). Ao mesmo tempo em que o estudo constatou que menos crianças no grupo de probiótico desenvolveram eczema atópico do que no grupo de placebo, o estudo concluiu que a administração de probióticos não teve "nenhum efeito nos correlates objetivos tradicionais de doenças de atopia e atópicas (isto é, os resultados do teste de picada na pele e anticorpos de IgE de soro)". Desse modo, porque os marcadores tradicionais de atopia não foram afetados pela suplementação de probiótico, deve ser assumido que a administração de probiótico foi eficaz somente para eczema atópico e não para todas as alergias.
Similarmente, um estudo 2001 concluiu que os probióticos po-
dem prevenir eczema atópico, porém que a "concentração de IgE total e freqüências de concentrações de IgE específicas do antígeno aumentadas e de reações positivas em testes de picada na pele foram muito similares entre os grupos de probiótico e placebo". Kalliomaki, M., Probiotics in Primary Pre- vention of Atopic Disease: a Randomised Placebo-Controlled Trial, Lancet 357:1076-79 (2001 ). Novamente, estes resultados sugerem que a administração de probiótico, a mesmo tempo em que enquanto eficaz para eczema atópico, não necessariamente seria eficaz para outros tipos de alergias. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Resumidamente, a presente invenção trata do novo uso de LGG
na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar o desenvolvimento de alergias respiratórias em um indivíduo.A presente invenção também trata de um novo uso de LGG na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de alergias respiratórias em um indivíduo.
Em outro aspecto a presente invenção trata de um novo uso de LGG na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar a liberação de uma ou mais citocinas pró-inflamatórias em um indivíduo.
Adicionalmente, a presente invenção trata de um novo uso de LGG na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar a produção de anticorpos de IgE de soro em um indivíduo. A presente invenção também trata de um novo uso de LGG na
fabricação de um medicamento por aumentar a produção de anticorpos de IgA de soro em um indivíduo.
Entre as várias vantagens julgadas serem obtidas pela presente invenção, é que o indivíduo é beneficiado pela redução ou prevenção de in- flamação induzida por alergia do pulmão ou vias aéreas, incluindo uma redução na inflamação do tecido das vias aéreas e inflamação de lúmen das vias aéreas. A invenção também fornece uma diminuição na produção de muco e um alargamento das vias aéreas. A invenção também fornece uma redução ou prevenção na liberação de citocinas pró-inflamatórias e anticor- pos de IgE de soro bem como um aumento na produção de soro IgA. Estes benefícios foram surpreendentes e inesperados, uma vez que estudos similares forneceram resultados contrários. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Para um entendimento mais completo da presente invenção, referência é feita agora às seguintes descrições tomadas junto com os desenhos acompanhantes.
Figura 1 ilustra o protocolo utilizado durante a presente invenção.
Figura 2 ilustra a detecção de LGG nas fezes de camundongos tratados com LGG versus o controle.
Figura 3 ilustra as bactérias nas fezes de camundongos tratados com LGG versus o controle.Figura 4 ilustra o efeito de LGG no anti-OVA-IgE de soro, anti-OVA-lgG1 soro, e anti-OVA-lgG2a de soro.
Figura 5 ilustra o efeito de LGG nos níveis de anticorpos de IgA de soro.
Figura 6 ilustra o efeito de LGG em várias citocinas pró-
inflamatórias, IFN-v (Figura A), MCP-1 (Figura B), IL-10 (Figura C), e IL-6 (Figura D) em crianças sensibilizadas por OVA.
Figura 7 ilustra o efeito de LGG na distribuição de células mono-nucleares nas vias aéreas alérgicas. Figura 8 ilustra a supressão da produção de anticorpo específico de leite de vaca.
Figura 9 ilustra a avaliação da função efetora imunológica dos anticorpos específicos do leite de vaca por teste de anafilaxia cutânea passiva e ensaio de liberação de protease-1 de mastócito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Referência agora será feita em detalhes às modalidades da invenção, um ou mais exemplos das quais são apresentados abaixo. Cada exemplo é fornecido por modo de explicação da invenção, e não como uma limitação da invenção. Na realidade, será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem afastar-se do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, as características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade, podem ser empregadas em outra modalidade para produzir ainda uma outra modalidade.
Desse modo, é pretendido que a presente invenção abranja tais modificações e variações quando surgidas no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes. Outros objetivos, características e aspectos da presente invenção são descritos ou são óbvios a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, por alguém versado na técnica, que a pre-sente descrição é uma descrição das modalidades exemplares somente, e não é pretendida como limitante dos aspectos mais amplos da presente invenção.Definições
O termo " probióticos" significa um microorganismo que exerce os efeitos benéficos na saúde do hospedeiro.
O termo "prebiótico", como empregado aqui, significa um ingre- diente de comida não digestível que estimula o crescimento e/ou atividade dos probióticos.
O termo "indivíduo" significa qualquer mamífero, preferivelmente um ser humano.
Como empregado aqui, o termo "tratar" significa amenizar, me- lhorar ou curar uma doença, distúrbio, ou sintoma de uma doença ou condição.
O termo "prevenir" significa parar ou impedir uma doença, distúrbio, ou sintoma de uma doença ou condição por alguma ação.
Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade que resulta em uma melhora ou cura da doença, distúrbio, ou sintomas da doença ou condição.
Os termos "administração pré-natal" ou "pré-natalmente administrando" significa qualquer administração à mãe grávida de um futuro indivíduo.
Os termos "administração pós-natal" ou "pós-natalmente admi-
nistrando" significa qualquer administração a um indivíduo a partir da hora do nascimento até cerca de 1 ano de vida.
Como empregado aqui, o termo "fórmula infantil" significa uma composição que satisfaz as exigências de nutrientes de uma criançaxsendo
um substituto para o leite humano. Nos Estados Unidos, os conteúdos de uma fórmula infantil são ditados pelos regulamentos federais apresentados nas Seções 100, 106, e 107 de 21 C.F.R.. Estes regulamentos definem ma-cronutriente, vitamina, mineral, e outros níveis de ingredientes em um esforço de estimular as propriedades nutricionais e outras propriedades do leite
de peito humano. Invenção
De acordo com a presente invenção, um novo uso de LGG nafabricação de um medicamento para prevenir ou tratar o desenvolvimento de alergias respiratórias em um indivíduo foi descrito. De acordo com a invenção, a administração pré-natal e/ou pós-natal de LGG a um indivíduo enquanto não nascido e durante a infância pode prevenir ou pode tratar o de- senvolvimento de alergias respiratórias posteriormente na vida.
LGG é um linhagem probiótico isolado da flora intestinal humana saudável. Ele foi descrito na Patente dos Estados Unidos No. 5.032.399 por Gorbach, e outros, que está aqui incorporada em sua totalidade, através de referência a esta. LGG é resistente à maioria dos antibióticos, estável na presença de ácido e bílis, e se prende avidamente às células mucosa do trato intestinal humano. Ele sobrevive durante 1 -3 dias na maioria dos indivíduos e até 7 dias em 30% dos indivíduos. Além de sua capacidade de colonização, o LGG também beneficamente afeta as respostas imunes mucosas. O LGG é depositado com a autoridade de depósito American Type Culture .
Collection sob o número de acessão ATCC 53103.
No uso da invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de LGG pode corresponder entre cerca de 1x104 e 1x1012 cfu/L/kg/dia. Em outra modalidade, a presente invenção compreende a administração dentre cerca de 1x106 e 1x109 cfu/L/kg/dia de LGG. Em ainda outra modalidade, a presente invenção compreende a administração de cerca de 1x108 cfu/L/kg/dia de LGG.
A forma de administração de LGG no uso da invenção não é crítica, contanto que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja administrada. Para administração pré-natal, o LGG pode ser administrado à mãe grávi-da do futuro indivíduo e pode desse modo ser dado ao futuro indivíduo. A administração pré-natal pode ser administrada à mãe na forma de um suplemento. Por exemplo, o LGG pode ser ingerido na forma de uma pílula, comprimido, cápsula, capsela, pó, líquido ou gel. Nesta modalidade do uso, um suplemento de LGG pode ser ingerido em combinação com outros su- plementos de nutriente, tal como vitaminas.
Em outra modalidade, o LGG pré-natalmente administrado pode ser encapsulado em uma matriz de açúcar, gordura, ou polissacarídeo paratambém aumentar a probabilidade de sobrevivência bacteriana. As composições da presente invenção podem também ser fornecida em uma forma a-dequada para consumo selecionado do grupo que consiste em bebida, leite, iogurte, suco de fruta, bebida com base em fruta, comprimido mastigável, biscoito, bolacha, ou uma combinação destes.
Se, durante o primeiro ano de vida, o indivíduo for alimentado no peito, a administração pós-natal de LGG pode ser através do leite de peito da mãe. Nesta modalidade, a mãe pode continuar a suplementação de LGG durante o período de tempo que ela amamenta, desse modo transferindo
uma quantidade eficaz de LGG ao seu bebê através do leite de peito.
Se, durante o primeiro ano de vida, o indivíduo for alimentado com fórmula, ou se a mãe suplementa a amamentação com alimentação de fórmula, o LGG pode ser suplementado na fórmula infantil que é então dada ao indivíduo. Isto, também, é um uso para administração pós-natal do LGG.
Em uma modalidade, a fórmula infantil para uso na presente in-
venção é nutricionalmente completa e contém tipos e quantidades adequadas de lipídio, carboidrato, proteína, vitaminas e minerais. A quantidade de lipídio ou gordura pode tipicamente variar de cerca de 3 a cerca de 7 g/100 kcal. A quantidade de proteína tipicamente pode variar de cerca de 1 a cerca
5 g/100 kcal. A quantidade de carboidrato pode variar tipicamente de cerca de 8 a cerca de 12 g/100 kcal. As fontes de proteína podem ser qualquer empregada na técnica, por exemplo, leite sem gordura, proteína de soro, caseína, proteína de soja, proteína hidrolisada, aminoácidos, e outros. As fontes de carboidrato podem ser qualquer empregada na técnica, por exem-
pio, lactose, glicose, sólidos de xarope de milho, maltodextrinas, sacarose, amido, sólidos de xarope de arroz, e outros. As fontes de lipídio podem ser qualquer empregada na técnica, por exemplo, óleos vegetais, tal como óleo de palma, óleo de soja, palmoleína, óleo de coco, óleo de trigiicerídeo de cadeia média, óleo de girassol oléico elevado, óleo de açafroa oléico eleva-
do, e outros.
Convenientemente, as fórmulas infantis comercialmente disponíveis podem ser empregadas. Por exemplo, Enfamil®, Fórmula PrematuraEnfamil®, Enfamil® com Ferro, Lactofree®, Nutramigen®, Pregestimil®, e Pro-Sobee® (disponível de Mead Johnson & Company, Evansville, IN, E.U.A.) podem ser suplementadas com níveis adequados de LGG e empregadas na prática do uso da invenção.
Como uma alternativa para uma fórmula infantil, o LGG pós-
natalmente administrado pode ser administrado como um suplemento não integral pela alimentação de fórmula. Por exemplo, o LGG pode ser ingerido na forma de uma pílula, comprimido, cápsula, caplet, pó, líquido ou gel. Nesta modalidade de uso, um suplemento de LGG pode ser ingerido em combi- nação com outros suplementos de nutriente, tal como vitaminas.
Em outra modalidade, o LGG é encapsulado em uma matriz de açúcar, gordura, ou polissacarídeo para também aumentar a probabilidade de sobrevivência bacteriana. As composições da presente invenção podem também ser fornecidas de uma forma adequada para crianças, selecionada . do grupo que consiste em fórmulas "follow-on" (para crianças de pouca idade), bebida, leite, iogurte, suco de fruta, bebida com base em fruta, comprimido mastigável, biscoito, bolacha, ou uma combinação.
Em uma modalidade do uso da invenção, a administração pós-natal de LGG continua durante pelo menos 3 meses. Em outra modalidade da invenção, a administração pós-natal de LGG continua durante pelo menos 6 meses. Em ainda outra modalidade da invenção, a administração pós-natal de LGG continua durante pelo menos 12 meses. Em uma modalidade particular da invenção, a administração pós-natal de LGG continua indefinidamente.
Em uma modalidade da invenção, o LGG administrado pré-natalmente ou pós-natalmente pode ser combinado com um ou mais outros probióticos. Qualquer probiótico conhecido na técnica será aceitável nesta modalidade. Em uma modalidade particular, o probiótico é escolhido do grupo que consiste em Lactobacillus e Bifidobacterium.
Em outra modalidade da invenção, o LGG administrado pré-natalmente ou pós-natalmente pode ser combinado com um ou mais pré-bióticos. Qualquer pré-biótico conhecido na técnica será aceitável nesta mo-dalidade. Os pré-bióticos da presente invenção podem incluir lactulose, ga-lacto-oligossacarídeo, fructo-oligossacarídeo, isomalto-oligossacarídeo, oli-gossacarídeos de soja, lactosacarose, xilo-oligossacarídeo, e gentio-oligossacarídeos.
Em um uso da presente invenção, a administração pré-natal
e/ou pós-natal de LGG previne ou trata o desenvolvimento de rinite alérgica, asma ou sinusite.
Em outro uso da presente invenção, a administração pré-natal e/ou pós-natal de LGG previne ou trata inflamação induzida por alergia no
pulmão e vias aéreas de um indivíduo. Especificamente, o uso da invenção pode prevenir ou pode tratar a inflamação do tecido das vias aéreas, inflamação do lúmen das vias aéreas, diminuição da produção de muco, ou alargamento das vias aéreas.
Em ainda outro uso da presente invenção, a administração pré-
natal e/ou pós-natal de LGG reduz ou previne a liberação de uma ou mais citocinas pró-inflamatórias. Como empregado aqui, "citocinas pró-inflamatórias" incluem aquelas conhecidas na técnica por estarem envolvidas na supra-regulação das reações inflamatórias. Os exemplos incluem, porém não estão limitados a IFN-y, MCP-1, IL-6 e IL-10.
Em uma modalidade particular da invenção, a administração pré-
natal e/ou pós-natal de LGG previne ou reduz a produção de anticorpos de IgE de soro nos indivíduos. Em outra modalidade, a administração pré-natal e/ou pós-natal de LGG aumenta a produção de anticorpos de IgA de soro nos indivíduos.
Os seguintes exemplos descrevem as várias modalidades da
presente invenção. Outras modalidades no escopo das reivindicações serão evidentes para alguém versado na técnica de consideração da especificação ou prática da invenção como descrito aqui. É pretendido que a especificação, junto com os exemplos, seja considerada ser exemplar somente, com o escopo e espírito da invenção sendo indicados pelas reivindicações que seguem os exemplos. Nos exemplos, todas as porcentagens são determinadas em uma base de peso a menos que de outra maneira indicado.Exemplo 1
Este exemplo descreve os materiais e métodos necessários para mostrar o efeito da administração pré-natal de LGG no desenvolvimento de alergias respiratórias e inflamação no pulmão e vias aéreas. Os camundon-5 gos femininos de bolsa albina e sublinhagem c (BALB/c) de 6-8 semanas foram obtidos de Harlaan Hinkelmann (Hannover, Alemanha). Eles foram mantidos em uma dieta livre de Ovalbumina (OVA). Todos os procedimentos experimentais foram desafiados pelo comitê de ética animal. Exposição a fíhamnosus Lactobacillus pré-natal GG (LGG)Os camundongos BALB/c fêmeas receberam aplicações intra-
gástricas (i.g.) de 108 LGG liofilizado de unidades de formação de colônia (cfu) em um volume de 200jxl (reconstituído em salina tamponada de fosfato (PBS)) nos dias -10, -8, -6, -4 e -2 antes do acasalamento. Após o acasalamento e durante a gestação e período de lactação, os camundongos de to- dos os grupos foram tratados intragastricamente com 108 LGG liofilizado de cfu em um volume de 200uJ a cada segundo dia. Os animais de controle expostos por simulação igualados na idade receberam PBS no lugar de LGG (grupo de controle). Exposição a OVA Neonatal Na idade de 25 dias, e então novamente na idade de 39 dias,
os camundongos foram sensibilizados por a OVA por duas injeções intraperi-toneais (i.p.) de 10fxg de OVA (grau VI; Sigma, Deisenhofen, Alemanha) e-mulsificado em 1,5 mg AI(OH)3 (Pierce, Rockford, USA) em um volume total de 200^1. Para avaliar a inflamação das vias aéreas, os camundongos fo-
ram colocados em uma câmara Plexiglas e expostos a OVA de aerossoliza-do (1% em peso/volume diluído em PBS) durante 20 minutos nos dias 44, 45, 46 e 47. A inflamação das vias aéreas foi avaliada 24 horas após a última exposição de alérgeno ao aerossol.A produção de citocina e respostas de ambos anticorpos IgE e
IgA por camundongos sensibilizados por OVA foi avaliada no dia 53. Detecção de LGG-DNA em amostras de fezesAs amostras de fezes (0,05 g) foram pesadas assepticamente, colocadas em tubos estéreis e homogeneizadas em 1,4ml de tampão de lise. A extração de DNA genômico foi realizada de acordo com a instrução do fabricante (kit de fezes de DNA QIAamp, Quiagen). O DNA foi ampliado em- pregando o kit de PCR de início quente (Quiagen) com pares de iniciadores específicos de LGG (LGG de sentido: gagaagaatggtcggcagag e LGG de anti-sentido: catttcaccgctacacatgg). Prole: Exposição à OVA
Nas idades de 25 e 39 dias, as proles foram sensibilizadas a OVA por duas injeções i.p. de 10u.g de OVA (grau VI; Sigma, Deisenhofen, Alemanha) emulsificadas em 1,5mg de AI(OH)3 (Pierce, Rockford, Estados Unidos da América) em um volume total de 200jllI. A resposta de anticorpo de camundongo sensibilizado a OVA foi avaliada no dia 53.
Nos dias 44, 45, 46 e 47 um subgrupo de camundongos foi colo- cado em uma câmara Plexiglas e exposto a OVA aerossolizado (1% em peso/volume diluído em PBS) durante 20 minutos para avaliar a inflamação das vias aéreas.
Medição de níveis de soro de anticorpos específicos de OVA
Os níveis de títulos de anticorpos de lgG1, lgG2a e IgE específi-
co de OVA foram determinados por técnica de ELISA no dia 53. As placas de microtítulos de base plana de poliestireno de 96 cavidades (Greiner) foram revestidas com OVA (20jig/ml) diluído em 0,1 M de tampão de revestimento de carbonato, pH 8,2 (para lgG1) ou PBS (para IgE, lgG2a). As placas foram incubadas durante a noite a 4°C, lavadas três vezes com tampão de
lavagem (PBS/0,1% de Tween 20) e bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente empregando solução de bloqueio (3% de BSA/PBS). Após lavar as placas (3 vezes), a amostras (diluídas em PBS/0,1% de Tween 20) foram adicionadas e incubadas a 4°C durante a noite seguido por uma incu-bação com anticorpo monoclonal de IgE, lgG2a ou lgG1 anticamundongo
conjugando de biotina (2,5|a.g /ml, todos os anticorpos de Pharmingen) durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi desenvolvida com es-treptavidina-peroxidase (diluído 1 :1000) durante 30 minutos em temperaturaambiente na escuridão e tetrametilbenzidina (Roche) como substrato. A reação foi interrompida com ácido 2n-sulfúrico, e as placas foram medidas em 450/490 nm.
Lavagem Broncoalveolar (BAL) e diferenciação de célula
Os fluidos de lavagem foram coletados 24 horas após a últimaexposição de aerossol a OVA. A traquéia foi canulada e BAL realizado em duas lavagens com 0,8 ml de PBS liofilizado. O volume de BAL recuperado e o número de célula total foram determinados. As cytospins foram preparadas para cada amostra por centrifugação de 50|xl de BAL-fluido/150jjJ de PBS 10 (100g durante 5 minutos). Após a fixação, as cytospins foram manchadas com Diff Quick (Baxter Dade). As contagens de células diferenciais de 100 células foram realizadas. As células foram classificadas como neutrófilos, eosinófilos; macrófagos ou linfócitos por critérios morfológicos padrões. Exemplo 2
Este exemplo ilustra a presença de LGG nas fezes dos camun-dongos tratados. A presença de LGG foi avaliada em amostras fecais dos camundongos tratados com LGG versus camundongos que receberam PBS somente. Após a cultura microbiana, LGG esteve presente nas amostras fecais de camundongos tratados com LGG ao mesmo tempo em que ne-nhum LGG pôde ser detectado nos camundongos tratados com PBS (Figura. 2A). Para também confirmar que o LGG detectado é realmente idêntico com a suplementação de LGG, o DNA foi preparado de amostras fecais e amplificado com iniciadores específicos de LGG-PCR. Como mostrado na Figura 1 B, os produtos de PCR específicos de LGG puderam ser detectados nas amostras de camundongos tratados com LGG ao mesmo tempo em que nenhum produto de PCR específico de LGG foi detectável em amostras de camundongos tratados com PBS (Figura. 2B). Este resultado indica que o tratamento pré-natal e pós-natal precoce de camundongos resultou em colonização do intestino, e LGG é ainda detectável pelo menos três semanas após a última suplementação de LGG.
Para avaliar se o tratamento com LGG maternal resultou em colonização de LGG em longo prazo (além de 3 semanas após interromper asuplementação) nos camundongos, o DNA foi preparado de amostras fecais dos camundongos em idade de 53 dias. A análise de PCR revelou que nem os camundongos tratados com PBS nem tratados com LGG foram colonizados com LGG (Figura 2C). Este resultado indica que o LGG liberado mater- no não resulta em colonização à longo prazo da prole durante o período pós-natal.
Para outra avaliação se a suplementação de LGG pré- e pós-natal precoce afeta a distribuição da colonização de intestino bacteriana, várias linhagens bacterianas (LGG, Enterococcus, E.coli, Staphylococccus aureus, Bacteroides) foram avaliados em amostras fecais. Como mostrado na Figura 3, houve uma tendência que a suplementação de LGG altera a colonização bacteriana de um modo benéfico. As bactérias das espécies Enterococcus, E.coli, e Bacteroides foram detectadas em números mais elevados em amostras fecais de camundongos suplementados com LGG com- parados com os camundongos de controle (Figura 3). Além disso, houve uma tendência de colonização de Staphylococccus aureus reduzida no intestino comparado com camundongos de PBS. Estes resultados indicam que o tratamento de LGG melhora a colonização de intestino saudável normal e em paralelo, impede a proliferação de bactérias (patológico) nos intestinos dos camundongos. Exemplo 3
Este exemplo ilustra o efeito de LGG na produção de anticorpos específicos de alérgeno de soro em indivíduos alérgicos. Foi também estudado se a suplementação de LGG pré-natal e pós-natal precoce, suprime o desenvolvimento de um fenótipo alérgico posterior na vida. Portanto, a produção de anticorpo específico de alérgeno foi avaliada na prole de camundongos depois da sensibilização intraperitoneal a OVA seguindo a exposição a aerossol de alérgeno de OVA. Como mostrado nas Figuras 4A e 4B, a suplementação de LGG materno impede o desenvolvimento de uma resposta de anticorpo específico de alérgeno como indicado por uma produção reduzida significante de lgG1 anti-OVA em camundongos de LGG expostos pós-natal precoces e pré-natal comparados com controles de PBS (Figura. 4A,B). A subclasse de anticorpo lgG1 de camundongo é a molécula efetora em manifestações alérgicas tal como testes de picada de pele positivos e desenvolvimento de inflamação das vias aéreas. Com respeito a esta função efetora alérgica, a subclasse de anticorpo lgG1 de camundongo se iguala a subclasse de anticorpo IgE humano. Com respeito ao nível de produção de anticorpo anti-OVA de lgG2a, diferenças significantes foram detectáveis (Figura. 4C). Estes resultados indicam que a suplementação de LGG materno reduz a sensibilização alérgica a um alérgeno respiratório posteriormente na vida.
Exemplo 4
Este exemplo indica o efeito de LGG no aumento de anticorpos de IgA de soro nos indivíduos. O leite de peito contém níveis elevados de anticorpos secretórios da subclasse IgA. Também é bem-conhecido que esta subclasse de anticorpo é associada com o desenvolvimento de tolerância imunológica após exposição de alérgeno. Portanto, o resultado que houve um aumento significante na produção de anticorpo de IgA de soro em proles de mães suplementadas com LGG comparado com proles de mães de controle (PBS) foi surpreendente (Figura 5). Este resultado indica que suplementação de LGG materno não somente impede o desenvolvimento de uma resposta imune alérgica na prole, como indicado por uma produção signifi-cantemente diminuída de anticorpos de lgG1, porém também induz um padrão de produção de anticorpo (IgA) que é associado com o desenvolvimento de tolerância imunológica. Exemplo 5
Este exemplo ilustra o efeito de LGG na produção de citocinas pro -inflamatórias de células esplênicas nos indivíduos. Para também avaliar se o efeito benéfico de suplementação de LGG materno na produção de anticorpo na prole, estava associado com uma resposta imune imunológica relacionada com a tolerância imunológica, as células mononucleares do ba- ço de prole sensibilizada a OVA e não sensibilizada, foram cultivadas na presença de LGG ou alérgeno (OVA). A produção de citocina foi avaliada após 72 horas. A prole de mães camundongos suplementadas com LGGmostrou uma produção reduzida significante de IFN-gama, MCP-1, IL-10 e IL-6 (Figura 6A-D). Estes resultados indicam que a exposição a LGG materno resultou em uma infra-regulação significantemente de citocinas pró-inflamatórias nestes camundongos. Exemplo 6
Este exemplo ilustra o efeito de LGG na supressão de inflamação das vias aéreas em indivíduos alérgicos. Para testar se o efeito da exposição a LGG pré-natal influencia no desenvolvimento de asma experimental, os camundongos sensibilizados a OVA, foram desafiados por alérgeno aerossol quatro vezes. A inflamação das vias aéreas foi investigada por análise dos fluidos da lavagem bronquio-alveolar (BAL). Os fluidos de BAL de camundongos sensibilizados a OVA de mães expostas a LGG maternal, contiveram números significantemente mais baixos de leucócitos quando comparados com camundongos sensibilizados a OVA pré-natal expostos a , PBS (Figura 7). Além disso, a composição celular de fluidos de BAL mostrou uma redução significante de granulócitos de eosinófilos bem como macrófa-gos ao mesmo tempo em que os linfócitos somente mostraram uma tendência com respeito a números mais baixos. Exemplo 7
Este exemplo descreve os materiais e métodos necessários para
mostrar o efeito da administração pré-natal e pós-natal de LGG no desenvolvimento de alergias respiratórias e inflamação no pulmão e vias aéreas. Os camundongos BALB/c fêmeas receberam antes de acasalar para fazer camundongos BALB/c e durante a gravidez, LGG i.g.. A suplementação de
LGG foi continuada após a liberação da prole durante a amamentação até 21 dias após a liberação. Os camundongos de controles receberam PBS em vez de LGG.
Os camundongos BALB/c fêmeas receberam 5 aplicações i.g. de 108 cfu de LGG liofilizado em um volume de 200|xl (reconstituído em PBS) nos dias 0, 2, 4, 6, 8, 10, e 12. Os controles receberam PBS somente. Nos dias 21 e 28 todos os animais receberam injeções i.p. sensibilizantes de proteínas de leite de vaca de 100jig junto com 1,5 mg de AI(OH)3 adjuvante.Para Avaliar os níveis de anticorpo de soro e função efetora imunológica (PCA), o sangue foi coletado nos dias 0 e 49.
Os ratos Wistar foram raspados nas costas e flancos e injetados intradermicamente com 0,1 ml dos soros de teste em diluições tiradas dos 5 camundongos no dia 49, seguido 24h posteriormente com uma injeção intra-venosa de 1 ml de uma mistura de 1:1 de uma solução das proteínas de leite de vaca (Mead Johnson Nutritionals, Evansville, IN, USA) e solução azul de Evans (2% em salina estéril). Após 20-30 minutos, os animais foram examinados para resposta positiva. O diâmetro de extravasamento de tintura no local da injeção de soro foi medido.
Os níveis de título de anticorpo de lgG1, lgG2a e IgE específico de leite de vaca foram determinados por técnica ELISA no dia 49. As placas de microtítulos de fundo plano de poliestireno de 96 cavidades (NUNC, Alemanha) foram revestidas com proteína de leite de vaca (5 ng/ml) diluída em .15 0,1 M de tampão de revestimento de carbonato, pH 9,6, seguido por 1 hora de bloqueio (37°C) com PBS/1% de BSA/0,02 Tween 20. Em cada placa uma curva de referência gerada com um soro de mistura positiva (controle do dia 49) foi determinada (diluição inicial 1:10 para IgE, 1 :100 para lgG2a e 1 :6400 para lgG1) um ajuste em Unidades/ml 1000 Arbitrary (AU/ml) para níveis de Ab específico de Ag específico. Para detecção de anticorpos de IgE, lgG1 e lgG2a, os anticorpos conjugados por PO foram adicionados (1 hora a 37°C). Subseqüentemente, 3,3', 5,5'-tetrametilbenzidina (TMB; Sigma, Alemanha, 100 ^l/cavidade; 6 mg/ml de DMSO) foi empregado para a reação de cor, que foi interrompida com 100 (xl/cavidade de solução de 2N de H2S04, e a absorbância foi medida a 450 nm. Os títulos de anticorpo específico de leites de vaca foram expressos como unidades arbitrárias (AU) em comparação ao soro de referência.
O sangue foi coletado antes e 1 hora após um desafio oral com 100 mg de proteínas de leite de vaca /animal no dia 56 e os níveis de soro de mmcp-1 foram determinados com um kit ELISA (Moredun, Escócia). O ELISA foi realizado de acordo com as instruções do fabricante. Os dados foram analisados empregando o software GraphPad Prisma, Versão 3.02.As diferenças entre as médias do grupo foram determinadas empregando-se um teste Mann Whitney-U. Os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Exemplo 8 Este exemplo ilustra a presença de LGG nas fezes de camun-
dongos tratado pré-natalmente e pós-natalmente com LGG. A presença de LGG foi avaliada em amostras fecais de camundongos tratados com LGG versus camundongos que receberam PBS somente. Após a cultura microbi-ana, o LGG esteve presente em amostras fecais de camundongos tratadoscom LGG, ao mesmo tempo em que nenhum LGG pôde ser detectado em camundongos tratados com PBS. Para também confirmar que o LGG detectado é realmente idêntico com a suplementação de LGG, o DNA foi preparado de amostras fecais e amplificado com indicadores específicos de LGG-PCR. Como mostrado na Figura 1 B, os produtos de PCR específico de LGG - 15 podem ser detectados nas amostras de camundongos tratados com LGG considerando que nenhum produtos de PCR específico de LGG foi detectá-vel em amostras de camundongos tratados com PBS. Este resultado indica que o tratamento pré e pós-natal precoce de camundongos resultou na colonização do intestino, e LGG é ainda detectável pelo menos três semanas após a última suplementação de LGG.
Pará avaliar se o tratamento de LGG materno resultou em colonização de LGG dos neonatos, o DNA foi preparado de amostras fecais de neonatos na idade de 53 dias. A análise de PCR revelou que nem os camundongos tratados com PBS nem os tratados com LGG, foram colonizados com LGG. Este resultado indica que o LGG liberado materno não é transmitido aos neonatos durante o período pré-natal ou pós-natal.
Para também avaliar se a suplementação com LGG pré- e pós-parto precoce afeta a distribuição da colonização do intestino bacteriana, várias linhagens de bactérias (LGG, Enterococcus, E.coli, Staphylococcusaureus, Bacteroides) foram avaliados em amostras fecais. Houve uma tendência que a suplementação de LGG altera a colonização bacteriana de um modo benéfico. As bactérias das espécies Enterococcus, E.coli, e Bacteroi-des foram detectadas em números mais elevados em amostras fecais de camundongos suplementados com LGG quando comparado com camun-dongos de controle. Além disso, houve uma tendência de colonização reduzida de Staphylococcus aureus no intestino de camundongos tratados com LGG quando comparado com camundongos tratados de PBS. Estes resultados indicam que o tratamento com LGG pode melhorar a colonização de intestino saudável normal e também impede a proliferação de bactérias patológicas no intestino do camundongo. Exemplo 9Este exemplo ilustra o efeito de suplementação de LGG pré- e
pós-natal precoce na produção de anticorpos específicos de alérgeno de soro em neonatos alérgicos versus controle. A produção de anticorpo específico de alérgeno foi avaliada em neonatos após sensibilização i.p. a OVA seguinte à exposição aerossol de alérgeno a OVA. A suplementação de . 15 LGG materno impede o desenvolvimento de uma resposta de anticorpo específico de alérgeno como indicado por uma produção reduzida significante de lgG1 anti-OVA em camundongos tratados com LGG pré-natal e pós-natais precoce, comparado com controles de PBS. A subclasse de anticorpo de lgG1 de camundongo é o equivalente humano de anticorpo de IgE. Esta é a molécula efetora em manifestações alérgicas tal como testes de picada na pele positivos e desenvolvimento de inflamação das vias aéreas. O nível de produção de anticorpo de lgG2a anti-OVA foi significantemente diferente entre camundongos tratados com LGG e camundongos tratados com PBS. Estes resultados indicam que a suplementação de LGG materno reduz a sen- sibilização alérgica a um alérgeno posteriormente na vida. Exemplo 10
Este exemplo ilustra o efeito de suplementação de LGG pré e pós-natal precoce na produção de anticorpos de IgA de soro em neonatos alérgicos versus controle. O leite de peito contém níveis elevados de anti-corpos secretórios da subclasse IgA. Também é bem-conhecido que esta subclasse de anticorpo está associada com o desenvolvimento de tolerância imunológica após exposição do alérgeno . Portanto, o resultado que houveum aumento significante na produção de anticorpo de IgA de soro em neonatos de mães suplementadas com LGG comparado a neonatos de mães de controle (PBS) foi surpreendente. Este resultado claramente indica que a suplementaçao de LGG materno não somente impede o desenvolvimento de uma resposta imune alérgica em neonatos como indicado por uma produção significantemente diminuída de anticorpos de lgG1, porém também induz um padrão de produção de anticorpo (IgA) que está associado com o desenvolvimento de tolerância imunológica. Exemplo 11
Este exemplo ilustra o efeito de suplementaçao de LGG pré- e
pós-natal precoce na produção de citocinas pró-inflamatórias em neonatos alérgicos versus controle. As células mononucleares de baço de neonatos sensibilizados a OVA e não sensibilizados, foram cultivadas na presença de LGG ou alérgeno (OVA). A produção de citocina foi avaliada após 72 horas. - Os neonatos de mães suplementadas com LGG, mostraram uma produção reduzida significante de IFN-gama, MCP-1, IL-10 e IL-6. Estes resultados indicam que a exposição a LGG materno resultou em uma infra-regulação significantemente de citocinas pró-inflamatórias nestes neonatos.
Exemplo 12
Este exemplo ilustra o efeito de suplementaçao de LGG pré- e pós-natal prematuro na supressão de inflamação das vias aéreas em neonatos alérgicos versus controle. Os camundongos sensibilizados a OVA foram alérgeno de aerossol desafiados quatro vezes. A inflamação das vias aéreas
foi investigada por análise de fluido de lavagem brônquio-alveolar (BAL). Os fluidos de BAL de camundongos sensibilizados a OVA de mães expostas a LGG materno, contiveram números significantemente baixos de leucócitos quando comparado com camundongos sensibilizados a OVA que foram pré-natalmente expostos a PBS (p<0,5). Além disso, a composição celular de
fluidos de BAL mostrou uma redução significante de granulócitos de eosinófi-lo bem como macrófagos (p<0,5) considerando que os linfócitos somente mostraram uma tendência com respeito a números mais baixos.Exemplo 13
Este exemplo ilustra o efeito de suplementação de LGG pós-natal no desenvolvimento de um fenótipo alérgico posteriormente na vida. Para avaliar o impacto da exposição de LGG pós-natal no desenvolvimento 5 de um fenótipo alérgico posteriormente na vida, os camundongos BALB/c fêmeas receberam salina ou de LGG ou PBS durante duas semanas (14 dias). Nos dias 21 e 28, os camundongos receberam duas injeções sensibili-zantes das proteínas de leite de vaca. Nos dias 49 e 56, a produção de anticorpos específicos de leite de vaca (Figura 8) e a função efetora imunológi-10 ca, tal como teste de anafilaxia cutânea passiva (Figura 9A) e liberação de protease-1 de mastócito de soro após desafio oral (Figura 9B), foram avaliadas.
Como mostrado na Figura 8, a suplementação de LGG pós-natal impede o desenvolvimento de uma resposta de anticorpo específica de alér-. 15 geno como indicado por uma produção reduzida significante, de anticorpos de IgE específicos de leite de vaca. A produção reduzida de anticorpos de IgE específicos de alérgeno foi associada com pápula significantemente menor e reações de rubor após desafio de alérgeno (Figura 9A). A produção reduzida de anticorpos de IgE específico de alérgeno foi também associada com a liberação significantemente reduzida de protease-1 de mastócito após desafio de alérgeno (Figura 9B). Estes resultados indicam que a suplementação de LGG reduz o desenvolvimento de uma resposta imune específica de alérgeno e também reduz os sintomas alérgicos após exposição de alérgeno. Desse modo, a exposição de LGG antes de sensibilização alérgica reduz o desenvolvimento de um fenótipo alérgico posteriormente na vida.
Todas as referências citadas neste relatório descritivo, incluindo sem limitação, todos os documentos, publicações, patentes, pedidos de patente, apresentações, textos, relatórios, manuscritos, panfletos, livros, postagens de Internet, artigos de jornal, periódicos, e similares, são desse modo incorporados por referência nesta especificação em sua totalidade. A descrição das referências nesta é pretendida meramente para resumir as afirmações feitas por seus autores e nenhuma admissão.é feita que qualquer refe-rência constitua a técnica anterior. Os requerentes reservam o direito de desafiar a precisão e pertinência das referências citadas.
Estas e outras modificações e variações para a presente invenção podem ser praticadas por aqueles versados, sem afastar-se do espírito e escopo da presente invenção, que é mais particularmente apresentada nas reivindicações anexas. Além disso, deve ser entendido que os aspectos das várias modalidades podem ser alterados no todo ou em parte. Além disso, aqueles versados apreciarão que a descrição precedente seja através de exemplo somente, e não é pretendido limitar a invenção desse modo tam- bém descrita em tais reivindicações anexas. Portanto, o espírito e escopo das reivindicações anexas não devem ser limitados à descrição das versões preferidas contidas aqui.
Claims (23)
1. Uso de LGG na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de alergias respiratórias em um indivíduo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que as alergias res- piratorias são selecionadas do grupo consistindo em rinite alérgica, asma esinusite.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é administrado pré-natalmente ao indivíduo.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que a administração pré-natal do medicamento compreende ingestão do medicamento pela mãegrávida do futuro indivíduo.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é administrado pós-natalmente ao indivíduo.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a administração - pós-natal do medicamento compreende ingestão do medicamento pela mãede um indivíduo e amamentação pelo indivíduo.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a administração pós-natal do medicamento compreende incorporação do medicamento em uma fórmula infantil e consumo da fórmula pelo indivíduo.
8. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a administraçãopós-natal do medicamento continua durante pelo menos 3 meses.
9. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a administração pós-natal do medicamento continua durante pelo menos 6 meses.
10. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que a administra- ção pós-natal do medicamento continua durante pelo menos 1 ano.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de LGG no medicamento é entre cerca de 1x104 e 1x1010 cfu/L/kg/dia.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de LGG no medicamento é entre cerca de 1x106 e 1x109 cfu/L/kg/dia.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidadede LGG no medicamento é de cerca de 1x108 cfu/L/kg/dia.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamen-to adicionalmente compreende pelo menos um outro probiótico.
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento adicionalmente compreende pelo menos um prebiótico.
16. Uso de LGG na fabricação de um medicamento para a pre- venção ou tratamento de inflamação induzida por alergia no pulmão e viasaéreas de um indivíduo.
17. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é administrado pré-natalmente ao indivíduo.
18. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamen- to é administrado pós-natalmente ao indivíduo.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o medicamento reduz ou previne a inflamação no tecido das vias aéreas, reduz ou previne a inflamação no lúmen das vias aéreas, diminui a produção de mu-co, ou alarga as vias aéreas.
20. Uso de LGG na fabricação de um medicamento para a pre-venção ou redução da liberação de uma ou mais citocinas pró-inflamatórias em um indivíduo.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, em que a citocina pró-inflamatória é selecionada do grupo consistindo em IIFN-y, mcp-1, IL-6, elL-10.
22. Uso de LGG na fabricação de um medicamento para a prevenção ou redução da produção de anticorpos de IgE de soro em um indivíduo.
23. Uso de LGG na fabricação de um medicamento para aumen-25 tar a produção de anticorpos de IgA de soro em um indivíduo.
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