ES2599156T3 - Uso de LGG en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de alergias respiratorias - Google Patents
Uso de LGG en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de alergias respiratorias Download PDFInfo
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Abstract
Una composición nutricional que comprende la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 para el uso en la prevención del desarrollo de alergias respiratorias y la reducción de la producción de anticuerpos IgE en suero en un sujeto, mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 antes de sensibilización alérgica del sujeto.
Description
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DESCRIPCION
Uso de LGG en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de alergias respiratorias Antecedentes de la invencion
Antecedentes de la invencion
(1) Campo de la invencion
La presente invencion se refiere generalmente a un uso de LGG ATCC53103 en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de alergias respiratorias en un sujeto antes de la sensibilizacion alergica del sujeto, prenatal o postnatal.
(2) Descripcion de la tecnica relacionada
La alergia se define como una "hipersensibilidad anormal a una sustancia que normalmente se tolera y generalmente se considera inofensiva." Los smtomas de las alergias pueden variar desde una secrecion nasal hasta un shock anafilactico. Casi 50 millones de estadounidenses sufren de enfermedad alergica, y la incidencia de estas enfermedades va en aumento.
Existen dos fases basicas implicadas en la respuesta alergica. La primera etapa implica el desarrollo de la fase temprana de una respuesta de hipersensibilidad de tipo inmediata a los alergenos. La primera vez que un alergeno se encuentra con el sistema inmunologico, no se produce reaccion alergica. En lugar de ello, el sistema inmunologico se prepara para futuros encuentros con el alergeno. Los macrofagos, que son celulas depuradoras, rodean y rompen el alergeno invasor. Los macrofagos muestran despues los fragmentos de alergenos en sus paredes celulares a los linfocitos T, que son los principales orquestadores de la reaccion inmunlogica del cuerpo.
Esta senal cognitiva ademas de diversas senales no cognitivas (por ejemplo, citocinas) activan las celulas T vfrgenes e indican a la diferenciacion de las celulas T en subpoblaciones efectoras de celulas T. Los elementos claves de la cascada alergica son las celulas T del fenotipo Th-2 (TH-2). Las celulas T de tipo TH-2 se caracterizan por la secrecion de diversas citocinas que incluyen la interleuquina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13. Las citocinas IL-4 e IL-13 despues activan los linfocitos B que producen anticuerpos de la subclase E (IgE). Los anticuerpos IgE se dirigen contra el alergeno particular. La interaccion de anticuerpos IgE espedficos en la superficie de las celulas efectoras (mastocitos y basofilos) con un alergeno desencadena la fase temprana de las respuestas de hipersensibilidad de tipo inmediatas.
Esta activacion de mastocitos usualmente se produce a los pocos minutos despues de la segunda exposicion a un alergeno. Los anticuerpos IgE en los mastocitos, producidos durante la fase de sensibilizacion, reconocen al alergeno y se unen al invasor. Una vez que el alergeno se une al receptor, los granulos en los mastocitos liberan sus contenidos. Estos contenidos, o mediadores, son sustancias proinflamatorias tales como histamina, factor activador de plaquetas, prostaglandinas, citocinas y leucotrienos. Estos mediadores desencadenan en realidad el ataque de la alergia. La histamina estimula la produccion de moco y provoca enrojecimiento, hinchazon e inflamacion. Las prostaglandinas estrechan las vfas respiratorias y dilatan los vasos sangumeos.
La segunda fase de la respuesta inmunologica alergica se caracteriza por la infiltracion de celulas inflamatorias, tales como eosinofilos, en las vfas respiratorias despues de una exposicion a alergeno. Un enlace importante entre la sensibilizacion y la inflamacion se representa por las celulas T que secretan mediadores no solo implicados en la smtesis de IgE, sino tambien responsables del reclutamiento, la activacion y la sobrevivencia de los eosinofilos. Los mastocitos de tejidos y celulas vecinas producen mensajeros qrnmicos que indican a basofilos, eosinofilos y otras celulas circulantes a migrar dentro de ese tejido y ayudar a combatir el material extrano. Los eosinofilos secretan sustancias qrnmicas propias que sustentan la inflamacion, provocan dano a los tejidos, y reclutan aun mas celulas inmunologicas. Esta fase puede producirse en cualquier lugar entre varias horas y varios dfas despues de la exposicion al alergeno y puede durar horas e incluso dfas.
La alergia respiratoria es un tipo particular de alergia que afecta el tracto respiratorio. El revestimiento de las vfas respiratorias desde la nariz hasta los pulmones es similar en estructura y frecuentemente se afecta de manera similar por el proceso alergico. Por lo tanto, un alergeno que afecta a la nariz o a los senos tambien podna afectar a los pulmones.
Por ejemplo, la rinitis alergica, tambien conocida como fiebre del heno, es provocada por reacciones alergicas de las membranas de la mucosa en la nariz y de las vfas respiratorias a los alergenos en el aire. Los smtomas de la rinitis alergica frecuentemente incluyen picazon en nariz, garganta y ojos y estornudos excesivos. La congestion o la secrecion nasal frecuentemente siguen.
Como los alergenos en un area del tracto respiratorio pueden afectar otras areas del tracto respiratorio, la rinitis en los conductos nasales puede conducir al asma, que es una enfermedad mucho mas grave que se produce en los pulmones. El asma se caracteriza por el desarrollo de hiperreactividad en las vfas respiratorias, falta de aliento, respiracion
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sibilante en la exhalacion, tos seca y una sensacion de opresion en el pecho. La exposicion repetida al alergeno puede mantener la respuesta inmunologica inflamatoria en las v^as respiratorias, lo que resulta en una remodelacion de las vfas respiratorias, comunmente conocido como asma cronica. No todas las personas con rinitis alergica desarrollaran los smtomas del asma, pero un numero significativo, especialmente aquellos con alergias recurrentes, no tratadas, mostraran los cambios de inflamacion pulmonar. Aproximadamente el cuarenta por ciento de las personas con rinitis alergica desarrollara en realidad asma verdadera.
Si la inflamacion nasal que acompana a la rinitis alergica alcanza los senos, el resultado puede ser una infeccion incomoda llamada sinusitis, o rinosinusitis, en la que los senos no pueden vaciarse de bacterias. Los smtomas incluyen congestion nasal, secrecion nasal, dolor de garganta, fiebre, dolor de cabeza, fatiga y tos, asf como tambien dolor en la frente, detras de las mejillas, e incluso dientes y mandfbula doloridos.
Las alergias respiratorias son una de las afecciones mas comunes en la infancia. Como con los adultos, es mas probable que las alergias respiratorias en los ninos aparezcan en la forma de rinitis alergica y asma.
La prevencion de las alergias respiratorias es especialmente importante en lactantes y ninos pequenos, ya que parece que la sensibilizacion alergica temprana a alergenos se asocia con un retraso en la maduracion de las respuestas inmunologicas normales. Ademas, la sensibilizacion alergica generalmente se considera como la primera etapa en el desarrollo de la enfermedad atopica. Baena-Cagnani, Role of Food Allergy in Asthma in Childhood, Allergy. Clin. Immun. 1(2):145-149 (2001). Frecuentemente, el asma que comienza temprano en la vida se asocia con atopia, por lo tanto la sensibilizacion alergica parece jugar un papel importante en el asma persistente tambien. Martinez, F., Development of Wheezing Disorders and Asthma in Preschool Children, Pediatr. 109:362-367 (2002).
No solo existe una fuerte asociacion entre la sensibilizacion alergica y el asma, sino que la asociacion parece ser dependiente de la edad. Aunque pocos ninos se vuelven sensibles a alergenos durante los primeros anos de vida, la gran mayona de los que se vuelven sensibles durante este periodo desarrollan smtomas similares al asma mas tarde en la vida. Martinez, F., Viruses and Atopic Sensitization in the First Years of Life, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 162:S95- S99 (2000). Por lo tanto, es importante encontrar formas de prevenir la sensibilizacion temprana a alergenos y prevenir las alergias respiratorias mas tarde en la vida.
Existe evidencia creciente de que muchos aspectos de la salud y la enfermedad se determinan no solo durante la infancia, sino tambien durante el embarazo. Esto es especialmente cierto con la enfermedad alergica, donde las respuestas inmunologicas en el nacimiento implican la exposicion intrauterina como un evento primario de sensibilizacion. Por ejemplo, las celulas T espedficas a alergenos ya estan presentes en el nacimiento y la sensibilizacion temprana a los alergenos alimentarios se identifica como predictores para el desarrollo posterior de las alergias respiratorias. llli, y otros, The Natural Course of Atopic Dermatitis from Birth to Age 7 Years and the Association with Asthma, Clin. Exp. Allergy 27:28-35 (1997). Ademas, el desarrollo del pulmon comienza muy temprano despues de la fertilizacion y continua por al menos dos o tres anos despues del nacimiento. Por lo tanto, el desarrollo prenatal y postnatal de las vfas respiratorias son importantes en la patogenesis de la alergia respiratoria en lactantes y ninos.
Ademas se ha demostrado que el feto humano desarrolla celulas B productoras de IgE temprano en la gestacion y es capaz de producir anticuerpos IgE en respuesta a estfmulos antigenicos apropiados de una manera analoga a las respuestas de IgM bien reconocidas que se observan en varias infecciones prenatales. Weil, G., y otros, Prenatal Allergic Sensitization to Helminth Antigens in Offspring of Parasite-Infected Mothers, J. Clin. Invest. 71:1124-1129 (1983). Esto ilustra ademas la importancia de prevenir la sensibilizacion alergica prenatal y postnatal a alergenos respiratorios.
Los medicamentos tradicionales para las alergias respiratorias incluyen antihistammicos, esteroides topicos nasales, descongestionantes, y solucion de cromolina. Como una alternativa a los medicamentos tradicionales, los probioticos han surgido como tratamientos posibles para ciertos tipos de alergias.
Las bacterias probioticas son microorganismos vivos que ejercen efectos beneficiosos en la salud del huesped. Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp., que son habitantes normales del intestino sano, son especies comunes de probioticos. Desafortunadamente, existen muy pocos estudios publicados sobre los efectos clmicos de la suplementacion de probioticos en los lactantes. Agostoni., C., y otros, Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-74 (2004).
La solicitud de patente de los Estados Unidos num. 20040208863 otorgada a Versalovic, y otros se dirige a un compuesto que tiene actividad anti-inflamatoria y se secreta a partir de bacterias acido lacticas. La solicitud describe el uso de Lactobacillus GG (LGG) para inhibir la produccion de citocinas proinflamatorias. La referencia sin embargo, se enfoca en los modelos adultos y no describe o sugiere que la administracion de LGG durante el embarazo o la lactancia sena beneficiosa.
La patente de los Estados Unidos num. 6,506,380 otorgada a Isolauri, y otros, describe un metodo para suprimir las reacciones de hipersensibilidad inducidas por alimentos en pacientes que sufren de alergia alimentaria mediante la administracion a los mismos de un probiotico. La referencia no describe, sin embargo, el uso de probioticos para tratar
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alergias respiratorias. Ademas, aunque la patente discute el tratamiento de lactantes con probioticos, no describe la importancia de tratar prenatal y postnatalmente. El documento WO 01/97822 se relaciona con la prevencion de enfermedades atopicas, en particular la prevalencia del eccema atopico, en un lactante mediante la administracion prenatal y postnatal de LGG y Bifidobacterium lactis Bb-12.
Diversos estudios se han enfocado en la administracion prenatal y postnatal de los probioticos para prevenir algunas alergias en lactantes y ninos. Por ejemplo, un estudio concluye que los probioticos, administrados durante el embarazo y la lactancia, podnan conferir proteccion de eccema atopico al lactante. Rautava, S, y otros, Probiotics During Pregnancy and Breast-Feeding Might Confer Immunomodulatory Protection Against Atopic Disease in the Infant, J. Allergy Clin. Immunol. 109: 119-121 (2002). Aunque el estudio encontro que un menor numero de lactantes en el grupo probiotico desarrollaron eccema atopico que los del grupo placebo, el estudio concluyo que la administracion de probioticos "no tuvo efecto sobre las correlaciones objetivo tradicionales de atopia y enfermedad atopica (es decir, los resultados de las pruebas de puncion cutanea y anticuerpos IgE en suero)." Por lo tanto, debido a que los marcadores tradicionales de atopia no se afectaron por la suplementacion probiotica, debe suponerse que la administracion probiotica fue eficaz solo para el eccema atopico y no para todas las alergias.
Del mismo modo, un estudio del 2001 concluyo que los probioticos pueden prevenir el eccema atopico, pero que "la concentracion de IgE total y las frecuencias de aumento de las concentraciones de IgE espedficas de antfgeno y de las reacciones positivas en las pruebas de puncion cutanea fueron muy similares entre los grupos de probioticos y de placebo."Kalliomaki, M., Probiotics in Primary Prevention of Atopic Disease: a Randomised Placebo-Controlled Trial, Lancet 357:1076-79 (2001). Una vez mas, estos resultados sugieren que la administracion de probioticos, aunque es eficaz para el eccema atopico, no sena necesariamente eficaz para otros tipos de alergias.
Resumen de la invencion
Brevemente, la presente invencion se dirige al uso novedoso de LGG ATCC53103 en la fabricacion de un medicamento para prevenir el desarrollo de alergias respiratorias y reducir la produccion de anticuerpos IgE en suero en un sujeto mediante la administracion al sujeto de una cantidad eficaz de Lactobacillus rhamnosus GG antes de la sensibilizacion alergica del sujeto.
La presente invencion describe ademas un uso novedoso de LGG en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de alergias respiratorias en un sujeto.
En otro aspecto la presente invencion describe un uso novedoso de LGG en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar la liberacion de una o mas citocinas proinflamatorias en un sujeto.
Ademas, la presente invencion describe un uso novedoso de LGG en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar la produccion de anticuerpos IgE en suero en un sujeto.
La presente invencion describe ademas un uso novedoso de LGG en la fabricacion de un medicamento para aumentar la produccion de anticuerpos IgA en suero en un sujeto.
Entre las diversas ventajas que se logran con la presente invencion, se encuentra que el sujeto se beneficia de la reduccion o prevencion de la inflamacion inducida por alergia del pulmon o la vfas respiratorias, que incluye una reduccion de la inflamacion de los tejidos de las vfas respiratorias y de la inflamacion del lumen de las vfas respiratorias. La invencion proporciona ademas una disminucion de la produccion de moco y un ensanchamiento de las vfas respiratorias. La invencion proporciona ademas una reduccion o prevencion de la liberacion de citocinas proinflamatorias y de anticuerpos IgE en suero asf como tambien un aumento de la produccion de IgA en suero. Estos beneficios fueron sorprendentes e inesperados, ya que estudios similares proporcionan resultados contrarios.
Breve descripcion de las figuras
Para una comprension mas completa de la presente invencion, ahora se hace referencia a las siguientes descripciones tomadas junto con los dibujos adjuntos.
La Figura 1 ilustra el protocolo utilizado durante la presente invencion.
La Figura 2 ilustra la deteccion de LGG en las heces de ratones tratados con LGG frente al control.
La Figura 3 ilustra las bacterias en las heces de ratones tratados con LGG frente al control.
La Figura 4 ilustra el efecto de LGG sobre IgE anti-OVA en suero, IgG1 anti-OVA en suero, e IgG2a anti-OVA en suero. La Figura 5 ilustra el efecto de LGG sobre los niveles de anticuerpos IgA en suero.
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La Figura 6 ilustra el efecto de LGG sobre varias citocinas proinflamatorias, IFN-Y (Fig. A), MCP-1 (Fig. B), IL-10 (Fig. C), e IL-6 (Fig. D) en lactantes sensibilizados a OVA.
La Figura 7 ilustra el efecto de LGG sobre la distribucion de celulas mononucleares en las vfas respiratorias alergicas.
La Figura 8 ilustra la supresion de la produccion de anticuerpos espedficos de la leche de vaca.
La Figura 9 ilustra la evaluacion de la funcion efectora inmunologica de anticuerpos espedficos de la leche de vaca mediante la prueba de anafilaxia cutanea pasiva y el ensayo de liberacion de proteasa-1 en mastocitos.
Descripcion detallada de las modalidades preferidas
Definiciones
El termino "probiotico" significa un microorganismo que ejerce efectos beneficiosos en la salud del huesped.
El termino "prebiotico", como se usa en la presente descripcion, significa un ingrediente alimenticio no digerible que estimula el crecimiento y/o la actividad de los probioticos.
El termino "sujeto" significa cualquier mairnfero, preferentemente un ser humano.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "tratar" significa aliviar, mejorar o curar una enfermedad, trastorno, o smtoma de una enfermedad o afeccion.
El termino "prevenir" significa detener o dificultar una enfermedad, trastorno, o smtoma de una enfermedad o afeccion a traves de alguna accion.
Los terminos "cantidad terapeuticamente eficaz" se refieren a una cantidad que resulta en una mejora o curacion de la enfermedad, trastorno, o smtomas de la enfermedad o afeccion.
Los terminos "administracion prenatal" o "administrar prenatalmente" significan cualquier administracion a la madre embarazada de un sujeto por nacer.
Los terminos "administracion postnatal" o "administrar postnatalmente" significan cualquier administracion a un sujeto desde el momento del nacimiento hasta aproximadamente 1 ano de vida.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "formula infantil" significa una composicion que satisface los requerimientos nutricionales de un lactante al ser un sustituto de la leche humana. En los Estados Unidos, los contenidos de una formula infantil se dictan por las regulaciones federales que se exponen en 21 C.F.R. Secciones 100, 106, y 107. Estas regulaciones definen los niveles de macronutrientes, vitaminas, minerales, y otros ingredientes en un esfuerzo para estimular las propiedades nutricionales y otras propiedades de la leche materna humana.
Invencion
De acuerdo con la presente invencion, se ha descubierto un uso novedoso de LGG ATCC53103 en la fabricacion de un medicamento para prevenir el desarrollo de alergias respiratorias y reducir la produccion de anticuerpos IgE en suero en un sujeto mediante la administracion al sujeto de una cantidad eficaz de la cepa GG de Lactobacillusrhamnosus ATCC 53103 antes de la sensibilizacion alergica del sujeto. De acuerdo con la invencion, la administracion prenatal y/o postnatal de LGG a un sujeto, antes de nacer y durante la infancia puede prevenir o tratar el desarrollo de alergias respiratorias mas tarde en la vida.
LGG es una cepa probiotica aislada a partir de la flora intestinal sana de humanos. Se describio en la patente de los Estados Unidos num. 5,032,399 otorgada a Gorbach, y otros, que LGG es resistente a la mayona de los antibioticos, estable en presencia de acido y bilis, y se une con avidez a las celulas de la mucosa del tracto intestinal humano. Esta sobrevive durante 1-3 dfas en la mayona de los individuos y hasta 7 dfas en el 30 % de los sujetos. Ademas de su capacidad de colonizacion, LGG tambien afecta beneficiosamente la respuesta inmunologica de la mucosa. LGG se deposita en la autoridad depositaria Coleccion Americana de Cultivos Tipo con el numero de acceso ATCC 53103.
En el uso de la invencion, una cantidad terapeuticamente eficaz de LGG puede corresponder a entre aproximadamente 1x104y 1x1012 ufc/L/kgMa. En otra modalidad, la presente invencion comprende la administracion de entre aproximadamente 1x106y 1x109 ufc/L/kg/dfa de LGG. En aun otra modalidad, la presente invencion comprende la administracion de aproximadamente 1x108 ufc/L/kg/dfa de LGG.
La forma de administracion de LGG en el uso de la invencion no es cntica, siempre y cuando se administre una cantidad terapeuticamente eficaz. Para la administracion prenatal, la LGG puede administrarse a la madre embarazada del sujeto por nacer y puede impartirse de esta manera al sujeto por nacer. La administracion prenatal puede administrarse a la
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madre en la forma de un suplemento. Por ejemplo, la LGG puede ingerirse en la forma de una pfldora, tableta, capsula, comprimido oblongo, polvo, lfquido o gel. En esta modalidad del uso, un suplemento de LGG puede ingerirse en combinacion con otros suplementos nutricionales, tales como vitaminas.
En otra modalidad, la LGG administrada prenatalmente puede encapsularse en una matriz de azucar, grasa, o polisacarido para aumentar aun mas la probabilidad de sobrevivencia bacteriana. Las composiciones de la presente invencion pueden proporcionarse ademas en una forma adecuada para el consumo seleccionadas del grupo que consiste en bebida, leche, yogur, zumo de frutas, bebida a base de fruta, tableta masticable, galleta, galletica, o una combinacion de estos.
Si, durante el primer ano de vida, el sujeto se alimenta con leche materna, la administracion postnatal de LGG puede ser a traves de la leche materna de la madre. En esta modalidad, la madre puede continuar la suplementacion de LGG durante el penodo de tiempo que ella amamanta, transfiriendo de esta manera una cantidad eficaz de LGG a su bebe a traves de la leche materna.
Si, durante el primer ano de vida, el sujeto se alimenta con formula, o si la madre complementa la lactancia materna con la alimentacion con formula, la LGG puede complementarse en la formula infantil que se da despues al sujeto. Esto, tambien, es un uso para la administracion postnatal de la LGG.
En una modalidad, la formula infantil para el uso en la presente invencion es nutricionalmente completa y contiene tipos y cantidades adecuadas de lfpidos, carbohidratos, protemas, vitaminas y minerales. La cantidad de lfpidos o grasas puede variar tipicamente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 g/100 kcal. La cantidad de protemas puede variar tfpicamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 g/100 kcal. La cantidad de carbohidratos puede variar tfpicamente desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12 g/100 kcal. Las fuentes de protemas pueden ser cualquiera de las usadas en la tecnica, por ejemplo, leche sin grasa, protema de suero de la leche, casema, protema de soja, protema hidrolizada, aminoacidos, y similares. Las fuentes de carbohidratos pueden ser cualquiera de las usadas en la tecnica, por ejemplo, lactosa, glucosa, solidos de jarabe de mafz, maltodextrinas, sacarosa, almidon, solidos de jarabe de arroz, y similares. Las fuentes de lfpidos pueden ser cualquiera de las usadas en la tecnica, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de palma, aceite de soja, palmolema, aceite de coco, aceite triglicerido de cadena media, aceite de girasol alto en oleico, aceite de cartamo alto en oleico, y similares.
Convenientemente, puede usarse la formula infantil comercialmente disponible. Por ejemplo, Enfamil®, Formula para Prematuros Enfamil®, Enfamil® con hierro, Lactofree®, Nutramigen®, Pregestimil®, y ProSobee® (disponibles en Mead Johnson &Company, Evansville, IN, Estados Unidos) pueden complementarse con niveles adecuados de LGG y usarse en la practica del uso de la invencion.
Como alternativa a una formula infantil, la LGG administrada postnatalmente puede administrarse como un suplemento no integral a la alimentacion con formula. Por ejemplo, LGG puede ingerirse en la forma de una pfldora, capsula, comprimido oblongo, polvo, lfquido o gel. En esta modalidad del uso, un suplemento de LGG puede ingerirse en combinacion con otros suplementos nutricionales, tales como vitaminas.
En otra modalidad, la LGG se encapsula en una matriz de azucar, grasa o polisacarido para aumentar aun mas la probabilidad de sobrevivencia bacteriana. Las composiciones de la presente invencion pueden proporcionarse ademas en una forma adecuada para lactantes seleccionados del grupo que consiste en formula de seguimiento, bebida, leche, yogur, zumo de frutas, bebida a base de frutas, tableta masticable, galleta, galletica, o una combinacion en estos.
En una modalidad del uso de la invencion, la administracion postnatal de LGG continua por al menos 3 meses. En otra modalidad de la invencion, la administracion postnatal de LGG continua por al menos 6 meses. En aun otra modalidad de la invencion, la administracion postnatal de LGG continua por al menos 12 meses. En una modalidad particular de la invencion, la administracion postnatal de LGG continua indefinidamente.
En una modalidad de la invencion, la LGG administrada prenatalmente o postnatalmente puede combinarse con uno o mas probioticos adicionales. Cualquier probiotico conocido en la tecnica sera aceptable en esta modalidad. En una modalidad particular, el probiotico se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus y Bifidobacterium.
En otra modalidad de la invencion, la LGG administrada prenatalmente o postnatalmente puede combinarse con uno o mas prebioticos. Cualquier prebiotico conocido en la tecnica sera aceptable en esta modalidad. Los prebioticos de la presente invencion pueden incluir lactulosa, galacto-oligosacarido, fructo-oligosacarido, isomalto-oligosacarido, oligosacaridos de soja, lactosacarosa, xilo-oligosacarido, y gentio-oligosacaridos.
En un uso de la presente invencion, la administracion prenatal y/o postnatal de LGG previene o trata el desarrollo de rinitis alergica, asma o sinusitis.
En otro uso de la presente invencion, la administracion prenatal y/o postnatal de LGG previene o trata la inflamacion inducida por alergia en el pulmon y las vfas respiratorias de un sujeto. Espedficamente, el uso de la invencion puede
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prevenir o tratar la inflamacion del tejido de las vfas respiratorias, la inflamacion del lumen de las v^as respiratorias, disminuir la produccion de moco, o ensanchar la v^a respiratoria.
En aun otro uso de la presente invencion, la administracion prenatal y/o postnatal de LGG reduce o previene la liberacion de una o mas citocinas proinflamatorias. Como se usa en la presente descripcion, las citocinas "proinflamatorias" incluyen las conocidas en la tecnica por estar implicadas en la regulacion de reacciones inflamatorias. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a IFN-Y, MCP-1, IL-6 e lL-10.
En una modalidad particular de la invencion, la administracion prenatal y/o postnatal de LGG previene o reduce la produccion de anticuerpos IgE en suero en sujetos. En otra modalidad, la administracion prenatal y/o postnatal de LGG aumenta la produccion de anticuerpos IgA en suero en sujetos.
Los siguientes ejemplos describen varias modalidades de la presente invencion. En los ejemplos, todos los porcentajes se dan sobre una base en peso a menos que se indique de cualquier otra manera.
Ejemplo 1
Este ejemplo describe los materiales y metodos necesarios para demostrar el efecto de la administracion prenatal de LGG sobre el desarrollo de alergias respiratorias y la inflamacion en el pulmon y las vfas respiratorias. Los ratones albinos, subcepa c (BALB/c) hembras de 6-8 semanas se obtuvieron de Harlaan Hinkelmann (Hannover, Alemania). Los mismos se mantuvieron en una dieta libre de Ovoalbumina (OVA). Todos los procedimientos experimentales se aprobaron por el comite de etica animal.
Exposicion prenatal a Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)
Los ratones hembra BALB/c recibieron 5 aplicaciones intragastricas (i.g.) de 108 unidades formadoras de colonias (ufc) de LGG liofilizado en un volumen de 200 pl (reconstituida en solucion salina amortiguada con fosfato (PBS)) en los dfas -10, -8, -6, -4 y -2 antes del apareamiento. Despues del apareamiento y durante el penodo de gestacion y lactancia, los ratones de todos los grupos se trataron por via intragastrica con 108ufc de LGG liofilizada en un volumen de 200 pl cada segundo dfa). Los animales control de la misma edad, falsos tratados recibieron PBS en lugar de LGG (grupo control).
Exposicion neonatal a OVA
A la edad de 25 dfas, y despues de nuevo a la edad de 39 dfas, los ratones se sensibilizaron a OVA mediante dos inyecciones intraperitoneales (i.p.) de 10 pg de OVA (grado VI; Sigma, Deisenhofen, Alemania) emulsionada en 1.5 mg de Al(OH)3 (Pierce, Rockford, Estados Unidos) en un volumen total de 200 pl.
Para evaluar la inflamacion de las vfas respiratorias, los ratones se colocaron en una camara de Plexiglas y se expusieron a OVA en aerosol (1 % peso/volumen diluida en PBS) durante 20 minutos en los dfas 44, 45, 46 y 47. La inflamacion de las vfas respiratorias se evaluo 24 horas despues de la ultima exposicion al aerosol de alergeno.
La produccion de citocinas y la respuesta de ambos anticuerpos IgE e IgA por los ratones sensibilizados a OVA se evaluo en el dfa 53.
Deteccion de ADN de LGG en muestras de heces
Las muestras de heces (0.05 g) se pesaron asepticamente, se colocaron en tubos esteriles y se homogeneizaron en 1.4 ml de amortiguador de lisis. La extraccion del ADN genomico se realizo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit para ADN en heces QIAamp, Qiagen). El ADN se amplifico mediante el uso del kit de PCR Hot-start (Qiagen) con pares de iniciadores espedficos de LGG (LGG sentido: gagaagaatggtcggcagag y LGG antisentido: catttcaccgctacacatgg).
Descendencia: Exposicion a OVA
A las edades de 25 y 39 dfas, la descendencia se sensibilizo a OVA mediante dos inyecciones i.p. de 10 pg de OVA (grado VI; Sigma, Deisenhofen, Alemania) emulsionada en 1.5 mg de Al(OH)3 (Pierce, Rockford, Estados Unidos) en un volumen total de 200 pl. La respuesta de anticuerpos de los ratones sensibilizados a OVA se evaluo en el dfa 53.
A los dfas 44, 45, 46 y 47 se coloco un subgrupo de ratones en una camara de Plexiglas y se expusieron a OVA en aerosol (1 % peso/volumen diluida en PBS) durante 20 minutos para evaluar la inflamacion de las vfas respiratorias.
Medicion de los niveles en suero de anticuerpos espedficos a OVA
Los niveles de IgG1, IgG2a espedficos a OVA y los tttulos de los anticuerpos se determinaron mediante la tecnica de ELISA el dfa 53. Se revistieron placas de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano para microtitulacion (Greiner) con OVA (20 pg/ml) diluida en amortiguador de carbonato para revestimiento 0.1 M, pH 8.2 (para IgG1) o PBS (para IgE,
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IgG2a). Las placas se incubaron durante la noche a 4 °C, se lavaron tres veces con amortiguador de lavado (PBS/0.1 % de Tween 20) y se bloquearon durante 2 horas a temperatura ambiente mediante el uso de la solucion de bloqueo (3 % de BSA/PBS). Despues del lavado de las placas (3 veces), las muestras (diluidas en PBS/0.1 % de Tween 20) se anadieron y se incubaron a 4 °C durante la noche seguido de una incubacion con anticuerpo monoclonal IgE, IgG2a o IgG1 anti-raton conjugado a biotina (2.5 pg/ml, todos los anticuerpos de Pharmingen) durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se revelo con estreptavidina-peroxidasa (diluida 1:1000) durante 30 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad y tetrametilbencidina (Roche) como sustrato. La reaccion se detuvo con acido 2n-sulfurico y las placas se midieron a 450/490 nm.
Lavado broncoalveolar (BAL) y diferenciacion celular
Los lfquidos del lavado se recolectaron 24 horas despues de la ultima exposicion al aerosol de OVA. La traquea se canulo y el BAL se realizo mediante dos lavados con 0.8 ml de PBS fno en hielo. Se determino el volumen recuperado de BAL y el numero total de celulas. Cytospins se prepararon para cada muestra mediante la centrifugacion de 50 pl de lfquido de BAL/150 pl de PBS (100 g durante 5 minutos). Despues de la fijacion las citospinas se tineron con Diff Quick (Baxter Dade). Se realizaron recuentos diferenciales celulares de 100 celulas. Las celulas se clasificaron como neutrofilos, eosinofilos, macrofagos o linfocitos mediante los criterios morfologicos estandar.
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la presencia de LGG en las heces de los ratones tratados. La presencia de LGG se evaluo en muestras fecales de ratones tratados con LGG frente a ratones que recibieron solo PBS. Despues del cultivo microbiano, LGG estuvo presente en muestras fecales de ratones tratados con LGG mientras que no pudo detectarse LGG en ratones tratados con PBS (Fig. 2A). Para confirmar ademas que la LGG detectada es de hecho identica a la LGG de la suplementacion, se preparo ADN a partir de muestras fecales y se amplifico con los iniciadores espedficos para PCR de LGG. Como se muestra en la Figura 1B, los productos de PCR espedficos de LGG pudieron detectarse en las muestras de ratones tratados con LGG mientras que no fueron detectables los productos de PCR espedficos de LGG en muestras de ratones tratados con PBS (Fig. 2B). Este resultado indica que el tratamiento prenatal y postnatal temprano de los ratones resulto en la colonizacion del intestino y la LGG aun es detectable por al menos tres semanas despues de la ultima administracion de la suplementacion de LGG.
Para evaluar si el tratamiento materno con LGG resulta en la colonizacion de LGG a largo plazo (mas de 3 semanas despues de detener la suplementacion), se preparo ADN a partir de muestras fecales de los ratones a la edad de 53 dfas. El analisis por PCR revelo que ni los ratones tratados con PBS ni los tratados con LGG se colonizaron con LGG (Fig. 2C). Este resultado indica que la LGG materna suministrada no resulta en la colonizacion a largo plazo de la descendencia durante el penodo postnatal
Para evaluar ademas si la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG tiene impacto en la distribucion de la colonizacion bacteriana en intestino, se evaluaron diversas cepas bacterianas (lGg, Enterococcus, E. coli, Staphylococcus aureus, Bacteroides) en muestras fecales. Como se muestra en la Figura 3, hubo una tendencia a que la suplementacion de LGG altera la colonizacion bacteriana de una manera beneficiosa. Se detectaron bacterias de las especies Enterococcus, E. coli, y Bacteroides en numeros superiores en las muestras fecales de los ratones complementados con LGG en comparacion con los ratones control (Fig 3). Ademas hubo una tendencia a la reduccion de la colonizacion de Staphylococcus aureus en el intestino en comparacion con los ratones con PBS. Estos resultados indican que tratamiento con LGG mejora la colonizacion en el intestino sano normal y en paralelo, dificulta la proliferacion de bacterias (patologicas) en los intestinos de ratones.
Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra el efecto de LGG en la produccion de anticuerpos espedficos de alergeno en suero en sujetos alergicos. Se estudio ademas si la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG suprime el desarrollo de un fenotipo alergico mas tarde en la vida. Por lo tanto, la produccion de anticuerpos espedficos a alergeno se evaluo en la descendencia de ratones despues de la sensibilizacion intraperitoneal a OVA que sigue a la exposicion al aerosol de alergeno OVA. Como se muestra en las Figuras 4A y 4B, la suplementacion materna de LGG dificulta el desarrollo de una respuesta de anticuerpos espedficos a alergenos como se indica por una reduccion significativa de la produccion de IgG1 anti-OVA en ratones con exposicion prenatal y postnatal temprana a LGG en comparacion con los controles con PBS (Fig. 4A, B). La subclase IgG1 de anticuerpos murinos es la molecula efectora en las manifestaciones alergicas tales como las pruebas de puncion cutanea positivas y desarrollo de la inflamacion de las vfas respiratorias. Con respecto a esta funcion alergica efectora, la subclase IgG1 de anticuerpos murinos es igual a la subclase IgE de anticuerpos humanos. Con respecto al nivel de produccion de anticuerpos IgG2a anti-OVA, fueron detectables diferencias significativas (Fig. 4C). Estos resultados indican que la suplementacion materna de LGG reduce la sensibilizacion alergica a un alergeno respiratorio mas tarde en la vida.
Ejemplo 4
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Este ejemplo indica el efecto de LGG sobre el aumento de anticuerpos IgA en suero en sujetos. La leche materna contiene altos niveles de anticuerpos secretores de la subclase IgA. Ademas se conoce bien que esta subclase de anticuerpos se asocia con el desarrollo de la tolerancia inmunologica despues de la exposicion al alergeno. Por lo tanto, el resultado de que hubo un aumento significativo de la produccion de anticuerpos IgA en suero en la descendencia de madres complementadas con LGG en comparacion con la descendencia de madres control (PBS) fue sorprendente (Fig. 5). Este resultado indica que la suplementacion materna de LGG no solo dificulta el desarrollo de una respuesta inmunologica alergica en la descendencia, como se indica por una disminucion significativa de la produccion de anticuerpos IgG1, sino que ademas induce un patron de produccion de anticuerpos (IgA) que se asocia con el desarrollo de tolerancia inmunologica.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra el efecto de LGG en la produccion de citocinas proinflamatorias de celulas esplenicas en sujetos. Para evaluar ademas si el efecto beneficioso de la suplementacion materna de LGG en la produccion de anticuerpos en la descendencia se asocio con una respuesta inmunologica relacionada con la tolerancia inmunologica, las celulas mononucleares del bazo de la descendencia sensibilizada y no sensibilizada a OVA se cultivaron en presencia de LGG o alergeno (OVA). La produccion de citocinas se evaluo despues de 72 horas. La descendencia de las madres de ratones complementadas con LGG mostro una reduccion significativa de la produccion de IFN-gamma, MCP-1, IL-10 e IL-6 (Fig. 6 A-D). Estos resultados indican que la exposicion materna a LGG resulta en una regulacion significativamente negativa de citocinas proinflamatorias en estos ratones.
Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra el efecto de LGG en la supresion de la inflamacion de las vfas respiratorias en sujetos alergicos. Para probar si el efecto de la exposicion prenatal a LGG influye en el desarrollo de asma experimental, los ratones sensibilizados a OVA se desafiaron con alergeno en aerosol cuatro veces. La inflamacion de las vfas respiratorias se investigo mediante el analisis de los lfquidos del lavado broncoalveolar (BAL). Los lfquidos de BAL a partir de ratones sensibilizados a OVA de madres con exposicion materna a LGG conteman numeros significativamente menores de leucocitos cuando se compara con los ratones sensibilizados a OVA expuestos prenatalmente a PBS (Fig. 7). Ademas, la composicion celular de los lfquidos de BAL mostro una reduccion significativa de granulocitos de eosinofilos, asf como tambien macrofagos mientras que los linfocitos solo mostraron una tendencia hacia numeros menores.
Ejemplo 7
Este ejemplo describe los materiales y metodos necesarios para demostrar el efecto de la administracion prenatal y postnatal de LGG en el desarrollo de las alergias respiratorias y la inflamacion en el pulmon y las vfas respiratorias. Los ratones hembra BALB/c recibieron LGG i.g. antes del apareamiento para producir ratones BALB/c y durante el embarazo. La suplementacion de LGG se continuo despues del parto de la descendencia durante la lactancia materna hasta el dfa 21 despues del parto. Los ratones control recibieron PBS en vez de LGG.
Los ratones hembra BALB/c recibieron 5 aplicaciones i.g. de 108ufc de LGG liofilizada en un volumen de 200 pl (reconstituida en PBS) en los dfas 0, 2, 4, 6, 8, 10 y 12. Los controles solo recibieron PBS. En los dfas 21 y 28 todos los animales recibieron inyecciones i.p. de sensibilizacion de 100 pg de protemas de la leche de vaca junto con 1.5 mg de Al(OH)3 adyuvante. Para evaluar los niveles de anticuerpos en suero y la funcion efectora inmunologica (PCA) se recolecto sangre en los dfas 0 y 49.
Las ratas Wistar se afeitaron en la parte posterior y los flancos y se inyectaron intradermicamente con 0.1 ml de los sueros de prueba en diluciones tomados a partir de los ratones en el dfa 49, seguido 24 horas mas tarde con una inyeccion intravenosa de 1 ml de una mezcla 1:1 de una solucion de protemas de la leche de vaca (Mead Johnson Nutritionals, Evansville, IN, Estados Unidos) y una solucion de azul Evans (2 % en solucion salina esteril). Despues de 20 a 30 min., los animales se examinaron para la respuesta positiva. Se midio el diametro de la extravasacion de colorante en el sitio de la inyeccion de suero.
Los niveles de los tttulos de los anticuerpos IgG1, IgG2 e IgE espedficos de la leche de vaca se determinaron mediante la tecnica de ELISA en el dfa 49. Las placas de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano para microtitulacion (Nunc, Alemania) se revistieron con protema de la leche de vaca (5 pg/ml) diluida en amortiguador de carbonato de revestimiento 0.1 M, pH 9.6, seguido por 1 hora de bloqueo (37 °C) con PbS/1 % de BSA/0.02 de Tween 20. En cada placa una curva de referencia generada con una mezcla de suero positivo (control de 49 dfas) se determino (dilucion de partida 1:10 para IgE, 1:100 para IgG2a y 1:6400 para IgG1) un conjunto a 1000 Unidades Arbitrarias/ml (Au/ml) para niveles de Ab espedficos a Ag espedficos. Para la deteccion de anticuerpos IgE, IgG1 e IgG2a, se anadieron anticuerpos conjugados a PO (1 hora a 37 °C). Posteriormente, se uso 3,3', 5,5'-tetrametilbencidina (TMB; Sigma, Alemania, 100 pl/pocillo; 6 mg/ml de DMSO) para la reaccion de color, que se detuvo con 100 pl/pocillo de solucion de 2N H2SO4, y la absorbancia se midio a 450 nm. Los tttulos de anticuerpos espedficos de la leche de vaca se expresaron como unidades arbitrarias (AU) en comparacion con el suero de referencia.
La sangre se recolecto antes y 1 hora despues de un desafm oral con 100 mg de protemas de leche de vaca/animal en
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el dfa 56 y los niveles de MMCP-1 en suero se determinaron con un kit de ELISA (Moredun, Escocia). El ELISA se realizo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos se analizaron mediante el uso del programa informatico GraphPad Prism, Version 3.02. Las diferencias entre las medias de los grupos se determinaron mediante el uso de una prueba de Mann Whitney-U. Los valores de p <0.05 se consideraron estadfsticamente significativos.
Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la presencia de LGG en las heces de ratones tratados prenatal y postnatalmente con LGG. La presencia de LGG se evaluo en muestras fecales de ratones tratados con LGG frente a ratones que recibieron solo PBS. Despues del cultivo microbiano, LGG estuvo presente en las muestras fecales de los ratones tratados con LGG, mientras que no pudo detectarse LGG en los ratones tratados con PBS. Para confirmar ademas que la LGG detectada es de hecho identica a la LGG de la suplementacion, se preparo ADN a partir de muestras fecales y se amplifico con los iniciadores espedficos para PCR de lGg. Como se muestra en la figura 1B, los productos de PCR espedficos de LGG pudieron detectarse en las muestras de ratones tratados con LGG mientras que no fueron detectables los productos de PCR espedficos de LGG en muestras de ratones tratados con PBS. Este resultado indica que el tratamiento prenatal y postnatal temprano de los ratones resulto en la colonizacion del intestino y LGG aun es detectable por al menos tres semanas despues de la ultima suplementacion de LGG.
Para evaluar si el tratamiento materno con LGG resulta en la colonizacion de LGG de los recien nacidos, el ADN se preparo a partir de muestras fecales de los recien nacidos a la edad de 53 dfas. El analisis por PCR revelo que ni los ratones tratados con PBS ni los tratados con LGG se colonizaron con LGG. Este resultado indica que la LGG suministrada a las madres no se transmite a los recien nacidos durante el penodo prenatal o postnatal.
Para evaluar ademas si la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG tiene impacto en la distribucion de la colonizacion bacteriana del intestino, se evaluaron diversas cepas bacterianas (LGg, Enterococcus, E. coli, Staphylococcus aureus, Bacteroides) en muestras fecales. Hubo una tendencia a que la suplementacion de LGG altera la colonizacion bacteriana de una manera beneficiosa. Se detectaron bacterias de las especies Enterococcus, E. coli, y Bacteroides en numeros superiores en las muestras fecales de ratones complementados con LGG en comparacion con los ratones control. Ademas, hubo una tendencia a la reduccion de la colonizacion de Staphylococcus aureus en el intestino de los ratones tratados con LGG cuando se compara con los ratones tratados con PBS. Estos resultados indican que el tratamiento con LGG puede mejorar la colonizacion normal del intestino sano normal y tambien dificulta la proliferacion de bacterias patologicas en el intestino de ratones.
Ejemplo 9
Este ejemplo ilustra el efecto de la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG en la produccion de anticuerpos espedficos de alergeno en suero en recien nacidos alergicos frente al control. La produccion de anticuerpos espedficos de alergeno se evaluo en recien nacidos despues de la sensibilizacion i.p. a OVA que sigue a la exposicion al aerosol de alergeno OVA. La suplementacion materna de LGG dificulta el desarrollo de una respuesta de anticuerpos espedficos a alergeno como se indica por una reduccion significativa de la produccion de IgG1 anti-OVA en ratones tratados con LGG suplementada prenatal y postnatal temprano, en comparacion con los controles de PBS. La subclase IgG1 de anticuerpos murinos es el equivalente humano del anticuerpo IgE. Esta es la molecula efectora en las manifestaciones alergicas tales como las pruebas de puncion cutanea positivas y el desarrollo de la inflamacion de las vfas respiratorias. El nivel de produccion de anticuerpos IgG2a anti-OVA fue significativamente diferente entre los ratones tratados con LGG y los ratones tratados con PBS. Estos resultados indican que la suplementacion materna de LGG reduce la sensibilizacion alergica a un alergeno mas tarde en la vida.
Ejemplo 10
Este ejemplo ilustra el efecto de la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG en la produccion de anticuerpos IgA en suero en recien nacidos alergicos frente al control. La leche materna contiene altos niveles de anticuerpos secretores de la subclase IgA. Ademas se conoce bien que esta subclase de anticuerpos se asocia con el desarrollo de la tolerancia inmunologica despues de la exposicion al alergeno. Por lo tanto, el resultado de que hubo un aumento significativo de la produccion de anticuerpos IgA en suero en recien nacidos de madres complementadas con LGG en comparacion con los recien nacidos de madres control (PBS) fue sorprendente. Este resultado indica claramente que la suplementacion materna de LGG no solo dificulta el desarrollo de una respuesta inmunologica alergica en recien nacidos como se indica por una significativa disminucion de la produccion de anticuerpos IgG1, sino que tambien induce un patron de produccion de anticuerpos (IgA) que se asocia con el desarrollo de tolerancia inmunologica.
Ejemplo 11
Este ejemplo ilustra el efecto de la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG en la produccion de citocinas proinflamatorias en recien nacidos alergicos frente al control. Las celulas mononucleares de bazo de los recien nacidos sensibilizados y no sensibilizados a OVA se cultivaron en presencia de LGG o alergeno (OVA). La produccion de citocinas se evaluo despues de 72 horas. Los recien nacidos de madres complementadas con LGG mostraron una
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reduccion significativa de la produccion de IFN-gamma, MCP-1, IL-10 e IL-6. Estos resultados indican que la exposicion materna a LGG resulta en una regulacion significativamente negativa de citocinas proinflamatorias en estos recien nacidos.
Ejemplo 12
Este ejemplo ilustra el efecto de la suplementacion prenatal y postnatal temprana de LGG en la supresion de la inflamacion de las vfas respiratorias en recien nacidos alergicos frente al control. Los ratones sensibilizados a OVA se desafiaron con alergeno en aerosol cuatro veces. La inflamacion de las vfas respiratorias se investigo mediante el analisis de los ffquidos del lavado broncoalveolar (BAL). Los ffquidos de BAL de ratones sensibilizados a OVA de madres con exposicion materna a LGG conteman un numero significativamente menor de leucocitos cuando se compara con ratones sensibilizados a OVA que se expusieron prenatalmente a PBS (p<0.05). Ademas, la composicion celular de ffquidos de BAL mostro una reduccion significativa de granulocitos de eosinofilos, asf como tambien macrofagos (p<0.05) mientras que los linfocitos solo mostraron una tendencia hacia numeros menores.
Ejemplo 13
Este ejemplo ilustra el efecto de la suplementacion postnatal de LGG en el desarrollo de un fenotipo alergico mas tarde en la vida. Para evaluar el impacto de la exposicion postnatal a LGG en el desarrollo de un fenotipo alergico mas tarde en la vida, los ratones hembra BALB/c recibieron LGG o solucion salina PBS durante dos semanas (dfa 14). En los dfas 21 y 28, los ratones recibieron dos inyecciones de sensibilizacion de protemas de la leche de vaca. En el dfa 49 y 56, se evaluaron la produccion de anticuerpos espedficos de la leche de vaca (Fig. 8) y la funcion efectora inmunologica, tal como la prueba de anafilaxis cutanea pasiva (Fig. 9A) y la liberacion de proteasa-1 en mastocitos en suero despues del desaffo oral (Fig. 9B).
Como se muestra en la Figura 8, la suplementacion postnatal de LGG dificulta el desarrollo de una respuesta de anticuerpos espedficos de alergenos como se indica por una reduccion significativa de la produccion de anticuerpos IgE espedficos de la leche de vaca. La reduccion de la produccion de anticuerpos IgE espedficos de alergeno se asocio con ronchas y reacciones eritematosas significativamente menores despues del desaffo con alergeno (Fig. 9A) La reduccion de la produccion de anticuerpos IgE espedficos de alergeno tambien se asocio con una reduccion significativa de la liberacion de la proteasa-1 en mastocitos despues del desaffo con alergeno (Fig. 9B) Estos resultados indican que la suplementacion de LGG reduce el desarrollo de una respuesta inmunologica espedfica de alergeno y ademas reduce los smtomas de alergia despues de la exposicion al alergeno. Por lo tanto, la exposicion a LGG antes de la sensibilizacion alergica reduce el desarrollo de un fenotipo alergico mas tarde en la vida.
Claims (11)
- 510152025303540Reivindicaciones1. Una composicion nutricional que comprende la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 para el uso en la prevencion del desarrollo de alergias respiratorias y la reduccion de la produccion de anticuerpos IgE en suero en un sujeto, mediante la administracion al sujeto de una cantidad eficaz de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCc 53103 antes de sensibilizacion alergica del sujeto.
- 2. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las alergias respiratorias se seleccionan del grupo que consiste en rinitis alergica, asma y sinusitis.
- 3. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la administracion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 al sujeto antes de la sensibilizacion alergica del sujeto es postnatal y comprende la ingestion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 por la madre del sujeto y la alimentacion del sujeto por la madre.
- 4. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la ingestion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 por la madre del sujeto se inicia antes del nacimiento del sujeto.
- 5. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la administracion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 al sujeto antes de la sensibilizacion alergica del sujeto es postnatal y comprende la incorporacion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 en una formula infantil para el consumo de la formula por el sujeto.
- 6. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la administracion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 es postnatal y continua por al menos 3 meses.
- 7. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la administracion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 es postnatal y continua por al menos 6 meses.
- 8. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la administracion de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 es postnatal y continua por al menos 1 ano.
- 9. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la cantidad eficaz de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 es de entre aproximadamente 1 x 104 y 1 x 1010 ufc/L/kg/dfa.
- 10. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la cantidad eficaz de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 es de entre aproximadamente 1 x 106 y 1 x 109 ufc/L/kg/dfa.
- 11. La composicion nutricional para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la cantidad eficaz de la cepa GG de Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 es de aproximadamente 1 x 108 ufc/L/kg/dfa.
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